JPH11509847A - ヘテロ環式化合物、それらの調製及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療に有効なヘテロ環式化合物（１ａ）、それを調製する方法及びその化合物を含む医薬組成物に関する。その新規の化合物は、向代謝性グルタミン酸レセプターシステムに関連する中枢神経系の病気を治療するのに役立つ。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロ環式化合物、それらの調製及び使用 本発明は、治療に活性なインドール誘導体、それを調製するための方法、その 化合物を含む医薬組成物及びそれで中枢神経系の病気を治療する方法に関する。 現在、分子生物学の研究は、中枢神経系における２つの主なタイプのグルタミ ン酸レセプター、即ち向イオン性（ionotropic）及び向代謝性グルタミン酸レセ プターの存在を明らかに確立した。後者は、Ｇ−タンパク質に結合して第２メッ センジャーを形成し、イオンチャンネル機能を調節することを特徴とする（Meld rum，B．（1991）Epilepsy Res．10，55〜61，Chapman，A．（1991）in Excitat ory Amino Acids p.265〜286，Blackwell scientific publ．ltd.，Oxford）。 現在、８の異なるサブタイプの向代謝性グルタミン酸レセプターが記載され（ MGluR₁〜MGluR₈）、そして更にいくつかの３のサブタイプのスプライシングした 変異体が報告されている。 向代謝性グルタミン酸レセプターサブタイプMGluR₁及びMGluR₅は、ホスホイノ シチド加水分解と共役し(Johnson，G．and Bigge，C．F．（1991）Annu．Rep．M ed．Chem．26，11〜22，Hansen，J.J．and Krogsgaard Larsen，P．Med．Res．R ev．10，55〜94，Thomsen，C．and Suzak，P．（1993）Eur．J．Pharmacol．245 ，299）、他のものはサイクリックAMP形成と共役する(Schoepp．D.D.，Johnson ，B.G．and Monn，J.A．（1992）J．Neurochem，58，1184〜1186，Cartmellら(1 992)J．Neurochem．58，1964〜1966，Manzoni，Oら(1992)Eur．J．Pharmacol．2 25，357〜358)。 Ｌ−グルタミン酸塩、キスカル酸塩及びイボテン酸塩のような化合物は向代謝 性グルタミン酸レセプターに非選択的アゴニストとして機能することが知られて おり、NMDA，AMPA及びカイニン酸塩のような選択的向イオン性グルタミン酸レセ プターアゴニストはこれらのレセプターにほとんど影響を及ぼさない。 現在、向イオン性グルタミン酸レセプターでの活性はないが向代謝性レセプタ ーで活性を有するいくつかの化合物が同定されている。 これらは、トランス−ACPD（トランス１Ｓ，３Ｒ−１−アミノシクロペンタン −１，３−ジカルボン酸）、部分的アゴニストＬ−AP3(Ｌ−２−アミノ−３−ホ スホノプロピオン酸)（Palmer，E.，Monaghan，D.T．及びCotman，C.W．（1989 ）Eur．J．Pharmacol．166，585〜587，Desai，M.A．並びにConn，P.J．（1990 ）Neurosci．Lett．109，157〜162，Schoepp，D.D.ら(1991)，J．Neurochem．56 ，1789〜1796，Schoepp D.D.及びJohnson B.G．(1989)，J．Neurochem．53，186 5〜1613）、MGluR₄レセプターのアゴニストであるＬ−AP4(Ｌ−２−アミノ−４ −ホスホノブチレート)(Thomsen C.ら(1992)，Eur．J．Pharmacol．227，361〜3 62)並びにCCG(２−（カルボキシシクロプロピル）グリシン）の異性体のいくつ か、特にＬ−CCG−Ｉ及びＬ−CCG−II(Hayashi，Yら(1992)，Br．J．Pharmacol ．107，539〜543)を含む。 報告されている向代謝性グルタミン酸レセプターの選択的アンタゴニストは極 めて少いが、いくつかのフェニルグリシン誘導体Ｓ−4CPG（Ｓ−４−カルボキシ フェニルグリシン）、Ｓ−4C3HPG（Ｓ−４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニ ルグリシン）及びＳ−MCPG（Ｓ−アルファメチル−４−カルボキシフェニルグリ シン）は、トランスACPDで刺激されたホスホイノシチド加水分解と拮抗し、これ によりサブタイプMGluR₁及びMGluR₅での向代謝性グルタミン酸レセプターでアン タゴニストとして機能する可能性があることが報告されている(Thomsen，C．及 びSuzdak，P．（1993）Eur．J．Pharmacol．245，299)。 文献証拠は、アゴニスト又はアンタゴニストのいずれかとして向代謝性グルタ ミン酸レセプターに選択的な化合物が、種々の神経学的病気の治療に役立つこと を示唆する。 てんかんの治療のための向代謝性グルタミン酸レセプターに活性な化合物の使 用は、痙攣の形成におけるトランスACPDの影響の調査（Sacaan及びSchoepp，(19 92)，Neurosci．lett．139，77）及びMGluRにより媒介されるホスホイノシチド 加水分解がラットにおける興奮実験後に増加すること(Akiyamaら(1992)，Brain Res．569，71)により確認される。 トランス−ACPDは、ラットの脳内のドパミンの放出を増加させることが示され ており、そのことは、向代謝性グルタミン酸レセプターに作用する化合物がパー キンソン病及びハンティングトン舞踏病の治療のために用いることができること を示す(Sacaanら(1992)，J．Neurochem．59，245)。 老年痴呆のような神経病の治療のための向代謝性グルタミン酸レセプターに活 性な化合物の使用が、向代謝性グルタミン酸レセプターの活性化が神経細胞（中 隔核、海馬）における長期相乗作用(LTP)の誘導のために必要であることを証明 したZheng及びGallagher((1992)，Neuron 9，163)並びにBashirら((1993)，Natu re 363，347)の発見、並びに脳の顆粒細胞における向代謝性グルタミン酸レセプ ターの活性化の後に長期の低下が誘導されるという発見（Lindenら(1991)，Neur on 7，81）により示されている。 脳虚血の状態の後に見られる精神的及び運動的能力の欠如の治療 において、向代謝性グルタミン酸レセプター活性化合物が使用できることも調査 は示す。 トランスACPDは、マウスにおけるMCAOモデルにおける神経保護剤であることが 示されており(Chiamulerら(1992)，Eur．J．Pharmacol．215，353)、そしてそれ は神経細胞培養においてNMDAにより誘導される神経毒性を阻害することが示され ている(Kohら(1991)，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 88，9431)。 また、痛みの治療において、向代謝性グルタミン酸レセプター活性化合物は、 視床ニューロンの有害な刺激に対する向代謝性グルタミン酸レセプターアンタゴ ニスト感覚シナプスの応答に拮抗するという事実により証明されるようである(E aton，S.A.ら(1993)，Eur．J．Neurosci．5，186)。 上述の発見は、向代謝性グルタミン酸レセプターに作用する化合物が、てんか ん、老年痴呆のような神経病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、痛み 、脳虚血後に見られる精神及び運動の能力の欠如の治療に役立つことを支持する 。 我々は、向代謝性グルタミン酸レセプターにおける潜在的なアンタゴニストで ある一連の新規インドール誘導体を発見した。 本発明は、式Ｉａ： 〔式中、Ｒ^1aは、ハロゲンで任意的に置換されたＣ_1-6−アルキル；Ｃ_2-6−ア ルケニル；Ｃ_2-6−アルキニル；Ｃ_3-6−シクロアルキル；Ｃ_3-6−シクロアルキ ルで置換されたＣ_1-6−アルキル；カルボキシ；−COR^10a；−COOR^10a；ジメチル アミノで置換された Ｃ_1-6−アルキル；−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a；−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a−Ｏ−Ｒ^12a；フェ ニルスルホニル；ベンゾイル；ベンジル；又はフェニルであり；ここでそれら芳 香族基の各々はＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ又 はニトロで任意的に置換され；ここでＲ^10a，Ｒ^11a、及びＲ^12aは独立してＣ_1-6 −アルキルであり； Ｒ^2aは、ハロゲン；Ｃ_3-6−シクロアルキルで置換されたＣ_1-6−アルキル；Ｃ_3-6 −シクロアルキル；Ｃ_2-6−アルケニル；Ｃ_2-6−アルキニル；ベンジル；ジ メチルアミノで置換されたＣ_1-6−アルキル；−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a；−Ｒ^10a−Ｏ −Ｒ^11a−Ｏ−Ｒ^12a；（Ｒ^10a，Ｒ^11a及びＲ^12aは独立してＣ_1-6−アルキルであ る）；Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、フェ ニル、ベンジル、Ｃ_3-6−シクロアルキルもしくはジメチルアミノで置換された Ｃ_1-6−アルキル、−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a、−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a−Ｏ−Ｒ^12a（ここ でＲ^10a，Ｒ^11a及びＲ^12aは独立してＣ_1-6−アルキルである）で任意的に置換さ れた−Ｏ；Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_{2 -6} −アルキニル、フェニル、ベンジル、Ｃ_3-6−シクロアルキル又はジメチルア ミノで置換されたＣ_1-6−アルキル、−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a、−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a −Ｏ−Ｒ^12a（ここでＲ^10a，Ｒ^11a及びＲ^12aは独立してＣ_1-6−アルキルである ）で任意的に置換された−Ｓ；１又は２のＣ_1-6−アルキル（ここで、そのアル キル基はヒドロキシ、モルホリノ、未置換の又はＣ_1-6−アルキルでＮ−一もし くは二置換されたアミノ、フェニル、フェニルスルホニル又はベンジルで任意的 に置換される）で任意的に置換された−Ｎ；モルホリノ；ピペリジノ；又はＣ_{1- 6} −アルキルで任意的にＮ−置換されたピペラジノであり； Ｒ^3a及びＲ^4aは独立して、Ｈ；−CN；−COR^13a；−COOR^13a；−SOR^13a；又は −SO₂R^13aであり；（ここでＲ^13aはＣ_3-6−シクロアルキルで任意的に置換され たＣ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アル キニル、フェニル、ベンジル、ジメチルアミノで置換されたＣ_1-6−アルキル、 −Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a又は−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a−Ｏ−Ｒ^12a（式中、Ｒ^10a，Ｒ^11a 及びＲ^12aは独立してＣ_1-6−アルキルである）である）；−COR^14a（式中、Ｒ^{14 a} はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）で置換された−NH；ＨもしくはＣ_1-6−アル キルで任意的に置換された−CONH；又は１−メチル−２−イミダゾリルであり； 但しＲ^3a及びＲ^4aは両方ともがＨではなく； Ｒ^5aはＨ又はＣ^1-6−アルキルであり；但しＲ^3a又はＲ^4aのいずれかがＨであ る場合Ｒ^5aはＨでなく、 Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a及びＲ^9aは独立して、Ｈ；ニトロ；アミノ；ハロゲン；トリ フルオロメチル；トリフルオロアセチル；スルホ；カルボキシ；カルバモイル； スルファモイル；−COR^10a又は−COOR^10a（式中、Ｒ^10aは先に定義される）；Ｃ_1-6 −アルコキシ；又はハロゲンで任意的に置換されたＣ_1-6−アルキルである〕 の化合物又はその医薬として許容される酸もしくは塩基との塩に関する。 これらの塩には、医薬として許容される酸付加塩、医薬として許容される金属 塩又は必要に応じてアルキル化されたアンモニウム塩、例えば塩酸、臭化水素酸 、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸 、マレイン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸 、マンデル酸、安息香酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸及び ピクリン酸塩等を含み、そしてJournal of Pharmaceutical Science, 66, ２（1 977）に列記され、引用により本明細書に組み込まれる 医薬として許容される塩、又はリチウム、ナトリウム、カリウム、及びマグネシ ウム等を含む。 単独又は組み合わせて本明細書に用いられる用語“Ｃ_1-6−アルキル”とは、 １〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチ ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ− ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、 ４−メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル及び２，２−ジメチルプロピ ルをいう。 単独又は組み合わせて本明細書に用いられる用語“Ｃ_1-6−アルコキシ”とは 、エーテル酸素からのその遊離原子価結合を有するエーテル酸素を通して結合し た１〜６炭素原子を有する低級アルキル基を含む一価置換基、例えばメトキシ、 エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシをいう。 本明細書に用いられる用語“Ｃ_2-6−アルケニル”とは、２〜６炭素原子及び １の二重結合を有する不飽和炭化水素、例えばビニル、１−プロペニル、アリル 、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ペンテニル及びｎ−ヘキセニルをいう。 本明細書に用いられる用語“Ｃ_3-6−シクロアルキル”とは、所定の数の炭素 を有する飽和環式炭化水素の基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルをいう。 本明細書に用いられる用語“Ｃ_2-6−アルキニル”とは、三重結合を含む不飽 和炭化水素、例えば−Ｃ≡CH，−Ｃ≡CCH₃，−CH₂C≡CH，−CH₂CH₂C≡CH、及び −CH(CH₃)C≡CH等をいう。 用語“ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。 本発明は、式Ｉの化合物の（Ｅ）及び（Ｚ）立体異性体の両方及びその２つの 混合物に広げられると理解される。 本発明の好ましい化合物は、Ｒ^1aがＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハ ロゲン、カルボキシ又はニトロで任意的に置換されたベンジルであり、及び／又 はＲ^3a及びＲ^4aが独立して、−CN；−COR^13a又は−COOR^13aであり、ここでＲ^13a はＣ_3-6−シクロアルキルで任意的に置換されたC_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロ アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、フェニル、ベンジル、ジメ チルアミノで置換されたＣ_1-6−アルキル、−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a又は−Ｒ^10a−Ｏ −Ｒ^11a−Ｏ−Ｒ^12a（式中、Ｒ^10a，Ｒ^11a及びＲ^12aは独立してＣ_1-6−アルキル である）である化合物である。 本発明は、上述の化合物を調製する方法にも関する。これらの方法は、 ａ）公知の方法によって調製された式IIａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a、及びＲ^9aは先に定義される意味を有する） の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、好ましくはジメチルホルムアミド又はジ メチルアセトアミド、及びPOX₃（Ｘは塩素又は臭素である）と、フィルスマイヤ ー−ハーク（Vilsmeyer-Hack）条件を用いて反応させて式IIIａ： （式中、Ｘは塩素又は臭素であり、そしてＲ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a、及 びＲ^9aは先に定義される意味を有する）の化合物を形成し；そして次に ｂ）式IIIａ（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、そしてＲ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^{7 a} ，Ｒ^8a、及びＲ^9aは先に定義される意味を有する）の化合物を、化合物Ｒ^14a− CH₂−Ｒ^15a（式中、Ｒ^14a及びＲ^15aは独立して−CN；−COR^13a；−COOR^13a；−S OR^13a；又は−SO₂R^13aであり、ここでＲ^13aは先に定義される意味を有する）と 、添加した塩基、好ましくはトリエチルアミン、ピペリジン又は炭酸カリウムの 存在又は欠如下のいずれかで反応させて式IVａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a，Ｒ^14a及びＲ^15aは先に定義さ れる意味を有する。）の化合物を形成するか、又は ｃ）公知の方法によって調製された式Ｖａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a、及びＲ^9aは先に定義される意味を有し、そ してＲ^16aはＣ_3-6−シクロアルキルで任意的に置換 されたＣ_1-6−アルキル；Ｃ_3-6−シクロアルキル；Ｃ_2-6−アルケニル；Ｃ_2-6− アルキニル；フェニル；ベンジル；ジメチルアミノで置換されたＣ_1-6−アルキ ル；−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a；−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a−Ｏ−Ｒ^12aであり、ここでＲ^10a ，Ｒ^11a及びＲ^12aは独立してＣ_1-6−アルキルである）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミド、好ましくはジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、及 びPOX₃（式中、Ｘは塩素又は臭素である）と、フィルスマイヤー−ハーク条件を 用いて反応させて式VIａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a及びＲ^16aは先に定義される意 味を有する）の化合物を形成し、そして次に、 ｄ）式VIａ（式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ⁸ｄ，Ｒ^9a及びＲ^16aは先に定 義される意味を有する）の化合物を、化合物Ｒ^14a−CH₂−Ｒ^15a（式中、Ｒ^14a及 びＲ^15aは独立して、−CN；−COR^13a；−COOR^13a；−SOR^13a；又は−SO₂R^13aで あり、ここでＲ^13aは先に定義される意味を有する）と、添加される塩基、好ま しくはトリエチルアミン、ピペリジン又は炭酸カリウムの存在又は欠如下のいず れかで反応させて式VIIａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a，Ｒ^14a，Ｒ^15a及びＲ^16aは先 に定義される意味を有する）の化合物を形成するか 、又は ｅ）式VIａ（式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a及びＲ^16aは先に定 義される意味を有する）の化合物を、化合物Ｒ^14a−CH₂−PO(R^17a)₂（式中、Ｒ^{3 a} は先に定義される意味を有し、そしてＲ^17aは−Ｏ−アルキルである）の化合物 と、ウィッティッヒ又はホルナ−エモンス(Wittig or Horner-Emmons)条件下で 反応させて式VIIIａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a，Ｒ^14a及びＲ^16aは先に定義さ れる意味を有する）の化合物を形成するか、又は ｆ）式VIａ（式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a及びＲ^16aは先に定 義される意味を有する）の化合物を、化合物Ｒ^14a−CH(R^4a)−PO(R^17a)₂（式中 、Ｒ^14aは先に定義される意味を有し、そしてＲ^17aは−Ｏ−アルキルである）と 、ウィッティッヒ又はホルナ−エモンス条件下で反応させて式IXａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^4a，Ｒ^5a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a，Ｒ^14a）及びＲ^16aは先に定義 される意味を有する）の化合物を形成するか、又は ｇ）式IIIａ（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、そしてＲ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^{7 a} ，Ｒ^8a、及びＲ^9aは先に定義される意味を有する）の化合物を、先に又はその 場で(in situ)調製された化合物HO−Ｒ^{18 a} 又はHS−Ｒ^18a（式中、Ｒ^18aはＣ_3-6−シクロアルキルで任意的に置換されたＣ_1-6 −アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニ ル、フェニル、ベンジル、ジメチルアミノで置換されたＣ_1-6−アルキル、Ｒ^10a −Ｏ−Ｒ^11a、−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a−Ｏ−Ｒ^12aであり、ここでＲ^10a，Ｒ^11a及び Ｒ^12aは独立してＣ_1-6−アルキルである）のアルカリ金属塩と反応させて式Ｘａ ： （式中、Ｙ^aは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、そしてＲ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^{8 a} ，Ｒ^9a、及びＲ^18aは先に定義される意味を有する）の化合物を形成し、そして 次に ｈ）式Ｘａ（式中、Ｙ^aは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、そしてＲ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a ，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a及びＲ^18aは先に定義される意味を有する）の化合物を、ｂ ），ｄ），ｅ）又はｆ）に記載される条件下で反応させて式ＸＩａ： （式中、Ｙ^a ，Ｒ^1a，Ｒ^3a，Ｒ^4a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a、及びＲ^{1 8a} は先に定義される意味を有する）の化合物を供するか、又は ｉ）式VIａ（式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a及びＲ^16aは先に定義される意味を有し、そし てＲ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a、又はＲ^9aの少くとも１つはＨで ある）の化合物を、芳香族置換を導く公知の反応性物質と、当該技術で周知であ る反応条件を用いて反応させて式VIａ（式中、Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a、又はＲ^9aは先 に定義される意味を有し、但しＲ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a、又はＲ^9aの少くとも１つはＨ でない）の化合物を形成する ことを含む。 式Ｉの化合物の特定の例は次のもの： エチル２−シアノ−３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル）アクリ レート、 エチル２−シアノ−３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）アクリレ ート、 ３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）−２−メチルスルホニル−ア クリロニトリル、 ３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル）−２−メチルスルホニルア クリロニトリル、 ３−（１−シクロプロピルメチル−２−クロロ−３−インドリル）−２−（１− メチル−２−イミダゾリルスルホニル）アクリロニトリル、 ３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）−２−（２−プロピルスルホ ニル）アクリロニトリル、 ３−（１−ベンジル−２−メチルチオ−３−インドリル）−２−メチルスルホニ ル−アクリロニトリル、 エチル２−シアノ−３−（１−（４−クロロベンジル）−２−クロロ−３−イン ドリル）アクリレート、 エチル２−シアノ−３−（１−（３−クロロベンジル）−２−クロロ−３−イン ドリル）アクリレート、 エチル２−シアノ−３−（１−（２−クロロベンジル）−２−クロ ロ−３−インドリル）アクリレート、 エチル２−シアノ−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２−クロロ−３−イ ンドリル）アクリレート、 エチル２−シアノ−３−（１−（３−メトキシベンジル）−２−クロロ−３−イ ンドリル）アクリレート、 エチル２−シアノ−３−（１−（２−メトキシベンジル）−２−クロロ−３−イ ンドリル）アクリレート、 エチル２−エトキシカルボニル−３−（１−（４−クロロベンジル）−２−クロ ロ−３−インドリル）アクリレート、 エチル２−エトキシカルボニル−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２−ク ロロ−３−インドリル）アクリレート、 エチル２−シアノ−３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル）アクリ ロニトリル、 エチル２−シアノ−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２−クロロ−３−イ ンドリル）アクリロニトリル、 エチル２−シアノ−３−（１−（４−クロロベンジル）−２−クロロ−３−イン ドリル）アクリロニトリル、 エチル２−シアノ−３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）アクリロ ニトリル、 メチル３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル）−２−メトキシカル ボニルアクリレート、 メチル３−（１−（４−メトキシベンジル）−２−クロロ−３−インドリル）− ２−メトキシカルボニルアクリレート、 メチル３−（１−（４−クロロベンジル）−２−クロロ−３−インドリル）−２ −メトキシカルボニルアクリレート、 メチル３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）−２−メトキシカルボ ニルアクリレート、 ３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル）−２−エトキシカルボニル アクリルアミド、 ３−（１−（４−メトキシベンジル）−２−クロロ−３−インドリル）−２−エ トキシカルボニルアクリルアミド、 ３−（１−（４−クロロベンジル）−２−クロロ−３−インドリル）−２−エト キシカルボニルアクリルアミド、 ２−エトキシカルボニル−３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）ア クリルアミド、 ２−エトキシカルボニル−３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル） −Ｎ−メチルアクリルアミド、 ２−エトキシカルボニル−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２−クロロ− ３−インドリル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、 ２−エトキシカルボニル−３−（１−（４−クロロベンジル）−２−クロロ−３ −インドリル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、 ２−エトキシカルボニル−３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）− Ｎ−メチルアクリルアミド である。 本発明の化合物の薬理特性は、種々の慣用的ラジオリガンド結合アッセイ又は 機能的試験管内アッセイにおいてそれらの効果を決定することにより証明するこ とができる。 本発明の化合物は、mGluR₁αレセプターを発現するBHK570細胞内のPI−加水分 解の阻害を測定するための試験管内アッセイにおいて研究した。 原理 向代謝性グルタミン酸レセプター(mGluR)はトランス−アミノシクロペンタン ジカルボン酸により選択的に活性化され、そしてGTb結合タンパク質によるイノ シトールリン酸の加水分解と共役する。 分子レベルにおいて、mGluRファミリーの８のサブタイプをコードするcDNAが単 離された。mGluR1αと呼ばれる第１の単離されたサブタイプ(Houamedら、1991， Science 252，1318)は、子供のハムスター腎臓細胞(BHK)内で発現された時にPI −加水分解と共役することが示されている(Thomsenら、Brain Res.印刷中)。こ れらの細胞において、対照BHK細胞では１mMのキスキアレート又はグルタメート による刺激は観察されなかったが、mGluR1αを発現するBHK細胞では基底PI−加 水分解の６〜８倍増が見られた。 細胞培養 mGluR1αを発現するBHK570細胞をDMEM(4.5ｇ／ｌグルコース、２mMグルタミン )；５％胎児ウシ血清；0.10mg／mlネオマイシン；0.5mg／ml G418；１μＭメト トレキセート；50μｇ／mlゼンタマイシン中で培養する。細胞を、PBS中0.05％ トリプシン／EDTAを用いて５日毎にサブ培養する。 イノシトールリン酸形成 PI−加水分解のためのプロトコルを、先に記載される方法（Berridgeら、1982 ，Biochem．J．206．587）の改良型を用いて測定した。細胞を、マルチ皿当り１ のコンフルエント100mm皿で16mmウエル（24ウエルマルチ皿、Costar）中にプレ ートした。培地を交換した後24時間後に４μCi／mlのミオ−（２−³Ｈ）イノシ トール（特異活性18Ci／mmol），Amersham）を含む500μｌの新鮮な増殖培地で 実験を行った。その細胞を、10mM LiCl及び2.5mM CaCl₂が供されたKrehs-Hensel eit緩衝液（Sigma cat．# 3753：グルコース2.0ｇ／ｌ，MgSO₄ 0.141ｇ／ｌ；K HPO₄ 0.16ｇ／ｌ，KCl 0.35ｇ／ｌ，NaCl 6.90ｇ／ｌ及びNaHCO₃ 2.1ｇ／ｌ） で２回、洗浄した。その緩衝液を５％CO₂，95％空気で37℃でpH7.5に平衡化した 。同緩衝液での５分のプレインキュベーションの後、緩衝液又はテスト化 合物を加え、その細胞を37℃で30分、インキュベートした。アンタゴニスト研究 において、アゴニスト刺激の前５分にテスト化合物を加えた。その細胞を氷上に おき、その培地を迅速に吸引することによりPI−形成を停止させた。そのウエル を氷冷Krehs-Henseleit緩衝液で１回、洗浄し、次に１mlの氷冷10％過塩素酸を 各々のウエルに加えた。その細胞を20分、氷上においた。Nuncミニソープテスト チューブ（75×12mm，cat # 443990）に、250μｌの10mM EDTA，pH7.0＋５％ Un iversal Indicator(Merck)を加えた。PCA抽出液を、pH-インジケーターを含む各 々のチューブに移した。サンプルを1.5Ｍ KOH＋60mM HEPESでpH7.5に中和した（ 約1100〜1200μｌ）。遠心を行った（6,000rpm，５分、０℃）。この時点でそれ らは保存することができる。イノシトールリン酸の画分を、Amershamにより供さ れる方法に従ってイオン交換カラム（Amersham，RPN 1908）を用いて分離した。 イオン交換カラムでのイノシトールリン酸の分離 ５mlの１Ｍ KHCO₃でカラムを調製し、15ml蒸留水で洗浄する。その流速が５ml ／分を超えないように真空を調節する。４mlの蒸留水、そして次に１mlの(³Ｈ)I nsPサンプルを加える。５mlの蒸留水で洗う。IP１〜IP４画分は、各々0.05；0.1 0；0.17及び0.25ＭのKHCO₃で収集することができる。通常、IP１及びIP２画分は 同時に収集される。シンチレーション液は、12〜15mlのUltima Gold（Packard） を用いる。 テスト手順 テスト化合物を、DMSO，DMSO及びPluronic F-127又はエタノール中に溶かし、 アッセイ緩衝液中に希釈する。対照としてグルタメート（10μＭ及び1000μＭ） 及び緩衝液のみをインキュベートする。 結果 10μＭによる刺激は、副次最大（submaximal）の刺激を示す。10μＭグルタメ ートによる応答は基底レベルの３倍を超え、最大の刺激（１mMのグルタメート） の下であるはずである。その結果を10μＭグルタメートによる刺激に関して計算 し、投与量応答曲線を作る。 上述のアッセイにおいて本発明の化合物をテストすることにより得られたテス ト結果の例は次の表１から明らかになる。 本発明による化合物は広い投与範囲にわたって有効である。例えは、大人のヒ トの治療において、１日当り約0.05〜約100mg、好ましくは約0.1〜約100mgを用 いることができる。最も好ましい投与量は１日当り約10mg〜約70mgである。向代 謝性グルタミン酸レセプターシステムに関連する中枢神経系の病気を患う患者の ための生活規則を選択することにおいて、１日当り約30〜約70mgの投与量で始め 、そしてその病状が制御下にある場合、１日当り約１〜約10mg程度の低い投与量 に削減することが頻繁に必要であり得る。正確な投与量は、投与の態様、投与さ れる形態、治療される患者及び治療される患者の体重、並びに預っている医師又 は獣医の好み及び経験によるであろう。 投与の経路は、活性化合物を適切な又は要求される作用の部位に有効に輸送す るいずれの経路でもよく、例えば経口又は非経口、例えば、直腸、経皮、皮下、 静脈内、筋肉又は鼻内であり得るが、経口経路が好ましい。 典型的な組成物は、医薬として許容される担体と組み合わせて、式Ｉの化合物 又はその医薬として許容される酸付加塩を含む。組成 物を作ることにおいて、医薬組成物の調製のための慣用的な技術を用いることが できる。例えば、活性化合物は通常、担体と混合されるか、又は担体により希釈 されるか、又はアンプル、カプセル、小袋（sachet）、紙もしくは他の容器の形 態であり得る担体内に包まれ得る。担体が希釈剤として機能する場合、それは活 性化合物のためのビヒクル、賦形剤、又は媒体として機能する固体、半固体又は 液体材料であり得る。活性化合物は、例えば小袋内で粒状固体容器上に吸着させ ることができる。適切な担体の特定の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチ レングリコール、ポリヒドロキシエトキシレート化ひまし油、ゼラチン、ラクト ース、アミロース、ステアリン酸、マグネシムウ、タルク、ケイ酸、脂肪酸、モ ノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロ キシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。 その医薬調製物は滅菌することができ、そして必要に応じて活性化合物と有害 に反応しない、補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液及び／ 又は着色物質等と混合することができる。 非経口的適用のために特に適しているのは注入可能な液体又は懸濁液、好まし くはポリヒドロキシル化ひまし油中に溶かされた活性化合物での水溶液である。 タルク及び／又は炭水化物担体又はバインダー等を有する錠剤、糖剤、又はカ プセルが経口投与に特に適する。錠剤、糖剤、又はカプセルのための好ましい担 体は、ラクトース、コーンスターチ、及び／又はポテトスターチを含む。甘いビ ヒクルを用いることができる場合、シロップ又はエリキシルを用いることができ る。 一般に、化合物は、単位投与当り、医薬として許容される担体中に約１〜約10 0mgを含む単位形態で調剤される。 この方法に用いるのに適した典型的な錠剤は、慣用的な錠剤化技術により調製 することができ、 本発明は以下の実施例を引用して更に詳細に記載されよう。 実施例１ａ エチル２−シアノ−３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル）アク リレート（１ａ） 200mlの無水EtOHに溶かした5.83ｇの１−ベンジル−２−クロロインドール− ３−カルボアルデヒドに6.1ｇのエチル２−シアノアセテート及び6.6ｇのトリエ チルアミンを加えた。撹拌しながら４日後に、その溶液を水に加え、そしてその 沈殿物をろ過によって収集し、乾燥させて（１ａ）を供した。収率：6.72ｇの（ １ａ）、m.p．130〜131℃。 実施例２ａ エチル２−シアノ−３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）アクリ レート（２ａ） 無水EtOH 50mlに溶かした２ｇの１−メチル−２−クロロインドール−３−カ ルボアルデヒドに2.3ｇのエチル２−シアノアセテート及び4.2ｇのトリエチルア ミンを加えた。撹拌しながら19時間後に、その溶液を200mlの水に加え、その沈 殿をろ過により収集し、乾燥させて（２ａ）を供した。収率：2.68ｇの（２ａ） 、m.p．131〜132℃。 実施例３ａ ３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）−２−メチルスルホニルア クリロニトリル（３ａ） 25mlのTHF中に溶かした550mgの１−メチル−２−クロロインドール−３−カル ボアルデヒドに730mgのメチルスルホニルアセトニトリル及び1.2ｇのトリエチル アミンを加えた。24時間後に、更に300mgのメチルスルホニルアセトニトリルを 加え、そしてその混合物を６日間、撹拌した。その沈殿をろ過により収集して（ ３ａ）を供した。収率：630mgの（３ａ）、m.p．180℃。 実施例４ａ ３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル）−２−メチルスルホニル アクリロニトリル（４ａ） 25mlのTHFに溶かした１ｇの１−ベンジル−２−クロロインドール−３−カル ボアルデヒドに930mgのメチルスルホニルアセトニトリル及び1.6ｇのトリエチル アミンを加えた。24時間後に更に１ｇのメチルスルホニルアセトニトリル及び0. 3ｇのトリエチルアミンを加え、そしてその混合物を６回、撹拌した。その沈殿 物をろ過により収集し、（４ａ）を供した。収率：1.1ｇの（４ａ）、m.p．206 ℃。 実施例５ａ ３−（１−クロロプロピルメチル−２−クロロ−３−インドリル）−２−（１ −メチル−２−イミダゾリルスルホニル）アクリロニトリル（５ａ） 50mlのMeOHに溶かした１ｇの１−シクロプロピルメチル−２−クロロ−３−イ ンドリル）−２−（１−メチル−２−イミダゾリルスルホニル）アクリロニトリ ル（５ａ） 50mlのMeOHに溶かした１ｇの１−シクロプロピルメチル−２−ク ロロインドール−３−カルボアルデヒドに880mgの１−メチルイミダゾール−２ −イルスルホニルアセトニトリル及び1.6mlのトリエチルアミンを加えた。その 混合物を24時間、撹拌した。その沈殿をろ過により収集し（５ａ）を供した。収 率：1.45ｇの（５ａ）、m.p．214℃。 実施例６ａ ３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）−２−（２−プロピルスル ホニル）アクリロニトリル 25mlのMeOH中に溶かした１−メチル−２−クロロインドール−３−カルボアル デヒド１ｇに、820mgのプロパン−２−プロピルスルホニルアセトニトリル及び1 .6mgのトリエチルアミンを加えた。24時間後に、更に300mgのメチルスルホニル アセトニトリルを加え、その混合物を48時間、撹拌した。その沈殿物をろ過によ り収集して（６ａ）を供した。収率：1.13ｇの（６ａ）、m.p．141℃。 実施例７ａ １−ベンジル−２−メチルチオインドール−３−カルボアルデヒド（７ａ） MeOHに溶かした５ｇの１−ベンジル−２−クロロインドール−３−カルボアル デヒドに、2.5ｇのナトリウムメチルメルカプタンを加え、その混合物を一晩、 撹拌した。その沈殿をろ過により収集し、MeOH及び水で洗って（７ａ）を供した 。収率：5.15ｇの（７ａ）を供した。 実施例８ａ ３−（１−ベンジル−２−メチルチオ−３−インドリル）−２−メチルスルホ ニルアクリロニトリル（８ａ） MeOH 50mlに溶かした１ｇの（７ａ）に850mgのメチルスルホニルアセトニトリ ル及び1.5mlのトリエチルアミンを加えた。撹拌し ながら24時間後に、更に300mgのメチルスルホニルアセトニトリルを加えた。撹 拌しながら更に24時間後に、ろ過により沈殿物を収集し、MeOH及び水で洗って（ ８ａ）を供した。収率：990mgの（８ａ）、m.p．125〜126℃。 実施例９ａ エチル２−シアノ−３−（１−４−クロロベンジル）−２−クロロ−３−イン ドリル）アクリレート（９ａ） 10mlのエタノール中でスラリー化した608mgの１−（４−クロロベンジル）− ２−クロロインドール−カルボアルデヒドに、608mgの炭酸カルシウム及び0.24m lのシアノ酢酸エチルを加えた。一晩、撹拌した後、10mlの水を加え、その生成 物をろ過により収集して水で洗い、そして乾燥させて（９ａ）を供した。収率： 650mgの（９ａ）、m.p．179〜80℃（EtOHから再結晶化したサンプル）。 実施例10ａ エチル２−シアノ−３−（１−３−クロロベンジル）−２−クロロ−３−イン ドリル）アクリレート（10ａ） 10mlのエタノール中でスラリー化した。500mgの１−（３−クロロベンジル） −２−クロロインドール−カルボアルデヒドに、500mgの炭酸カリウム及び0.19m lのシアノ酢酸エチルを加えた。一晩、撹拌した後、10mlの水を加え、その生成 物をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて（10ａ）を供した。収率：510m gの（10ａ）、m.p．130.5〜132℃（EtOHから再結晶化したサンプル）。 実施例11ａ エチル２−シアノ−３−（１−（２−クロロベンジル）−２−クロロ−３−イ ンドリル）アクリレート（11ａ） 10mlのエタノール中でスラリー化した608mgの１−（２−クロロベンジル）− ２−クロロインドール−カルボアルデヒドに、608mg の炭酸カリウム及び0.24mlのシアノ酢酸エチルを加えた。一晩撹拌した後、10ml の水を加え、その生成物をろ過により収集し、水で洗って乾燥させて（10ａ）を 供した。590mgの（11ａ）、m.p．139.5〜140.5℃（EtOHから再結晶化したサンプ ル）。 実施例12ａ エチル２−シアノ−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２−クロロ−３− インドリル）アクリレート（12ａ） 10mlのエタノール中でスラリー化した600mgの１−（４−メトキシベンジル） −２−クロロインドール−カルボアルデヒドに、608mgの炭酸カリウム及び0.24m lのシアノ酢酸エチルを加えた。一晩、撹拌した後、10mlの水を加え、その生成 物をろ過により収集し、水で洗って乾燥させて（12ａ）を供した。収率：620mg の（12ａ）、m.p．153〜４℃（EtOHから再結晶化したサンプル）。 実施例13ａ エチル２−シアノ−３−（１−（２−メトキシベンジル）−２−クロロ−３− インドリル）アクリレート（13ａ） 10mlのエタノール中でスラリー化した600mgの１−（２−メトキシベンジル） −２−クロロインドール−カルボアルデヒドに、608mgの炭酸カリウム及び0.24m lのシアノ酢酸エチルを加えた。一晩、撹拌した後、10mlの水を加え、その生成 物をろ過により収集し、水で洗って、乾燥させて（13ａ）を供した。収率：630m gの（13ａ）、m.p．126〜８℃（EtOH／水から再結晶化したサンプル）。 実施例14ａ エチル２−エトキシカルボニル−３−（１−（４−クロロベンジル）−２−ク ロロ−３−インドリル）アクリレート（14ａ） 無水エタノール中５％ピペリジン及び２％酢酸からなる15mlの溶媒に溶かした 500mgの１−（４−クロロベンジル）−２−クロロイ ンドール−カルボアルデヒドに0.28mlのジエチルマロネートを加えた。３日撹拌 した後、エバポレーションにより溶媒を除去し、その生成物を25mlのエーテル＋ 25mlの１Ｎ HClに溶かした。その有機相を分離し、25mlの１Ｎ HCl，25mlの水、 25mlの飽和NHCO₃溶液で洗い、乾燥させて(MgSO₄)、エバポレートして油を供した 。カラムクロマトグラフィー（シリカ60上のメチレンクロライド）による精製に より、ゆっくりと結晶化した油として（14ａ）を供した。収率：210mg、m.p．98 〜99℃（EtOH／水から再結晶化したサンプル）。 実施例15ａ エチル２−エトキシカルボニル−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２− クロロ−３−インドリル）アクリレート（15ａ） 無水エタノール中５％ピペリジン及び２％酢酸からなる15mlの溶媒に溶かした 460mgの１−（４−メトキシベンジル）−２−クロロインドール−カルボアルデ ヒドに0.26mlのジエチルマロネートを加えた。３日撹拌した後、エバポレーショ ンにより溶媒を除去し、その生成物を25mlのエーテル＋25mlの１Ｎ HClに溶かし た。その有機相を分離し、25mlの１Ｎ HCl，25mlの水、25mlの飽和NHCO₃溶液で 洗い、乾燥させて(MgSO₄)、エバポレートして油を供した。カラムクロマトグラ フィー（シリカ60上のメチレンクロライド）による精製により、油として（15ａ ）を供した。1H-NMR(CDCl3)：8.03(s，1H)；7.50(m，1H)；7.20(m，3H)；7.02(d ，2H)；6.78(d，2H)；5.30(s，2H)；4.32(q，2H)；4.24(q，2H)；3.71(s，3H)； 1.33(t，3H)；1.11(t，3H).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ６１２ Ａ６１Ｋ 31/415 ６１２ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉａ： 〔式中、Ｒ^1aは、ハロゲンで任意的に置換されたＣ_1-6−アルキル；Ｃ_2-6−ア ルケニル；Ｃ_2-6−アルキニル；Ｃ_3-6−シクロアルキル；Ｃ_3-6−シクロアルキ ルで置換されたＣ_1-6−アルキル；カルボキシ；−COR^10a；−COOR^10a；ジメチル アミノで置換されたＣ_1-6−アルキル；−R^10a−Ｏ−Ｒ^11a；−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a −Ｏ−Ｒ^12a；フェニルスルホニル；ベンゾイル；ベンジル；又はフェニルであ り；ここでそれら芳香族基の各々はＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロ ゲン、カルボキシ又はニトロで任意的に置換され；ここでＲ^10a，Ｒ^11a、及びＲ^12a は独立してＣ_1-6−アルキルであり； Ｒ^2aは、ハロゲン；Ｃ_3-6−シクロアルキルで置換されたＣ_1-6−アルキル；Ｃ_3-6 −シクロアルキル；Ｃ_2-6−アルケニル；Ｃ_2-6−アルキニル；ベンジル；ジ メチルアミノで置換されたＣ_1-6−アルキル；−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a；−Ｒ^10a−Ｏ −Ｒ^11a−Ｏ−Ｒ^12a；（Ｒ^10a，Ｒ^11a及びＲ^12aは独立してＣ_1-6−アルキルであ る）；Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、フェ ニル、ベンジル、Ｃ_3-6−シクロアルキルもしくはジメチルアミノで置換された Ｃ_1-6−アルキル、−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a、−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a−Ｏ−Ｒ^12a（ここ でＲ^10a、Ｒ^11a及びＲ^12aは独立してＣ_1-6−アルキルである）で任意的に置換 された−Ｏ；Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、 Ｃ_2-6−アルキニル、フェニル、ベンジル、Ｃ_3-6−シクロアルキル又はジメチル アミノで置換されたＣ_1-6−アルキル、−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a、−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^{11 a} −Ｏ−Ｒ^12a（ここでＲ^10a，Ｒ^11a及びＲ^12aは独立してＣ_1-6−アルキルである ）で任意的に置換された−Ｓ；１又は２のＣ_1-6−アルキル（ここで、そのアル キル基はヒドロキシ、モルホリノ、未置換の又はＣ_1-6−アルキルでＮ−一もし くは二置換されたアミノ、フェニル、フェニルスルホニル又はベンジルで任意的 に置換される）で任意的に置換された−Ｎ；モルホリノ；ピペリジノ；又はＣ_{1- 6} −アルキルで任意的にＮ−置換されたピペラジノであり； Ｒ^3a及びＲ^4aは独立して、Ｈ；−CN；−COR^13a；−COOR^13a；−SOR^13a；又は −SO₂R^13aであり；（ここでＲ^13aはＣ_3-6−シクロアルキルで任意的に置換され たＣ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アル キニル、フェニル、ベンジル、ジメチルアミノで置換されたＣ_1-6−アルキル、 −Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a又は−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a−Ｏ−Ｒ^12a（式中、Ｒ^10a，Ｒ^11a 及びＲ^12aは独立してＣ_1-6−アルキルである）である）；−COR^14a（式中、Ｒ^{14 a} はＨ又はＣ_1-6−アルキルである）で置換された−NH；ＨもしくはＣ_1-6−アル キルで任意的に置換された−CONH；又は１−メチル−２−イミダゾリルであり； 但しＲ^3a及びＲ^4aは両方ともがＨではなく； Ｒ^5aはＨ又はＣ_1-6−アルキルであり；但しＲ^3a又はＲ^4aのいずれかがＨであ る場合Ｒ^5aはＨでなく、 Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a及びＲ^9aは独立して、Ｈ；ニトロ；アミノ；ハロゲン；トリ フルオロメチル；トリフルオロアセチル；スルホ；カルボキシ；カルバモイル； スルファモイル；−COR^10a又は−COOR^{10 a} （式中、Ｒ^10aは先に定義される）；Ｃ_1-6−アルコキシ；又はハロゲンで任意 的に置換されたＣ_1-6−アルキルである〕の化合物又はその医薬として許容され る酸もしくは塩基との塩。 ２．Ｒ^1aがＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ又は ニトロで任意的に置換化されたベンジルであることを特徴とする請求項１に記載 の化合物。 ３．Ｒ^3a及びＲ^4aが、独立して、−CN；−COR^13a又は−COOR^13a（ここでＲ^13a はＣ_3-6−シクロアルキルで任意的に置換化されたＣ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シ クロアルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、フェニル、ベンジル、 ジメチルアミノで置換化されたＣ_1-6−アルキル、−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a又は−Ｒ^{1 0a} −Ｏ−Ｒ^11a−Ｏ−Ｒ^12a（ここでＲ^10a，Ｒ^11a及びＲ¹²aは独立してＣ_1-6−ア ルキルである）である）であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物 。 ４．次の化合物： エチル２−シアノ−３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル）アクリ レート、 エチル２−シアノ−３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）アクリレ ート、 ３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）−２−メチルスルホニル−ア クリロニトリル、 ３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル）−２−メチルスルホニルア クリロニトリル、 ３−（１−シクロプロピルメチル−２−クロロ−３−インドリル）−２−（１− メチル−２−イミダゾリルスルホニル）アクリロニトリル、 ３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）−２−（２−プ ロピルスルホニル）アクリロニトリル、 ３−（１−ベンジル−２−メチルチオ−３−インドリル）−２−メチルスルホニ ル−アクリロニトリル、 エチル２−シアノ−３−（１−（４−クロロベンジル）−２−クロロ−３−イン ドリル）アクリレート、 エチル２−シアノ−３−（１−（３−クロロベンジル）−２−クロロ−３−イン ドリル）アクリレート、 エチル２−シアノ−３−（１−（２−クロロベンジル）−２−クロロ−３−イン ドリル）アクリレート、 エチル２−シアノ−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２−クロロ−３−イ ンドリル）アクリレート、 エチル２−シアノ−３−（１−（３−メトキシベンジル）−２−クロロ−３−イ ンドリル）アクリレート、 エチル２−シアノ−３−（１−（２−メトキシベンジル）−２−クロロ−３−イ ンドリル）アクリレート、 エチル２−エトキシカルボニル−３−（１−（４−クロロベンジル）−２−クロ ロ−３−インドリル）アクリレート、 エチル２−エトキシカルボニル−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２−ク ロロ−３−インドリル）アクリレート、 エチル２−シアノ−３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル）アクリ ロニトリル、 エチル２−シアノ−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２−クロロ−３−イ ンドリル）アクリロニトリル、 エチル２−シアノ−３−（１−（４−クロロベンジル）−２−クロロ−３−イン ドリル）アクリロニトリル、 エチル２−シアノ−３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）アクリロ ニトリル、 メチル３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル）−２−メトキシカル ボニルアクリレート、 メチル３−（１−（４−メトキシベンジル）−２−クロロ−３−インドリル）− ２−メトキシカルボニルアクリレート、 メチル３−（１−（４−クロロベンジル）−２−クロロ−３−インドリル）−２ −メトキシカルボニルアクリレート、 メチル３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）−２−メトキシカルボ ニルアクリレート、 ３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル）−２−エトキシカルボニル アクリルアミド、 ３−（１−（４−メトキシベンジル）−２−クロロ−３−インドリル）−２−エ トキシカルボニルアクリルアミド、 ３−（１−（４−クロロベンジル）−２−クロロ−３−インドリル）−２−エト キシカルボニルアクリルアミド、 ２−エトキシカルボニル−３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）ア クリルアミド、 ２−エトキシカルボニル−３−（１−ベンジル−２−クロロ−３−インドリル） −ｎ−メチルアクリルアミド、 ２−エトキシカルボニル−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２−クロロ− ３−インドリル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、 ２−エトキシカルボニル−３−（１−（４−クロロベンジル）−２−クロロ−３ −インドリル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、 ２−エトキシカルボニル−３−（１−メチル−２−クロロ−３−インドリル）− Ｎ−メチルアクリルアミド から選択される請求項１に記載の化合物。 ５．請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、 ａ）公知の方法によって調製された式IIａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a、及びＲ^9aは先に定義される意味を有する） の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、好ましくはジメチルホルムアミド又はジ メチルアセトアミド、及びPOX₃（式中、Ｘは塩素又は臭素である）と、フィルス マイヤー−ハーク（Vilsmeyer-Hack）条件を用いて反応させて式IIIａ： （式中、Ｘは塩素又は臭素であり、そしてＲ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a、及 びＲ^9aは先に定義される意味を有する）の化合物を形成し；そして次に ｂ）式IIIａ（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、そしてＲ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^{7 a} ，Ｒ^8a、及びＲ^9aは先に定義される意味を有する）の化合物を、化合物Ｒ^14a− CH₂−Ｒ^15a（式中、Ｒ^14a及びＲ^15aは独立して−CN；−COR^13a；−COOR^13a；−S OR^13a；又は−SO₂R^13aであり、ここでＲ^13aは先に定義される意味を有する）と 、添加した塩基、好ましくはトリエチルアミン、ピペリジン又は炭酸カリウムの 存在又は欠如下のいずれかで反応させて式IVａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a，Ｒ^14a及びＲ^15aは先に定義さ れる意味を有する。）の化合物を形成するか、又は ｃ）公知の方法によって調製された式Ｖａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a、及びＲ^9aは先に定義される意味を有し、そ してＲ^16dはＣ_3-6−シクロアルキルで任意的に置換されたＣ_1-6−アルキル；Ｃ_{3 -6} −シクロアルキル；Ｃ_2-6−アルケニル；Ｃ_2-6−アルキニル；フェニル；ベン ジル；ジメチルアミノで置換されたＣ_1-6−アルキル；−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a；− Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a−Ｏ−Ｒ^12aであり、ここでＲ^10a，Ｒ^11a及びＲ^12aは独立して Ｃ_1-6−アルキルである）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、好ましくはジ メチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、及びPOX₃（式中、Ｘは塩素又は 臭素である）と、フィルスマイヤー−ハーク条件を用いて反応させて式VIａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a及びＲ^16aは先に定義される意 味を有する）の化合物を形成し、そして次に、 ｄ）式VIａ（式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a及びＲ^16aは先に定 義される意味を有する）の化合物を、化合物Ｒ^14a−CH₂−Ｒ^15a（式中、Ｒ^14a及 びＲ^15aは独立して、−CN；−COR^13a；−COOR^13a；−SOR^13a；又は−SO₂R^13aで あり、ここでＲ^13a は先に定義される意味を有する）と、添加される塩基、好ましくはトリエチルア ミン、ピペリジン又は炭酸カリウムの存在又は欠如下のいずれかで反応させて式 VIIａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a，Ｒ^14a，Ｒ^15a及びＲ^16aは先 に定義される意味を有する）の化合物を形成するか、又は ｅ）式VIａ（式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a及びＲ^16aは先に定 義される意味を有する）の化合物を、化合物Ｒ^14a−CH₂−PO(R¹⁷ａ)₂（式中、Ｒ^3a は先に定義される意味を有し、そしてＲ^17aは−Ｏ−アルキルである）の化合 物と、ウィッティッヒ又はホルナ−エモンス(Wittig or Horner-Emmons)条件下 で反応させて式VIIIａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a，Ｒ^14a及びＲ^16aは先に定義さ れる意味を有する）の化合物を形成するか、又は ｆ）式VIａ（式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a及びＲ^16aは先に定 義される意味を有する）の化合物を、化合物Ｒ^14a−CH(R^4a)−PO(R^17a)₂（式中 、Ｒ^14aは先に定義される意味を有し、そしてＲ^17aは−Ｏ−アルキルである）と 、ウィッティッヒ又はホルナ−エモンス条件下で反応させて式IXａ： （式中、Ｒ^1a，Ｒ^4a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ⁸ａ，Ｒ^9a，Ｒ^14a、及びＲ^16aは 先に定義される意味を有する）の化合物を形成するか、又は ｇ）式IIIａ（式中、Ｘは塩素又は臭素であり、そしてＲ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^{7 a} ，Ｒ^8a、及びＲ^9aは先に定義される意味を有する）の化合物を、先に又はその 場で(in situ)調製された化合物HO−Ｒ^18a又はHS−Ｒ^18a（式中、Ｒ^18aはＣ_3-6 −シクロアルキルで任意的に置換されたＣ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキ ル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、フェニル、ベンジル、ジメチルア ミノで置換されたＣ_1-6−アルキル、Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a、−Ｒ^10a−Ｏ−Ｒ^11a− Ｏ−Ｒ^12aであり、ここでＲ^10a，Ｒ^lla及びＲ^12aは独立してＣ_1-6−アルキルで ある）のアルカリ金属塩と反応させて式Ｘａ： （式中、Ｙ^aは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、そしてＲ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^{8 a} ，Ｒ^9a、及びＲ^18aは先に定義される意味を有する）の化合物を形成し、そして 次に ｈ）式Ｘａ（式中、Ｙ^aは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、そしてＲ^1a，Ｒ^5a，Ｒ^6a ，Ｒ^7a，Ｒ^8a，Ｒ^9a及びＲ^18aは先に定義される意味を有する）の化合物を、ｂ ），ｄ），ｅ）又はｆ）に記載される条 件下で反応させて式ＸＩａ： （式中、Ｙ^a，Ｒ^1a，Ｒ^3a，Ｒ^4a，Ｒ^5a，Ｒ^6a，Ｒ⁷ａ，Ｒ^8a，Ｒ^9a、及びＲ^{18 a} は先に定義される意味を有する）の化合物を供するか、又は ｉ）式VIａ（式中、Ｒ^1a，Ｒ^5a及びＲ^16aは先に定義される意味を有し、そし てＲ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a、又はＲ^9aの少くとも１つはＨである）の化合物を、芳香族 置換を導く公知の反応性物質と、当該技術で周知である反応条件を用いて反応さ せて式VIａ（式中、Ｒ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a、又はＲ^9aは先に定義される意味を有し、 但しＲ^6a，Ｒ^7a，Ｒ^8a、又はＲ^9aの少くとも１つはＨでない）の化合物を形成す る ことを特徴とする方法。 ６．医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に請求項１〜４のいずれか一 に記載の化合物を含む医薬組成物。 ７．経口投与単位又は非経口投与単位の形態における請求項５に記載の医薬組 成物。 ８．前記投与単位が、約１〜約100mgの請求項１〜４のいずれか一に記載の化 合物を含むことを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。 ９．向代謝性グルタミン酸レセプターシステムによる中枢神経系の病気を治療 するための請求項１〜４のいずれか一に記載の化合物。 10．てんかん、老年痴呆、パーキンソン病、ハンティングトン舞 踏病、疼痛又は脳虚血の状態後に見られる精神的及び運動的能力の欠如を治療す るための請求項１〜４のいずれか一に記載の化合物。 11．向代謝性グルタミン酸レセプターシステムによる中枢神経系の病気を治療 する方法であって、有効量の請求項１〜４のいずれか一に記載の化合物を、治療 の必要な患者に投与することを含む方法。 12．前記病気が、てんかん、老年痴呆、パーキンソン病、ハンティングトン舞 踏病、疼痛又は脳虚血の状態後に見られる精神的及び運動的能力の欠如であるこ とを特徴とする請求項10に記載の方法。 13．向代謝性グルタミン酸レセプターシステムによる中枢神経系の病気の治療 のための薬剤の調製のための請求項１〜４のいずれか一に記載の化合物の使用。 14．てんかん、老年痴呆、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、疼痛又 は脳虚血の状態後に見られる精神的及び運動的能力の欠如の治療のための薬剤の 調製のための請求項１〜４のいずれか一に記載の化合物の使用。