JPH11502822A - ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏでのファルネシル化によって修飾されたタンパタ質ＲａｓのＣＡ¹Ａ²Ｘモチーフの類似体を包含する。このＣＡ¹Ａ²Ｘ類似体はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、或る種のタンパク質のファルネシル化を抑制する。しかも、このＣＡ¹Ａ²Ｘ類似体はこれまでにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤として公表されているものと、チオール部分を有しない点で異なる。チオールの欠如によって、動物における薬物動態学的挙動の改善、急速な自己酸化及び外来チオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の防止、並びに全身性毒性の低下に関して新規な利点が得られる。本発明の化合物はまた、上記モチーフのＡ²位に環状アミン部分を有する。本発明は、本発明のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する化学療法用組成物とその調製方法も包含する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤発明の背景 Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ及び Ｎ−Ｒａｓ）は、細胞表面成長因子受容体と、細胞増殖を開始する核シグナルと を結ぶ信号路の一部を成す。Ｒａｓの作用の生物学的及び生化学的研究の示すと ころでは、ＲａｓはＧ−調節タンパク質のように機能する。不活性状態では、Ｒ ａｓはＧＤＰに結合する。成長因子受容体の活性化の際、ＲａｓはＧＤＰをＧＴ Ｐと交換するように誘導され、コンホーメーションを変更される。ＲａｓのＧＴ Ｐ結合形態は、成長刺激シグナルがＲａｓの、該タンパク質を不活性なＧＤＰ結 合形態に戻す固有ＧＴＰアーゼ活性によって終了されるまで前記シグナルを伝搬 する（Ｄ． Ｒ． Ｌｏｗｙ及びＤ． Ｍ． Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２， ｐｐ．８５１−８９１， １９９３）。 結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、及び骨髄性白血病を含めた多くのヒト癌において 、突然変異したｒａｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒ ａｓ及びＮ−ｒａｓ）が 見出される。前記遺伝子のタンパク質産物はそのＧＴＰアーゼ活性を欠き、成長 刺激シグナルを構成的に伝達する。 Ｒａｓは、正常機能と腫瘍遺伝子機能とのいずれの場合も原形質膜に局在する はずである。Ｒａｓの膜局在には少なくとも三つの翻訳後修飾が関与し、三つの 修飾はいずれもＲａｓのＣ末端において生起する。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡＡ Ｘ」もしくは「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボックス（Ｃｙｓはシステ イン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸）と呼称される配列モ チーフを有する（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ等， Ｎａｔｕｒｅ３１０， ｐｐ．５８ ３−５８６， １９８４）。このモチーフは特定配列に依存して、ファルネシル −タンパク質トランスフェラーゼ酵素またはゲラニルゲラニル−タンパク質トラ ンスフェラーゼ酵素のためのシグナル配列として機能し、前記２酵素はＣＡＡＸ モチーフのシステイン残基のＣ₁₅及びＣ₂₀イソプレノイドでのアルキル化をそれ ぞれ触媒する（Ｓ． Ｃｌａｒｋｅ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． ６１， ｐｐ．３５５−３８６， １９９２； Ｗ． Ｒ． Ｓｃｈａｆｅｒ及 びＪ． Ｒｉｎｅ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０， ｐｐ．２０９−２３７， １９９２）。タンパク質Ｒａｓは、翻訳後ファルネシ ル化を受けることが知られている幾つかのタンパク質のうちの一つである。ファ ルネシル化される他のタンパク質には、ＲｈｏなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結合タン パク質、菌類の接合因子、核ラミン（ｌａｍｉｎｓ）、及びトランスデューシン のγサブユニットが含まれる。Ｊａｍｅｓ等はＪ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９， ｐ．１４１８２， １９９４において、やはりファルネシル化される ペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを同定した。Ｊａｍｅｓ等はまた、上掲 のもの以外にも未知の構造及び機能を有するファルネシル化タンパク質が存在す ることを示唆している。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害すると、Ｒａｓによって トランスフォームされた細胞が軟質寒天において増殖するのを遮断でき、かつ前 記細胞のトランスフォームされた表現型の他の特徴（ａｓｐｅｃｔｓ）を改変で きることが判明している。また、或る種のファルネシル−タンパク質トランスフ ェラーゼ阻害剤は細胞内で腫瘍タンパク質Ｒａｓのプロセシングを選択的に遮断 することも証明されている（Ｎ． Ｅ． Ｋｏｈｌ等， Ｓｃ ｉｅｎｃｅ ２６０， ｐｐ．１９３４−１９３７， １９９３； 及びＧ． Ｌ． Ｊａｍｅｓ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０， ｐｐ．１９３７−１９４２ ， １９９３）。最近、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 はヌードマウスのｒａｓ依存性腫瘍の増殖を遮断すること（Ｎ． Ｅ． Ｋｏｈ ｌ等， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９１， ｐ ｐ．９１４１−９１４５， １９９４）、及びｒａｓトランスジェニックマウス の乳癌及び唾液腺（ｓａｌｉｖａｒｙ）癌の退行を惹起すること（Ｎ． Ｅ． Ｋｏｈｌ等， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １， ｐｐ．７９２−７９７ ， １９９５）が判明した。 ｉｎ ｖｉｖｏでのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの間接的阻 害が、ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｒａｈｗａｙ， ＮＪ）及び コンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋ等， Ｃｅｌｌ ５７， ｐｐ．１１６７−１１ ７７， １９８９； Ｃａｓｅｙ等， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓ ｃｉ． ＵＳＡ ８６， ｐ．８３２３， １９８９； Ｓｃｈａｆｅｒ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５， ｐ．３７９， １９８９）を用いて証 明されている。上記薬物は、ファルネシルピロリン酸を含めたポリイソプレノイ ドの産生のための律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファ ルネシル−タンパク質トランスフェラーゼはファルネシルピロリン酸を用いて、 ＲａｓのＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基と共有結合させ て修飾する（Ｒｅｉｓｓ等，Ｃｅｌｌ ６２， ｐｐ．８１−８８， １９９０ ； Ｓｃｈａｂｅｒ等， Ｊ． Ｂｊｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５， ｐｐ．１ ４７０１−１４７０４， １９９０； Ｓｃｈａｆｅｒ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９， ｐｐ．１１３３−１１３９， １９９０： Ｍａｎｎｅ等， Ｐｒｏ ｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７， ｐｐ．７５４１− ７５４５， １９９０）。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害によってファルネ シルピロリン酸の生合成を抑制すると、培養細胞におけるＲａｓの膜局在を遮断 できる。しかし、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの直接阻害は通 常のイソプレン生合成抑制因子を必要量で用いた場合に比較してより特異的に行 なえ、かつより少ない副作用しか伴わない。 諸文献に公表されているファルネシル−タンパク質トラ ンスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害剤は、おおよそ二つのクラスに分類され る。第一のクラスの阻害剤はファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）の類似体であり、 一方第二のクラスの阻害剤は酵素のタンパク質基質（例えばＲａｓ）と関連付け られる。公表されたペプチド由来の阻害剤は通常、タンパク質プレニル化のシグ ナルであるＣＡＡＸモチーフと関連付けられるシステイン保有分子である（Ｓｃ ｈａｂｅｒ等， 同誌； Ｒｅｉｓｓ等， 同誌； Ｒｅｉｓｓ等， ＰＮＡＳ ８８， ｐｐ．７３２−７３６， １９９１）。このような阻害剤は、タンパ ク質プレニル化を抑制する一方でファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ 酵素のための代替基質として機能し得るか、または純粋に競合的な阻害剤であり 得る（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓの米国特許第５，１４１，８５ １号； Ｎ．Ｅ． Ｋｏｈｌ等， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０， ｐｐ．１９３４ −１９３７， １９９３； Ｇｒａｈａｍ等，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３ ７， ｐ．７２５， １９９４）。通常、ＣＡＡＸ誘導体がチオールを欠失する と、当該化合物の阻害力は劇的に低下することが判明している。しかし、チオー ル基は、薬物動態学的に、薬理学的に、及 び毒性の点からみればＦＰＴアーゼ阻害剤の治療用途を潜在的に制限する。従っ て、チオールの機能を何かで代替することが望ましい。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は血管平滑筋細胞の増殖 を抑制する物質であり、従って動脈硬化症及び糖尿病性血管障害の予防及び治療 に有用であることが最近明らかにされた（特開平７−１１２９３０号）。 また、ピペリジン部分を任意に有する或る種の三環式化合物がＦＰＴアーゼの 阻害剤であることも最近開示された（国際特許出願公開第９５／１０５１４号、 同第９５／１０５１５号及び同第９５／１０５１６号）。ファルネシル−タンパ ク質トランスフェラーゼのイミダゾール保有阻害剤も開示されている（国際特許 出願公開第９５／０９００１号及びヨーロッパ特許出願公開第０ ６７５ １１ ２号）。 従って本発明は、チオール部分を有しないペプチド様（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍ ｅｔｉｃ）化合物であって、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻 害し、即ちタンパク質の翻訳後ファルネシル化を抑制する化合物を開発すること を目的とする。本発明は更に、本発明の化合物 を含有する化学療法用組成物、及び本発明の化合物を製造する方法の開発も目的 とする。発明の概要 本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏでのファルネシル化によって修飾されたＲａｓタン パク質のＣＡ¹Ａ²Ｘモチーフの類似体を包含する。このＣＡ¹Ａ²Ｘ類似体はファ ルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する。しかも、このＣＡ¹Ａ²Ｘ 類似体はこれまでにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤として 公表されているものと、チオール部分を有しない点で異なる。チオールの欠如に よって、動物における薬物動態学的挙動の改善、急速な自己酸化及び外来チオー ルとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の防止、並びに全身性毒 性の低下に関して新規な利点が得られる。本発明の化合物はまた、上記モチーフ のＡ²位に環状アミン部分を有する。本発明は、本発明のファルネシルトランス フェラーゼ阻害剤を含有する化学療法用組成物、及び前記阻害剤の製造方法も包 含する。 本発明の化合物は、式 によって表わされる。発明の詳細な説明 本発明の化合物はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する。 本発明はその第一の具体例におい て、式Ｉ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択され た基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて いないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素 環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によ って任意に置換され、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によっ て置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｑは置換されたかもしくは置換されていない窒素保有（含有）Ｃ₄〜Ｃ₉単環また は二環系であり、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、 及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水 素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされるファルネシル−タンパク質トランス フェラーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。 本発明はその第二の具体例において、式II 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて いないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によ って任意に置換され、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって 置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹²は ａ）置換されたかもしくは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈アルキル、置換されたかも しくは置換されていないＣ₅ 〜Ｃ₈シクロアルキル、または置換されたかもしくは置換されていない環状アミ ンで、置換されている場合は １）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 ２）アリール、 ３）複素環、 ４）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び ５）−ＯＲ¹⁰ の中から独立に選択された１個または２個の置換基を有するものであるか、 または ｂ） であり、 Ｒ¹³は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及び Ｓ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｑは置換されたかもしくは置換されていない窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系 であり、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされる、式Ｉの化合物のプロドラッグまた はその医薬に許容可能な塩を提供する。 本発明はその第三の具体例において、式III 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換され たか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって 置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によっ て置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｑは置換されたかもしくは置換されていない窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系 であり、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされるファルネシルトランスフェラーゼ阻 害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。 本発明はその第四の具体例において、式IV 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくは Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ −によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選 択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｑは置換されたかもしくは置換されていない窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系 であり、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされる、式IIIの化合物のプロドラッグま たはその医薬に許容可能な塩を提供する。 より好ましい具体例において本発明は、式Ｉ 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択さ れ、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a及びＲ^7aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^4b及びＲ^7bは水素であり、 Ｒ^5aは ａ）メチオニン及びグルタミンの中から選択された天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された 置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀ アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^5bは ａ）水素、及び ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル の中から選択され、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｑは の中から選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされるＲａｓファルネシルトランスフェラ ーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。 第二のより好ましい具体例において本発明は、式II 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基 、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a及びＲ^7aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択され た基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^4b及びＲ^7bは水素であり、 Ｒ^5aは ａ）メチオニン及びグルタミンの中から選択された天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて いないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択され た基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^5bは ａ）水素、及び ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル の中から選択され、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換され たＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選 択され、 Ｒ¹²は ａ）置換されたかもしくは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈アルキル、または置換され たかもしくは置換されていないＣ₅〜Ｃ₈シクロアルキルで、アルキルまたはシク ロアルキル上の置換基が １）アリール、 ２）複素環、 ３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び ４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択されたものであるか、または ｂ） であり、 Ｒ¹³は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｑは の中から選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ （Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされる、好ましい式Ｉの化合物のプロドラ ッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。 第三のより好ましい具体例において本発明は、式III 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基 、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a及びＲ^7aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シタ ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^4b及びＲ^7bは水素であり、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｑは の中から選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ （Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独 立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされるファルネシルトランスフェラーゼ阻 害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。 第四のより好ましい具体例において本発明は、式IV 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基 、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a及びＲ^7aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（ Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^4b及びＲ^7bは水素であり、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリール の中から独立に選択され、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｑは の中から選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択され たヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、 ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされる、好ましい式IIIの化合物のプロド ラッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。 好ましい本発明の化合物は、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリ ジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリ ジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンイソプロピルエステル、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンスルホンイソプロピルエステル、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンスルホキシド、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメ チル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンスルホキシドイソプロピルエ ステル、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンスルホン、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンメチルエステル、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニン、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−グリシル−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチ ル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−グリシル−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル −プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエ ステル、 Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−［３−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル ）プロピオニル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プ ロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−［３−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル ）プロピオニル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プ ロリル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メ チオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステ ル、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリ ジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチ ルエステル、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３ （Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロ リル−メチオニン、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチ ル−プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチ ル−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチ ル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステル、 Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メ チオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イル メチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−グリシル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− ３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−グリシル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− ３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニン、 Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニン、 Ｎ−［１−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル ）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニン、 Ｎ−［１−（１−（１−ゲラニル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）− ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニ ン、 Ｎ−［１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミ ダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）− エチル−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−［１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニン、及び Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−（β−アセチルアミノ）アラニン またはこれらの医薬に許容可能な塩である。 本発明の化合物の特定例に、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミタゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル− プロリル−メチオニンメチルエステル Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエ ステル Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリシン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メ チオニン Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メ チオニンメチルエステル Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニン Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニン Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンメチルエステル Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダ ゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エ チル−プロリル−メオニンイソプロピルエステル またはこれらの医薬に許容可能な塩が有る。 本明細書中に示すアミノ酸は、下記の通常の３文字略号及び１文字略号のいず れによっても同定される。 本発明の化合物は、不斉中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物として、ま た個々のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めたあらゆる可能な 異性体は本発明に含まれる。 本明細書中に用いた「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝 鎖状と直鎖状との両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。 本明細書中に用いた「シクロアルキル」という語は、特定数の炭素原子を有す る非芳香族環式炭化水素基を包含す るものとする。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。 「アルケニル」基には、特定数の炭素原子を有し、かつ一つ以上の二重結合を 有する基が含まれる。アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル 、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シタロプロペニル、シタロブテニル、 シクロペンテニル、シタロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メ チル−２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲラニ ル等が含まれる。 本明細書中に用いた「アリール」という語は、各環が７員以下であり、少なく とも１個の環は芳香環である任意の安定な単環、二環または三環炭素環を包含す るものとする。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビ フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントレニル等が含まれる 。 本明細書中に用いた「複素環」という語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの中か ら選択された１〜４個のヘテロ原子とから成る飽和または不飽和の安定な５〜７ 員単環、安定な ８〜１１員二環、または安定な１１〜１５員三環である複素環を意味し、このよ うに定義した複素環のうちのいずれかがベンゼン環と縮合した任意の二環基も包 含する。複素環は、安定な構造の創出を実現する任意のヘテロ原子または炭素原 子において結合し得る。上記のような複素環要素の例には、アゼピニル、ベンズ イミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、 ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベン ゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロ ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルス ルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリ ニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソ チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチ リジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル 、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニ ル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリドニル、ピラジニル、ピラゾリジニ ル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリ ジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリニルＮ−オキシド、キノ キサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ キノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、 チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが非限定的に含まれ る。 本明細書中に用いた「置換アリール」、「置換複素環」及び「置換シクロアル キル」という語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂ 、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｓ （Ｏ）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルを非限定的に含むグル −プの中から選択された１個または２個の置換基で置換された環基を包含するも のとする。 構造 は５員または６員の環状アミン部分であり、このような環状アミンはフェニルま たはシクロヘキシル環と任意に縮合し得る。この環状アミン部分の例に、次の特 定構造が非限定的に含まれる。 また、Ｒ^8a及びＲ^8bによる環状アミン部分の置換は異なる炭素において生起して も同じ炭素において生起してもよいと理解される。 Ｒ³とＲ⁴とが一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成する場合、環状部分が形成される。 前記環状部分の例には、 が非限定的に含まれる。 Ｒ^5aとＲ^5bとが一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成する場合も、Ｒ³及びＲ⁴に関して 上段に述べたような環状部分が形成される。加えて、それらの環状部分は場合に よっては（１個以上の）ヘテロ原子を有し得る。このようなヘテロ原子保有環状 部分の例には、 が非限定的に含まれる。 本明細書中、本発明の部分「Ｑ」を「窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系であ り、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得る」と定義する時、この 定義は次の環系を非限定的に包含する。 本発明の化合物の医薬に許容可能な塩には本発明の化合物の、例えば無毒の無 機または有機酸から形成される通常の無毒塩が含まれる。このような通常の無毒 塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等といっ た無機酸から得られる塩、及び酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ス テアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マ レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サ リチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスル ホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、ト リフルオロ酢酸等といった有機酸から製造される塩が含まれる。 任意の置換基または可変部分（例えばＲ¹⁰、Ｚ、ｎ等）の、或る分子の特定の 箇所における定義は当該分子の他の箇所における定義から独立であるものとする 。即ち、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等となる。本発 明の化合物の置換基及び置換パターンを選択し、それによって化学的に安定であ り、かつ当業者に公知の技術及び後述する方法によって容易に合成できる化合物 を得ることは当業者には可能であると理解される。 好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは水素、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び 置換されていないかまたは−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｏ−もしくはＲ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択される。 好ましくは、Ｒ²はグリシンの側鎖（水素）である。 好ましくは、Ｒ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ_{2 0} アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていない Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、または Ｒ³はＲ⁶と一緒にピロリジニル環を構成する。 好ましくは、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール 及びベンジルの中から独立に選択される。 好ましくは、Ｒ^5a及びＲ^5bは、天然アミノ酸の側鎖、メチオニンスルホキシド 、メチオニンスルホン及び非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選 択される。 好ましくは、Ｒ⁶は水素であるか、またはＲ³と一緒にピロリジニル環を構成す る。 好ましくは、Ｒ⁸は水素、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ− 、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルの中から選択される。 好ましくは、Ｒ⁹は水素である。 好ましくは、Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びベンジルの中から選択される。 好ましくは、Ｒ¹²はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びベンジルの中から選択される。 好ましくは、Ａ¹及びＡ²は結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−の 中から独立に選択される。 好ましくは、Ｑはピロリジニル環である。 好ましくは、Ｖは水素、複素環及びアリールの中から選択される。 好ましくは、ｎ、ｐ及びｒは独立に０、１または２である。 好ましくは、ｔは３である。 本発明の化合物の医薬に許容可能な塩は、塩基性部分を有する本発明の化合物 から通常の化学的方法で合成可能で ある。塩は通常イオン交換クロマトグラフィーによって、または遊離塩基と所望 の塩を形成する化学量論量または過剰量の無機または有機酸とを適当な溶媒また は様々な溶媒の組み合わせ中で反応させることによって製造する。 本発明の化合物はその構成要素であるアミノ酸から、通常のペプチド合成技術 、及び後述する付加的な方法によって合成可能である。標準的なペプチド合成方 法は、例えばＳｃｈｒｏｅｄｅｒ等， “Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｖｏｌ ．Ｉ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９６５や、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ等 ， “Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９６６や、ＭｃＯｍｉｅ編， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉ ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｐｌｅ ｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３や、Ｂａｒａｎｙ等， “Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄ ｅｓ： Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｂｉｏｌｏｇｙ”， ２ ， Ｃｈａｐｔｅｒ １， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８０や、Ｓ ｔｅｗａｒｔ等， “Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅ ｓｉｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９８４に開示されてい る。これらの研究の教示は本明細書に参考として含まれる。 化学的操作の説明において、また後出の実施例中で用いた略号は次のとおりで ある。 Ａｃ₂Ｏ 無水酢酸 Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７ −エン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル− カルボジイミド塩酸塩 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 Ｅｔ₃Ｎ トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＨＯＯＢＴ ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４ （３Ｈ）−オン ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸 ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド Ｐｙ ピリジン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン 本発明の化合物は、参考文献から知られる、または実験操作中に一例として用 いたエステル加水分解、保護基の分離（ｃｌｅａｖａｇｅ）等といった他の標準 的操作に加え、次の反応図式Ａ〜Ｊに示した反応を用いることによって製造する 。主要な結合形成及びペプチド修飾反応に、反応Ａ ： 標準的な溶液法または固相法を用いるアミド結合形成及び保護基開裂 、反応Ｂ ： シアノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤を用いて行なうアミン のアルデヒドでの還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製、反応Ｃ ： 還元ペプチドサブユニットの脱保護、反応Ｄ ： 標準的な溶液法または固相法を用いるペプチド結合形成及び保護基分 離、並びに反応Ｅ ： アミド部分のボラン還元による還元サブユニットの調製 が有る。 反応図式Ａ〜Ｅには、非環状ペプチドユニットに関する結合形成及びペプチド 修飾反応について示してある。これ らの反応が、示した試薬及び化合物の−ＮＨＣ（Ｒ^A）−部分を部分 に置き換えた場合も等しく有用であることは十分理解される。上記反応は、本発 明の化合物を得るべく逐次用いても、またフラグメントの合成に用いてもよく、 後者の場合は後にフラグメント同士を、反応図式に示した反応によって結合する 。 反応図式Ａ 反応Ａ ：残基のカップリングによるアミド結合形成 反応図式Ｂ 反応Ｂ ：還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製 反応図式Ｃ 反応Ｃ ：還元ペプチドサブユニットの脱保護 反応図式Ｄ 反応Ｄ ：残基のカップリングによるアミド結合形成 反応図式Ｅ 反応Ｅ ：ペプチドからの還元ジペプチド調製 〔上記諸式中、Ｒ^Aは先に規定したとおりのＲ²、Ｒ³、Ｒ^5aまたはＲ^5bであり、 Ｒ^4a及びＲ^4bは先に規定したとおりであり、Ｒはカルボン酸のための適当な保護 基である〕。 反応図式Ｆ〜Ｍに、更に処理して本発明の化合物とし得る非環状ペプチドユニ ットに本発明の化合物のＮ末端に位置する、スルフヒドリルを保有しない部分を 結合させる反応を示す。これらの反応が、示した試薬及び化合物の−ＮＨＣ（Ｒ^A ）一部分を部分 に置き換えた場合も等しく有用であることは十分理解される。上記反応は、本発 明の化合物を得るべく逐次用いても、またフラグメントの合成に用いてもよく、 後者の場合は後にフラグメント同士を、反応図式Ａ〜Ｅに示した反応によって結 合する。 その合成を反応図式Ａ及びＣに示した中間体は、反応図式Ｆに示したＩなどの 様々なアルデヒドで還元的にアルキル化し得る。アルデヒドは適当なアミノ酸か ら、Ｏ． Ｐ．Ｇｏｅｌ， Ｕ． Ｋｒｏｌｌｓ， Ｍ． Ｓｔｉｅｒ及びＳ． ＫｅｓｔｅｎがＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ６７， ｐｐ．６９ −７５， １９８８に述べているような標準的操作で製造可能である（反応図式 Ｆ）。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルム アミドといった溶媒中でトリアセトキシホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素 化ナトリウムなどの様々な還元剤を用いてｐＨ５〜７で実施し得る。生成物II を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で脱保護すれば、最終化合物IIIが得られ る。最終生成物IIIは塩、例えばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または特に酢酸 塩の形態で単離する。生成したジアミンIIIを更に選択的に保護してIVを得るこ とができ、これをその後第二のアルデヒドで還元的にアルキル化するとＶが得ら れる。保護基の除去、及びジヒドロイミダゾールVIIなどの環化生成物への変換 は諸文献に述べられている操作で行ない得る。 あるいは他の場合には、保護したジペプチジル類似中間体を１−トリチル−４ −カルボキシアルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒ ドといった他のアルデヒドで還元的にアルキル化することにより、VIIIなどの生 成物を得ることができる（反応図式Ｇ）。VIIIからトリチル保護基を除去すれば IXが得られ、VIIIをまずアルキルハロゲン化物で処理し、次いで脱保護すればア ルキル化イミダゾールＸが得られる。あるいはまた、ジペプチジル類似中間体を 標準的な技術でアシル化またはスルホニル化することが可能である。 イミダゾール酢酸ＸＩは標準的な操作で酢酸塩ＸIIIに変換し得、ＸIIIをまず アルキルハロゲン化物と反応させ、次 いで還流メタノールで処理すれば、位置特異的にアルキル化されたイミダゾール 酢酸エステルＸIVを得ることができる。加水分解し、かつ１−（３−ジメチルア ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの縮合試薬の存在下 に保護したジペプチジル類似中間体と反応させることによって、ＸＶなどのアシ ル化生成物が得られる。 反応図式Ｉにおいて、保護したジペプチジル類似中間体をＸVIのような、やは り保護されたヒドロキシル基を有するアルデヒドで還元的にアルキル化する場合 は、後に保護基を除去してヒドロキシル基を回復し得る（反応図式Ｉ、Ｊ）。得 られたアルコールは標準的な条件下に酸化して、例えばアルデヒドとし得、この アルデヒドをグリニャール試薬などの様々な有機金属試薬と反応させればＸＸな どの第二級アルコールを得ることができる。加えて、完全に脱保護したアミノア ルコールＸＸＩを様々なアルデヒドで（先に述べた条件下に）還元的にアルキル 化すれば、ＸＸII（反応図式Ｋ）などの第二級アミンまたは第三級アミンを得る ことができる。 Ｂｏｃで保護したアミノアルコールＸVIIIを用いてＸＸIIIなどの２−アジリ ジニルメチルピペラジンを合成すること も可能である（反応図式Ｌ）。XVIIIをジメチルホルムアミドなどの溶媒中で１ ，１′−スルホニルジイミダゾール及び水素化ナトリウムで処理するとアジリジ ンＸＸIIIが生成する。このアジリジンは、チオールなどの求核剤及び塩基の存 在下に反応して開環生成物ＸＸIVをもたらす。 更に、保護したジペプチジル類似中間体をＯ−アルキル化チロシンなどのアミ ノ酸に由来するアルデヒドと標準的な操作で反応させると、反応図式Ｍに示した ＸＸＸなどの化合物を得ることができる。Ｒ′がアリール基である場合は、まず ＸＸＸを水素化してフェノールを回復し得、その後アミン基を酸で脱保護してＸ ＸＸＩを生成させる。あるいはまた、ＸＸＸのアミン保護基を除去してＸＸＸII などのＯ−アルキル化フェノール性アミンを生成させることも可能である。 その合成を反応図式Ｂ〜Ｅに示したような他のペプチジル類似中間体を用いて 、反応図式Ｆ〜Ｍに示したのと類似の操作を行なうことは可能である。 反応図式Ｎ〜Ｒに、可変部分Ｗがピリジル部分として存在する本発明の化合物 の合成に有用な、適宜置換されたアルデヒドの合成を示す。可変部分Ｗとして他 の複素環部分 を有するアルカノールを製造する類似の合成法も、当業者には良く知られている 。 反応図式Ｆ 反応図式Ｆ（続き） 反応図式Ｇ 反応図式Ｈ 反応図式Ｉ 反応図式Ｊ 反応図式Ｊ（続き） 反応図式Ｋ 反応図式Ｌ 反応図式Ｍ 反応図式Ｍ（続き） 反応図式Ｎ 反応図式Ｐ 反応図式Ｑ 反応図式Ｒ 本発明の化合物は哺乳動物用、特にヒト用の薬物として有用である。本発明の 化合物は、癌の治療に用いるべく患者に投与し得る。本発明の化合物で治療し得 る種類の癌の例には、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、骨髄性白血病及び神経系腫 瘍が非限定的に含まれる。前記のような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子自体の突然変異、 Ｒａｓ生成を調節し得るタンパク質（即ちニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、 Ｎｅｕ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ）の突然変異、または他の機序によっ て発生し得る。 本発明の化合物はファルネシル−タンパタ質トランスフェラーゼを阻害し、腫 瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する。本発明の化合物はまた 、腫瘍血管形成を抑制し、それによって腫瘍の増殖に影響を及ぼし得る（Ｊ． Ｒａｋ等， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ５５， ｐｐ．４５７５−４５８ ０， １９９５）。本発明の化合物のこの血管形成抑制特性は、網膜血管新生に 関連する幾つかの形態の失明の治療にも有用であり得る。 本発明の化合物は、タンパク質Ｒａｓがｒａｓ以外の遺伝子の腫瘍遺伝子への 突然変異の結果として異常に活性化される（即ちｒａｓ遺伝子自体が腫瘍遺伝子 形態への突然 変異によって活性化されるのではない）、良性と悪性両方の他の増殖性疾患の抑 制にも有用であり、前記抑制はこのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の 本発明の化合物を投与することによって実現する。例えば、ＮＦ−１に属するタ ンパク質の一つは良性増殖性障害を誘発する。 本発明の化合物は、幾つかのウイルス感染の治療、特に肝炎δウイルス及び関 連ウイルス感染の治療にも有用であり得る（Ｊ． Ｓ． Ｇｌｅｎｎ等， Ｓｃ ｉｅｎｃｅ２５６， ｐｐ． １３３１−１３３３， １９９２）。 本発明の化合物は、新血管内膜形成（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ ｆｏｒｍａｔｉ ｏｎ）の抑制によって経皮経内腔的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌ ｕｍｉｎａｌ）冠状血管形成後の再発狭窄症を予防するのにも有用である（Ｃ． Ｉｎｄｏｌｆｉ等， Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ １， ｐｐ．５４１ −５４５， １９９５）。 本発明の化合物は、多発性嚢胞腎疾患の治療及び予防にも有用であり得る（Ｄ ． Ｌ． Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ等，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １４２， ｐｐ． １０５１−１０６０， １９９３； 及びＢ． Ｃｏｗｌｅｙ， Ｊｒ．等， ＦＡＳＥ Ｂ Ｊｏｕｒｎａｌ ２， Ａ３１６０， １９８８）。 本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに単独で、または好ましくは標準 的な医薬調製法に従い医薬に許容可能なキャリヤもしくは稀釈剤と、場合によっ てはミョウバンなどの公知のアジュバントと組み合わせて医薬組成物の形態で投 与し得る。本発明の化合物は経口投与、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、 直腸内及び局所投与を含めた非経口投与が可能である。 本発明による化学療法用化合物を経口使用する場合は、選択した化合物を例え ば錠剤もしくはカプセル剤、または水性の溶液剤もしくは懸濁液剤の形態で投与 し得る。経口使用用錠剤の場合、通常用いられるキャリヤにはラクトース及びコ ーンスターチが含まれ、またステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常添加 される。カプセル剤形態での経口投与に有用な稀釈剤には、ラクトース及び乾燥 コーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁液剤が必要である場合は 、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と配合する。所望であれば、何らかの甘味剤及 び／または香味付与剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用 のためには普通活性成分の滅菌溶液を調製するが、こ の溶液のｐＨは適宜調節及び緩衝するべきである。静脈内使用の場合は溶質の総 濃度を、製剤が等張性となるように制御するべきである。 本発明は、医薬に許容可能なキャリヤまたは稀釈剤を伴うかまたは伴わない治 療有効量の本発明の化合物を投与することを含む癌治療に有用な医薬組成物も包 含する。適当な本発明の組成物には、本発明の化合物と、ｐＨレベルが例えば７ ．４である食塩液などの医薬に許容可能なキャリヤとを含有する水溶液が含まれ る。この溶液は患者の筋肉内血流中に、局所的ボーラス注射（ｌｏｃａｌ ｂｏ ｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）によって導入し得る。 本発明による化合物をヒトの患者に投与する場合、１日当たりの投与量は通常 処方医によって決定されるが、この投与量は通常個々の患者の年齢、体重及び応 答、並びに患者の症状の重篤度に従って変化する。 適用の一例では、癌の治療を受けている哺乳動物に適量の化合物を投与する。 １日当たりの投与量は体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２０ｍｇ、好ましくは０． ５〜約１０ｍｇとする。 本発明の化合物は、組成物においてファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の存在及び量を迅速に確認するアッ セイの構成要素としても有用である。即ち、試験するべき組成物を分割し、その 二つの部分を、ＦＰＴアーゼの既知の基質（例えばアミン末端にシステインを有 するテトラペプチド）及びファルネシルピロリン酸を含有する混合物と接触させ 、一方の混合物に本発明の化合物を添加する。アッセイ混合物を当業者に良く知 られた、ＦＰＴアーゼが当該基質をファルネシル化するのに十分な時間だけイン キュベートした後、アッセイ混合物の化学的内容を周知の免疫学的、放射線化学 的またはクロマトグラフィー利用技術によって確認する。本発明の化合物はＦＰ Ｔアーゼの選択的阻害剤であるので、本発明の化合物を含有しないアッセイ混合 物において基質が存在しなくなるか、または定量的に減少する一方で本発明の化 合物を含有するアッセイ混合物中に存在する基質には変化が起こらないことが、 試験する組成物中にＦＰＴアーゼが存在することの指標となる。 上述のようなアッセイがファルネシルータンパタ質トランスフェラーゼを含有 する組織試料の同定及び前記酵素の定量に有用であることは、当業者には直ちに 明らかとなろ う。即ち、強力な阻害剤である本発明の化合物は、試料中の酵素量を測定する活 性部位滴定アッセイに用い得る。未知量のファルネシル−タンパタ質トランスフ ェラーゼを含有する組織抽出物のアリコートと、過剰量のＦＰＴアーゼの既知の 基質（例えばアミン末端にシステインを有するテトラペプチド）と、ファルネシ ルピロリン酸とから成る一連の試料を、様々な濃度の本発明の化合物の存在下に 適当な時間インキュベートする。十分に強力な阻害剤（即ち、アッセイ容器内の 酵素の濃度より実質的に小さいＫｉを有する阻害剤）の、試料の酵素活性を５０ ％抑制するのに必要な濃度は当該試料中の酵素の濃度の半分にほぼ等しい。実施例 本発明を更に理解する一助として実施例を示す。特定の使用物質、化合物及び 条件は本発明を更に良く説明するものとして採用してあり、本発明の合理的範囲 を限定するものではない。 実施例中に言及した標準的な後処理とは、溶媒抽出、並びに１０％クエン酸、 １０％重炭酸ナトリウム及びブラインで適宜行なう有機溶液の洗浄のことである 。溶液は硫酸ナトリウムで脱水し、かつロータリーエバポレーターにお いて真空下に蒸発させた。実施例１ Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリ ジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル及びＮ− ［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニントリフルオロアセテートの製 造 ステップＡ ：ジエチル１−アセチル−５−ヒドロキシ−３−エチルピロリジン− ２，２−ジカルボキシレートの製造 アルゴン下に周囲温度においてアセトアミドマロン酸ジエチル（２３５．４ｇ ； １．１９ｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１．４ｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、 これにナトリウム（４．０２ｇ； ０．１７５ｍｏｌ）を溶解させた。反応混合 物を０℃に冷却し、これにｔｒａｎｓ−２−ペンテナール（１００ｇ； １．０ ８ｍｏｌ）を、反応温度を５℃より低く維持しながら滴下し加えた。この添加後 、反応混合物を室温に加温し、４時間攪拌し、その後酢酸（２８ｍｌ）で反応を 停止させた。得られた溶液を真空下に濃 縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１．５ｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ₃の１０％溶液 （２×３００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶液を濾過 し、７００ｍｌに濃縮し、その後加熱還流させ、かつヘキサン（１ｌ）で処理し た。冷却によって標記化合物を沈澱させ、回収した。ｍｐ １０６〜１０９℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： ５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１４ ．２５（ｍ，４Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２ ．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６及び１３Ｈｚ）、１．８６〜１．９７（ｍ，２Ｈ） 、１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１ ．１〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ステップＢ ：ジエチル１−アセチル−３−エチルピロリジン−２，２−ジカルボ キシレートの製造 アルゴン下にジエチル１−アセチル−５−ヒドロキシ−３−エチルピロリジン −２，２−ジカルボキシレート（２８７ｇ； ０．９５ｍｏｌ）及びトリエチル シラン（２２８ｍｌ； １．４３ｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｌ）に溶解させた溶 液を攪拌し、これにトリフルオロ酢酸（７３５ｍｌ； ９．５３ｍｏｌ）を、氷 浴により内部温度を２５℃に維持しながら滴下し加えた。２３℃で３時間攪拌後 、 溶液を真空下に濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５ｌ）で稀釈し、次いで激し く攪拌しながらＨ₂Ｏ（１ｌ）及び固体Ｎａ₂ＣＯ₃で、溶液が塩基性となるまで 処理した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、その後濃縮して標 記化合物を黄色の油として得、これを更に精製することなく用いた。ステップＣ ：３−エチルプロリン塩酸塩（Ｃｉｓ：Ｔｒａｎｓ混合物）の製造 ジエチル１−アセチル−３−エチルピロリジン−２，２−ジカルボキシレート （３７３ｇ； ０．９５ｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（２ｌ）及びＨＯＡｃ（５００ ｍｌ）中に懸濁させ、これを還流温度で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し 、ＥｔＯＡｃ（１ｌ）で洗浄し、その後真空下に濃縮して油を得、この油をエー テルでの粉砕により結晶化して標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ： ４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８４（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．１５〜３．４（ｍ，４Ｈ）、２．３３〜２．４４（ ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．４（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．１５（ｍ，２Ｈ） 、１．５３〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．２３〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．０ 〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．７５〜０．８３（ｍ，６Ｈ）。ステップＤ ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ− ３−エチルプロリンメチルエステルの製造 ３−エチルプロリン塩酸塩（Ｃｉｓ：Ｔｒａｎｓ混合物）（２０ｇ； ０．１ １ｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（２００ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液にＨＣｌガス を飽和させ、これを２３℃で２４時間攪拌した。溶液にアルゴンを通気して過剰 なＨＣｌを除去した。溶液をＮａＨＣＯ₃（８４ｇより多量）で処理してｐＨ８ とし、その後ＣＨ₃ＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させた二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２５ ．１ｇ； ０．１１５ｍｏｌ）をゆっくり添加した。２３℃で１８時間攪拌後、 混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、再び濾過し、濃 縮して標記化合物を油として得た。ステップＥ ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−ｔｒａｎｓ−３−エチ ルプロリン及びＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−ｃｉｓ−３−エチル プロリンメチルエステルの製造 ０℃に冷却しながらＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボ ニル］−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−３−エチルプロリンメチルエステル（２９．１ｇ ； ０．１１３ｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（１１４ｍｌ）に溶解させ、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（１１４ｍｌ）で処理した。２３℃で２０時間攪拌後、溶液を濃縮して ＣＨ₃ＯＨを除去し、その後ＥｔＯＡＣ（３×）で抽出した。有機層を一つに合 わせ、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して１２．８ｇのＮ−［（ｔ−ブチ ルオキシ）カルボニル］−ｃｉｓ−３−エチルプロリンメチルエステルを油とし て得た。水性層を固体クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機 層を一つに合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮してＮ−［（ｔ−ブチ ルオキシ）カルボニル］−ｔｒａｎｓ−３−エチルプロリンを油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： ３．８６及び３．７８（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈ ｚ）、３．３３〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１ ．５〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．５（ｍ，１Ｈ）、１．４５及び１ ．４２（２ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ステップＦ ：３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩の製造 氷−Ｈ₂Ｏ浴中で攪拌下にＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−ｔｒａ ｎｓ−３−エチルプロリン（１５．５ｇ； ０．０６４ｍｏｌ）、Ｓ−α−メチ ルベンジルアミン（９．０３ｍｌ； ０．０７０ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０．７ ３ｇ； ０．７０ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（８ｍｌ； ０．０７６ｍ ｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）に溶解させ、これをＥＤＣ（１３．４ｇ；０ ．０７０ｍｏｌ）で処理し、２３℃で４８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡ ｃとクエン酸の１０％溶液とに分配し、有機層をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、ブラ インで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して油を得た。この油をご く少量（１０ｍｌ）のエーテルに溶解させて、所望のＳ，Ｓ，Ｓジアステレオマ ー（４．２ｇ）を結晶化した。ｍｐ １１８〜１２１℃。上記生成物を８Ｎ Ｈ Ｃｌ（８７ｍｌ）及び氷酢酸（２２ｍｌ）に溶解させた溶液を還流温度で一晩加 熱した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をＨ₂Ｏ中に取り、 エーテルで抽出した。水性層を濃縮乾固して、３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プ ロリン塩酸塩とα−メチルベンジルアミンとの１：１混合物を得た。 攪拌し、かつ０℃に冷却しながらα−メチルベンジルアミンを含む３（Ｓ）− エチル−２（Ｓ）−プロリン（２．０ｇ； ０．０１２８ｍｏｌ）をジオキサン （１０ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ チルアミン（２．２ｍｌ； ０．０１２８ｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（ ２．７９ｇ； ０．０１２８ｍｏｌ）を添加し、攪拌を２３℃で４８時間継続し た。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）とＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）とに分配し、有 機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×４０ｍｌ）で洗浄し、水性層を一つに合わせて ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄し、この層を０．５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）で 逆抽出した。水性層を一つに合わせ、０℃において１Ｎ ＨＣｌで慎重に酸性化 してｐＨ３とした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出し、有機抽 出物を一つに合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、Ｎ−［（ｔ− ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリンを無色の 油として得た。Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル− ２（Ｓ）−プロリンをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を氷− Ｈ₂Ｏ浴中で冷却しながら該溶液 にＨＣｌガスを飽和させた。溶液を栓付き容器に入れ（ｓｔｏｐｐｅｒ）、０℃ で３時間攪拌した。溶液にアルゴンを通気して過剰なＨＣｌを除去し、溶液を濃 縮乾固して３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩を得た。ステップＧ ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２ （Ｓ）−プロリノール 攪拌し、かつ０℃に冷却しながらα−メチルベンジルアミンを含む３（Ｓ）− エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩（２．０ｇ； ０．０１２８ｍｏｌ）をジオ キサン（１０ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロ ピルエチルアミン（２．２ｍｌ； ０．０１２８ｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブ チル（２．７９ｇ； ０．０１２８ｍｏｌ）を添加し、攪拌を２３℃で４８時間 継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）とＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）とに分配 し、有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×４０ｍｌ）で洗浄し、水性層を一つに合 わせてＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄し、この層を０．５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍ ｌ）で逆抽出した。水性層を一つに合わせ、０℃において１Ｎ ＨＣｌで慎重に 酸性化してｐＨ２とした。この 混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を一つに合わせ、脱 水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニ ル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリンを無色の油として得、これを精製 せずに用いた。 Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プ ロリン（１．６ｇ； ６．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ 、これを０℃で２時間、次いで２３℃で１時間攪拌しながらボラン（ＴＨＦ中に １Ｍ； １２．５ｍｌ； １２．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃に冷却し 、Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機 抽出物をブライン、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、Ｈ₂Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。この油をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、乾燥 ＳｉＯ₂で濾過し、濾液を濃縮して標記化合物を油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７１ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５１〜３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．１８〜３． ２６（ｍ，１Ｈ）、１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．７（ｍ，２Ｈ ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．２６〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ， ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ステップＨ ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２ （Ｓ）−プロリナール 攪拌し、かつ−１０℃に冷却しながらＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル ］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリノール（０．６３８ｇ； ２．７８ｍ ｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（１．４ｍｌ； ９．７４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（ １０ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を、反応混合物温度を０℃より低く維持し ながらＳＯ₃・ｐｙｒ（１．３３ｇ； ８．３５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（５ ｍｌ）に溶解させた溶液を滴下することにより処理した。混合物を０℃で２０分 間、次いで５℃で２０分間、及び１５℃で１時間攪拌し、その後氷冷０．５Ｎ ＨＣｌ中へ注ぎ、層を分離した。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍｌ）で抽出し 、有機抽出物を一つに合わせ、Ｈ₂Ｏ、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、ブラインで洗 浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過及び濃縮乾固によって標記化合物を得、こ れを精製せずに用いた。ステップＩ ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−３ （Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリンメチルエステル 氷−Ｈ₂Ｏ浴中で冷却しながらアルゴン下に周囲温度においてＮ−［（ｔ−ブ チルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリナール（０． ３１５ｇ； ０．００１４ｍｏｌ）及びプロリンメチルエステル塩酸塩（０．２ ３３ｇ； ０．００１４ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、これを攪拌 下にシアノホウ水素化ナトリウム（０．１３１ｇ； ０．００２ｍｏｌ）で処理 した。１８時間後、混合物をＮａＨＣＯ₃の５％溶液（２０ｍｌ）中へ注ぎ、Ｃ Ｈ₃ＯＨを除去し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物 を一つに合わせ、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。濾過及び濃縮乾 固を行ない、それによってクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂； ６：１のヘキサン ：ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を無色の油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１〜３．７（ｍ， ５Ｈ）、２．２〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．７〜２．１５（ｍ，５Ｈ）、１． ５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．２〜１．５（ｍ，２Ｈ ）、０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ステップＪ ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−３（Ｓ）−エチルピロリ ジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリン Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（ Ｓ）−イルメチル］−プロリンメチルエステル（０．０８１ｇ； ０．２３８ｍ ｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（２ｍｌ）に溶解させ、これを０℃に冷却し、ＮａＯＨの １Ｎ溶液（０．９５２ｍｌ； ０．９５２ｍｍｏｌ）で処理した。２３℃で３時 間攪拌後、溶液を１Ｎ ＨＣｌ（０．９５２ｍｌ； ０．９５２ｍｍｏｌ）で中 和し、濃縮してＣＨ₃ＯＨを除去し、その後凍結乾燥して残留物をそのまま用い た。ステップＫ ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−３（Ｓ）−エチルピロリ ジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（ Ｓ）−イルメチル］−プロリン（０．２３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０４８ ｇ； ０．２６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６８ｇ； ０．０３５７ｍ ｍｏｌ）及びメチオニンメチルエステル塩酸塩（０．０４８ｇ； ０．２３８ｍ ｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶解させ、これを２３℃で１８時間攪拌し た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、Ｈ₂ Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。濾過及び濃縮乾固によって０ ．０８５ｇの標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ（主な回転異性体に関して）： ４．６３（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５５〜３．７（ｍ，１Ｈ）、３ ．０〜３．５（ｍ，４Ｈ）、２．３〜２．７（ｍ，５Ｈ）、１．９〜２．２（ｍ ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ ，９Ｈ）、１．３〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９２〜１．０２（ｍ，３Ｈ）。ステップＬ ：Ｎ−［３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プ ロリル−メチオニンメチルエステル塩酸塩 攪拌し、かつ氷−Ｈ₂Ｏ浴中で冷却しながらＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カル ボニル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メ チオニンメチルエステル（０．０８５ｇ； ０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔ ＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解させた溶液にＨＣｌガスを飽和するまで通気した。溶液 を栓付き容器に入れ、０℃で２時間攪拌し、その後Ａｒでパージし、濃縮して、 標記化合物を黄色の泡として得た。ステップＭ ：Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエス テル Ｎ−［３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メ チオニンメチルエステル塩酸塩（０．０７５ｇ； ０．１６９ｍｍｏｌ）、１Ｈ −イミダゾル−４−イル酢酸（０．０５２ｇ； ０．２５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ Ｔ（０．３４ｇ； ０．２５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４９ｇ； ０．２５３ ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．１７６ｍｌ； １．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ ｍｌ）に溶解させ、これを２３℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、 ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を添加し、溶液をＨａＨＣＯ₃の飽和溶液、Ｈ₂Ｏ、ブラ インで逐次洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。濾過及び濃縮乾固を行ない、それ によってクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂； ５→１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）後に標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ（主な回転異性体に関して）： ７．６２（ｓ，１ Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．６〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．１〜４．１ ６（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５〜３． ６８（ｍ，２Ｈ）、３．２〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．１（ｍ，１ Ｈ）、２．４４〜２．７（ｍ，５Ｈ）、２．０５〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、２． ０８（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．２６〜１．５（ｍ， ３Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 ＦＡＢ ＭＳ： ４８０（Ｍ＋１）。ステップＮ ：Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニントリフルオ ロアセテート ０℃においてＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ） −エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエ ステル（０．０２０ｇ； ０．０４２ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（２ｍｌ）に溶解 させ、これを攪拌しながらＮａＯＨの１Ｎ溶液（０．１６７ｍｌ； ０．１６７ ｍｍｏｌ）で処理した。２３℃で５時間経過後、１Ｎ ＨＣｌ（０．１６７ｍｌ ；０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、所与の濃度勾 配を有するＣＨ₃ＣＮ中の０．１％ ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ中の０．１％ ＴＦＡで溶離 するＶｙｄａｃカラム上での分取ＲＰ ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： ８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）、７．４３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）、４．５３〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４． ３１（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ＡＢｑ，２Ｈ）、３．７〜３．８５（ｍ，３Ｈ） 、３．５８〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３及び１４Ｈ ｚ）、３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３及び１４Ｈｚ）、３．２３〜３．４２（ｍ ，１Ｈ）、２．４５〜２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．１２〜２．２８（ｍ，４Ｈ） 、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．５４〜１．６ ８（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．４（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ）。 ＦＡＢ ＭＳ： ４６６（Ｍ＋１）。実施例２ Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンイソプロピルエステルの製造 ステップＡ ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン ３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩（実施例１のステップＦで製造 ）（２．３３ｇ； ０．０１３ｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させ、 これを３Åモレキュラーシーブ（２ｇ）及びＫＯＡｃ（１．２７ｇ；０．０１３ ｍｏｌ）で処理して反応混合物のｐＨを４．５〜５としてからＮ−（ｔ−ブチル オキシ）カルボニル−プロリナール（ｐｅｔｔｉｔ等， Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅ ｍ．５９， ［２１］， ｐｐ．６２８７−６２９５， １９９４）（３．３６ ｇ； ０．０１７ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混 合物を濾過し、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（５ｍｌ）で反応停止させ、濃縮乾固 した。残留物をＣＨＣｌ₃で抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、 濃縮して標記化合物及び無機塩を得た。ステップＢ ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステル 室温においてＮ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−３（Ｓ）−エチル −プロリン（２．４ｇ； ０．００８ｍｏｌ）、メチオニンイソプロピルエステ ル塩酸塩（２．２１ｇ； ０．００９７ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４９ｇ； ０ ．００９７ｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．８６ｇ； ０．００９７ｍｏｌ）をＤＭＦ （１５ｍｌ）に溶解させ、これをＮ−メチルモルホリン（３ｍｌ； ０．０２４ ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後濃縮し、ＥｔＯＡ ｃとＨ₂Ｏとに分配した。有機層をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、ブラインで洗浄し 、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。粗生成物を７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離す るフラッシュシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに掛けてＮ−［（ｔ− ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）− エチル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステルを得た。ステップＣ ：Ｎ−（ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）−３（Ｓ）−エチル− プロリル−メチオニンイソプロピルエステル塩酸塩 Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル ］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステル（１．３８ ｇ； ０．０ ０２８ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解させて−２０℃に冷却し、これ にＨＣｌガスを飽和させ、得られた溶液を０℃で１．２５時間、及び室温で０． ２５時間攪拌した。濃縮乾固によって標記化合物を得た。ステップＤ ：１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩 １Ｈ−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（４．００ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）をメ タノール（１００ｍｌ）に溶解させた溶液に塩化水素ガスを飽和させた。得られ た溶液を室温（ＲＴ）で１８時間放置した。溶媒を真空下に蒸発させて、標記化 合物を白色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃； ４００ＭＨｚ）δ： ８．８５（１Ｈ，ｓ）、７． ４５（１Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）及び３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＥ ：１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メ チルエステル １Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（２４．８５ｇ； ０． １４１ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１５ｍｌ）に溶解させた 溶液にトリエチルアミン（５７．２ｍｌ； ０．４１２ｍｏｌ）及び トリベンジルブロミド（５５．３ｇ； ０．１７１ｍｏｌ）を添加し、得られた 懸濁液を２４時間攪拌した。次に、反応混合物を反応混合物を酢酸エチル（Ｅｔ ＯＡｃ）（１ｌ）及び水（３５０ｍｌ）で稀釈した。有機相をＮａＨＣＯ₃の飽 和水溶液（３５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下に蒸発させた 。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂； ヘキサン中の０→１０ ０％酢酸エチルで勾配溶離）により精製して、標記化合物を白色の固体として得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃； ４００ＭＨｚ）δ： ７．３５（１Ｈ，ｓ）、７． ３１（９Ｈ，ｍ）、７．２２（６Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、３．６８（ ３Ｈ，ｓ）及び３．６０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＦ ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢 酸メチルエステル １−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステ ル（８．００ｇ； ２０．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍｌ）に溶解さ せた溶液にブロモ−ｐ−トルオニトリル（４．１０ｇ； ２０．９２ｍｍｏｌ） を添加し、これを５５℃で３時間加熱した。次に、 反応混合物を室温に冷却し、生じたイミダゾリウム塩（白色の沈澱物）を濾過に よって回収した。濾液を５５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し 、真空下に蒸発させた。残留物にＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を添加し、生じた白色 の沈澱物を濾過によって回収した。沈澱したイミダゾリウム塩を一つに合わせ、 メタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させ、３０分間加熱還流させた。次に、溶媒 を真空下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）中に懸濁させ、固 体を濾過によって単離し、洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。固体をＮａＨＣＯ₃の飽和 水溶液（３００ｍｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）で処理し、これを室温で２ 時間攪拌した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に蒸発させて、 標記化合物を白色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃； ４００ＭＨｚ）δ： ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４ （１Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）及び３．４５（２ Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＧ ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミ ダゾル−５−イル］酢酸 ［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸メチルエ ステル（４．４４ｇ； １７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）及び１Ｍ水 酸化リチウム（１７．４ｍｌ； １７．４ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液をＲＴで １８時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１７．４ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを真空下に 蒸発させて除去した。水溶液を凍結乾燥して、塩化リチウムを含む標記化合物を 白色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ； ４００ＭＨｚ）δ： ８．２２（１Ｈ，ｓ）、７． ７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、 ７．１５（１Ｈ，ｓ）、５．４３（２Ｈ，ｓ）及び３．４９（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ 。ステップＨ ：Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プ ロリル−メチオニンイソプロピルエステル 室温で攪拌しながら［１−（４−シアノベンジル）−１ Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸・ＬｉＣｌ（０．４１６ｇ； １．４７ｍｍｏ ｌ）、Ｎ−（ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）−３（Ｓ）−エチル−プロリ ル−メチオニンイソプロピルエステル塩酸塩（ステップＣ）（０．６３ｇ； １ ．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（０．２３９ｇ；１．４７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ （０．２８１ｇ； １．４７ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解さ せ、得られた溶液をＮ−メチルモルホリン（０．８ｍｌ； ５．３２ｍｍｏｌ） の添加によってｐＨ７とし、攪拌を一晩継続した。反応混合物を濃縮してＤＭＦ の大部分を除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液とに分配し た。水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機抽出物を一つに合わせ、ブラインで洗浄 し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。濾過及び濃縮乾固を行ない、それによって９５： ５のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィー後 に標記化合物を得た。 Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・０．７Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ６２．３８； Ｈ ７．５２； Ｎ １３．２３ 実測値 Ｃ ６２．４０； Ｈ ７．１７； Ｎ １３．１１ ＦＡＢ ＭＳ： ６２３（Ｍ＋１）。 上述の操作を踏襲し、ただしメチオニンイソプロピルエステルをメチオニンス ルホンイソプロピルエステルに置き換えて次の化合物を製造した。Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンスルホンイソプロピルエステル Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₆Ｓ・０．９Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ５９．０７； Ｈ ７．１８； Ｎ １２．５２ 実測値 Ｃ ５８．９９； Ｈ ６．８７； Ｎ １２．８６ ＦＡＢ ＭＳ： ６５５（Ｍ＋１）。実施例３ Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンスルホキシドの製造 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセ チル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メ チオニン（０． １５ｇ； ０．１８６ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（３ｍｌ）に溶解 させた溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（０．０４８ｇ； ０．２３３ｍｍｏｌ）を 添加した。混合物を１時間攪拌し、３ｍｌのＨ₂Ｏで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｄ ｅｌｔａ−ｐａｋ， Ｃ−１８）によって精製した。純粋な画分をプールし、か つ凍結乾燥して標記化合物を得た。 Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₅Ｓ・４．２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４２．５２； Ｈ ４．２０； Ｎ ７．７５ 実測値 Ｃ ４２．５１； Ｈ ４．２１； Ｎ ８．１１ ＦＡＢ ＭＳ： ５９７（Ｍ＋１）。 上述の操作を踏襲して次の化合物を製造した。Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンスルホキシドイソプロピルエステル Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₅Ｓ・１．０Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ６０．３４； Ｈ ７．３７； Ｎ １２．８０ 実測値 Ｃ ６０．３２； Ｈ ７．１９； Ｎ １２．４２実施例４ Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンスルホンの製造 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセ チル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メ チオニン（０．１５ｇ； ０．１８６ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（ ５ｍｌ）に溶解させた溶液にＯｘｏｎｅ（１．１ｇ； ０．３７２ｍｍｏｌ）を 添加した。０．５時間攪拌後、混合物を一部蒸発させ、５ｍｌのＨ₂Ｏで稀釈し 、分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ， Ｃ−１８）によって精製した。純粋な画分をプ ールし、かつ凍結乾燥して標記化合物を得た。 Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₆Ｓ・３．２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．２Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４３．７５； Ｈ ４．６０； Ｎ ８．４１ 実測値 Ｃ ４３．７５； Ｈ ４．５９； Ｎ ８．４５ ＦＡＢ ＭＳ： ６１３（Ｍ＋１）。実施例５ Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンメチルエステル及びＮ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イ ミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ） −エチル−プロリル−メチオニンの製造 ステップＡ ：Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プ ロリル−メチオニンメチルエステル 実施例２に述べた操作を踏襲し、ただしステップＢのメチオニンイソプロピル エステル塩酸塩をメチオニンメチルエステル塩酸塩に置き換えて標記化合物を製 造した。 Ｃ₃₁Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・３．７ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．３Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４５．１３； Ｈ ４．５７； Ｎ ８．２２ 実測値 Ｃ ４５．１０； Ｈ ４．５３； Ｎ ８．３９ステップＢ：Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プ ロリル−メチオニントリフルオロアセテート 周囲温度においてＮ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾ ル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチ ル−プロリル−メチオニンメチルエステル（０．０１６ｇ； ０．０２ｍｍｏｌ ）をＣＨ₃ＯＨ（１ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）に溶解させ、これを攪拌しながら １Ｎ ＮａＯＨ（０．３ｍｌ； ０．３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応 混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）で中和し、Ｖｙｄａｃ分取ＲＰ ＨＰＬＣカラ ム上で精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た。 Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・３．９ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．６Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４３．８１； Ｈ ４．３９； Ｎ ８．１１ 実測値 Ｃ ４３．７９； Ｈ ４．３９； Ｎ ８．２７ 実施例２及び３に述べた操作を踏襲し、ただし実施例２ のステップＨで用いたカルボン酸を適宜置き換えて次の化合物を製造した。Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： ８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ） 、４．６４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．１９〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９ ４（ｓ，２Ｈ）、３．７５〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３ ．５７〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．５（ｍ，３Ｈ）、３．１５〜３ ．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．３７（ ｍ，６Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．８３〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．４ 〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 Ｃ₂₃Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．８ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．３Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４１．８８； Ｈ ４．９６； Ｎ ８．５４ 実測値 Ｃ ４１．８５； Ｈ ４．９５； Ｎ ８．５４ ＦＡＢ ＭＳ： ４８０（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： ８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ） 、４．６１〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．２〜４．３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７５〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６〜３．７３ （ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．４８（ｍ，５Ｈ）、２．５〜２．７（ｍ，２Ｈ） 、２．０〜２．３８（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．８３〜１．９８ （ｍ，３Ｈ）、１．４〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ ｚ）。 Ｃ₂₂Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．８ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈの元素分析： 計算値 Ｃ ４２．２４； Ｈ ４．８５； Ｎ ８．９２ 実測値 Ｃ ４２．１８； Ｈ ４．８６； Ｎ ８．９５ ＦＡＢ ＭＳ： ４６６（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−グリシル−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル −プロリル−メチオニンメチルエステル ＦＡＢ ＭＳ： ４２９（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−グリシル−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル −プロリル−メチオニン Ｃ₁₉Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・３．０ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ３９．２２； Ｈ ５．００； Ｎ ７．３２ 実測値 Ｃ ３９．２１； Ｈ ５．０２； Ｎ ７．６８ ＦＡＢ ＭＳ： ４１５（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３ （Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル Ｃ₂₄Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ５６．８４； Ｈ ８．０５； Ｎ １３．８１ 実測値 Ｃ ５６．７９； Ｈ ７．９５； Ｎ １３．９０ ＦＡＢ ＭＳ： ４９４（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン ＦＡＢ ＭＳ： ４８０（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−［３−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル ）プロピオニル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プ ロリル−メチオニンメチルエステル Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・２．０ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ５５．７９； Ｈ ６．８５； Ｎ １２．２０ 実測値 Ｃ ５５．８６； Ｈ ６．８５； Ｎ １１．９５ ＦＡＢ ＭＳ： ６０９（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−［３−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ− イミダゾル−５−イル）プロピオニル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− ３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン Ｃ₃₁Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・２．９ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．８Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４７．０３； Ｈ ４．９９； Ｎ ８．９４ 実測値 Ｃ ４７．０５； Ｈ ４．９６； Ｎ ９．３１ ＦＡＢ ＭＳ： ５９５（Ｍ＋１）。実施例６ Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル及びＮ−［２（Ｓ） −（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチ ル］−プロリル−メチオニンの製造 ステップＡ ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル 実施例１に述べた方法を踏襲し、ただしステップＩで用いたＮ−［（ｔ−ブチ ルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ） −エチル−２（Ｓ）−プロリナールをＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−イ ソロイシナールに置き換えて標記化合物を製造した。 Ｃ₂₂Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ５５．４３； Ｈ ８．０４； Ｎ １４．６９ 実測値 Ｃ ５５．７５； Ｈ ７．８２； Ｎ １４．３６ ＦＡＢ ＭＳ： ４６８（Ｍ＋１）。ステップＢ ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニン 実施例１のステップＮに述べた方法を踏襲して標記化合物を製造した。 Ｃ₂₁Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈの元素分析： 計算値 Ｃ ４２．２７； Ｈ ５．１２； Ｎ ９．４８ 実測値 Ｃ ４１．９１； Ｈ ５．１７； Ｎ ９．５１ ＦＡＢ ＭＳ： ４５４（Ｍ＋１）。実施例７ Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−プロリル−メチオニ ンメチルエステル及びＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピ ロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンの製造 ステップＡ ：Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル 実施例１に述べた方法を踏襲し、ただしステップＩで用いたＮ−［（ｔ−ブチ ルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリナールをＮ−（ ｔ−ブチルオキシカルボニル）−プロリナールに置き換えて標記化合物を製造し た。 Ｃ₂₁Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・１．９ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・２．２ＨＣｌの元素分析： 計算値 Ｃ ３９．８０； Ｈ ５．００； Ｎ ９．３６ 実測値 Ｃ ３９．８２； Ｈ ５．０１； Ｎ ９．３３ ＦＡＢ ＭＳ： ４５２（Ｍ＋１）。ステップＢ ：Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニン 実施例１のステップＮに述べた方法を踏襲して標記化合物を製造した。 Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．６ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．１ＨＣｌの元素分析： 計算値 Ｃ ４０．１５； Ｈ ４．７９； Ｎ ９．２９ 実測値 Ｃ ４０．１５； Ｈ ４．８５； Ｎ ９．０２ ＦＡＢ ＭＳ： ４３８（Ｍ＋１）。 実施例１、２及び７に述べた操作を踏襲して次の化合物を製造した。Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステ ル Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・１．２Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ５９．２０； Ｈ ６．９２； Ｎ １４．２８ 実測値 Ｃ ５９．２５； Ｈ ６．８１； Ｎ １４．１４ ＦＡＢ ＭＳ： ５６７（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニン Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・３．４ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．０Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４３．６１； Ｈ ４．３５； Ｎ ８．７７ 実測値 Ｃ ４３．５９； Ｈ ４．３５； Ｎ ８．９１ ＦＡＢ ＭＳ： ５５３（Ｍ＋１）。実施例８ 実施例１に述べた操作を用い、ただしステップＩで用いたプロリンメチルエス テルを３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩に置き換えて次の化合物を 製造した。Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリ ジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチ ルエステル Ｃ₂₅Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ５０．９３； Ｈ ７．５２； Ｎ １１．８８ 実測値 Ｃ ５０．９０； Ｈ ７．３８； Ｎ １１．８７Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリ ジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニントリ フルオロアセテート Ｃ₂₄Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．９５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈの元素分析： 計算値 Ｃ ４３．２７； Ｈ ５．０９； Ｎ ８．４４ 実測値 Ｃ ４３．１７； Ｈ ５．１６； Ｎ ８．５４Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチ ル−プロリル−メチオニンメチルエステル Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６３．６３； Ｈ ７．４５； Ｎ １３．５０ 実測値 Ｃ ６３．５３； Ｈ ７．３６； Ｎ １３．３９Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチ ル−プロリル−メチオニントリフルオロアセテート Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・３．２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．６Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ４６．８５； Ｈ ４．９６； Ｎ ８．５４ 実測値 Ｃ ４６．８６； Ｈ ４．９６； Ｎ ８．７８Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチ ル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステル Ｃ₃₅Ｈ₅₀Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値 Ｃ ６４．１４； Ｈ ７．７７； Ｎ １２．８２ 実測値 Ｃ ６４．１６； Ｈ ７．７３； Ｎ １２．８２Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メ チオニンメチルエステル ＦＡＢ ＭＳ： ５２２（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メ チオニントリフルオロアセテート ＦＡＢ ＭＳ： ５０８（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−グリシル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− ３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル Ｎ−［１−グリシル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２ （Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニントリフルオロ アセテート 実施例９ Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンピストリフルオロアセテート及びＮ−［１−［１−（４−ニトロベンジル ）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル ］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンヒストリフルオロアセテートの製 造 ステップＡ ：１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メ チルエステル及び１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢 酸メチルエステル（３：１混合物） 水素化ナトリウム（鉱油中に６０％； ９９ｍｇ； ２．５ｍｍｏｌ）をジメ チルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、これに、１Ｈ− イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（２００ｍｇ； １．１３ｍｍｏ ｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させ た溶液をカニューレを介して添加した。得られた懸濁液を０℃で１５分間攪拌し た。この懸濁液に４−ニトロベンジルブロミド（２４４ｍｇ； １．１３ｍｍｏ ｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。次に、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和 水溶液（１５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で反応停止させ、塩化メチレン（２×５ ０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄 し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を、溶 離剤としてアセトニトリルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し て、標記化合物を黄色の油として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃； ４００ＭＨｚ）δ： ８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．５Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、 ７．０３（０．２５Ｈ，ｓ）、６．８７（０．７５Ｈ，ｓ）、５．２８（０．５ Ｈ，ｓ）、５．１８（１．５Ｈ，ｓ）、３．７０（２．２５Ｈ，ｓ）、３．６５ （１．５Ｈ，ｓ）、３．６１（０．７５Ｈ，ｓ）及び３．４４（０．５Ｈ，ｓ） ｐｐｍ。ステップＢ ：１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸塩 酸塩及び１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イル酢酸塩酸塩（３：１混合物） アルゴンドに１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸 メチルエステルと１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢 酸メチルエステルとの３：１混合物（２１６ｍｇ； ０．７８５ｍｍｏｌ）をメ タノール（３ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させた溶液に１． ０Ｍ水酸化ナトリウム（１．１８ｍｌ； １．１８ｍｍｏｌ）を添加し、これを １８時間攪拌した。その後、１．０Ｎ塩酸（２．３６ｍｌ； ２．３６ｍｍｏｌ ）を添加し、混合物を真空下に蒸発させて標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃； ４００ＭＨｚ）δ： ９．０４（０．７５Ｈ，ｓ） 、８．８３（０．２５Ｈ，ｓ）、８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７． ６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４（０．７５Ｈ，ｓ）、７．４３（ ０．２５Ｈ，ｓ）、５．６１（０．５Ｈ，ｓ）、５．５８（１．５Ｈ，ｓ）、３ ．８４（０．５Ｈ，ｓ）及び３．８２（１．５Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＣ ：Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４ −イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プ ロリル−メチオニンメ チルエステルビストリフルオロアセテート及びＮ−［１−［１−（４−ニトロベ ンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イル メチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルヒストリフ ルオロアセテート １−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸塩酸塩及び１ −（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸塩酸塩（３：１混 合物； ０．３９２ｍｍｏｌ）、実施例１のステップＡ〜Ｌに述べたようにして （ただし実施例２のステップＡに述べた置き換えを用いて）製造したＮ−［ピロ リジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメ チルエステル塩酸塩（０．３９２ｍｍｏｌ）、並びに３−ヒドロキシ−１，２， ３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ； ０．３９ｍｍｏｌ） を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ； ０．３９２ｍｍｏｌ）及 びトリエチルアミン（１． ５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌する。次に、重炭酸ナトリウ ムの飽和水溶液（１０ｍｌ）を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出する。一つ に合わせた抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、溶媒 を真空下に蒸発させる。Ｎｏｖａ Ｐｒｅｐ ５０００ Ｓｅｍｉ分取ＨＰＬＣ システム及びＷａｔｅｒｓＰｒｅｐＰａｋカートリッジ（４７×３００ｍｍ； Ｃ−１８； １５μｍ； １００Å）を用い、５→９５％アセトニトリル／水（ ０．１％ ＴＦＡ）で１００ｍｌ／分で溶離する（クロマトグラフィー方法Ａ） 分取ＨＰＬＣによって位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓ）を分離し、凍結 乾燥後に標記化合物を得る。ステップＤ ：Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４ −イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プ ロリル−メチオニンビストリフルオロアセテート 室温においてＮ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル− ４−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル− プロリル−メ チオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（０．０２３ｍｍｏｌ）を メタノール（１ｍｌ）に溶解させた溶液に１．０Ｎ水酸化リチウム（１３５μｌ ； ０．１３５ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を４時間攪拌し、トリフルオロ 酢酸（１００μｌ）で処理する。混合物を、クロマトグラフィー方法Ａを用いる 分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を得る。ステップＥ ：Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プ ロリル−メチオニンピストリフルオロアセテート Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセ チル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メ チオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（０．０３１ｍｍｏｌ）を メタノール（２ｍｌ）に溶解させた溶液に１．０Ｎ水酸化リチウム（１８７μｌ ； ０．１８７ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を４時間攪拌し、トリフルオロ 酢酸（１００μｌ）で処理する。混合物を、クロマトグラ フィー方法Ａを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を得る。実施例１０ Ｎ−［１−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル ）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンビストリフルオロアセテートの製造 ステップＡ ：１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチ ルエステル １−（トリベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル（２ ００ｍｇ； ０．５２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させた溶 液にｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシルブロミド（１５６μｌ；０．５７５ ｍｍｏｌ）を添加し、これを５５℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を８ ０℃で３時間加熱し、その後真空下に蒸発させた。残留物をメタノール（５ｍｌ ）に溶解させ、これを３０分間加熱還流させ、その後真空下に蒸発させた。残留 物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２→４％メタノールで勾 配溶離）により精製して標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃； ４００ＭＨｚ）δ： ７．５０（１Ｈ，ｓ）、６． ９２（１Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．０９（２Ｈ， ｍ）、４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．６ ０（２Ｈ，ｓ）、１．９１〜２．１５（８Ｈ，ｍ）、１．７２（３Ｈ，ｓ）、１ ．６５（３Ｈ，ｓ）、１．５９（３Ｈ，ｓ）及び１．５７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＢ ：Ｎ−［１−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾル−５− イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プ ロリル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート 実施例９のステップＣ及びＤに述べた操作を踏襲し、ただし１−（４−ニトロ ベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステルの替わりに本実施 例のステップＡに述べた１−ファルネシル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メ チルエステルを用いると標記化合物が得られる。ステップＣ ：Ｎ−［１−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾル−５− イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プ ロリル−メチオニンビ ストリフルオロアセテート 実施例１のステップＮに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＢに 述べたように製造したメチルエステルを用いると標記化合物が得られる。実施例１１ Ｎ−［１−（１−（１−ゲラニル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）− ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニ ンビストリフルオロアセテートの製造 ステップＡ ：Ｎ−［１−（１−（１−ゲラニル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル アセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリ ル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート 実施例１０のステップＡ及びＢに述べた操作を踏襲し、ただしファルネシルブ ロミドの替わりにｔｒａｎｓ−ゲラニルブロミドを用いると標記化合物が得られ る。ステップＢ ：Ｎ−［１−（１−（１−ゲラニル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル アセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ） −エチル−プロリル−メチオニンビストリフルオロアセテート 実施例１のステップＮに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＡに 述べたように製造したメチルエステルを用いると標記化合物が得られる。実施例１２ Ｎ−［１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセ チル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル− メチオニンビストリフルオロアセテートの製造 ステップＡ ：Ｎ−［１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル −プロリル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート 実施例９のステップＢ〜Ｄに述べた操作を踏襲し、ただし４−ニトロベンジル ブロミドの替わりに４−メトキシベンジルクロリドを用いると標記化合物が得ら れる。ステップＢ ：Ｎ−［１−（１−（４−メトキシベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル ］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンビストリフルオロアセテート 実施例１のステップＮに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＡで 得られたメチルエステルを用いると標記化合物が得られる。実施例１３ Ｎ−［１−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダ ゾル−５−イルアセチ ル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メ チオニンビストリフルオロアセテートの製造 ステップＡ ：Ｎ−［１−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プ ロリル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート 実施例９のステップＢ〜Ｄに述べた操作を踏襲し、ただし４−ニトロベンジル ブロミドの替わりに２−（ブロモメチル）ナフチレンを用いて標記化合物を得た 。ステップＢ ：Ｎ−［１−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル− プロリル−メチオニンビストリフルオロアセテート 実施例１のステップＮに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＡに 述べたように製造したメチルエステルを用いて標記化合物を得た。実施例１４ Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−（β−アセチルアミノ）アラニン トリフルオロアセテートの製造 ステップＡ ：メチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプ ロピオネート ０℃において２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピ オン酸（２．４ｇ）をメタノールに溶解させた溶液にＨＣｌガスを飽和させた。 ２０℃で２時間攪拌後、溶液を蒸発させて標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ７．３５（５Ｈ，ｍ）、５． １３（２Ｈ，ｓ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．４５（ １Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｍ）。ステップＢ ：メチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アセチル アミノプロピオネート メチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオネー ト（２．５ｇ）を塩化メチレンに溶解させた溶液にピリジン（２０ｍｌ）及び酢 酸無水物（５ｍｌ）を添加した。２時間攪拌後、溶液を真空下に濃縮した。残留 物を酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層を各５０ｍｌの２％硫酸水素カ リウム、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、塩化ナトリウムの飽和溶液で抽出し、硫 酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。蒸発の際にピリジン塩酸塩が沈澱 し、これを濾過によって除去した。濾液を蒸発させて標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ： ７．２８（５Ｈ，ｓ）、６． １４（１Ｈ，ｓ）、５．９７（１Ｈ，ｄ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、４．４１（ １Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、１．９３（３Ｈ，ｓ）。ステップＣ ：メチル２（Ｓ）−アミノ−３−アセチルアミノプロピオネート 窒素雰囲気下にメチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アセ チルアミノプロピオネート（２．２ｇ）をエタノール性ＨＣｌに溶解させた溶液 に１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加した。混合物に水素を６０ｐｓｉで１６ 時間適用した。混合物を濾過し、真空下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル で粉砕して標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ； ＣＤ₃ＯＤ）δ： ４．２０（１Ｈ，ｍ）、３． ８８（３Ｈ，ｓ）、３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｍ）、１．９９（ ３Ｈ，ｓ）。ステップＤ ：Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−（β−アセチルアミ ノ）アラニンメチルエステルトリフルオロアセテート 実施例１及び２に述べた操作を踏襲し、ただし実施例１のステップＫで用いた メチオニンメチルエステル塩酸塩を 本実施例のステップＣのメチル２（Ｓ）−アミノ−３−アセチルアミノプロピオ ネートに置き換えて標記化合物を製造する。ステップＥ ：Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−（−アセチルアミノ ）アラニントリフルオロアセテート 実施例１のステップＮに述べた方法を踏襲して標記化合物を製造する。実施例１５ Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼのアッセイ： 部分的に精製した ウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及 びＲａｓ−ＣＡＩＬ）を、Ｓｃｈａｂｅｒ等， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５， ｐｐ． １４７０１−１４７０４，１９９０、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ 等， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１， ｐ．３８００， １９９２及びＧｉ ｂｂ ｓ等， ＰＮＡＳ Ｕ．Ｓ．Ａ． ８６， ｐｐ．６６３０−６６３４， １９ ８９に記載されているようにしてそれぞれ調製した。ウシＦＰＴアーゼを、ｐＨ ７．４の１００ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２− エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）と、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂と、５ｍＭジチオト レイトール（ＤＴＴ）と、１００ｍＭ ［³Ｈ］−ファルネシル二リン酸（［³Ｈ ］−ＦＰＰ； ７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ； Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌ ｅａｒ）と、６５０ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＬＳと、１０μｇ／ｍｌ ＦＰＴアーゼ とを含有する体積１００μｌの混合物において３１℃で６０分間アッセイした。 反応はＦＰＴアーゼで開始させ、エタノール中の１．０Ｍ ＨＣｌ １ｍｌで停 止させた。沈澱物を、ＴｏｍＴｅｃ Ｍａｃｈ II細胞回収装置を用いてフィル ターマット上に回収し、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢ β−プ レートカウンターで計数した。アッセイは、上記両基質、ＦＰＴアーゼレベル及 び時間に関して線形であった。反応の間に用いた［³Ｈ］−ＦＰＰは１０％末満 であった。精製した化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解 させ、これをアッセイ混合物で２０ 倍に稀釈した。阻害率（％）は、試験化合物存在下での放射能の取り込み量を試 験化合物不在下での取り込み量と比較することによって測定する。 ヒトＦＰＴアーゼを、Ｏｍｅｒ等， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２， ｐ ｐ．５１６７−５１７６， １９９３に記載されているようにして調製した。上 述と同様にしてヒトＦＰＴアーゼ活性をアッセイしたが、ただし反応混合物には ０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール２０，０００、１０μＭ ＺｎＣｌ₂ 及び１００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＩＭを添加した。反応を３０分間生起させ、か つエタノール中の３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌで停止 させ、反応混合物をウシの酵素に関して先に述べたように処理した。 本発明の化合物を、ヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性について上述のアッセ イで試験したところ、１０μＭを下回るＩＣ₅₀を有することが判明した。実施例１６ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｒａｓファルネシル化アッセイ このアッセイで用いる細胞系は、ウイルス性Ｈａ−ｒａｓ ｐ２１を発現させ た、Ｒａｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細 胞に由来するｖ−ｒａｓ細胞系である。アッセイは実質的に、Ｊ． Ｅ． Ｄｅ Ｃｌｕｅ等， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１， ｐｐ．７１２−７１ ７， １９９１に記載されているように行なう。集密度５０〜７５％の１０ｃｍ 皿内の細胞を試験化合物で処理する（溶媒即ちメタノールまたはジメチルスルホ キシドの最終濃度は０．１％）。３７℃で４時間経過後、細胞を３ｍｌの、１０ ％正則ＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ ［³⁵Ｓ］メチオニンを補 充したメチオニン無含有ＤＭＥＭ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）で標識する。更に ２０時間後、細胞を１ｍｌの溶解緩衝液（１％ ＮＰ４０、ｐＨ７．５の２０ｍ Ｍ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍｇ／ｍｌアプロ チネン、２ｍｇ／ｍｌロイペプチン、２ｍｇ／ｍｌアンチパイン、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に溶解させ、溶解物を１００，０００×ｇで４５分間の遠心により清 澄化する。等しい酸沈降カウント数（ｎｕｍｂｅｒｓ ｏｆ ａｃｉｄ−ｐｒｅ ｃｉｐｉｔａｔａｂｌｅ ｃｏｕｎｔｓ）を有する溶解物のアリコートをＩＰ緩 衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）で体積１ｍｌとし、Ｒａｓ特異的なモノクロー ナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｍ． Ｅ． Ｆｕｒｔｈ等， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ４３， ｐｐ．２９４−３０４， １９８２）で免疫沈降させる。４℃で２時間の抗体インキュベーション後、ウ サギ抗ラットＩｇＧで被覆したプロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２０ ０ｍｌを４５分掛けて添加する。免疫沈降物をＩＰ緩衝液（ｐＨ７．５の２０ｎ Ｍ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭＥＤＴＡ、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．５％ デオキシコーレート、０．１％ ＳＤＳ、０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗浄し、 ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中で加熱し、１３％アクリルアミドゲルに加える。 染料の前線（ｆｒｏｎｔ）が底部に到達したらゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅ ｎｉｎｇに吸い取り、乾燥し、オートラジオグラフィーに掛ける。ファルネシル 化及び非ファルネシル化Ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較して、 タンパク質へのファルネシル転移の抑制率（％）を測定する。実施例１７ ｉｎ ｖｉｖｏ増殖抑制アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的結果を確認するべく、本発明の化合物がｖ−ｒａ ｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓ腫瘍遺伝子でトランスフォームしたＲａｔ１細 胞の付着非依 存性増殖に及ぼす作用を試験する。ｖ−ｒａｆ及びｖ−ｍｏｓでトランスフォー ムした細胞は、ｒａｓ誘導細胞トランスフォーメーションに対する本発明の化合 物の特異性を評価する分析に用い得る。 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓでトランスフォームしたＲａｔ１細 胞を、アガロース下層（０．６％）を覆う培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を補充し たダルベッコの改質イーグル培地）中の０．３％アガロース上層に１プレート（ 直径３５ｍｍ）当たり１×１０⁴細胞の密度で播種する。上記両層は０．１％メ タノールか、または本発明の化合物の適当な濃縮物（アッセイで用いる最終濃度 の１０００倍の濃度でメタノールに溶解させたもの）を含有する。細胞に、０． １％メタノールまたは本発明の化合物の濃縮物を含有する培地Ａ ０．５ｍｌを １週間に２回ずつ供給する。培養細胞播種の１６日後に顕微鏡写真を撮影し、比 較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＤＳ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＣＶ ＡＤＵ ＡＢＮ ＡＤＹ ＡＤＳ ＡＧＢ ＡＧＢ (31)優先権主張番号 ６０／００４，４１９ (32)優先日 1995年９月27日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物であって 、式Ｉ 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（ Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて いないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 アリールまたは複 素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によ って任意に置換され、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シク ロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ 、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m、−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｑは置換されたかもしくは置換されていない窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系 であり、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、及びＡ¹ が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく 、 Ｗは複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕を有する化合物またはその医薬に許容可能な塩。 ２． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物のプロド ラッグであって、式II 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくは Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^5a及びＲ^5bは ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて いないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択され た基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択されるか、または Ｒ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ （Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によ って任意に置換され、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ （ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくは Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリール の中から独立に選択され、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹²は ａ）置換されたかもしくは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈アルキル、置換されたかも しくは置換されていないＣ₅〜Ｃ₈シクロアルキル、または置換されたかもしくは 置換されていない環状アミンで、置換されている場合は １）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 ２）アリール、 ３）複素環、 ４）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び ５）−ＯＲ¹⁰ の中から独立に選択された１個または２個の置換基を有するものであるか、 または ｂ） であり、 Ｒ¹³は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｑは置換されたかもしくは置換されていない窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系 であり、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖ は水素でなく、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mであ る場合はＶは水素でなく、 Ｗは複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされるプロドラッグまたはその医薬に許容 可能な塩。 ３． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物であって 、式III 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ （Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールま たは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって 置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｑは置換されたかもしくは置換されていない窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系 であり、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、及びＡ¹ が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく 、 Ｗは複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕を有する化合物またはその医薬に許容可能な塩。 ４． ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物のプロド ラッグであって、式IV 〔式中 Ｒ^1a及びＲ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m、−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^{1 0} ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀ア ルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて いないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{1 0} −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（ Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって 置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、 Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜 Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｑは置換されたかもしくは置換されていない窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系 であり、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択され たヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、及びＡ¹ が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく 、 Ｗは複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｓは４または５であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕によって表わされるプロドラッグまたはその医薬に許容 可能な塩。 ５． 式Ｉ 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基 、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a及びＲ^7aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^4b及びＲ^7bは水素であり、 Ｒ^5aは ａ）メチオニン及びグルタミンの中から選択された天然ア ミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて いないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^5bは ａ）水素、及び ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル の中から選択され、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｑは の中から選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖ は水素でなく、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mであ る場合はＶは水素でなく、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩。 ６． 式II 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは腹素環基 、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a及びＲ^7aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^4b及びＲ^7bは水素であり、 Ｒ^5aは ａ）メチオニン及びグルタミンの中から選択された天然ア ミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されて いないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、 アリールまたは複素環基、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ^5bは ａ）水素、及び ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル の中から選択され、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜 Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｒ¹²は ａ）置換されたかもしくは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈アルキル、または置換され たかもしくは置換されていないＣ₅〜Ｃ₈シクロアルキルで、該アルキルまたはシ クロアルキル上の置換基が １）アリール、 ２）複素環、 ３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び ４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択されたものであるか、または ｂ） であり、 Ｒ¹³は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ¹⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｑは の中から選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、及びＡ¹ が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく 、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕を有することを特徴とする請求項２に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩。 ７． 式III 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基 、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素 環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a及びＲ^7aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^4b及びＲ^7bは水素であり、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｑは の中から選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、及びＡ¹ が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく 、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕を有することを特徴とする請求項３に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩。 ８． 式IV 〔式中 Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ^1bは ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアル ケニル、 ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニ ル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ²及びＲ³は ａ）天然アミノ酸の側鎖、 ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態である ｉ）メチオニンスルホキシド、または ｉｉ）メチオニンスルホン、 ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中か ら選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基 、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、または Ｒ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、 であるように環を構成し、 Ｒ^4a及びＲ^7aは ａ）水素、 ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換 されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ^{1 0} Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シク ロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ^4b及びＲ^7bは水素であり、 Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、 Ｒ⁸は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から独立に選択され、 Ｒ⁹は ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ （Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 及び ｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル の中から選択され、 Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され 、 Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、 Ｑは の中から選択され、 Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ （Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独 立に選択され、 Ｖは ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの 中から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換さ れたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及び ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル の中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合Ｖは水素でなく、及びＡ¹ が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく 、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択 された複素環であり、 Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０、１、２、３または４であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１または２であり、 ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、 ｔは３、４または５であり、 ｕは０または１である〕を有することを特徴とする請求項４に記載の化合物また はその医薬に許容可能な塩。 ９． Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチル ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリ ジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンイソプロピルエステル、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメ チル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンスルホンイソプロピルエステ ル、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンスルホキシド、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンスルホキシドイソプロピルエステル、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンスルホン、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニンメチルエステル、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメ チル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−グリシル−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル −プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−グリシル−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル −プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエ ステル、 Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−［３−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル ）プロピオニル］ピロリジン−２ （Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステ ル、 Ｎ−［１−［３−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル ）プロピオニル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プ ロリル−メチオニン、 Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメ チル］−プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリ ジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチ ルエステル、 Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリ ジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチ ル−プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチ ル−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンイソプロ ピルエステル、 Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メ チオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メ チオニン、 Ｎ−［１−グリシル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− ３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−［１−グリシル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− ３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニン、 Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメ チル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、 Ｎ−［１−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル ）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニン、 Ｎ−［１−（１−（１−ゲラニル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）− ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニ ン、 Ｎ−［１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセ チル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メ チオニン、 Ｎ−［１−［１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチ ル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチ オニン、または Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−（β−アセチルアミノ）アラニン である、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物または その医薬に許容可能な塩。 １０． Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチ ル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メ チオニンメチルエステル であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項９に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １１． Ｎ−［（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−２（Ｓ）−アミノ）− ３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する詰求項９に記載の化合物または その医薬に許容可能な塩。 １２． Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロビオニル）−ピ ロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン メチルエステル であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項９に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １３． Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３ （Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロ リル−メチオニンメチルエステル であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項９に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １４． Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イ ルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリ ル−メチオニン であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項９に記載の化合物または その医薬に許容可能な塩。 １５． Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イ ルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリ ル−メチオニンメチルエステル であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項９に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １６． Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イ ルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリ ル−メチオニンイソプロピルエステル であることを特徴とする、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害 する請求項９に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 １７． 医薬用キャリヤ及び該キャリヤ中に分散した治療有効量の請求項２に記 載の化合物を含有する医薬組成物。 １８． 医薬用キャリヤ及び該キャリヤ中に分散した治療有効量の請求項４に記 載の化合物を含有する医薬組成物。 １９． 医薬用キャリヤ及び該キャリヤ中に分散した治療有効量の請求項９に記 載の化合物を含有する医薬組成物。 ２０． Ｒａｓタンパク質のファルネシル化を抑制する方法であって、そのよう な抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項１７に記載の組成 物を投与することを含む方法。 ２１． Ｒａｓタンパク質のファルネシル化を抑制する方 法であって、そのような抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請 求項１８に記載の組成物を投与することを含む方法。 ２２． Ｒａｓタンパク質のファルネシル化を抑制する方法であって、そのよう な抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項１９に記載の組成 物を投与することを含む方法。 ２３． 癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒト以外の哺 乳動物に治療有効量の請求項１７に記載の組成物を投与することを含む方法。 ２４． 癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒト以外の哺 乳動物に治療有効量の請求項１８に記載の組成物を投与することを含む方法。 ２５． 癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒト以外の哺 乳動物に治療有効量の請求項１９に記載の組成物を投与することを含む方法。 ２６． ニューロフィブロミン良性増殖性障害を治療する方法であって、そのよ うな治療を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項１７に記載の組 成物を投与することを含む方法。 ２７． 網膜血管新生に関連する失明を治療する方法であって、そのような治療 を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項１７に記載の組成物を投 与することを含む方法。 ２８． 肝炎δウイルス及び関連ウイルス感染を治療する方法であって、そのよ うな治療を必要とするヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項１７に記載の組 成物を投与することを含む方法。 ２９． 再発狭窄症を予防する方法であって、そのような予防を必要とするヒト 以外の哺乳動物に治療有効量の請求項１７に記載の組成物を投与することを含む 方法。 ３０． 多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とす るヒト以外の哺乳動物に治療有効量の請求項１７に記載の組成物を投与すること を含む方法。