JPH11503758A - 血小板活性化因子拮抗物質としてのインドール−３−カルボニル及びインドール−３−スルホニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、強力なＰＡＦ拮抗物質であり、喘息、ショック、呼吸困難症候群、急性炎症、移植臓器拒絶反応、胃腸潰瘍化、アレルギー性皮膚疾患、細胞性免疫遅延、分娩遅延、胎児肺成熟遅延及び細胞分化遅延を含むＰＡＦ関連障害の治療に有用である式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 血小板活性化因子拮抗物質としてのインドール−３−カルボニル 及びインドール−３−スルホニル誘導体 技術分野 本発明は、薬理活性を有する化合物、これらの化合物を含む組成物、並びにこ れらの化合物及び組成物を使用する医学的治療方法に関する。より特定的には、 本発明は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗活性を示すある種のインドール−３ −カルボニル、インドール−３−スルホン酸誘導体及びこれらの塩、これらの化 合物を含む医薬組成物、並びにＰＡＦ媒介障害の治療方法に関する。 発明の背景 血小板活性化因子（ＰＡＦ）はヒト及び他の動物の細胞から放出されるリン脂 質であり、下記の式： ［式中、ｎは１５又は１７である］ で示されるホスホリルクロリンアセチルグリセリルエーテルである。 ＰＡＦは生理学的に活性であり、気道平滑筋収縮、血管透過性亢進、血小板凝 集、低血圧等を誘起する。ＰＡＦは現在、強力な炎症媒介物質として認識されて おり、種々の臨床状態、例えば喘息及び肺機能不全、急性炎症、移植臓器拒絶反 応、ショック、血栓症、アナフィラキシー、胃腸潰瘍化、アレルギー性皮膚疾患 、網膜及び角膜疾患、化学的誘導肝硬変、及び妊娠時の成熟卵子移植（ｏｖｉｍ ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）で生理学的又は病理生物学的役割を果たす。従って、Ｐ ＡＦ拮抗作用を有する化合物は、前述のいずれの状態の治療でも有用な筈である 。 発明の概要 本発明は、第一に、下記の式Ｉ： で示されるＰＡＦ拮抗活性を有する化合物又はその医薬的に許容し得る塩を提供 する。前記式中、 Ｒ¹は、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）シアノ、（ｅ ）炭素原子数１〜６のアルキル、（ｆ）炭素原子数２〜６のアルケニル、（ｇ） 炭素原子数２〜６のアルキニル、（ｈ）炭素原子数１〜６のアルコキシ、（ｉ） 炭素原子数１〜７のアルカノイル、（ｊ）−ＣＯＯＲ⁷［式中、Ｒ⁷は水素、炭素 原子数１〜１０のアルキル、又はアルキル部分の炭素原子数が１〜４のフェニル アルキルである］、（ｋ）未置換フェニル、（１）炭素原子数１〜６のアルキル 、炭素原子数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ⁸Ｒ⁹［式中Ｒ⁸及びＲ⁹は独 立して水素、及び炭素原子数１〜６のアルキルから選択されるか、又はＲ⁸及び Ｒ⁹がこれらに結合した窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ ジニルもしくはモルホリニル環、−ＣＯＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹もしくは− ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹を形成する］で置換されたフェニル、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹ 、（ｎ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、（ｐ）２−又 は３−フリル、（ｑ）２−又は３−チエニル、（ｒ）２−、４−又は５−チアゾ リル、（ｓ）２−、３−又は４−ピリジル、（ｔ）２− 又は４−ピリミジル、（ｕ）アルキル部分の炭素原子数が１〜６のフェニルアル キル、（ｖ）アルキル部分の炭素原子数が１〜６であり、フェニル部分がハロゲ ン、炭素原子数１〜６のアルキル又は炭素原子数１〜６のアルコキシで置換され ているフェニルアルキル、（ｗ）未置換ベンゾイル、（ｘ）ハロゲン、炭素原子 数１〜６のアルキル又は炭素原子数１〜６のアルコキシで置換されたベンゾイル 、（ｙ）未置換フェノキシ、（ｚ）ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル又は 炭素原子数１〜６のアルコキシで置換されたフェノキシ、（ａａ）アルキル部分 の炭素原子数が１〜６である未置換フェニルアルキルオキシ、（ｂｂ）アルキル 部分の炭素原子数が１〜６であり、フェニル部分がハロゲン、炭素原子数１〜６ のアルキル又は炭素原子数１〜６のアルコキシで置換されているフェニルアルキ ルオキシ、（ｃｃ）アルカノイル部分の炭素原子数が１〜７である未置換フェニ ルアルカノイル、並びに（ｄｄ）アルカノイル部分の炭素原子数が１〜７であり 、フェニル部分がハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル又は炭素原子数１〜６ のアルコキシで置換されいているフェニルアルカノイルの中から独立して選択さ れる一つ以上の基である。 Ｒ²は、（ａ）水素、（ｂ）炭素原子数１〜６のアルキル、（ｃ） −（ＣＨ₂）_pＣＯＯＲ⁷［式中ｐは０、１、２、３又は４である］、（ｄ）−（ ＣＨ₂）_qＮＲ⁸Ｒ⁹［式中ｑは２、３又は４である］、（ｅ）−（ＣＨ₂）_pＣＯＲ⁷ 、（ｆ）−（ＣＨ₂）_qＯＲ⁷、（ｇ）−（ＣＨ₂）_pＳＯ₂Ｒ⁷、（ｈ）−（ＣＨ₂ ）_pＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、（ｉ）−（ＣＨ₂）_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹［式中Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独 立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、−（ＣＨ₂）_rＣＯＯＲ⁷（式中ｒ は１、２、３又は４である）、−（ＣＨ₂）_rＮＲ⁸Ｒ⁹、−（ＣＨ₂）_rＯＨ、−（ ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｒ⁷及び−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹の中から選択されるか、又は Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が一緒になってピロリドン、モルホリンもしくはチオモルホリン環 を形成する］、（ｊ）−（ＣＨ₂）_pＣＮ、（ｋ）−（ＣＨ₂）_p−１Ｈ−テトラゾ ル−５−イル、（１）−ＣＯＮＨＮＨ₂、（ｍ）アルキル部分の炭素原子数が１ 〜４である未置換フェニルアルキル、並びに（ｎ）アルキル部分の炭素原子数が １〜４であり、フェニル部分がハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキルもしくは 炭素原子数１〜６のアルコキシで置換されているフェニルアルキルの中から選択 される。 Ｒ³は水素及び炭素原子数１〜６のアルキルの中から選択され、Ｙは＞Ｃ＝Ｏ 及び＞Ｓ（Ｏ）_t［式中ｔは１又は２である］の中 から選択され、Ｗ及びＺは独立してＣＨ又はＮである。 Ｒ⁴は、（ａ）炭素原子数１〜６のアルキル、（ｂ）炭素原子数２〜６のアル ケニル、（ｃ）炭素原子数２〜６のアルキニル、（ｄ）炭素原子数１〜６のアル コキシ、（ｅ）炭素原子数１〜６のアルキルチオ、（ｆ）アルコキシ及びアルキ ル部分が独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、（ｇ）アル キル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を含むアルキルチオアルキル、（ｈ ）炭素原子数１〜６のハロアルキル、（ｉ）アルキル部分が１〜６個の炭素原子 を含む未置換フェニルアルキル、（ｊ）アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含 み、フェニルが炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のハロアルキル 、炭素原子数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されてい るフェニルアルキル、（ｋ）炭素原子数３〜８のシクロアルキル、（ｌ）未置換 チオフェニル、並びに（ｍ）炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６の ハロアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで 置換されたチオフェニルの中から選択される。 Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、ハロゲン、ハロ アルキル及び炭素原子数１〜６のアルコキシの中 から選択され、ｍは０又は１であり、ｎは０、１又は２であり、但しＺが窒素の 場合にはｎは０又は１ではあり得ない。 本発明の化合物は、化合物中に存在する一つ以上の不斉中心又はキラル中心に 起因して立体異性を示し得る。本発明は種々の立体異性体及びこれらの混合物を 包含する。所望の鏡像異性体は、当業者によく知られている方法で市販のキラル 出発材料からキラル合成することによって得るか、又は公知の方法を用いて分割 することにより鏡像異性体の混合物から得ることもできる。 本発明は更に、ＰＡＦ媒介障害の治療に有用な医薬組成物を提供する。該組成 物は、治療に有効な量の前記式Ｉの化合物を医薬的に許容し得る担体と組み合わ せて含む。 本発明は更に、ＰＡＦ活性を阻害する方法を提供する。この方法は、この種の 治療が必要な宿主哺乳動物に前記式ＩのＰＡＦ阻害化合物を有効量投与すること からなる。 本発明は更に、喘息、ショック、呼吸困難症候群、急性炎症、細胞性免疫遅延 、分娩遅延、胎児肺成熟遅延及び細胞分化遅延を含むＰＡＦ媒介障害を、この種 の障害の治療を必要とする宿主哺乳動物に前記式Ｉの化合物を治療有効量投与す ることによって治療する方法を提供する。 発明の詳細な説明 用語の定義 本明細書の本文及び「請求の範囲」で使用する下記の用語は特定の意味を有す る。 「アルキル」という用語は、１個の水素原子の除去により直鎖又は分枝鎖不飽 和炭化水素から誘導した一価の基を意味する。アルキル基の具体例としては、メ チル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ−及びｔｅｒｔ −ブチル等が挙げられる。 「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した前述 の定義に従うアルキル基を意味し、具体例としてはメチルチオ、エチルチオ、プ ロピルチオ、ｎ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルチオ等が挙げられる。 「アルキルチオアルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子部分に 結合した前述の定義に従うアルキルチオ基を意味し、具体例としてはメチルチオ メチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、ｎ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ −ブチルチオメチル等が挙げられる。 「アルカノイル」という用語は、カルボニル基を介して親分子 部分に結合した前述の定義に従うアルキル基を表す。アルカノイル基の具体例と してはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル等が挙げられる。 「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、酸素原子を介して親分子 部分に結合した前述の定義に従うアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基 としては、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ブトキシル等が挙げられる 。 「アルコキシアルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子部分に結 合した前述の定義に従うアルコキシ基を意味する。代表的なアルコキシアルキル 基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等が挙げられる 。 「アルコキシカルボニル」という用語はエステル基、即ちカルボニル基を介し て親分子部分に結合したアルコキシ基を表す。代表的具体例としてはメトキシカ ルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。 「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む炭 化水素から１個の水素原子を除去することによって誘導した一価基を意味する。 アルケニル基の具体例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル −２−ブテン−１ −イル等が挙げられる。 「アルキレン」という用語は、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から２個の水素原 子を除去することによって誘導した二価基を意味し、具体例としてはメチレン、 １，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２−ジメチル プロピレン等が挙げられる。 「アルケニレン」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む 直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導した二価基を意味する。アルケニレンの具体例 としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−、− ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−等が挙げられる。 「アルキニレン」という用語は、炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖非 環式炭化水素基から２個の水素原子を除去することによって誘導した二価基を意 味する。アルキニレンの具体例としては、 −ＣＨ≡ＣＨ−、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）− 等が挙げられる。 「シクロアルキル」という用語は、単環式又は二環式飽和炭素 環化合物から１個の水素原子を除去することによって誘導した一価基を意味する 。具体例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ シル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニ ルが挙げられる。 「シクロアルキレン」という用語は、飽和炭素環式炭化水素から２個の水素原 子を除去することによって誘導した二価基を意味し、具体例としてはシクロペン チレン、シクロヘキシレン等が挙げられる。 「ハロアルキル」という用語は、１個、２個又は３個のハロゲン原子が結合し た前述の定義に従うアルキル基を意味し、具体例としてはクロロメチル、ブロモ メチル、トリフルオロメチル等のような基が挙げられる。 「フェノキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したフェニ ル基を意味する。 「フェニルアルキルオキシ」という用語は、アルキレン基を介し、次いで酸素 原子を介して親分子部分に結合したフェニル基を意味する。代表的フェニルアル キルオキシ基としては、フェニルメトキシ、フェニルエチル−２−イルオキシ、 フェニルプロプ−３−イルオキシ、フェニルプロプ−２−イルオキシ等が挙げら れ る。 本明細書で使用する「フェニルアルカノイル」という用語は、アルキル基を介 し、次いでカルボニル基を介して親分子部分に結合したフェニル基を意味する。 「チオフェニル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したフェ ニル基を意味する。 「医薬的に許容し得る塩」とは、適切な医学的判断の範囲内で、不当な毒性、 刺激、アレルギー応答等を伴わずにヒト及び下等動物の組織に接触させて使用す るのに適しており、妥当な利益／危険比に相応する塩を意味する。医薬的に許容 し得る塩は当業者によく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．ＢｅｒｇｅらがＪ．Ｐ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，１９７７，６６：１−１９で 医薬的に許容し得る塩を詳述している。この種の塩は、本発明の化合物の最終的 分離及び精製時に現場生成でき、又は遊離塩基の官能基を適当な有機酸と反応さ せることにより別個に生成し得る。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピ ン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホ ン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノ ウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペン タンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、 フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸 塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ− エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸 塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタ レンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミ チン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、 リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハ ク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカ ン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。代表的アルカリ又はアルカリ土類金属塩とし ては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、並びに 非毒性アンモニウム、第四アンモニウム及びアミンカチオン、例えば非限定的具 体例としてアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウ ム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エ チルアミン等が挙げられる。 本明細書で使用する「ＰＡＦ関連障害」及び「ＰＡＦ媒介障害」 という用語は、ＰＡＦに関連した又はＰＡＦに媒介される障害、例えば喘息、シ ョック、呼吸困難症候群、急性炎症、胃潰瘍、移植臓器拒絶反応、乾癬、アレル ギー性皮膚疾患、虚血及び潅流損傷、細胞性免疫遅延、分娩遅延、胎児肺成熟遅 延及び細胞分化遅延を意味する。 好ましい実施態様 好ましい実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ¹が（ａ）水素、（ｂ）ハロゲ ン、（ｃ）炭素原子数１〜６のアルキル、（ｄ）炭素原子数２〜４のアルキニル 、（ｅ）炭素原子数１〜６のアルコキシ、（ｆ）任意に炭素原子数１〜６のアル キル、炭素原子数１〜６のアルコキシ又はハロゲンで置換されたフェニル、（ｆ ）−ＣＯＯＲ⁷［式中、Ｒ⁷は水素、炭素原子数１〜１０のアルキル又はアルキル 部分が炭素原子数１〜４であるフェニルアルキルを表す］、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸Ｒ⁹、（ｈ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、（ｉ）２−又は３−フリル、並びに（ｊ ）２−又は３−チエニルの中から独立して選択した１個以上の基を表し、Ｒ²が 前述の意味を表し、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、Ｙが＞Ｃ＝Ｏ又は＞Ｓ（Ｏ ）₂であり、Ｒ⁴が炭素原子数１〜６のアルキルを表す式Ｉで示される。 より好ましい実施態様では、本発明の化合物は、Ｒ¹が（ａ）−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ^{1 1} ［式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して水素及び炭素原子数１〜６のアルキルの中か ら選択される］、並びに（ｂ）−（ＣＨ₂）_qＯＲ⁷［式中、ｑは２、３又は４で あり、Ｒ⁷は炭素原子数１〜４のアルキルを表す］の中から選択され、Ｙ、Ｒ¹、 Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が上述の意味を表す式Ｉで示される。 更に好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ＷがＮであり、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が上述の意味を表す式Ｉで示される。 最も好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ＷがＣＨ又はＮであり、Ｚが ＣＨであり、ｍが０又は１であり、ｎが０又は１であり、但しｍ及びｎの両方が ０又は１であることはなく、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が上述の意味 を表す式Ｉで示される。 本発明の範囲に包含されるとみなされる化合物の非限定的具体例としては下記 のものが挙げられる： ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドー ル−１−カルボン酸ジメチルアミ ド、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドー ル、 ３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） ピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール、 ３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） ピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール−１，４−ジカルボン酸１−ジ メチルアミド−４−メチルエステル、 ３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール−１，４−ジカルボン酸 １−ジメチルアミド−４−メチルエステル、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝イ ンドール−１−カルボン酸ジメチルアミド、 ４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４． ５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インド ール−１−カルボン酸ジメチルアミド、 １−（２−エトキシエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４− （１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジ ン−１−イル］カルボニル｝インドール、 １−（２−エトキシエチル）−４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチル イミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カル ボニル｝インドール、 ３−［｛４−［（２−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１ −イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル］インドール−１，４−ジ カルボン酸１−ジメチルアミド４−メチルエステル、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−［｛４−［（２−（１Ｈ−２−メチルイ ミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カル ボニル］インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１ −イル］スルホニル｝インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝インドー ル、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝インドー ル−１−カルボン酸ジメチルアミド、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝イ ンドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝イ ンドール、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝イ ンドール−１−カルボン酸ジメチ ルアミド、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−［｛４−［（２−（１Ｈ−２−メチルイ ミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝スル ホニル］インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール 、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール −１−カルボン酸ジメチルアミド、 ３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−４−カルボン酸メチルエステル 、 ３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−１，４−ジカルボン酸１−ジメ チルアミド４−メチルエステル、 １−（２−エトキシエチル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ ．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１− イル］アセチル｝インドール−１−カルボン酸メチルエステル、 ４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド −１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール、 １−（２−エトキシエチル）−４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチル イミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝ インドール、 ４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド −１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−１−カルボン酸ジ メチルアミド、 ４−メチル−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド −１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール、 １−（２−エトキシエチル）−４−メチル−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチル イミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝ インドール、 ４−メチル−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド −１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−１−カルボン酸ジ メチルアミド、 ３−｛［トランス−４−［（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド −１−イル）メチルシクロヘキス−１−イル］カルボニル｝インドール−１，４ −ジカルボン酸１−ジメチルアミド、 ４−（フル−２−イル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５ −ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドー ル−１−カルボン酸、 ４−（チエン−２−イル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４． ５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インド ール−１−カルボン酸、 ４−エチニル−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリ ド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール−１−カ ルボン酸、 ４−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリ ド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール−１−カ ルボン酸ジメチルアミド、 ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−｛［４−（１Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イ ル］カルボニル｝インドール−１−カ ルボン酸ジメチルアミド、及び ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ）−３−｛［４−（１Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イ ル］カルボニル｝インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド。 本発明の化合物のＰＡＦ阻害活性 本発明の代表的化合物がＰＡＦ活性を阻害する能力を、下記の方法を用いてｉ ｎ ｖｉｔｒｏ検査で調べた。 クエン酸添加ウサギ全血をＰｅｌ−Ｆｒｅｅｚ(Ｒｏｇｅｒｓ，ＡＲ）から入 手した。遠心分離及び洗浄によってウサギ血小板を調製した。該血小板を凍結解 凍及び音波処理によって溶解した。遠心分離及び洗浄によって血小板膜を調製し た。最終的膜調製物を、膜安定化のために０．２５Ｍスクロースを加えた１０ｍ ＭＴｒｉｓ／５ｍＭ ＭｇＣｌ₂／２ｍＭ ＥＤＴＡ（ＴＭＥ緩衝液、ｐＨ７． ０）中で凍結貯蔵した。 標準的ＰＡＦ受容体結合アッセイは、０．２５％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇ ｍａ、ＲＩＡグレード）添加ＴＭＥからなる「結合緩衝液」中の、検査化合物を 含む又は含まない、１０μｇ血小板膜タンパク質、０．６ｎＭ［³Ｈ］Ｃ₁₈−Ｐ ＡＦ（Ａｍｅｒｓ ｈａｍ又はＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ製、比活性１２０〜１８０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含んでいた。アッセイの最終容量は１００μｌであった。ア ッセイは、Ｍｉｌｌｉｔｉｔｒｅ−ＧＶ（登録商標）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃ ｏｒｐ．）濾過プレートで実施した。インキュベーションは室温（２２〜２３℃ ）で６０分間行った。「特異的結合」は、０．６ｎＭ［³Ｈ］Ｃ₁₈−ＰＡＦの「 総結合」（添加ＰＡＦの不在下）と「非特異的結合」（１μＭ ＰＡＦの存在下 ）との間の計算値の差であると定義した。所定のインキュベーション後に血小板 膜を真空濾過し、１ｍｌの「結合緩衝液」で洗浄した。フィルターを乾燥し、除 去した。結合した放射能をＢｅｒｔｈｏｌｄ ＴＬＣ−Ｌｉｎｅａｒ Ａｎａｌ ｙｚｅｒモデルＬＢ２８４２で計測した。 少なくとも４種類の用量で活性範囲をカバーしながら、検査化合物による特異 的［³Ｈ］Ｃ₁₈−ＰＡＦ結合阻害の投与反応曲線を三つ組みで作成した。実験は 少なくとも１回繰り返した。ＩＣ₅₀値（５０％阻害を生起する濃度）をＤＴＰ（ ｐｏｉｎｔ−ｔｏ−ｐｏｉｎｔ）評価で決定した。阻害結合定数のＫｉ値をＣｈ ｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆの方法［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２ （１９７３）３０９９−３１０８］で計算した： 本発明の代表的化合物のＫ₁値を表１に示す。 医薬組成物 本発明は、前記式Ｉの化合物の１種類以上を１種類以上の医薬的に許容し得る 非毒性担体とともに配合した医薬組成物も提供する。該医薬組成物は特に、固体 もしくは液体形態で経口投与するか、非経口注射するか、又は直腸投与できるよ うに調製し得る。 本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投 与、槽内投与、膣内投与、腹膜組織内投与、局所投与（例えば粉末、軟膏もしく は滴剤による）、頬投与でき、又は口内もしくは鼻内スプレーとして投与できる 。本明細書で使用する「非経口」という用語は、静脈内、筋内、腹膜組織内、胸 骨内、皮下及び関節内への注射及び注入を含む投与方法を意味する。 非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容し得る無菌水性又は非水 性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに使用前に無菌注射用溶液もしくは分 散液に再構成できる無菌粉末からなる。適当な水性及び非水性担体、希釈剤、溶 剤又はビヒクルの具体例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセ ロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）及びこれらを適当 に混合したもの、植物油（例えばオリーブ油）、並びに注射可能な有機エステル 、例えばオレイン酸エチルが挙げら れる。適当な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング材料の使用、分散 液の場合の必要な粒度の維持、及び界面活性剤の使用によって維持できる。 これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバント も含み得る。微生物の作用は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、ク ロロブタノール、フェノールソルビン酸等の添加によって防止し得る。糖、塩化 ナトリウム等のような等張物質の添加も望ましいものであり得る。吸収を遅延さ せる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを加えれば、注射 用医薬組成物の吸収時間を長くし得る。 場合によっては、薬剤の効果を持続させるために、皮下又は筋内に注射した薬 剤の吸収速度を低下させることが望まれる。これは、水溶性が低い結晶質又は非 晶質物質の懸濁液を使用することによって実現し得る。その場合は、薬剤の吸収 速度は薬剤の溶解速度に依存し、この溶解速度は結晶の大きさ及び結晶質形態に 依存し得る。あるいは、薬剤を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって、 非経口投与薬剤組成物の吸収を遅延させる。 注射可能なデポー剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリ マーで薬剤のマイクロ被包マトリクスを形成する ことにより製造する。薬剤対ポリマーの比と使用する特定ポリマーの種類とに応 じて、薬剤放出速度を制御することができる。別の生分解性ポリマーの具体例と しては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー剤型 注射用組成物は、体組織に対して相容性のリポソーム又はマイクロエマルション 中に薬剤を封じ込める方法でも製造される。 注射用組成物は、例えば細菌保持フィルターで濾過するか、又は使用の直前に 無菌水もしくは他の無菌注射用媒質に溶解もしくは分散することができる無菌固 体組成物形態の滅菌剤を加えることによって滅菌できる。 経口投与用の固体投薬形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒がある 。この種の固体投薬形態では、活性化合物を、１種類以上の医薬的に許容し得る 不活性賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び ／又は（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グ ルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセ ルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びア カシア、（ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸 カルシウム、ジャガ イモもしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム、 （ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四アンモニ ウム化合物、（ｇ）水和剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリ セロール、（ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレー、並びに（ｉ ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム 、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにこれらの混合 物と混合する。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、投薬形態は緩衝剤も含み得 る。 類似の固体組成物を、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコー ル等のような賦形剤を用いる軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として 使用してもよい。 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒といった固体投薬形態は、腸溶剤皮及 び医薬配合分野でよく知られている他のコーティングのような被膜及び外皮を備 えるように製造し得る。これらの皮膜は任意に不透明剤を含み得、また、腸管の 特定部分で、任意に遅延モードで、活性成分のみを放出するか、又は活性成分を 優先的に放出する組成を有し得る。使用できる包埋組成物の具体例としては、ポ リマー物質及び蝋が挙げられる。 活性化合物は、適当であれば、１種類以上の前述の賦形剤と一緒にマイクロカ プセルに封じ込めた被包形態を有し得る。 経口投与用の液体投薬形態には、医薬的に許容し得る乳濁液、溶液、懸濁液、 シロップ及びエリキシルがある。液体投薬形態は前記化合物以外に、当業界で一 般的に使用されている不活性希釈剤、例えば水又は他の溶剤、可溶化剤及び乳化 剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチ ル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３− ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コー ン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒド ロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステ ル、並びにこれらの混合物を含み得る。 経口投与組成物は不活性希釈剤の他に、水和剤、乳化及び懸濁剤、甘味料並び に香料のようなアジュバントも含み得る。 懸濁液は活性化合物以外に、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアル コール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶質セ ルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、 並びにこれらの混 合物を含み得る。 直腸又は膣内投与用組成物は、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤又は担 体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、又は室温で固体であるが体 温では液体であり、従って直腸もしくは膣内で溶融して活性化合物を放出する座 薬蝋と混合することにより製造できる座薬であるのが好ましい。 本発明の化合物はリポソーム形態で投与することもできる。当業者に公知のよ うに、リポソームは通常リン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソーム は、単層又は多重層液晶水和物を水性媒質に分散することによって形成する。リ ポソームを形成できる生理学的に許容し得る代謝可能な任意の非毒性脂質を使用 することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物以外に 、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は天然及び合成のリン脂 質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。 リポソームの形成方法は当業者に公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｙ ，Ｖｏｌ．ＸＩＶ，Ａｃａｄｅ ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３以下 参照。 本発明の化合物の局所投与用投薬形態には、粉末、スプレー、軟膏及び吸入剤 がある。活性化合物は無菌条件下で、医薬的に許容し得る担体及び任意の必要な 防腐剤、緩衝液、又は必要であり得る推進剤と混合する。眼用配合物、眼軟膏、 粉末及び溶液も本発明の範囲内に含まれるものとする 本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物及び投 与方法に対して所望の治療応答を獲得するのに有効な活性化合物量が得られるよ うに変化させ得る。選択する投与量は、特定の化合物、投与経路、治療すべき状 態の度合い、並びに治療すべき患者の状態及び病歴に依存する。しかしながら、 所望の治療効果を得るのに必要な量より低い用量で化合物の投与を開始し、所望 の効果が得られるまで徐々に増加させることもできる。 一般的には、一日に体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、より好ま しくは約０．０１〜約２０ｍｇ、最も好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの活性化 合物を治療すべき哺乳動物に経口投与する。所望であれば、一日当たりの有効投 与量を数回に分けて、例えば２〜４回／日に分けて投与してもよい。 本発明の化合物の製造 本発明の化合物は種々の合成方法で製造し得る。代表的な手順 を下に記す。尚、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＺは前述のよう定義した 基に対応する。 ＹがＣＯでありＷがＮである化合物の製造の概要を図式Ｉに示す。例えばビス （２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ） 及びアミン２を用いて、インドール−３−カルボン酸１の標準的ペプチド結合を 行うと、ｍ＝０の化合物が得られる。ｍ＝１である本発明の化合物は、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ チルアミンのような塩基の存在下にクロロアセチルインドール４とアミン２とを 反応させ、次いでＮａＨ又はＫＯＨのような塩基及びＲ²Ｘ［式中、Ｘは適当な 離脱基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニル、トリフルオロメタンスルホ ニル又はｐ−トルエンスルホニルである］を用いて基Ｒ²を導入することにより 製造する。 ＹがＳＯ₂でありＷがＮである化合物の製造を図式２に示す。例えばｔ−Ｂｕ Ｌｉを用いて金属化し、次いでＳＯ₂ガス及びＮ−クロロスクシンイミドと反応 させることにより、ブロモインドール６をクロロスルホニルインドール７に変換 する。トリエチルアミンのような塩基の存在下にＣｌをアミン２で置換すると８ が得られる。例えばナトリウムメトキシドを用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル基を除去して９を得、これを前述のように塩基及びＲ²Ｘと反応させて所望の 化合物に変換する。 Ｗ及びＺが両方ともＣＨである本発明の化合物は、図式３に示す手順で製造す る。インドール１１を臭化エチルマグネシウム、ＺｎＣｌ₂及び酸塩化物１２と 反応させると３−アシルインドール１３が得られる。次いで、１３を前述のよう に塩基及びＲ²Ｘと反応させることにより基Ｒ²を導入して１４を得る。活性炭に 担持されたパラジウムを触媒としてＨ₂でベンジルオキシカルボ ニル基を除去し、次いで第一アミン１５を３−ニトロ−４−エトキシピリジンと 縮合させると１６が得られる。例えばＳｎＣｌ₂を用いてニトロ基を還元するこ とによりジアミン１７を得、これを、例えばＲ⁴がアルキルもしくはハロアルキ ルである（Ｒ⁴ＣＯ）₂Ｏ及びＲ⁴ＣＯ₂Ｈ、Ｒ⁴がアリールであるＲ⁴ＣＯＣｌ、又 はＲ⁴が水素であるエチル（エトキシメチレン）シアノアセテートと反応させる ことにより所望の化合物１８に変換する。 アミン中間体の製造 前述の操作で使用するアミン２の製造を図式４に示す。ＰがＨであるか又は任 意に適当な保護基、例えばアセチルもしくはエトキシカルボニルである第一アミ ン１９を３−ニトロ−４−エトキシピリジンと縮合させて２０を得る。例えば活 性炭に担持されたパラジウムを触媒とする水素化分解によってニトロ基を還元す ることによりジアミン２１を得、これを例えば、Ｒ⁴がアルキルもしくはハロア ルキルである（Ｒ⁴ＣＯ）₂Ｏ及びＲ⁴ＣＯ₂Ｈ、Ｒ⁴がアリールであるＲ⁴ＣＯＣｌ 、又はＲ⁴が水素であるエチル（エトキシメチレン）シアノアセテートで２２に 変換する。アルコール中のＫＯＨ又はＬｉＯＨのような水性塩基を用いて２２を 脱保護すると２が得られる。代表的アミンの製造の概要を下記に示す。 アミン１ １Ｈ−１−（ピペリジン−４−イル）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリ ジン ステップ１：３−ニトロ−４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４ −イル）］アミノピリジン エチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（３．５３ｇ、２０．５ ｍｍｏｌ）と４−エトキシ−３−ニトロピリジン（３．６５ｇ、２１．７ｍｍｏ ｌ）とのＣＨ₃ＣＮ（２５ｍｌ）中混合物を還流下で４０時間加熱した。該反応 混合物を室温に冷 却し、真空濃縮すると橙色シロップ状物質が得られた。この物質はそれ以上精製 せずに使用した。ステップ２：３，４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル） ］ジアミノピリジン ステップ１で製造した３−ニトロ−４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニルピペ リジン−４−イル）］アミノピリジンを接触水素化（１０％Ｐｄ／Ｃ、ｌａｔｍ ・Ｈ²、エタノール）すると、３，４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニルピペリ ジン−４−イル）］ジアミノピリジンが６．２２ｇ得られた。これはそれ以上精 製せずに使用した。ステップ３：１Ｈ−１−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）］− ２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン ステップ２で製造した３，４−［Ｎ−（１−エトキシカルボニルピペリジン− ４−イル）］ジアミノピリジン（６．２２ｇ）の無水酢酸（５０ｍｌ）溶液を還 流下で７０時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、メタノールをゆっくり 加えて無水酢酸をクエンチした。該反応混合物を真空濃縮し、残渣をＣＨ²Ｃｌ₂ とＮａ₂ＣＯ₃飽和水溶液との間で分配した。有機相を真空濃縮した。シリカゲル 上でクロマトグラフィーにかけると（１ トリ エチルアミン：３ メタノール：９６ ＣＨ₂Ｃｌ₂）、１Ｈ−１−（１−エトキ シカルボニルピペリジン−４−イル）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリ ジン（３．７ｇ）が得られた。ステップ４：１Ｈ−１−（ピペリジン−４−イル）］−２−メチル［４．５−ｃ ］イミダゾピリジン ステップ３で製造した１Ｈ−１−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４− イル）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（３．７ｇ、１２．８ｍｍ ｏｌ）の９５％エタノール（２０ｍｌ）溶液に、粉末ＫＯＨ（２．４７ｇ）４４ ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（８ｍｌ）溶液を加えた。該反応混合物を還流下で７２時間 加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。該溶液 を７０時間にわたりＣＨ₂Ｃｌ₂中に継続的に抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾 燥し、濾過し、真空濃縮すると、１Ｈ−１−（ピペリジン−４−イル）−２−メ チル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（２．０７ｇ）が黄色固体物質として得ら れた。 アミン２ １Ｈ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダ ゾピリジン ステップ１：１Ｈ−１−（１−アセチルピペリジン−４−イルメチル）−２−メ チル［４．５−ｃ］イミダゾピリジ ン アミン１、ステップ１〜３の方法で、但しエチル４−アミノ−１−ピペリジン カルボキシレートを４−アミノメチルピペリジンに替えて、所望の化合物を製造 した（３．７１ｇ）。ステップ２：１Ｈ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−メチル［４．５ −ｃ］イミダゾピリジン ステップ１で製造した１Ｈ−１−（１−アセチルピペリジン−４−イルメチル ）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（３．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ ）の無水エタノール（４０ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂ＯのＨ₂Ｏ（１５ｍｌ） 溶液を加えた。該反応混合物を還流下で２０時間加熱し、次いでブライン（１０ ０ｍｌ）で希釈し、２０時間にわたってＣＨ₂Ｃｌ₂中に継続的に抽出した。有機 相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、１Ｈ−１−（ピペリジン− ４−イルメチル）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（２．５１ｇ） が黄色泡状物質として得られた。 アミン３ １Ｈ−１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２−メチル［４．５−ｃ ］イミダゾピリジン アミン１の方法で、但しエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート を１−（２−アミノエチル）ピペラジンに替えて所望の化合物を製造した。 インドール中間体の製造 インドール１ ６−（４−フルオロフェニル）インドール−１，３−ジカルボン酸１−ジメチル アミド ステップ１：６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−カルボキサルデヒ ド ＤＭＦ（５．０ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（１２０ｍｌ）の溶液に 、塩化オキサリル（２．１ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４ ５分間撹拌し、次いで、国際特許出願公開明細書ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５８９０ 号（１９９３年２月４日）に記載のように調製した６−（４−フルオロフェニル ）インドール（５．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）溶液にデカントした。該反応混合物を 室温で９０分間撹拌し、イミニウム塩を濾過によっ て分離した。固体をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶 液（２００ｍｌ）を加えた。その結果生じた沈殿物を濾過し、真空炉で乾燥する と、６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−カルボキサルデヒド（４． １４ｇ、７２％）が淡褐色の粉末として得られた。ステップ２：６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−カルボキサルデヒ ド−１−カルボン酸ジメチルアミド ステップ１で製造した６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−カルボ キサルデヒド（４．１４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７５ｍｌ）溶液に 、粉末状ＫＯＨ（５．１０ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。３分間撹拌した後、Ｎ ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリド（１．８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌 を９０分間続けた。該反応混合物を酢酸エチル（１ｌ）で希釈し、ｐＨ７緩衝液 で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、出発材料 を約８％含む固体物質が５．２２ｇ得られた。次いで前述の操作を繰り返すと、 ６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−カルボキサルデヒド−１−カル ボン酸ジメチルアミド（４．８６ｇ、９１％）が淡褐色固体物質として得られた 。ステップ３：６−（４−フルオロフェニル）インドール−１，３−ジカルボン酸 １−ジメチルアミド ステップ２で製造した６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−カルボ キサルデヒド−１−カルボン酸ジメチルアミド（４３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ） のＴＨＦ（２５ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７０ｍｌ）溶液に、２ −メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、８．０ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を加え た。ＮａＣｌＯ₂（１．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ₂ＰＯ₄（２．４ｇ、１ ７ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、該反応混合物を室温で一晩撹 拌した。溶媒を真空除去し、残渣にＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。濃ＨＣｌで ｐＨを３に調整し、Ｈ₂Ｏをデカントし、残渣を酢酸エチルに排出した。有機相 をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して暗褐色油状物質（０．５３ｇ）を 得た。該物質をＴＨＦに溶解し、活性炭で処理した。濾過し、ＴＨＦを真空除去 すると、６−（４−フルオロフェニル）インドール−１，３−ジカルボン酸１− ジメチルアミド（０．４３ｇ、９３％）が赤色固体物質として得られた。 インドール２ ６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−カルボン酸 インドール１、ステップ１及び３の方法で所望のインドールを製造した。 インドール３ インドール−１，３，４−トリカルボン酸１−ジメチルアミド４−メチルエステ ル インドール１の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）インドールをイン ドール−４−カルボン酸メチルエステルに替えて所望のインドールを製造した。 インドール４ ４−クロロインドール−１，３−ジカルボン酸ジメチルアミド インドール１の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）インドールを４− クロロインドールに替えて所望のインドールを製造した。 インドール５ ６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−スルホニルクロリド ステップ１：６−（４−フルオロフェニル）インドール−１−カルボン酸ｔ−ブ チルエステル ６−（４−フルオロフェニル）インドールのＣＨ₃ＣＮ溶液をジ−ｔｅｒｔ− ブチルジカーボネート及び４−ジメチルアミノピリジンで処理することにより所 望の化合物を製造した。ステップ２：６−（４−フルオロフェニル）−３−ブロモインドール−１−カル ボン酸ｔ−ブチルエステル ステップ１で製造した６−（４−フルオロフェニル）インドール−１−カルボ ン酸ｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３６ｍｌ ）に溶解したＮ₂下の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．２６ｇ、７．０８ ｍｍｏｌ）を一度に加え、透明橙色溶液を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を エーテル（５００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＳＯ₃水溶液（１−２Ｍ、２５０ｍｌ ）及びＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過 し、真空濃縮すると、粘稠性透明黄色油状物質（２．５８ｇ）が得られた。該物 質は静置しておくと個化した。ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−フルオロフェニル ）インドール−３−スルホニルクロリド ステップ２で製造した６−（４−フルオロフェニル）−３−ブロモインドール −１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＴＨ Ｆ（６ｍｌ）に溶解したＮ₂下の−７０℃溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ ペンタン中１．７Ｍ、３．００ｍｌ、５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合 物を１５分間撹拌し、次いで溶液中にＳＯ₂ガスを５〜１０分間通した。この透 明橙色溶液を−６０〜−７０℃で２．５時間撹拌し、次いで４時間かけて０℃に 暖め、その間に過剰量のＳＯ₂を蒸留させて除去した。次いでヘキサン（２０ｍ ｌ）を加えると、重質の透明褐色油状物質が得られた。ヘキサンをデカントし、 代わりにＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）を加えた。その結果得られた透明橙色溶液を氷浴 で冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた 。冷却浴を除去し、濃厚懸濁液を７５分間撹拌した。該反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂ で希釈し、ＮａＨＳＯ₃水溶液（１−２Ｍ、５０ｍｌ）と一緒に振盪した。得ら れた乳濁液をブラインで凝離させ、有機相を再びＮａＨＳＯ₃水溶液と一緒に振 盪し、次いでブラインで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると 、褐色泡状物質（１．１３ｇ）が得られた。シリカゲル上でクロマトグラフィー にかけると（２０： １、次いで１０：１のヘキサン−酢酸エチル）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル−６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−スルホニルクロリドが淡 黄色油状物質として得られた。ＣＨ₂Ｃｌ₂との共沸の結果、不透明黄色ロゼット が得られた。 インドール６ ６−（４−フルオロフェニル）−３−クロロアセチルインドール ６−（４−フルオロフェニル）インドール（１０．０ｇ）４７．４ｍｍｏｌ） をジオキサン（３６ｍｌ）に溶解したＮ₂下の溶液にピリジン（５．８０ｍｌ、 ７１．８ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を６０℃に加熱した。塩化クロロアセチル（ ５．６６ｍｌ、７１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２．５ｍｌ）溶液を１時間 かけて加えた。該反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、Ｈ₂ Ｏとエーテルとの間で分配した。形成された橙色沈殿物を濾過によって除去し 、エタノールから再結晶化させ、冷たいエーテルで濯ぐと、６−（４−フルオロ フェニル）−３−クロロアセチルインドール（２．７８ｇ、２０％）が橙色固体 物質として得られた。 インドール７ ３−クロロアセチルインドール−４−カルボン酸メチルエステル ４−メトキシカルボニルインドール（９．００ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を無水 ＣＨ₂Ｃｌ₂（８００ｍｌ）に溶解したＮ₂下の溶液に、塩化エチルマグネシウム （エーテル中３．０Ｍ、１７．２ｍｌ、５１．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加 えた。該反応混合物を２０分間撹拌し、ＺｎＣｌ₂（エーテル中１．０Ｍ、１５ ４ｍｌ、１５４ｍｍｏｌ）を一度に加え、撹拌を２０分間続けた。塩化クロロア セチル（４．５０ｍｌ、５６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）溶液を １５分間かけて加え、該反応混合物を室温で７０時間撹拌した。該反応混合物を ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ入れ、水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をま とめてブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粘稠 性暗褐色油状物質（１３．６ｇ）が得られた。シリカゲル上でクロマトグラフィ ーにかけると（１：１、次いで２：１の酢酸エチル−ヘキサン）、３−クロロア セチルインドール−４−カルボン酸メチルエステル（６．６０ｇ、５１％）が黄 色薄片状物質として得られた。 インドール８ ４−クロロ−３−クロロアセチルインドール インドール７の方法で、但し４−メトキシカルボニルインドールを４−クロロ インドールに替えて、所望の化合物を製造した。 インドール９ ４−メチル−３−クロロアセチルインドール インドール７の方法で、但し４−メトキシカルボニルインドールを４−メチル インドールに替えて、所望の化合物を製造した。 インドール１０ ４−ブロモインドール−１，３−ジカルボン酸ジメチルアミド インドール１の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）インドールを４− ブロモインドールに替えて所望のインドールを製造した。 インドール１１ ４−メトキシインドール−１，３−ジカルボン酸ジメチルアミド インドール１の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）インドールを４− メトキシインドールに替えて所望のインドールを製造した。 以上の説明は下記の実施例によってより良く理解されよう。但 し、これらの実施例は例示のためのものであって本発明の範囲を限定するもので はない。 実施例１６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ ．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール −１−カルボン酸ジメチルアミドヒドロクロリドの製造 ６−（４−フルオロフェニル）インドール−１，３−ジカルボン酸ジメチルア ミド（インドール１）（０．１０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ） 溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ ）及びビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＰ Ｏ−Ｃｌ）（０．０９６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１Ｈ−１− （ピペリジン−４−イル）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（アミ ン１）（０．１００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加え、該 反応混合物を室温で２０時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂とＮａＨＣＯ₃ 飽和水溶液との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮 すると、６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４− （１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１ −イル］カルボニル｝インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド（０．１４６ ｇ）が淡褐色泡状物質として得られた。遊離塩基の酢酸エチル溶液を４Ｎ ＨＣ ｌ／ジオキサン溶液で処理し次いで濾過することにより、ヒドロクロリド塩を製 造した。融点１９３〜１９５℃。 実施例２６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ ．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール ヒドロクロリドの製造 実施例１の方法で、但し１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−６−（４−フル オロフェニル）インドール−３−カルボン酸に替えて６−（４−フルオロフェニ ル）インドール−３−カルボン酸（インドール２）を用いて、所望の化合物を製 造した。融点１２ ０〜１２３℃。 実施例３３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル］カ ルボニル｝インドールヒドロクロリドの製造 実施例１の方法で、但し１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−６−（４−フル オロフェニル）インドール−３−カルボン酸に替えてインドール−３−カルボン 酸を用いて所望の化合物を製造した。融点１５７〜１６０℃。 実施例４３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピ ペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール−１，４−ジカルボン酸１−ジメ チルアミド−４−メチルエステルヒドロクロリドの製造 実施例１の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）インドール−１，３− ジカルボン酸１−ジメチルアミンの代わりにインドール−１，３，４−トリカル ボン酸１−ジメチルアミド４−メチルエステル（インドール３）を用いて所望の 化合物を製造した。 融点１９０〜１９３℃（ｄｅｃ）。 実施例５１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メトキシカルボニル−３−｛［４−（ １Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン −１−イル］カルボニル｝インドール−１，４−ジカルボン酸１−ジメチルアミ ド−４−メチルエステルヒドロクロリドの製造 実施例１の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）インドール−１，３− ジカルボン酸１−ジメチルアミドをインドール−１，３，４−トリカルボン酸１ −ジメチルアミド４−メチルエステル（インドール３）に替え、且つ１Ｈ−１− （ピペリジン−４−イル）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（アミ ン１）を１Ｈ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−メチル［４．５−ｃ ］イミダゾピリジン（アミン２）に替えて、所望の化合物を製造した。融点＞２ ００℃（ｄｅｃ）。 実施例６６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ ．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝イン ドール−１−カルボン酸ジメチルアミドヒドロクロリドの製造 実施例１の方法で、但し１Ｈ−１−（ピペリジン−４−イル）−２−メチル［ ４．５−ｃ］イミダゾピリジン（アミン１）の代わりに１Ｈ−１−（ピペリジン −４−イルメチル）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（アミン２） を使用して所望の化合物を製造した。 実施例７４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド− １−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール−１−カルボ ン酸ジメチルアミドヒドロクロリドの製造 実施例１の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）インドール−１，３− ジカルボン酸１−ジメチルアミドを４−クロロインドール−１，３−ジカルボン 酸１−ジメチルアミド（インドール４）に替え、且つ１Ｈ−１−（ピペリジン− ４−イル）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（アミン１）を１Ｈ− １−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリ ジン（アミン２）に替えて、所望の化合物を製造した。 実施例８１−（２−エトキシエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（ １Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン −１−イル］カルボニル｝インドールヒドロクロリドの製造 ステップ１：６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチル イミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カル ボニル｝インドール 実施例１の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）インドール−１，３− ジカルボン酸１−ジメチルアミドを６−（４−フルオロフェニル）インドール− ３−ジカルボン酸（インドール２）に替え、１Ｈ−１−（ピペリジン−４−イル ）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（アミン１）を１Ｈ−１−（ピ ペリジン−４−イルメチル）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（ア ミン２）に替え、且つ反応混合物にＤＭＦを加えて、所望の化合物を製造した。ステップ２：１−（２−エトキシエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３ −｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチ ルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドールヒドロクロリド ステップ１のように製造した６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（ １Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１− イル］カルボニル｝インドール（０．１０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（ ６ｍｌ）溶液にＮａＨ（０．０１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、 ２−ブロモエチルエチルエーテル（０．０４２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （２ｍｌ）溶液を加え、該反応混合物を室温で４時間撹拌した。該反応混合物を 酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、真空濃縮して褐色の液体を得た。該粗成生物をＴＨＦに溶 解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．１０ｍｌ）で処理した。エーテルで希釈 し、濾過し、真空乾燥すると、ヒドロクロリ塩が黄色味をおびた白色の粉末とし て分離された。 実施例９１−（２−エトキシエチル）−４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイ ミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボ ニル｝インドールヒドロクロリドの製造 ステップ１：４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５− ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール 実施例７のように製造した４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミ ダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニ ル｝インドール−１−カルボン酸ジメチルアミドヒドロクロリド（０．２９２ｇ 、０．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にＫ₂ＣＯ₃（１．０ｇ、７ ． ２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で４日間撹拌した。該反応混合物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂とＨ₂Ｏとの間で分配した。有機相をＭｇＳｏ₄で乾燥し、濾過し、真空 濃縮すると、４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５− ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール （０．２２４ｇ）が黄色油状物質として得られた。ステップ２：１−（２−エトキシエチル）−４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ− ２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１− イル］カルボニル｝インドールヒドロクロリド 実施例８、ステップ２の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）−３−｛ ［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジ ン−１−イル］カルボニル｝インドールに代えて、ステップ１のように製造した ４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド− １−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドールを用いて所望 の化合物を製造した。 実施例１０３−［｛４−［（２−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１− イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル］インドール−１，４−ジカ ルボン酸１−ジメチルアミド４−メチルエステルヒドロクロリドの製造 実施例１の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）インドール−１，３− ジカルボン酸１−ジメチルアミドをインドール−１，３，４−トリカルボン酸１ −ジメチルアミド４−メチルエステル（インドール３）に替え且つ１Ｈ−１−（ ピペリジン−４−イル）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（アミン １）を１Ｈ−１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２−メチル［４． ５−ｃ］イミダゾピリジン（アミン３）に替えて所望の化合物を製造した。 実施例１１６−（４−フルオロフェニル）−３−［｛４−［（２−（１Ｈ−２−メチルイミ ダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボ ニル］インドール−１−カルボン酸ジメチルアミドヒドロクロリドの製造 実施例１の方法で、但し１Ｈ−１−（ピペリジン−４−イル）−２−メチル［ ４．５−ｃ］イミダゾピリジン（アミン１）を１Ｈ−１−［２−（ピペラジン− ４−イル）エチル］−２−［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（アミン３）に替え て所望の化合物を製造した。 実施例１２６−（４−フルオロフェニル）−３−｛ ［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ ．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝インドール −１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造 ＴＨＦ（２ｍｌ）に１Ｈ−１−（ピペリジン−４−イル）−２−メチル［４． ５−ｃ］イミダゾピリジン（アミン１）（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を溶解 したＮ₂下の溶液に、トリエチルアミン（７０μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）と１− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−フルオロフェニル）インドール−３ −スルホニルクロリド（インドール５）（１３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴ ＨＦ（１．３ｍｌ）溶液とを加え、該反応混合物を室温で４８時間撹拌した。該 反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂と共沸して橙色泡状物質を 得た（２２０ｍｇ）。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると（４０：１ 、次いで２０：１のＣＨＣｌ₃−メタノール）、６−（４−フルオロフェニル） −３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） ピペリジン−１−イル］スルホニル｝インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ ステル（１４１ｍｇ、７ ２％）が黄色泡状物質として得られた。 実施例１３６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ ．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝インドール の製造 実施例１２のように製造した６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（ １Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１− イル］スルホニル｝インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１２４ｍ ｇ、０．２１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液をナトリウムメトキシド(メタノール中２５ ％、０．２０ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ)で処理することによって所望の化合物を 製造した。酢酸エチルから再結晶化させることにより、純粋な６−（４−フルオ ロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］ス ルホニル｝インドール（５１ｍｇ、５０％）を得た。融点１７６〜１８０℃。 実施例１４６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ ．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝インドール −１−カルボン酸ジメチルアミドヒドロクロリドの製造 実施例１３のように製造した６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（ １Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１− イル］スルホニル｝インドール（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３． ６ｍｌ）に溶解したＮ₂下の溶液に粉末ＫＯＨ（５８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ） を加 え、該反応混合物を室温で４５分間撹拌した。シリンジを介して塩化ジメチルカ ルバミル（３３μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で１時間 撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で２回 抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、黄色泡状物 質が得られた（１０３ｍｇ）。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると（ ４０：１、次いで２０：１のＣＨＣｌ₃−メタノール）、６−（４−フルオロフ ェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１ −イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝インドール−１−カルボン酸ジメ チルアミドが得られた（６９ｍｇ、６９％）。実施例８、ステップ２に記載のよ うにヒドロクロリド塩を製造した（５２ｍｇ、７１％）。融点１３５〜１４５℃ 。 実施例１５６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ ．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝イン ドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造 ＴＨＦ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中の１Ｈ−１−（ピペリジン−４ −イルメチル）−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（アミン２）（６ ９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．６０ｍｌ、０． ４３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１．６ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−スルホニルクロリド（インド ール５）（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液とを加え、該反応混合物を室温 で一晩撹拌した。該反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、真空濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ と共沸した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（８０：１、次いで４ ０：１、次いで２０：１のＣＨＣｌ₃−メタノール）桃色の泡状物質を得た。こ れを細断し真空乾燥すると、６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン− １−イル］スルホニル｝ インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが桃色の粉末として得られた（ １００ｍｇ、６２％）。 実施例１６６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ ．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝イン ドールの製造 実施例１３の方法で、但し１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−６−（４−フ ルオロフェニル）−３−｛４−［（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピ リド−１−イル）ピペリジン−４−イル］スルホニル｝インドールの代わりに、 実施例１５のように製造した６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチル ピペリジン−１−イル］スルホニル｝インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ ステル（９１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して所望の化合物を製造した。シ リカゲル上でクロマトグラフィーにかけると（４０：１、次いで２０：１、次い で１０：１のＣＨＣｌ₃−メタノール）、純粋な６−（４−フルオロフェニル） −３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） メチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝インドール（５１ｍｇ、６７％）が 得られた。 実施例１７６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ ．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝イン ドール−１−カルボン酸ジメチルアミドの製造 実施例１４の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イ ル］スルホニル｝インドールの代わりに、実施例１６のように製造した６−（４ −フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝インドール（ ４１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を使用して所望の化合物を製造した。シリカゲル 上でクロマトグラフィーにかけると（４０：１、次いで２０：１のＣＨＣｌ₃− メタノール）、６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチ ルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］ス ルホニル｝インドール−１−カルボン酸ジメチルアミドが白色泡状物質として得 られた。これを細断し真空乾燥すると、遊離塩基が白色粉末として得られた（３ ４ｍｇ、７４％）。 実施例１８６−（４−フルオロフェニル）−３−［｛４−［（２−（１Ｈ−２−メチルイミ ダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝スルホ ニル］インドール−１−カルボン酸ジメチルアミドの製造 ステップ１：６−（４−フルオロフェニル）−３−［｛４−［（２−（１Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）エチル］ピペラジン−１− イル｝スルホニル］インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 実施例１５の方法で、但し１Ｈ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２− メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリジン（アミン２）の代わりに１Ｈ−１−［２ −（ピペラジン−１−イル）エチル］−２−メチル［４．５−ｃ］イミダゾピリ ジン（アミン３） を使用して所望の化合物を製造した。ステップ２：６−（４−フルオロフェニル）−３−［｛４−［（２−（１Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）エチル］ピペラジン−１− イル｝スルホニル］インドール 実施例１６の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン− １−イル］スルホニル｝インドールの代わりに、ステップ１のように製造した６ −（４−フルオロフェニル）−３−［｛４−［（２−（１Ｈ−２−メチルイミダ ゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝スルホニ ル］インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いて所望の化合物を製 造した。ステップ３：６−（４−フルオロフェニル）−３−［｛４−［（２−（１Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）エチル］ピペラジン−１− イル｝スルホニル］インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド 実施例１７の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン− １−イル］スルホニル｝インドー ルの代わりに、ステップ２のように製造した６−（４−フルオロフェニル）−３ −［｛４−［（２−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イ ル）エチル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル］インドールを用いて所望の化 合物を製造した。融点９５〜１０５℃。 実施例１９６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ ．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドールの 製造 ＤＭＦ（１ｍｌ）に１Ｈ−１−（ピペリジン−４−イル）−２−メチル［４． ５−ｃ］イミダゾピリジン（アミン１）（１００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を 溶解したＮ₂下の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ 、０．９２ｍｍｏ ｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）中の６−（４−フルオロフェニル ）−３−クロロアセチルインドール（インドール６）（１２７ｍｇ、０．４４１ ｍｍｏｌ）の溶液とを１０５分かけて加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌し 、次いで酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で２回抽出した。有機 相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して橙色泡状物質を得た（０．１８ ｇ）。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると（５０：１のＣＨＣｌ₃− メタノール＋０．５％ＮＨ₄ＯＨ、次いで２０：１のＣＨＣｌ₃−メタノール＋０ ．５％ＮＨ₄ＯＨ、次いで１０：１のＨＣｌ₃−メタノール＋０．５％ＮＨ₄ＯＨ ）、６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドー ルが薄橙色の粉末として得られた（４６ｍｇ、２２％）。 実施例２０６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ ．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール− １−カルボン酸ジメチルアミドの製造 実施例１４の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イ ル］スルホニル｝インドールの代わりに、実施例１９のように製造した６−（４ −フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドールを使用し、 該インドールを２：１ ＴＨＦ−ＤＭＦに溶解して、所望の化合物を製造した。 実施例２１３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピ ペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−４−カルボン酸メチルエステルの 製造 実施例１９の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）−３−クロロアセチ ルインドールの代わりに４−メトキシカルボニル−３−クロロアセチルインドー ル（インドール７）を使用し、２：１ ＴＨＦ−ＤＭＦの代わりにＤＭＦを用い て、所望の化合物を製造した。融点１８６〜１８７℃。 実施例２２３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピ ペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−１４−ジカルボン酸１−ジメチル アミド−４−メチルエステルの製造 実施例２０の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イ ル］アセチル｝インドールの代わりに、実施例２１のように製造した３−｛［４ −（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン− １−イル］アセチル｝インドール−４−カルボン酸メチルエステルを用いて所望 の化合物を製造した。融点９３〜１００℃。 実施例２３１−（２−エトキシエチル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４． ５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−１ −カルボン酸メチルエステルの製造 実施例２１の方法で製造した３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４． ５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−４ −カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁 したＮ₂下の懸濁液にＮａＨ（９５％、７１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。 ２０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、６． ９ｍｍｏｌ）を加え、２−ブロモエチルエチルエーテル（０．４４ｍｌ、３．５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を滴下した。該反応混合物を室温で２７時間 撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で２回洗浄した 。水性相を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２にし、酢酸エチルで抽出した。この 操作を繰り返し、有機層をまとめてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮して 、透明な橙色の油状物質を得た（０．３６ｇ）。シリカゲル上でクロマトグラフ ィーにかけると（４０： １のＣＨＣｌ₃−メタノール＋０．５％ＮＨ₄ＯＨ、次いで２０：１のＣＨＣｌ₃ −メタノール＋０．５％ＮＨ₄ＯＨ）、１−（２−エトキシエチル）−３−｛［ ４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン −１−イル］アセチル｝インドール−１−カルボン酸メチルエステルが淡黄色の 粉末として得られた（１．０１ｇ、８６％）。 実施例２４４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド− １−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドールの製造 実施例１９の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）−３−クロロアセチ ルインドールの代わりに４−クロロ−３−クロロ アセチルインドール（インドール８）を使用して所望の化合物を製造した。 実施例２５１−（２−エトキシエチル）−４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイ ミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝イ ンドールの製造 実施例２３の方法で、但し３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５ −ｃ］ピリド−１−イル）ビペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−４− カルボン酸メチルエステルの代わりに、実施例２４のように製造した４−クロロ −３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドールを使用して所望の化合物を製造し た。融点５９〜６５℃。 実施例２６４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド− １−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−１−カルボン酸ジメ チルアミドの製造 実施例２０の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イ ル］アセチル｝インドールの代わりに、実施例２４のように製造した４−クロロ −３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドールを使用して所望の化合物を製造し た。融点７９〜８３℃。 実施例２７４−メチル−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド− １−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドールの製造 実施例１９の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）−３−クロロアセチ ルインドールの代わりに４−メチル−３−クロロアセチルインドール（インドー ル９）を使用し、インドールのＤＭＦ溶液を５分間で反応混合物に加えて、所望 の化合物を製造した。融点１１８〜１２８℃。 実施例２８１−（２−エトキシエチル）−４−メチル−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイ ミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝イ ンドールの製造 実施例２３の方法で、但し３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５ −ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−４− カルボン酸メチルエステルの代わりに、実施例２７のように製造した４−メチル −３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドールを使用して所望の化合物を製造し た。 実施例２９４−メチル−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド− １−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−１−カルボン酸ジメ チルアミドの製造 実施例２０の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１ Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イ ル］アセチル｝インドールの代わりに、実施例２７のように製造した４−メチル −３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドールを使用し、インドール出発材料を ＴＨＦ／ＤＭＦに溶解して、所望の化合物を製造した。 実施例３０３−｛［トランス−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１ −イル）メチルシクロヘキス−１−イル］カルボニル｝インドール−１，４−ジ カルボン酸１−ジメチルアミド４−メチルエステルヒドロクロリドの製造 ステップ１：トランス−４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノメチル−１− シクロヘキサンカルボン酸 ＮａＯＨ １０％水溶液（１６ｍｌ）中のトランス−４−アミノメチル−１− シクロヘキサンカルボン酸（６．２８ｇ、０．０４ｍｏｌ）の０℃溶液に、クロ ロギ酸ベンジル（８．２９ｇ、０．０４９ｍｏｌ）及びＮａＯＨ １０％水溶液 （２０ｍｌ）を滴下した。冷却浴を除去し、反応混合物を１時間激しく撹拌した 。得られた濃厚白色ペーストを１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）と一緒に振盪 し、白色固体を濾過によって分離し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、一晩真空乾燥して、トラ ンス−４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノメチル−１−シクロヘキサンカ ルボン酸を得た。ステップ２：トランス−４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノメチル−１− シクロヘキサンカルボニルクロリド ステップ１のように製造したトランス−４−（Ｎ−カルボベン ジルオキシ）アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸（５．０２ｇ、１７ ．３ｍｍｏｌ）と塩化チオニルとの混合物を４０℃で３０分間加熱した。該反応 混合物を室温に冷却し、ペンタン（５０ｍｌ）で希釈した。濾過及び真空乾燥に よってトランス−４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノメチル−１−シクロ ヘキサンカルボニルクロリド（４．３７ｇ）を分離した。ステップ３：３−［（トランス−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノメチ ルシクロヘキス−４−イル）カルボニル］インドール−４−カルボン酸メチルエ ステル インドール−４−カルボン酸メチルエステル（２．３３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）溶液に臭化エチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、 ４．４ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５分間撹拌し、Ｚｎ Ｃｌ₂（エーテル中１Ｍ、４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加え、濁った褐色の懸濁 液を１５分間撹拌した。ステップ２のように製造したトランス−４−（Ｎ−カル ボベンジルオキシ）アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボニルクロリド（４ ．３６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）溶液を加え、該反応混 合物を３時間撹拌した。ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液を入れた分離漏斗内に前記反応混 合 物を注ぎ入れると緑褐色ゴム状物質が得られた。該物質を１ＭＨＣｌ水溶液及び ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノールで粉砕し、分離漏斗に加えた。層を分離し、有機相をＮ ａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シ リカゲル上でクロマトグラフィーにかけると（１％、次いで３％のメタノール／ ＣＨ₂Ｃｌ₂）、３−［（トランス−４−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノメ チルシクロヘキス−１−イル）カルボニル］インドール−４−カルボン酸メチル エステルが淡褐色泡状物質として得られた（２．８３ｇ、４８％）。ステップ４：３−［（トランス−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノメチ ルシクロヘキス−４−イル）カルボニル］インドール−１，４−ジカルボン酸１ −ジメチルアミド４−メチルエステル ステップ３の方法で製造した３−［（トランス−４−（Ｎ−カルボベンジルオ キシ）アミノメチルシクロヘキス−１−イル）カルボニル］インドール−４−カ ルボン酸メチルエステルのＴＨＦ溶液を、実施例１４に記載のようにＫＯＨ及び ジメチルカルバミルクロリドで処理することにより所望の化合物を製造した。ステップ５：３−［（トランス−１−アミノメチルシクロヘキス−４−イル）カ ルボニル］インドール−１，４−ジカルボン酸１−ジメチルアミド４−メチルエ ステル ３−［（トランス−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシ）アミノメチルシクロヘ キス−４−イル）カルボニル］インドール−１，４−ジカルボン酸１−ジメチル アミド４−メチルエステルの接触水素化（１０％Ｐｄ／Ｃ、４ａｔｍ・Ｈ₂、エ タノール、１７時間）により所望の化合物を製造した。ステップ６：３−［（トランス−１−（Ｎ−３−ニトロピリド−３−イル）アミ ノメチルシクロヘキス−４−イル）カルボニル］インドール−１，４−ジカルボ ン酸１−ジメチルアミド４−メチルエステル ステップ５のように製造した３−［（トランス−１−アミノメチルシクロヘキ ス−４−イル）カルボニル］インドール−１，４−ジカルボン酸１−ジメチルア ミド４−メチルエステル（１．０４ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）と４−エトキシ−３ −ニトロピリジン（０．４８５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）とのＣＨ₃ＣＮ（１０ｍ ｌ）中混合物を還流下で４０時間加熱し、次いで１００℃で溶媒を蒸留除去する のに十分な時間にわたり加熱した。残渣を室温に冷却 し、真空乾燥すると、黄色泡状物質が得られた（１．４４ｇ）。この物質はそれ 以上精製せずに使用した。ステップ７：３−［（トランス−１−（３−アミノピリド−４−イル）アミノメ チルシクロヘキス−４−イル）カルボニル］インドール−１，４−ジカルボン酸 １−ジメチルアミド４−メチルエステル ステップ６で製造した３−［（トランス−１−（Ｎ−３−ニトロピリド−３− イル）アミノメチルシクロヘキス−４−イル）カルボニル］インドール−１，４ −ジカルボン酸１−ジメチルアミド４−メチルエステル（０．９３ｇ）のメタノ ール（１５ｍｌ）溶液にＳｎＣｌ₂（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。塩化 メチル（５ｍｌ）を加えて均質溶液を得、該反応混合物を室温で４時間撹拌した 。該反応混合物をｐＨ７緩衝液及びＣＨ₂Ｃｌ₂と一緒に振盪した。得られた乳濁 液を濾過によって凝離し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮する と、所望の生成物を含んでいない黄色泡状物質が得られた。濾過によって得た固 体を５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁し、２０分間振盪し、濾過した。濾液を 真空濃縮すると、３−［（トランス−１−（３−アミノピリド−４−イル）アミ ノメチルシクロヘキス−４−イ ル）カルボニル］インドール−１，４−ジカルボン酸１−ジメチルアミド４−メ チルエステルが淡黄色泡状物質として得られた（１０９ｍｇ）。ステップ８：３−｛［（トランス−４［（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５− ｃ］ピリド−１−イル）メチルシクロヘキス−１−イル］カルボニル｝インドー ル−１，４−ジカルボン酸１−ジメチルアミド４−メチルエステルヒドロクロリ ド ステップ７の方法で製造した３−［（トランス−１−（３−アミノピリド−４ −イル）アミノメチルシクロヘキス−４−イル）カルボニル］インドール−１， ４−ジカルボン酸１−ジメチルアミド４−メチルエステル（１０５ｍｇ）と無水 酢酸（２ｍｌ）と酢酸（４ｍｌ）との混合物を１２５℃で２０時間加熱した。該 反応混合物を室温に冷却し、メタノールでクエンチした。溶媒を真空除去し、残 渣をＣＨ₂Ｃｌ₂とＮａＨＣＯ₃飽和水溶液との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、真空濃縮して褐色油状物質を得た（６８ｍｇ）。該物質をＴ ＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５０μｌ）を加えた。そ の結果得られた黄色味のある白色の沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾 燥すると、３−｛［（トランス−４［（１Ｈ−２− メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルシクロヘキス−１−イ ル］カルボニル｝インドール−１，４−ジカルボン酸１−ジメチルアミド４−メ チルエステルヒドロクロリドが得られた（１２ｍｇ）。 実施例３１４−（フル−２−イル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５− ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール −１−カルボン酸の製造 ステップ１：４−ブロモ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５− ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール −１−カルボン酸ジメチルアミド 実施例６の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）インドールの代わりに ４−ブロモインドール−３−カルボン酸（インドール１０）を使用して所望の化 合物を製造する。ステップ２：４−（フル−２−イル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダ ゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル ｝インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド ステップ１のように製造した４−ブロモ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイ ミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボ ニル｝インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド、トリ（ｎ−ブチル）−（フ ル−２−イル）スタンナン及び触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（Ｏ）のジオキサン溶液を密閉管内で、出発材料を実質的に全部消費する のに十分な時間にわたって加熱し、次いで室温に冷却し、濾過しシリカゲル上で クロマトグラフィーにかけることにより所望の化合物を製造する。 実施例３２ ４−（チエン−２−イル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５ −ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドー ル−１−カルボン酸の製造 実施例３１の方法で、但しトリ（ｎ−ブチル）−（フル−２−イル）スタンナ ンの代わりにトリ（ｎ−ブチル）−（チエン−２ −イル）スタンナンを使用して所望の化合物を製造する。 実施例３３４−エチニル−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド −１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール−１−カル ボン酸の製造 ステップ１：４（トリメチルシリルエチニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチ ルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カ ルボニル｝インドール−１−カルボン酸 実施例３１の方法で、但しトリ（ｎ−ブチル）−（フル−２−イル）スタンナ ンの代わりにトリメチル−（トリメチルシリルエチニル）スタンナンを使用し、 ジオキサンをトルエンに替えて所望の化合物を製造する。ステップ２：４−エチニル−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５ −ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル カルボニル｝インドー ル−１−カルボン酸 実施例３３のように製造した４−（トリメチルシリルエチニル）−３−｛［４ −（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリ ジン−１−イル］カルボニル｝ インドール−１−カルボン酸のＴＨＦ／ＣＨ₃ＣＮ溶液を室温でＣｓＦで処理す ることにより所望の化合物を製造する。 実施例３４４−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド −１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール−１−カル ボン酸ジメチルアミドの製造 実施例６の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）インドールの代わりに ４−メトキシインドール−３−カルボン酸（インドール１１）を使用して所望の 化合物を製造する。 実施例３５４−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリ ド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール−１−カ ルボン酸ジメチルアミドの製造 実施例３４のように製造した４−メトキシ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチル イミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カル ボニル｝インドール−１−カルボン酸ジメチルアミドのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液をＢＢｒ₃ と反応させて所望の化合物を製造する。 実施例３６４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−｛［４−（１Ｈ−２− メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル ］カルボニル｝インドール−１−カルボン酸ジメチルアミドの製造 実施例３５のように製造した４−ヒドロキシ−３−｛[４−（１Ｈ−２−メチ ルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル]カ ルボニル｝インドール−１−カルボン酸ジメチルアミドをＮａＨ及びジメチルカ ルバミルクロリドと反応させることにより所望の化合物を製造する。 実施例３７４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ）−３−｛［４−（１Ｈ−２− メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル ］カルボニル｝インドール−１−カルボン酸ジメチルアミドの製造 ステップ１：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ）インドール ４−アミノインドールをＴＨＦに溶解した−７８℃の溶液にリチウムヘキサメ チルジシラジド及びジメチルカルバミルクロリド を加え、次いで室温に暖め、水系処理し（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋｕｐ）、シ リカゲル上でクロマトグラフィーにかけて所望の化合物を製造する。ステップ２：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ）インドール−３ −カルボン酸ジメチルアミド インドール１の方法で、但し６−（４−フルオロフェニルインドール）の代わ りに、ステップ１のように製造した４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルア ミノ）インドールを用いて所望の化合物を製造する。ステップ３：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ）−３−｛［４− （１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジ ン−１−イル］カルボニル｝インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド 実施例６の方法で、但し６−（４−フルオロフェニル）インドール−３−カル ボン酸ジメチルアミドの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミ ノ）インドール−３−カルボン酸ジメチルアミドを用いて所望の化合物を製造す る。 下記の表３に示す化合物は、実施例８及び国際特許出願公開明細書第９３／０ １８１３号に記載の方法で、６−（４−フルオロ フェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド− １−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドールから製造する 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サマーズ，ジエームズ・ビー アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、セント・アンドリユーズ・ドラ イブ・1955 (72)発明者 カレラ，ジヨージ・エム，ジユニア アメリカ合衆国、イリノイ・60016、デ ス・プレインズ、ベイ・コロニー・ドライ ブ・9379

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記の式Ｉ： ［式中、Ｒ¹は（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）シアノ 、（ｅ）炭素原子数１〜６のアルキル、（ｆ）炭素原子数２〜６のアルケニル、 （ｇ）炭素原子数２〜６のアルキニル、（ｈ）炭素原子数１〜６のアルコキシ、 （ｉ）炭素原子数１〜７のアルカノイル、（ｊ）−ＣＯＯＲ⁷（式中、Ｒ⁷は水素 、炭素原子数１〜１０のアルキル、又はアルキル部分の炭素原子数が１〜４のフ ェニルアルキルである）、（ｋ）未置換フェニル、（ｌ）炭素原子数１〜６のア ルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ⁸Ｒ⁹（式中Ｒ⁸及び Ｒ⁹は独立して水素、及び炭素原子数１〜６のアルキルから選択されるか、又は Ｒ⁸及びＲ⁹がこれらに結合した窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペ リジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル環、−ＣＯＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸Ｒ⁹もしくは−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹を形成する）で置換されたフェニル、（ｍ）− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、（ｎ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ Ｒ⁹、（ｐ）２−又は３−フリル、（ｑ）２−又は３−チエニル、（ｒ）２−、 ４−又は５−チアゾリル、（ｓ）２−、３−又は４−ピリジル、（ｔ）２−又は ４−ピリミジル、（ｕ）アルキル部分の炭素原子数が１〜６のフェニルアルキル 、（ｖ）アルキル部分の炭素原子数が１〜６であり、フェニル部分がハロゲン、 炭素原子数１〜６のアルキル又は炭素原子数１〜６のアルコキシで置換されてい るフェニルアルキル、（ｗ）未置換ベンゾイル、（ｘ）ハロゲン、炭素原子数１ 〜６のアルキル又は炭素原子数１〜６のアルコキシで置換されたベンゾイル、（ ｙ）未置換フェノキシ、（ｚ）ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル又は炭素 原子数１〜６のアルコキシで置換されたフェノキシ、（ａａ）アルキル部分の炭 素原子数が１〜６である未置換フェニルアルキルオキシ、（ｂｂ）アルキル部分 の炭素原子数が１〜６であり、フェニル部分がハロゲン、炭素原子数１〜６のア ルキル又は炭素原子数１〜６のアルコキシで置換されているフェニルアルキルオ キシ、（ｃｃ）アルカ ノイル部分の炭素原子数が１〜７である未置換フェニルアルカノイル、並びに（ ｄｄ）アルカノイル部分の炭素原子数が１〜７であり、フェニル部分がハロゲン 、炭素原子数１〜６のアルキル又は炭素原子数１〜６のアルコキシで置換されい ているフェニルアルカノイルの中から独立して選択される一つ以上の基であり、 Ｒ²は（ａ）水素、（ｂ）炭素原子数１〜６のアルキル、（ｃ）−（ＣＨ₂）_pＣ ＯＯＲ⁷（式中ｐは０、１、２、３又は４である）、（ｄ）−（ＣＨ₂）_qＮＲ⁸Ｒ⁹ （式中ｑは２、３又は４である）、（ｅ）−（ＣＨ₂）_pＣＯＲ⁷、（ｆ）−（Ｃ Ｈ₂）_qＯＲ⁷、（ｇ）−（ＣＨ₂）_pＳＯ₂Ｒ⁷、（ｈ）−（ＣＨ₂）_pＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹ 、（ｉ）−（ＣＨ₂）_pＣＯＮＲ¹⁰ＯＲ¹¹（式中Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して、水素、 炭素原子数１〜６のアルキル、ｒが１、２、３又は４を表す−（ＣＨ₂）_rＣＯＯ Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_rＮＲ⁸Ｒ⁹、−（ＣＨ₂）_rＯＨ、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｒ⁷及び− （ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹の中から選択されるか、又はＲ¹⁰及びＲ¹¹が一緒にな ってピロリジン、モルホリンもしくはチオモルホリン環を形成する）、（ｊ）− （ＣＨ₂）_pＣＮ、（ｋ）−（ＣＨ₂）_p−１Ｈ−テトラゾル−５−イル、（ｌ）− ＣＯＮＨＮＨ₂、（ｍ）アルキル部分の炭素原子数が１〜４である未置換フェニ ルアルキル、 並びに（ｎ）アルキル部分の炭素原子数が１〜４であり、フェニル部分がハロゲ ン、炭素原子数１〜６のアルキルもしくは炭素原子数１〜６のアルコキシで置換 されているフェニルアルキルの中から選択され、 Ｒ³は水素及び炭素原子数１〜６のアルキルの中から選択され、 Ｙは＞Ｃ＝Ｏ及び＞Ｓ（Ｏ）_t（式中ｔは１又は２である）の中から選択され、 ＷはＣＨ又はＮであり、 ＺはＣＨ又はＮであり、 Ｒ⁴は（ａ）炭素原子数１〜６のアルキル、（ｂ）炭素原子数２〜６のアルケニ ル、（ｃ）炭素原子数２〜６のアルキニル、（ｄ）炭素原子数１〜６のアルコキ シ、（ｅ）炭素原子数１〜６のアルキルチオ、（ｆ）アルコキシ及びアルキル部 分が独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、（ｇ）アルキル 部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を含むアルキルチオアルキル、（ｈ）炭 素原子数１〜６のハロアルキル、（ｉ）アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含 む未置換フェニルアルキル、（ｊ）アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み、 フェニルが炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のハロアルキル、炭 素原子数 １〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されているフェニルアルキ ル、（ｋ）炭素原子数３〜８のシクロアルキル、（ｌ）未置換チオフェニル、並 びに（ｍ）炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のハロアルキル、炭 素原子数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されたチオフェニ ルの中から選択され、 Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、ハロゲン、ハロア ルキル及び炭素原子数１〜６のアルコキシの中から選択され、 ｍは０又は１であり、 ｎは０、１又は２であり、但しＺが窒素の場合にはｎは０又は１ではあり得ない ］ で示される化合物又はその医薬的に許容し得る塩。 ２． Ｒ¹が水素、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル又は炭素原子数２〜 ４のアルキニル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、未置換フェニル、炭素原子数 １〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ又はハロゲンで置換されたフ ェニル、−ＣＯＯＲ⁷［式中、Ｒ⁷は水素、炭素原子数１〜１０のアルキル、又は アルキル部分の炭素原子数が１〜４であるフェニルアルキルを表 す］、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、２−又は３−フリル、並び に２−又は３−チエニルの中から独立して選択した１個以上の基を表し、Ｒ³、 Ｒ⁵及びＲ⁶が水素であり、Ｙが＞Ｃ＝Ｏ又は＞Ｓ（Ｏ）₂であり、Ｒ⁴が炭素原子 数１〜６のアルキルを表す請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る 塩。 ３． Ｒ²が、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹［式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して水素、炭素原 子数１〜６のアルキルの中から選択される］及び−（ＣＨ₂）_qＯＲ⁷［式中、ｑ は２、３又は４であり、Ｒ⁷は炭素原子数１〜４のアルキルを表す］の中から選 択される請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。 ４． ＷがＮである請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。 ５． ＺがＣＨであり、ｍが０又は１であり、ｎが０又は１であり、但しｍ及び ｎが両方とも０又は１ということはない請求項４に記載の化合物又はその医薬的 に許容し得る塩。 ６． Ｗ及びＺがＣＨである請求項５に記載の化合物又はその医薬的に許容し得 る塩。 ７． ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２ −メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］カ ルボニル｝インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドー ル、 ３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） ピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール、 ３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） ピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール−１，４−ジカルボン酸１−ジ メチルアミド−４−メチルエステル、 ３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール−１，４−ジカルボン酸 １−ジメチルアミド−４−メチルエステル、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝イ ンドール−１−カルボン酸ジメチ ルアミド、 ４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド −１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カルボニル｝インドール−１−カル ボン酸ジメチルアミド、 １−（２−エトキシエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４− （１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジ ン−１−イル］カルボニル｝インドール、 １−（２−エトキシエチル）−４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチル イミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］カル ボニル｝インドール、 ３−［｛４−［（２−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１ −イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル］インドール−１，４−ジ カルボン酸１−ジメチルアミド４−メチルエステル、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−［｛４−［（２−（１Ｈ−２−メチルイ ミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝カル ボニル］インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝インドー ル−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝インドー ル、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝インドー ル−１−カルボン酸ジメチルアミド、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝イ ンドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝イ ンドール、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メ チルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）メチルピペリジン−１−イル］ スルホニル｝インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−［｛４−［（２−（１Ｈ−２−メチルイ ミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝スル ホニル］インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール 、 ６−（４−フルオロフェニル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［ ４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール −１−カルボン酸ジメチルアミド、 ３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−４−カルボン酸メチルエステル 、 ３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル） ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−１，４−ジカルボン酸１−ジメ チルアミド４−メチルエステル、 １−（２−エトキシエチル）−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４ ．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール− １−カルボン酸メチルエステル、 ４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド −１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール、 １−（２−エトキシエチル）−４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチル イミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝ インドール、 ４−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド −１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−１−カルボン酸ジ メチルアミド、 ４−メチル−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド −１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール、 １−（２−エトキシエチル）−４−メチル−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチル イミダゾ［４．５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝ インドール、 ４−メチル−３−｛［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４． ５−ｃ］ピリド−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝インドール−１ −カルボン酸ジメチルアミド、及び ３−｛［トランス−４−［（１Ｈ−２−メチルイミダゾ［４．５−ｃ］ピリド −１−イル）メチルシクロヘキス−１−イル］カルボニル｝インドール−１，４ −ジカルボン酸１−ジメチルアミドの中から選択される請求項１に記載の化合物 又はその医薬的に許容し得る塩。 ８． ＰＡＦを阻害するためにこの種の治療を必要とする哺乳動物で有用な医薬 組成物であって、ＰＡＦ阻害効果量の請求項１に記載の化合物を医薬的に許容し 得る担体と組合わせて含む医薬組成物。 ９． ＰＡＦ媒介障害の治療方法であって、この種の治療を必要とする哺乳動物 に治療効果量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる方法。