JPH11511473A

JPH11511473A - 抗歯垢口腔用組成物

Info

Publication number: JPH11511473A
Application number: JP9512883A
Authority: JP
Inventors: ストリンガー，オーラム・ディー; ブラームス，ジョン・シー; サブラマニアン，マラシー; ケリー，アーネスト・イー
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1995-09-22
Filing date: 1996-09-18
Publication date: 1999-10-05
Also published as: CN1088579C; EP0852486A2; WO1997010800A3; RU2170079C2; ZA967841B; AU7075996A; CA2232838A1; AU708974B2; CO4770945A1; US5723500A; WO1997010800A2; CN1200025A; MX9802188A; BR9610562A

Abstract

(57)【要約】必須の抗歯石剤が、ヒドロキシル基に対して２位にアルキル基またはシクロアルキル基（好ましくは tert−ブチル基）を、そして４位と５位の一方または両方に置換基〔置換基のうちの１つが、フェニル、２'、３'、および／または４'置換アルキルもしくはシクロアルキルフェニル（好ましくは４'−ｔ−ブチルフェニル）であるか、あるいは４−置換基と５−置換基の一方または両方がアルキルまたはシクロアルキルであり、好ましくは一方がｔ−ブチルである〕を含有する実質的に水不溶性で非カチオン性の抗細菌性フェノール、あるいは２位と３位にヒドロキシル置換基を、そして２位と３位以外の位置、および他の環の少なくとも１つの位置にアルキル基またはシクロアルキル基（好ましくはｔ−ブチル基）を含有するフェナントレンである口腔用抗歯石組成物、およびこれらを使用する歯の治療法。新規の抗細菌性アルキル化フェノール。

Description

【発明の詳細な説明】抗歯垢口腔用組成物本発明は、抗細菌抗歯垢口腔用組成物と、後段にさらに完全に説明する、実質的に水に不溶性の非陽イオン性抗細菌アルキル化フェノール化合物を含む、新規で本質的な抗歯垢成分と、新規であるとみなされるそのような化合物の選択された群とに関する。歯垢とは、歯の表面の硬性石灰化付着物である歯石とは対照的に、歯の表面に形成される軟性の付着物である。歯石とは異なり、歯垢は歯の表面のどの部分にでも形成されるが、特に歯肉縁に形成される。それゆえ歯垢は、見苦しいことの他に、歯肉炎の発生にも関与している。従って、歯垢を減少させることが知られている抗微生物（抗細菌）剤を口腔用組成物中に含めることは非常に望ましい。陽イオン性抗細菌材料、例えば塩酸クロルヘキシジン、benzthonium chloride 及び塩化セチルピリジニウムは、抗細菌抗歯垢剤として最大の調査の主題だった。しかしながら、これらは陰イオン性材料と共に使われると概して効果的ではない。他方、非陽イオン性抗細菌材料は、口腔用組成物中で陰イオン成分と共存できる。しかしながら口腔用組成物は一般に、多数の成分の混合物であり、湿潤剤のような典型的な中性材料でさえ、そのような組成物の性能に影響を及ぼすことがある。トリクロサンのようなハロゲン化ヒドロキシジフェニルエーテル類は、抗細菌抗歯垢剤として口腔用組成物中に非常に効果的に使用されてきた。しかしながら、非常に効果的で、あるいはトリクロサンよりさらに効果的な非ハロゲン化剤を提供できることが望ましい。フェノールとアルキル置換フェノール類とは周知であり、抗微生物剤として広く使われている。チモール（２−イソプロピル−５−メチルフェノール）は、市販の口内リンス剤（mouthrinse）製剤中の有効な抗微生物剤である。しかしその抗微生物活性は比較的低く不十分かもしれないとみなされており、例えばその活性はトリクロサンの活性のわずか数分の一である。これまでは、チモールまたはモノアルキルフェノール類よりも実質的に大きな抗歯垢活性を有し、かつ最適な形でトリクロサンの活性に匹敵するかまたはさらにより大きい活性を有するような、トリクロサンの代替物はまだ利用可能ではない。本発明の目的は、トリクロサンの代替物として非陽イオン性フェノール性口腔用抗細菌抗歯垢剤（ＡＡ）を含むような、実質的な抗歯垢効果を有する抗歯垢口腔用組成物を提供することにある。他の目的は、ただ一つのＯＨ基を除いては全て炭化水素であり、かつチモールよりも１００倍以上までの口腔内抗微生物活性、例えばトリクロサンの活性と同じかまたは超える活性を有するような、アルキルフェニルＡＡ類を提供することにある。さらに目的は、自然界に、例えば植物材料等に発見されるかまたは発見されると期待される上記のＡＡ類を提供することにある。またさらに目的は、新規のＡＡ類を提供することにある。他の目的と利点とは、説明が進むにつれて明らかになる。本発明の態様の幾つかによれば、本発明は、口腔適合性のある賦形剤と、抗歯垢に効果的な量の少なくとも一種類の実質的に水に不溶性の非陽イオン性モノヒドロキシＡＡとを含む口腔用抗歯垢組成物に関する。ＡＡは、次の式の一つを有する。式中Ｒ¹は、（１）Ｃ_1-8のｎ−アルキルであり、任意で部分的にまたは完全にＣ_3-6 シクロアルキル類またはＣ_1-7側鎖アルキル類で置換するか、または（２）Ｃ_3-6 シクロアルキルであり、任意で部分的にまたは完全にＣ_1-7側鎖アルキル類またはＣ_3-6シクロアルキル類で置換し；式IのＢ環とＲ⁶とは、式IのＡ環の４位と５位とにおいて互換して置換可能であり、及びＲ⁶はＨまたはＲ¹であり；及び（１）Ｒ²とＲ³とは、式IのＢ環の４′位と５′位とにおいて及び式IIの４位と５位とにおいて互換して置換可能であり；Ｒ²はＲ¹であり及びＲ³はＨまたはＲ¹ であり；または（２）Ｂ環において、５′位のＲ³はＨ、４′位のＲ²はＲ⁷、２′位及び／または３′位のＲ⁷は独立にＨまたはＲ¹、及びｎは２であり；式IIにおいてＲ⁴は、（１）ｔ−ブチルまたはＣ_3-8のｎ−アルキルであり、任意で部分的にまたは完全にＣ_3-6シクロアルキル類またはＣ_1-7側鎖アルキル類で置換するか、または（２）Ｃ_3-6シクロアルキルであり、任意で部分的にまたは完全にＣ_1-7側鎖アルキル類またはＣ_3-6シクロアルキル類で置換し；及び式IIIにおいて５、６、７、及び／または８位のＲ⁸は、独立にＨまたはＲ¹であり及びｍは４である。我々はさらに、例のうちの大多数で、非常にかつ意外に優れた抗微生物活性が、上述の式の一つであるＡＡ類により供給され、ここではＲ¹とＲ⁴の値の少なくとも一つ及び好ましくは二つ（またはさらにそれ以上）としてｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチル）を含むことを発見した。本発明は、少なくとも部分的には、我々の以下のようなさらなる発見に基づいている。１．未置換フェノールのオルト位でのｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−ブチル）置換により、抗微生物効果を係数１０だけ高めることができる。２．オルトｔｅｒｔ−ブチル置換フェノール（式II）の４（バラ）位での第二のｔｅｒｔ−ブチル置換により、結果として生じるものの抗微生物効果をさらに係数１０だけ高めることができる。３．フェニルフェノール（式I）のペンダント状（pendant）フェニル基のｔｅｒｔ−ブチル置換、例えば、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニルフェノールを置換して２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェノールを生成すると、同様に結果として生じるものの活性をさらに係数１０だけ高めることができる。従って、例えば、３−フェニルフェノール（３−ヒドロキシビフェニル）は、ヒトの歯垢の一般的な構成要素であるA．viscoscusに対して、チモールの活性よりわずかにより低い活性を有する。他方、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニルフェノール（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル）では、観測された活性がチモールよりも５０倍大きく、また２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４ ′−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フェノール（３−ヒドロキシ−４，４′−ジ− ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル）では、観測された活性がチモールの１００倍を超える。本文書中で説明するように、他のアルキルフェノールＡＡ類も、歯垢形成の防止または低減のために高められた抗細菌効果を提供する。さらなる例として、以下の型のフェノールは、少なくともチモールの１０倍の活性レベルを有することができる。以下のタイプのフェノールは、チモールの１００倍の範囲内の活性レベルを有することができる。これはトリクロサンの活性レベルである。上述のＡＡ化合物（１）〜（１３）は、式I、IIびIIIのＡＡ剤の範囲に入る。また、ＡＡ剤として有効な関連化合物で、Ｒ¹〜Ｒ⁴及びＲ⁶〜Ｒ⁸の値、数及び位置の表示するような変化を含む関連化合物を使用できることは理解できよう。この例として例えば以下がある。２−メチル−５−（４′−シクロプロピルフェニル）フェノール２−オクチル−５−（４′−シクロヘキシルフェニル）フェノール２−シクロヘキシル−５−（４′−イソプロピルフェニル）フェノール２．４−ジイソプロピル−５−フェニルフェノール２，４−ジシクロプロピル−５−フェニルフェノール２．４−ジメチル−５−フェニルフェノール２−ｔ−ブチル−５（４′−イソプロピルフェニル）フェノール２−ｔ−ブチル−４（４′−シクロヘキシルフェニル）フェノール２−ｔ−ブチル−４−（１，１−ジメチルオクチル）５−フェニルフェノール２−（１−シクロプロピルブチル）−４−ｔ−ブチル−５−フェニルフェノール２，４−ジイソヘキシルフェノール２，４−ジシクロプロピルフェノール２−イソプロピル−４−フェニルフェノール２−シクロブチル−４−フェニルフェノール２−エチル−４−フェニルフェノール２−イソオクチル−５−フェニルフェノール２−シクロプロピル−５−フェニルフェノール２−メチル−５−フェニルフェノール２−（１−ｔ−ブチルヘキシル）−５−フェニルフェノール２，４−ジ−ｔ−ブチル−５−イソプロピルフェノール２−ｔ−ブチル−４−イソプロピル−５−エチルフェノール２−イソプロピル−４−ｔ−ブチル−５−ブチルフェノール２−（４′−ｔ−ブチルシクロヘキシル）４−メチル−５−アミルフェノール２−（１，１−ジメチルプロピル）−４−ｔ−ブチルフェノール２−（１−シクロブチルヘキシル）−４−オクチルフェノール２−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジ−ｔ−ブチル−９，１０−ジヒドロフェナントレン２−（１，１−ジメチルプロピル−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジ−シクロヘキシル−９，１０−ジヒドロフェナントレン２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニルフェノール（３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル）は知られているが、これを抗微生物剤として使うことは、文献には報告されていないと考えられている。同じことが上述の全ての式の、例えば式I及びIIの多数の他の化合物にも当てはまる。後段に説明するように、多数のＡＡ類も新規である。本発明に従って達成できる改良された抗微生物活性には概して、直鎖よりはむしろ分枝鎖の使用、置換基の選択的な位置決め、置換基数の増加及び／またはアルキル置換基の炭素含有量が関与する。この改良された抗微生物活性は、特に従来技術におけるそれと反する教示に鑑みると意外である。例えば、C．M．Suter ，Chem．Rev．28 269-299(1941)では、B．typhosus及びStaph．aureusに対するアルキルフェノール類のフェノール係数を検討する際、次のように明言している。（ａ）「アルキル基の位置は効果がない」、及び（ｂ）「ｏ−及びｐ−ｓｅｃ −ブチルフェノール類はフェノール係数２８を有し、また炭素側鎖の枝分かれは、ｔｅｒｔ．ブチルフェノールの場合のように、効果を減少させて約２０にする」（p.272）、及び（c）「直鎖第一級アルキルフェノール類はその異性体よりも効果的であるという一般論」（p.273）、「（ｄ）イソブチル化合物は、多分そのｎ−ブチル異性体よりも効果が低いと結論した」、及び（ｅ）「アルキルフェノール類の場合のように、炭素鎖の枝分かれは効果を減少させる」（p.275）。上に引用した状況で使用した微生物は、口腔内で一般に見られるものではなかった。 Evans et al，J．Periodontol．48．156-162(1977)は、「生体外における殺菌用フェノール類の抗歯垢効果」と題した文献で、「３，５，４′−トリブロモサリチルアニリドは、A．viscoscus、A．naeslundii、S．mutans及びS．sanguisの成長と歯垢形成とに対して効果的であることが発見されたのに対して、Dibromsa licilは、A．viscoscusに対して効果的であることが発見されたと結論する。他のフェノール類（ヘキシルレゾルシノール、チモール、フェニルフェノール及びフェノールスルホン酸亜鉛）は、生体外での成長または歯垢形成を抑制しなかった」本発明の口腔用組成物で使用する上述のＡＡ類の式I、IIびIIIにおいて、Ｃ_1- ₇ 及びＣ_1-8側鎖及びｎ−アルキル類はメチルからヘプチル及びオクチルの範囲にあることと、Ｃ_3-6シクロアルキル類はシクロプロピルからシクロヘキシルの範囲にあることとは理解できよう。これらのＡＡ類は、一般的に分子量（Ｍ．Ｗ．）が約１７５〜約５００の範囲にあり、好ましくは約１９０〜約３５０、より好ましくは約２１０〜約３１０である。ＡＡは本発明の口腔用組成物において、無毒で抗歯垢に効果的な量が使用され、典型的には約０．００３〜５％の範囲内、好ましくは約０．００５〜３％、より好ましくは約０．０２〜１％である。本発明の口腔用組成物のｐＨは、約４．０〜約９．０までの範囲にすることができる。ＡＡの直接性をさらに大きくし、また抗細菌活性を高めるために、抗細菌強化剤（antibacterial enhancing agent）（ＡＥＡ）を口腔用組成物に含めることができる。水に不溶性の非陽イオン性抗細菌化合物と組み合わせてＡＥＡ類を使うことは周知であり、例えば米国特許第5,188,821号と5,192.531号とに示される。ＡＥＡ剤は、供給強化基（delivery-enhancing group）と保持強化基（retent ion-enhancing group）とを含む有機材料である。本文書中で使用するように、供給強化基とは、ＡＥＡ剤（ＡＡ化合物を担う）を口腔内（例えば歯と歯肉）表面に付着させるかまたは直接に、粘着的に、結合的にまたは別の方法で結合させ、それによりこの化合物を口腔内表面に「供給」するものを指す。有機保持強化基は一般的に疎水性であり、ＡＡをＡＥＡに付着させるかまたは別の方法で結合させ、それによりＡＡのＡＥＡへの保持を促進し、また間接的に口腔内表面への保持を促進する。ＡＡの口腔内表面への保持が強化されることにより、口腔内表面での歯垢成長の抑制が改良される。好ましくは、ＡＥＡは陰イオン性重合体であり、少なくとも一個の炭素原子と、好ましくは少なくとも一個の直接または間接ペンダント状一価供給強化基と、少なくとも一個の直接または間接ペンダント状一価保持強化基とを好ましくは各々が含む繰り返し単位を含む鎖または軸を含む。こうした基は、ジェミナルに、ビシナルにまたは好ましくはないが別の方法で、鎖中の原子に、好ましくは炭素に結合している。ＡＥＡは単純な化合物でよいが、好ましくは重合可能な単量体であり、より好ましくは重合体であり、例えばオリゴマー、単独重合体、二種類以上の単量体の共重合体、イオノマー、ブロック共重合体、グラフト共重合体、橋架け重合体及び共重合体及びその他同等なものを含む。ＡＥＡは天然または合成でよく、及び水に不溶性または好ましくは水（唾液）溶性または膨潤性（水和可能、ヒドロゲル形成）でよく、（重量）平均分子量約１００〜約５，０００，０００、好ましくは約１，０００〜約１，０００，０００、より好ましくは約２５，０００〜５００，０００を有する。重合体のＡＥＡ類の場合は、望ましくは、ＡＡの口腔内表面への供給と保持とを最大にするためには、重合体鎖または軸内の酸性供給強化基を含む繰り返し単位は、重合体の少なくとも約１０重量％、好ましくは少なくとも約５０重量％、より好ましくは少なくとも約８０重量％、９５重量％または１００重量％までを構成する。ＡＥＡは概して少なくとも一つの供給強化基を含み、これは好ましくは、スルホン酸、ホスフィン酸またはより好ましくはホスホン酸またはカルボン酸のような酸またはその塩であり、例えばアルカリ金属塩またはアンモニウム塩であり、かつ少なくとも一つの有機保持強化基を含み、そのような保持強化基は一般的に −（Ｘ）_n−Ｒの式を有する。式中ＸはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｐ、ＰＯまたはＳｉまたはその他同等なものであり、Ｒは疎水性アルキル、アルケニル、アシル、アリール、alkaryl、アラルキル、複素環式またはそれらの不活性置換誘導体（inert-substituted derivatives）であり、及びｎは０または１以上である。前述の「不活性置換誘導体」は、一般的に非親水性であり、及びＡＡの口腔内表面への供給と保持とを強化するＡＥＡの所望の機能を著しく妨げないような、Ｒ上の置換基であり、例えばハロ、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ及び炭素含有（carb o）及びその他同等なものを含むことを意味する。そのような保持強化基の実例を後段に表にする。好ましくはＡＥＡは、天然または合成の陰イオン性重合体のポリカルボキシレートであり、分子量約１，０００〜約５，０００，０００、好ましくは約３０，０００〜約５００，０００を有する。合成陰イオン性重合体のポリカルボキシレート類は一般的に、その遊離酸または好ましくは部分的により好ましくは完全に中和された水溶性アルカリ金属（例えば、カリウム、好ましくはナトリウム）塩またはアンモニウム塩の形で使用される。好適なものは、１：４〜４：１の無水マレイン酸またはマレイン酸と他の重合可能なエチレン型（ethylenically）不飽和単量体との共重合体であり、好ましくはメチルビニルエーテル／無水マレイン酸であり、分子量（Ｍ．Ｗ．）約３０，０００〜約１，０００，０００、最も好ましくは約３０，０００〜約５００，０００を有する。こうした共重合体は例えば、GAF CorporationのGantrez（登録商標）として利用可能であり、例えばAN 139（Ｍ．Ｗ．５００，０００）、 AN 119（Ｍ．Ｗ．２５０，０００）、及び好ましくはS-97医薬品向け等級（Phar maceutical Grade）（Ｍ．Ｗ．７０，０００）である。他の重合体のポリカルボキシレート類で、本発明の実施において効果的な保持強化基を含むかまたは含むように変更させたものは、無水マレイン酸とアクリル酸エチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンまたはエチレンとの１：１共重合体を含み、後者はMonsanto EMA（登録商標）No.1103 、Ｍ．Ｗ．１０，０００で等級６１として利用可能であり、及びアクリル酸とメタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチルまたはアクリル酸メチルまたはアクリル酸エチル、イソブチルメタクリレート、イソブチルビニルエーテルまたはＮ−ビニル−２−ピロリドンとの１：１共重合体を含む。さらに加えて効果的な重合体のポリカルボキシレート類で、保持強化基を含むかまたは含むように変更させたものは、無水マレイン酸とスチレン、イソブチレンまたはエチルビニルエーテル、ポリアクリル酸、ポリイタコン酸及びポリマレイン酸、及びスルホンアクリル（sulfonacrylic）オリゴマーとの共重合体を含み、これはＭ．Ｗ．が１，０００と低く、Uniroyal（登録商標）ND-2として利用可能である。また本発明の実施における使用に適切なものは、重合オレフィン型またはエチレン型不飽和カルボン酸であり、活性化炭素−炭素オレフィン二重結合を含み、この結合は単量体分子中に、カルボキシル基に関してα−β位にあるかまたは末端メチレン配置（grouping）の一部として存在しているため重合時に容易に働く。そのような酸の実例となるものは、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル（ ethacrylic）酸、α−クロロアクリル酸、クロトン酸、β−アクリロキシ（acry loxy）プロピオン酸、ソルビン酸、α−クロルソルビン酸、ケイ皮酸、β−スチリルアクリル酸、ムコン酸、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、グルタコン酸、アコニット酸、α−フェニルアクリル酸、２−ベンジルアクリル酸、２− シクロヘキシルアクリル酸、アンゲリカ酸、ウンベル酸、フマル酸、マレイン酸及びこれらの無水物である。他の様々なオレフィン単量体で、上述のようなカルボキシル基を含む単量体と共重合可能なものは、酢酸ビニル、塩化ビニル、マレイン酸ジメチル及びその他同等なものである。共重合体は、水溶性が十分得られるようなカルボキシル基を含む塩の（carboxylic salt）基を含む。また本発明の実施において有用なものは、いわゆるカルボキシビニル重合体類である。これは市販されており、例えば、B．F．GoodrichのCarbopl（登録商標）934、940及び941の登録商標の下にあり、これらの製品は、架橋剤としての約０．７５％〜約２．０％のポリアリルスクロースまたはポリアリルペンタエリトリトールと架橋したポリアクリル酸のコロイド性水溶性重合体からなり、Ｍ．Ｗ．はしばしば４００〜５００万以上までである。ホスフィン酸及び／またはスルホン酸供給強化基を含むＡＥＡの実例となるものは、ビニルまたはアリルホスフィン酸及び／またはスルホン酸の重合から誘導した単位または部分を含む重合体または共重合体であり、１または２または３炭素原子上で、例えば上述の−（Ｘ）_n-Ｒで定義した式を有する有機保持強化基で必要に応じて置換する。こうした単量体の混合物を使用でき、また、それらと、効果的な合成陰イオン性重合体のポリカルボキシレート類に関して上で説明したような一つ以上の不活性重合可能なエチレン型不飽和単量体との共重合体も使用できる。一つ以上のホスホン酸供給強化基が重合体鎖の一つ以上の炭素原子と結合している繰り返し単位を含む重合体の例としては、次の式の単位を含むポリ（ビニルホスホン酸）がある。Ａ．これは、保持強化基を含まなくてもＡＥＡとすることができる。しかしながら後者の型の基は、ポリ（１−ホスホノプロペン）中に次の式の単位と共に存在するとよい。Ｂ．本文書中の使用に好適なホスホン酸含有重合体は、ポリ（βスチレンホスホン酸）であり、次の式の単位を含む。Ｃ．式中、Ｐｈはフェニルであり、ホスホン（phosphonic）供給強化基とフェニル保持強化基とは鎖中のビシナルな炭素原子に結合している。または、βスチレンホスホン酸とビニルホスホニルクロライド（vinyl phosphonyl chloride）との共重合体であり、上述の式Iの単位と交互にまたはランダムに関連する式Ｃの単位を有する。または、次の式の単位を有するポリ（αスチレンホスホン酸）である。Ｄ．式中、供給及び保持強化基は鎖の末端に結合している。これらのスチレンホスホン酸重合体類と、これと他の不活性エチレン型不飽和単量体との共重合体とは、一般的に分子量は約２，０００〜約３０，０００、好ましくは約２，５００〜約１０，０００の範囲内にある。他のホスホン含有重合体は、例えば、次の式の単位を有するホスホネーテド（ phosphonated）エチレンを含む。Ｅ．式中ｎは例えば、整数か、または重合体の分子量を例えば約３，０００とするような値を有することができる。及びポリ（ブテン−４，４−ジホスホン酸）ナトリウムであり、次の式の単位を有する。及びポリ（アリルビス（ホスホノエチル）アミン）であり、次の式の単位を有する。Ｆ．他のホスホネーテド重合体類は、例えばポリアリル（ホスホノアセテート）、ホスホネーテドポリメタクリレート等であり、また、EP出版物0321233に開示されたジェミナルジホスホネート重合体類も、本発明の実施において有用であり、好ましくはそれらを、上で定義した有機保持強化基を含むかまたは含むように変更させた場合有用である。ペンダント状供給強化基と保持強化基とを含むかまたは含むように変更させたポリシロキサン類で、ジフェニルまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルポリシロキサン類のような、液体シリコーン油のようなものも、本発明の実施において使用できる。また本文書中で効果的なものは、供給及び保持強化基を含むかまたは含むように変更させたイオノマー類である。イオノマー類は、Kirk Othner Encyclopedia of Chemical Technology、第三版、相補版、John Wiley & Sons，Inc.著作権19 84の５４６〜５７３ページに説明されている。この説明は、参考文献として本文書中に含まれている。また本文書中で効果的なものは、保持強化基を含むかまたは含むように変更させてある場合は、ポリエステル類、ポリウレタン類及び合成及び天然ポリアミド類であり、これはタンパク質及びタンパク質材料の、例えばコラーゲン、ポリ（アルギニン）及び他の重合アミノ酸を含む。ＡＥＡは、使用される際は本発明の組成物に混合され、その重量は約０．０５〜約５％、好ましくは約０．１〜約３％である。直線分子状脱水ポリリン酸塩は、任意で抗歯石剤として本文書中で使用できる。これは周知であり、一般的に完全にまたは部分的に中和された水溶性アルカリ金属（例えば、カリウム、好ましくはナトリウム）塩またはアンモニウム塩の形で使用される。代表例は、ソジウムヘキサメタリン酸塩、トリポリリン酸ナトリウム、モノソジウムトリアシド−、ジソジウムジアシド−、トリソジウムモノアシド−、及びテトラソジウム−ピロリン酸塩、対応するカリウム塩及びその他同等なものを含む。本発明においては、これらは口腔用組成物に重量で約０．１〜３％、典型的には１〜２．５％、より典型的には１．５〜２％、特に約２％使用することができる。特に望ましい抗歯石剤は、テトラアルカリ金属ピロリン酸塩であり、例えばピロリン酸四ナトリウム及びピロリン酸四カリウム、及びそれらの混合物である。口腔用組成物中に、ＡＥＡとポリリン酸塩との両方が存在する場合、ＡＥＡ対ポリリン酸イオンの重量比は、一般的に約１．６：１〜約２．７：１、好ましくは約１．７：１〜約２．３：１、より好ましくは約１．９：１〜約２：１である。フッ化物イオンも、本発明の口腔用組成物中に含むと望ましく、これは事実上多機能であり、使用すると、抗う触効果または歯硬化効果を提供し、及び任意でＡＥＡと共に、ボリリン酸塩抗歯石剤の唾液による酵素的加水分解を抑制する。フッ化物イオンまたはフッ素提供成分の源の量は、約２５ｐｐｍ〜５，０００ｐｐｍのフッ化物イオンを提供するまたは供給するものでよい。これらの化合物は、わずかに水に溶解性あるか、または完全に水溶性とすることができる。これらを特徴付ける点は、水中でフッ化物イオンを放出できる能力と、口腔用組成物の他の化合物との望ましくない反応が実質的に無いこととである。こうした材料の中には無機フッ化物塩があり、例えば溶解性アルカリ金属塩、アルカリ土類金属であり、例えば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、フッ化カルシウム、フッ化銅（I）、フッ化亜鉛、フッ化バリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸アルミニウム及びジフルオロリン酸アルミニウム、及びフルオロリン酸ナトリウムカルシウムである。アルカリ金属フッ化物とフッ化スズ、例えばフッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム（ＭＦＰ）及びこれらの混合物が好適である。フッ素提供化合物の量は、ある程度まで、化合物の型、その溶解性、及び口腔用組成物の型に依存するが、これは無毒な量でなければならず、一般的には製剤中に約０．０００５〜約３．０％である。どのような適切な最小量のそのような化合物でも使うことができるが、約３００〜２，０００ｐｐｍ、より好ましくは約８００〜１，５００ｐｐｍのフッ化物イオンを放出するのに十分な化合物を使用するのが好ましい。一般的にアルカリ金属フッ化物の場合、この成分はフッ化ナトリウムの場合、組成物の重量に基づいて約２重量％の量まで存在し、好ましくは約０．０５〜１％の量、より典型的に約０．２〜０．３５％存在する。モノフルオロリン酸ナトリウムの場合、この化合物は約０．１〜３重量％の量、より典型的には約０．７６重量％存在することができる。本発明の口腔用組成物は、口内リンス剤のような各成分の溶液、または０〜７５％の研磨剤を含むことができる練り歯磨またはゲル状の歯磨き剤のような半固体、またはチューインガムまたはトローチ剤（lozenge）またはその他同等なものにできる。口腔用ゲル製剤は、粒径約５ミクロンまでの結晶シリカ、シリカゲル、コロイドシリカまたは錯体非晶質アルカリ金属アルミノケイ酸塩を含むケイ酸の研磨材料を含む。目で見て透明かまたは不透明なゲルを使用する場合は、研磨剤としてコロイドシリカが特に有用であり、これは例えばSylox（登録商標）の登録商標の下でSil ox 15として、またはSyloid（登録商標）の登録商標の下でSyloid 72及びSyloid 74として、またはSantocel（登録商標）の登録商標の下でSantocel 100として、またはZeodent（登録商標）の登録商標の下でZeodent 113として、またはアルカリ金属アルミノケイ酸塩錯体（すなわち、基質に結合したアルミナを含むシリカ）として販売されている。これらが有用な理由は、これらがゲル様の質感と両立することと、その屈折率が、歯磨き剤で一般に使われるゲル化剤−液体（水及び／または湿潤剤を含む）系の屈折率と近いことである。口腔用組成物がゲルまたはペーストであるような本発明の態様において、口腔適合性のある賦形剤が存在し、賦形剤は湿潤剤と共に水相を含み、湿潤剤は好ましくはグリセリンまたはソルビトールまたはアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールであり、ここで水は一般的に約１５〜４０重量％の量存在し、及びグリセリン、ソルビトール及び／またはアルキレングリコール（好ましくはプロピレングリコール）は一般的に合計で口腔用組成物の約２０〜７５重量％、より一般的には約２５〜６０％存在する。口腔用組成物の性質が、練り歯磨（歯用クリーム）のように実質的に半固体またはペースト状の場合、歯磨き剤の賦形剤は、歯科適合性のある研磨材料、例えば炭酸水素ナトリウムを含み、または水に不溶性の研磨材料、例えばメタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、無水リン酸二カルシウム、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、アルミナ水和物、シリカ、ベントナイト及びその互いの混合物またはより少ない量の硬質研磨材料との混合物を含み、硬質研磨材料は例えばか焼アルミナ（calcined alumina）、ジルコニウムシリケートである。好適な研磨材料は、シリカ、不溶性メタリン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、ピロリン酸カルシウム、及びアルミナ水和物、加えて炭酸水素ナトリウムを含む。研磨材料は、一般的にゲル、クリームまたはペースト組成物中に存在し、重量濃度でゲル中に約１０〜約７５重量％、好ましくは約１０％〜約３０％であり、クリームまたはペースト中に約２５〜約７５％である。練り歯磨または歯用クリーム歯磨き剤に加えてゲル歯磨き剤は、一般的に天然または合成の増粘剤またはゲル化剤を、比率で約０．１〜約１０％、好ましくは約０．５％〜約５％含む。適切な増粘剤またはゲル化剤は、コトジツノマタ、イオタ−カラゲーナン、カッパ−カラゲーナン、トラガントゴム（gum tragacanth）、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びソジウムカルボキシメチルセルロースを含む。口腔用組成物が、口内洗浄剤または口内リンス剤のように性質が実質的に液体であるような本発明の態様において、賦形剤は一般的に水−アルコール混合物である。一般的に、水対アルコールの重量比は約３：１〜１０：１の範囲内、好ましくは約４：１〜約６：１である。アルコールは、エタノールまたはイソプロパノールのような無毒のアルコールである。湿潤剤は、例えば、グリセリン、ソルビトールまたはアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコールまたは好ましくはプロピレングリコール、であるが、約１０〜３０重量％の量存在できる。口内リンス剤は一般的に、約５０〜８５％の水、約０〜２００重量％の無毒のアルコール及び約１０〜４０重量％の湿潤剤を含む。本発明の組成物に有機界面活性剤を使うことで、より高い予防作用を得、ＡＡの口腔全体への徹底的で完全な分散を助け、及び本組成物をより外見上受け入れやすくする。この有機界面活性剤は、好ましくは陰イオン性、非イオン性または事実上両性であり、また界面活性剤として、組成物に洗浄及び泡立ち特性を与えるような洗浄材料を使用するのが好適である。適切な陰イオン性界面活性剤の例は、高級脂肪酸モノグリセリドモノスルフェート（monosulfates）の水溶性塩の例えば、水素添加ヤシ油脂肪酸のモノスルフェーテドモノグリセリドのナトリウム塩と、高級アルキル硫酸塩の例えば、ラウリル硫酸ナトリウムと、アルキルアリールスルホン酸塩の例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、高級アルキルスルホアセテート類、１，２−ヒドロキシプロパンスルホン酸塩の高級脂肪酸エステル類と、及び低級脂肪族アミノカルボン酸化合物の実質的に飽和した高級脂肪族アシルアミド類の例えば、脂肪酸中に１２〜１６の炭素を有するもの、アルキルまたはアシルラジカル及びalkoylタウリン類、及びその他同等なものである。最後に言及したアミド類とタウレート（taurate）類の例は、Ｎ−ラウロイルサルコシン、及びＮ−ラウロイル、Ｎ−ミリストイル（myristoyl）、またはＮ−パルミトイルサルコシンのナトリウム、カリウム及びエタノールアミン塩である。これらには、石鹸または同様の高級脂肪酸材料に加えてＮ−メチル− Ｎ−ココイル（cocoyl）（またはオレオイルまたはパルミトイル）タウリン類を実質的を無くさなければならない。本発明の口腔用組成物におけるこれらのサルコシネート（sarcosinate）化合物の使用は、しばしば好都合であり、その理由は、これらの材料が、口腔内での炭水化物分解による酸形成の抑制に長く顕著な効果を見せ、また加えて、酸溶液中での歯のエナメル質の溶解度を多少減少させるからである。水溶性非イオン性界面活性剤の例は、エチレンオキシドとこれを反応する様々な反応性水素含有化合物で長い疎水性鎖（例えば約１２〜２０炭素原子の脂肪族鎖）を有するものとの縮合生成物であり、この縮合生成物（「エトキサマー」（ e thoxamer））は、親水性ポリオキシエチレン部分を含み、例えばポリ（エチレンオキシド）と脂肪酸類、脂肪アルコール類、脂肪アミド類（fatty amides）、多価アルコール類（例えばソルビタンモノステアレート）及びポリプロピレンオキシド（例えばPluronic（登録商標）材料）との縮合生成物である。本発明の実施において有用なポリオキサマー（Polyoxamer）の例は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体を含み、これは平均分子量約３０００〜５０００を有し、好適な平均分子量は約３５００〜約４０００であり、またブロック共重合体の重量で約１０〜８０％の親水性ポリオキシエチレン基を含む。本発明の実施において有用な好適なポリオキサマーは、Pluronic F127（登録商標）であり、これはポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロック共重合体であり、平均分子量約４０００を有する。どのような適切な香料または甘味料でも使用できる。適切な香料構成要素の例は香油であり、例えば、オランダハッカ、ペパーミント、シラタマノキ、サッサフラス、クローブ、セージ、ユーカリ樹、シナモン、レモン、及びオレンジの油、及びサリチル酸メチルである。適切な甘味料は、ショ糖、乳糖、麦芽糖、キシリトール、シクラミン酸ナトリウム、ペリルアルデヒドオキシム、アスパルテーム、サッカリン及びその他同等なものを含む。香料及び甘味料は適切に、各々または共に製剤の約０．１％〜５％以上含まれる。歯の敏感性を減少させるために使う薬剤、例えば塩化ストロンチウム、硝酸カリウム及びクエン酸カリウムも本発明の口腔用組成物に含むことができ、その濃度は約０．１〜約１０重量％である。様々な他の材料を本発明の口腔用組成物に混合でき、これには白化剤（whiten ing agent）として例えば過酸化尿素及び過酸化水素、保存料として例えば安息香酸ナトリウム、クロロフィル化合物及び／またはアンモニア化材料として例えば尿素、リン酸二アンモニウム、及びこれらの混合物を含む。本発明の口腔用組成物は、適切に成分を混合することで作ることができる。例えば、口内リンス剤の製造においては、ＡＡを各成分、例えばアルコール、湿潤剤、界面活性剤、及びＡＥＡ、及びフッ化ナトリウム及びリン酸カリウムのような塩、の混合物に分散させ、次に香料を加えて混合する。この成分を次に真空下で約１５〜３０分間混合する。結果として生じるリンス剤を次に容器に入れる。歯磨き剤は同様に作ることができ、追加の増粘剤及び研磨剤は最後または最後から二番目のステップで含める。本発明の好適な実施において、歯磨き剤のような本発明による口腔用組成物は、好ましくは歯のエナメル質に定期的にブラッシングして適用し、例えば２〜３日毎にまたは好ましくは毎日１〜３回適用し、ｐＨは約４．５〜１０、一般的に約５．５〜９、好ましくは約６〜８であり、少なくとも２週間、８週間以上まで、寿命まで適用する。歯磨き剤は、各使用後に水で濯ぐことで一般的に除去する。口内リンス剤の場合は、同様に体系的方法で濯ぐかまたはうがいをする。本発明の組成物は、トローチ剤またはチューインガムまたは他の製品に混合でき、例えばその方法は、暖かいゴムベースに混ぜ込むかまたはゴムベースの表面にコーティングするというものであり、ゴムベースの実例となるものは、jeluto ne、ゴムラテックス、ビニライト樹脂等であり、望ましくは、従来の可塑剤または軟化剤、糖または他の甘味料または炭水化物、例えばブドウ糖、ソルビトール及びその他同等なものと共に使う。錠剤またはトローチ剤の賦形剤または基剤は、非う触性の固体水溶性多価アルコールであり、例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、malitol、水素添加デンプン加水分解物、Lycasin、水素添加ブドウ糖、水素添加二糖類または水素添加多糖類であり、組成物全体の約９０〜９８重量％の量存在する。炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは塩化カリウムのような固体塩は、多価アルコール基剤と完全にまたは部分的に置き替えることができる。錠剤化潤滑剤は、より少ない量の約０．１〜５重量％で、錠剤またはトローチ製剤に混合し、これにより錠剤及びトローチ剤両方の製造を促進することができる。適切な潤滑剤は、植物油の例えばヤシ油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、滑石、デンプン及びCarbowax（登録商標）を含む。トローチ製剤は障壁剤（barrier agent）として約２％のゴムを含み、これにより滑らかな仕上げ面を有する錠剤とは対照的に光る表面を提供する。適切な非う触性のゴムは、カッパ−カラゲーナン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、Gantrez（登録商標）及びその他同等なものを含む。トローチ剤または錠剤は、任意でコーティング材料、例えばワックス、シェラック、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレン／無水マレイン酸共重合体またはカッパ−カラゲーナンでコートでき、それによりさらに錠剤またはトローチ剤が口内で溶解する時間を長くする。コートしない錠剤またはトローチ剤は溶解が遅く、約３〜５分間の有効成分持続速度を提供する。従って、本発明の固体投与錠剤及びトローチ剤組成物では、口腔内において、歯と有効成分との接触時間を比較的長くできる。例９の後に、後段の表1にＡＡ類の部門をあげる。部門Iは、チモールと比べて１００倍以上有効であることを示すＡＡ類を説明する。すなわち、これは抗歯垢活性において、トリクロサンに匹敵するかまたはさらに効果的であろう。部門II は、活性がより低く、例えばチモールの活性と比べて１０〜５０倍であるＡＡ類を説明する。本発明のさらに他の態様は、下記の式〔式中、Ｒ¹は、（１）複数のＣ_3-6シクロアルキルまたはＣ_1-7側鎖アルキルで部分的もしくは完全に置換されたＣ_1-8ｎ−アルキル、あるいは（２）複数のＣ_1-7側鎖アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルで必要に応じて部分的もしくは完全に置換されたＣ_3-6シクロアルキルであり；そしてＲ³は互いに独立的に水素またはＲ¹であり、但し式IVのＡ環中のＲ³が水素であるときは、Ｂ環中の少なくとも１つのＲ³がＲ¹である〕のうちの一方を有することを特徴とするカテゴリーＩの化合物に関する。式IIIの好ましい化合物は２−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−10,10−ジメチル −９,10−ジヒドロフェナントレンである。式IVの好ましい化合物は、２−ｔ− ブチル−５−(４'−ｔ−ブチルフェニル)フェノール、２,４−ジ−ｔ−ブチル− ５−フェニルフェノール、および２−ｔ−ブチル−４−(１,１−ジメチルプロピル)−５−フェニルフェノールである。本明細書において使用されているアルキル化フェノール抗細菌剤に対する一般的合成法本発明のＡＡ（このうちのあるものは天然に見いだされる）は、有機合成化学の一般的な方法にしたがって、フリーデル・クラフツアルキル化によって合成することができる。したがって、ニートもしくは適切な溶媒（例えば、塩化メチレン、二硫化炭素、またはニトロベンゼン）中で、適切なフリーデル・クラフツ触媒（例えば、塩化アルミニウムや塩化第二鉄）の存在下にて、フェノール系化合物（例えば、フェノール、３−フェニルフェノール、４−フェニルフェノール、または９,10−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−10,10−ジメチルフェナントレン）をＲＸ（式中、Ｒはアルキル部分であり、Ｘはハロゲン化物または他の適切な離脱基である）で処理する。フェノール系化合物を１当量のＲＸで処理すると、フェノールヒドロキシルに対してオルト位が置換したモノアルキル置換体が主として得られる。フェノール系化合物を２当量以上のＲＸで処理すると、ジアルキルまたはポリアルキルフェノールが得られる。多アルキル化は段階的に行うこともできる。３−アルキルフェノールからスタートすることによって、非対称置換されたポリアルキルフェノールを得ることができる。ビフェニルフェノールを嵩高いアルキル（例えばｔ−ブチル）でジアルキル化する場合、第１のアルキルはヒドロキシルに対してオルト位に導入されるが、第２のアルキル置換はペンダントフェニル上に起こる、という点に注目すべきである。これらの方法は、２−tert− ブチル−５−フェニルフェノールと２−tert−ブチル−５−(４−tert−ブチルフェニル)フェノールの合成によって示されている（それぞれ、下記の実施例１と２を参照）。２,４−ジ−tert−ブチル−５−フェニルフェノールを得るためには、上記の方法にしたがって、３−ニトロフェニルフェノールを２モルの塩化ｔ−ブチルでアルキル化する。生成する２,４−ジ−tert−ブチル−５−ニトロフェニルフェノールのニトロ基を接触水素化によって還元し、次いでジアゾ化し、そしてアニリンのジアゾニウム塩を還元する〔N.Porowska，W.Polaczkowa，及び S.Kwiatko wskaによる“Rocz ．Chem.，44（2），375（1970）”を参照〕。オルト、メタ、およびパラ位のモノｎ−アルキル置換フェノールは、次のように得るのが好ましい。ハロゲン化アルキルＲ'Ｘ（このときＲ'は、所望のアルキル鎖Ｒよりメチレン基１個分だけ短い）とマグネシウムとを反応させて、対応するグリニャール試薬Ｒ'ＭｇＸを形成させる。このグリニャール試薬とｏ−、ｍ −、またはｐ−アニスアルデヒドとを反応させて２−ヒドロキシアルキルアニソールを得る。シクロヘキサンを還流させながら炭素担持パラジウムで水素化分解することにより、ヒドロキシ基を除去する。三臭化ホウ素で処理してアニソールからメチル基を開裂することによって、所望のｎ−アルキル置換フェノールを生成させる〔J.WeinstockらによるJ ．Med．Chem.，30，1166（1987）を参照〕。上記の説明におけるＲＸの代わりに適切なオレフィンを使用することによって、類似のアルキル化を果たすことができる。活性成分の短時間（例えば２分）での致死能力を評価するのに、歯垢防止マウスリンス条件をシミュレートした形でSIKT（Short Interval Kill Test; 短時間致死試験）試験が使用されている。この試験（米国特許第5,275,805号の第 11 欄の10〜28行において記載されており、該説明を参照のこと）では、対照標準サンプルと試験サンプルを、S.sanguis、S.mutans、および S.viscosus の所定の接種原〔10⁶〜10⁷コロニー形成単位（cfu/ml）〕と２分の接触時間にわたって混合し、次いで系を中和してさらなる抗細菌活性を抑制し、そして平板計数法を使用して生存細菌を数える。水の対照標準と比較したときのcfuの減少が、試験薬剤の抗細菌活性を示すための基礎となる〔すなわち、適切なプラシーボまたは対照標準と比較したときの致死率（%）として表示する〕。実施例に記載の MIC（Minimum Inhibitory Concentration; 最小抑制濃度）試験では、細菌〔SIKT試験において使用したのと同じプラック関与３種（3 plaque involved species）〕の成長がＡＡによって完全に抑制される最小濃度をＡＡの ppmまたはmM表示として測定する。MICが小さいほど、試験されているＡＡの抗細菌活性は高い。このMIC試験については米国特許第5,275,805号の第11欄54〜68行にも説明されており、該説明を参照のこと。以下に実施例を挙げて本発明の特質をさらに詳細に説明するが、本発明がこれらの実施例に限定されることはない。特に明記しない限り、明細書の本文および請求の範囲に記載の量と割合はいずれも重量基準である。実施例１２−tert−ブチル−５−フェニルフェノール−（３−ヒドロキシ−４−ブチル −ビフェニル） 0.8ｇの塩化アルミニウムを50mlの無水塩化メチレン中に懸濁して得られる懸濁液に、17ｇの３−フェニルフェノールと24mlの塩化ｔ−ブチルを50mlの無水塩化メチレン中に溶解して得られる溶液を滴下しながら、乾燥窒素の雰囲気にて５〜15℃で攪拌する。得られる混合物を２時間攪拌し、次いで室温で12時間静置する。反応混合物を150ｇの氷／水の上に注いで振盪する。有機相を分離し、残りの水相を50mlずつの塩化メチレンで２回抽出する。有機溶液を合わせ、50mlずつの水で２回と50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水にし、濾過し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去する。残留物を約150mlのヘキサンと混合する。室温で静置すると、３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブチルビフェニルが溶液から結晶化する。これを濾過によって単離し、融点が一定になるまで、10 0mlずつのペンタンから逐次再結晶する。生成物は、白色の結晶質化合物として6 .8ｇの収量で得られる（融点は86〜87℃）。ヘキサン濾液も別の結晶を生成する。これをペンタンから数回再結晶すると、1.1ｇの２−tert−ブチル−５−(４' −tert−ブチルフェニル)フェノール（融点は143〜145℃）が得られる。母液残留物のクロマトグラフィーから、本物質がさらに1.12ｇ得られる。実施例２２−tert−ブチル−５−(４'−tert−ブチルフェニル)フェノール 25ｇの３−フェニルフェノール（３ＰＰ）を100mlの塩化ｔ−ブチル中に混合して得られる混合物を乾燥窒素の雰囲気下で攪拌し、短時間加熱する。本混合物を幾らか自然冷却させ、1.0ｇの無水塩化アルミニウムを一度に全部加える。1.5時間後、15mlの塩化ｔ−ブチルを加え、次いで0.8ｇの塩化アルミニウムを加える。本混合物を還流状態で45分攪拌してから、200mlのクロロホルムを加える。本溶液を200mlの水中に注ぎ込み、本混合物を振盪する。有機相を分離し、水性相を100mlのクロロホルムで抽出する。有機相を合わせて（300ml）、それぞれ100m lの６規定濃度塩酸（２×）、水、重炭酸ナトリウム５％水溶液、水、および塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウムで無水にし、濾過し、そして減圧にて溶媒を蒸発除去する。得られる残留物を150mlの沸騰ヘキサンと混合する。生成物の結晶化が完了するまで、溶液を冷却する。本混合物を濾過して粗生成物を冷ヘキサンで洗浄し、これを風乾して29ｇの白色固体を得る。この粗生成物をヘキサンから再び再結晶して、22.3ｇの分析的に純粋な２ −tert−ブチル−５−(４'−tert−ブチルフェニル）フェノールを白色結晶質固体として得る（融点；145〜147℃）。元素分析値：計算値Ｃ，85.06％; Ｈ，9.28％; 実測値Ｃ，84.74％; Ｈ，9 .55%。赤外線スペクトル、Ｃ-ＮＭＲスペクトル、およびＨ-ＮＭＲスペクトルにより構造を帰属した。実施例３と４ＭＩＣ液体歯磨き剤の試験結果ＭＩＣ試験によると、本発明の実施例３処方は、S.sanguisとS.mutansに対してはトリクロサンを配合した実施例４処方と同等の抗細菌活性を示し、S.sangui sに対してはプラシーボの２倍の抗細菌活性を示す。ＳＩＫＴ液体歯磨き剤の結果 SIKT(致死率%) トリクロサン（実施例４） 92 2,4-ジ-t-ブチルフェノール（実施例３） 80 対照標準（水）においては、存在する細菌の量は10⁴セル／mlである。比較すると、10〜15のセルが100%致死していると考えられる。これらのＳＩＫＴ試験から、本発明の実施例３処方の抗細菌活性が100%致死を達成していること、およびトリクロサンを配合した実施例４処方と実質的に同等であることがわかる。実施例５３−ヒドロキシ−４,４'−ジ−ｔ−ブチルビフェニル〔２−ｔ−ブチル−５− (４'−ｔ−ブチルフェニル)フェノール〕を含有する口腔用組成物（mouth formu lation）。成分％ソルビトール（70%） 10.00 グリセリン（99.7%） 10.00 エタノール（95%） 15.00 プロピレングリコール 15.00 ラウリル硫酸ナトリウム 0.50 タウラノール（97%）^* 0.25 プルロニック F127^* 0.25 ミント風味剤 0.10 3-ヒドロキシ-4,4'-ジ-t-ブチルビフェニル 0.30 水 48.60 トータル 100.00 * ナトリウムメチルココイルタウレート，商標 ** ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンのブロックコポリマー，分子量4 000，商標実施例６３−ヒドロキシ−４,４'−ジ−ｔ−ブチルビフェニルを含有する練り歯磨き配合物成分％ 3-ヒドロキシ-4,4'-ジ-t-ブチルビフェニル 0.30 モノフルオロリン酸ナトリウム 0.19 プロピレングリコール 30.00 グリセリン（99.7%） 10.00 ゼオデント（Zeodent）115^* 20.00 ソルビトール（70%） 25.00 水 7.61 シロデント（Sylodent）15^** 2.00 ラウリル硫酸ナトリウム 0.50 プルロニック F127 0.50 タウラノール（97%） 0.50 風味剤 1.00 Ｋ₂ＨＰＯ₄ 0.50 カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.80 二酸化チタン 0.50 イオータ・カラゲーナン^*** 0.30 ナトリウムサッカリン 0.30 トータル 100.00 * シリカ磨き剤，商標 ** シリカ増粘剤，商標 *** 増粘剤，安定剤ゼオデント115シリカ磨き剤とシロデント15シリカ増粘剤の一部または全部を、重炭酸ナトリウム、不溶性のメタリン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、ピロリン酸カルシウム、水和アルミナ、およびこれらの混合物で置き換えることによって、上記配合物を変性することができる。以下の実施例７、８、および９では、ＡＡ活性剤を98.5％エタノール（EtOH）中に溶解して得られるニート溶液（試験濃度においては、いかなる抗細菌特性も示さない）中で試験を行った。実施例７最小抑制濃度（ＭＩＣ）の結果上記の試験結果から、２,４−ジ−ｔ−ブチルフェノールは、チモールより何倍も優れていること、S.mutansに対してはトリクロサンより幾分優れていること、そして A.viscosusとS.sanguisに対してはトリクロサンより若干活性が低いことがわかる。実施例８ヒトの歯垢に通常見られる幾つかの細菌種に対して、２−tert−ブチル−５− フェニルフェノールと２−tert−ブチル−５−（４'−tert−ブチルフェニル）フェノールをインビトロで試験した。実験結果を以下に示す。最小抑制濃度（ＭＩＣ）の結果上記の結果から、薬剤(1)は他のいずれの薬剤よりも実質的に活性が高いこと、また薬剤(2)は、S.sanguisとS.mutansに対してはトリクロサンよりかなり活性が高く、３種全ての菌種に対してはチモールより何倍も優れていることがわかる。実施例９ A.viscosusに対するＳＩＫＴ試験の結果〔３−ヒドロキシ−４,４'−ジ−ｔ− ブチルビフェニル（＝２−ｔ−ブチル−５−(４'−ｔ−ブチルフェニル)フェノール）のニート溶液〕薬剤致死率% vs.プラシーボ 0.03% トリクロサン 21.0 0.03% 3-ヒドロキシ-4,4'-ジ-t-ブチルビフェニル 58.5 それぞれのＡＡ化合物を98.55%EｔＯＨ中で配合する。最終的な試験溶液中に存在している濃度において、EtOHはそれ自体では全く抗細菌特性を示さない。プラシーボは、活性薬剤を含有していない配合物（例えばＥｔＯＨのみ）である。これらの試験から、A.viscosusに対しては、ＡＡ化合物がトリクロサンの２倍以上の抗細菌活性を有していることがわかる。下記の表Ｉは、本発明の好ましいＡＡ化合物を２つのカテゴリーに分けて示している。幾つかのＡＡ化合物に関して、ＭＩＣ（mM表示）の推定値と実測値を示す。またチモールとトリクロサンのＭＩＣも記載されている。推定値は、本発明者らの前述の知見、ならびに置換基の種類、大きさ、数、および位置、そして置換基の構造（直鎖、枝分かれ鎖、または環状アルキル）などを考慮に入れた他の基準に基づいて求められている。カテゴリーＩに記載されているのは、前記式IIIとIVの範囲内の新規化合物であり、チモールの100倍以上の推定抗細菌活性と約0.4mM未満のＭＩＣを有する。カテゴリーIIに記載されているのは、それらの内の幾つかが公知の化合物であり、チモールの10〜50倍の推定抗細菌活性と約0.04mM以上のＭＩＣを有する。カテゴリーＩの１つのＡＡとカテゴリーIIの２つのＡＡの実験（“実測”）ＭＩＣは、実質的に等しいか又は実質的に低い（例えば、カテゴリーＩにおける0.0022対0.038、およびカテゴリーII における0.043対0.12）という点において、比較的控えめな推定値を支持しており、したがってA.viscosusに対する抗細菌性は、推定されるより実質的に高いと考えられる。下記の表はさらに、記載されているＡＡがいずれも、チモールより実質的に低い推定ＭＩＣと実測ＭＩＣを有していること、カテゴリーIIのＡＡ化合物である２−ｔ−ブチル−４−(４'−ｔ−ブチルフェニル)フェノールの実測ＭＩＣがトリクロサンのそれの約１/10であること、そして２,４−ジ−ｔ−ブチル−５− フェニルフェノールと２−ｔ−ブチル−４−(１,１−ジメチルブロピル)−５− フェニルフェノールの推定ＭＩＣが、２−ｔ−ブチル−４−(４−ｔ−ブチルフェニル)フェノールの推定ＭＩＣよりかなり低く、トリクロサンのＭＩＣと同等であることを示している。好ましい実施態様に関して本発明を説明してきたが、当業者にとって明らかな種々の変形や改良形も本発明の範囲内に含まれることは言うまでもない。

【手続補正書】【提出日】１９９８年５月１９日【補正内容】１．請求の範囲を下記のとおり補正する。「１．口腔用として許容しうるビヒクルと次式：（ここで、Ｒ²はＣ_3-6シクロアルキルであり、部分的に又は完全にＣ_1-7側鎖アルキル若しくはＣ_3-6シクロアルキルで置換されていてもよく、Ｒ⁴は、（１）ｔ −ブチル若しくはＣ_3-8ｎ−アルキルであり、部分的に若しくは完全にＣ_3-6シクロアルキル若しくはＣ_1-7側鎖アルキルで置換されていてもよく、又は（２）Ｃ₃ _-6 シクロアルキルであり、部分的に又は完全にＣ_1-7側鎖アルキル若しくはＣ_3-6 シクロアルキルで置換されていてもよく、Ｒ³はＨ若しくはＲ²である。）を有する歯垢防止有効量の少なくとも一種の実質的に水不溶性の非カチオン抗菌剤(AA) とを含む口腔用組成物。２．口腔用として許容しうるビヒクル及び歯垢防止有効量の２−ｔ−ブチル−５ −（４’−ｔ−ブチルフェニル）フェノールを含む口腔用組成物。３．口腔用として許容しうるビヒクルと次式：（ここで、Ｒ¹⁰が−Ｃ(ＣＨ₃)₃(ｔ−ブチル)、−Ｃ(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＣＨ₃(１，１ −ジメチルプロピル)、−Ｃ(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃(１，１−ジメチルブチル) 及び−Ｃ(ＣＨ₃)₂Ｃ(ＣＨ₃)₃(１，１２，２−テトラメチルプロピル)からなる群から選択される）を有する歯垢防止有効量の少なくとも一種の実質的に水不溶性の非カチオン抗菌剤（ＡＡ）を含む口腔用組成物。」

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者サブラマニアン，マラシーアメリカ合衆国ニュージャージー州08876, ブランチバーグ，チャンピオンズ・サークル 20 (72)発明者ケリー，アーネスト・イーアメリカ合衆国ニュージャージー州08901, ニュー・ブランズウィック，サウス・ワード・ストリート 81

Claims

【特許請求の範囲】１．式〔式中、Ｒ¹は、（１）必要に応じてＣ_3-6シクロアルキルまたはＣ_1-7側鎖アルキルで部分的もしくは完全に置換されていてもよいＣ_1-8ｎ−アルキル、あるいは（２）必要に応じてＣ_1-7側鎖アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルで部分的もしくは完全に置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキルであり；式ＩのＢ環とＲ⁶が式ＩのＡ環の４位と５位において互換的に置換していて、Ｒ⁶はＨまたはＲ¹であり；（１）Ｒ²とＲ³が、式ＩのＢ環の４'位と５'位において、および式IIの４位と５位において互換的に置換していて、Ｒ²がＲ¹であり、そしてＲ³がＨまたはＲ¹ であるか、あるいは（２）Ｂ環において、５'位におけるＲ³がＨであり、４'位におけるＲ²がＲ⁷ であり、Ｒ⁷が２'位および／または３'位において独立的にＨまたはＲ¹であり、そしてｎは２であり；式IIのＲ⁴は、（１）必要に応じてＣ_3-6シクロアルキルまたはＣ_1-7側鎖アルキルで部分的もしくは完全に置換されていてもよいｔ−ブチルまたはＣ_3-8ｎ− アルキルであるか、あるいは（２）必要に応じてＣ_1-7側鎖アルキルまたはＣ_3-6 シクロアルキルで部分的もしくは完全に置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキルであり；そして式IIIのＲ⁸は、５、６、７および／または８位において独立的にＨまたはＲ¹ であって、ｍは４である〕で示される、実質的に水不溶性で非カチオン性の少なくとも１種の、歯垢防止有効量の抗細菌剤（ＡＡ）と口腔用として許容しうるビヒクルとを含む口腔用組成物。２．前記ＡＡが、Ｒ⁴がｔ−ブチルである場合の式IIを有する、請求項１記載の組成物。３．Ｒ²とＲ³の一方がｔ−ブチルであって、他方がＨである、請求項２記載の組成物。４．前記ＡＡが２,４−ジ−ｔ−ブチルフェノールを含む、請求項３記載の組成物。５．前記ＡＡが２,４−ジ−ｔ−ブチル−５−メチルフェノールを含む、請求項２記載の組成物。６．前記ＡＡが、２−ｔ−ブチル−４−(１,１−ジメチルプロピル)−フェノール、２−ｔ−ブチル−４−(１,１−ジメチルブチル)−フェノール、２−ｔ −ブチル−４−(１,１,２,２−テトラメチルプロピル)−フェノール、または２ −ｔ−ブチル−４−(１,１,２,２−テトラメチルプロピル)−５−メチル−フェノールを含む、請求項２記載の組成物。７．前記ＡＡが、Ｒ¹がｔ−ブチルである場合の式Ｉを有する、請求項１記載の組成物。８．Ｒ²とＲ³の一方がＲ¹価（R¹value）を有し、他方がＨである、請求項７記載の組成物。９．前記ＡＡが２−ｔ−ブチル−５−フェニルフェノールを含む、請求項８記載の組成物。 10．前記ＡＡが２−ｔ−ブチル−４−フェニルフェノールを含む、請求項８記載の組成物。 11．前記ＡＡが２−ｔ−ブチル−５−(４'−ｔ−ブチルフェニル)フェノールを含む、請求項８記載の組成物。 12．前記ＡＡが２−ｔ−ブチル−４−(４'−ｔ−ブチルフェニル)フェノールを含む、請求項８記載の組成物。 13．前記ＡＡが２,４−ジ−ｔ−ブチル−５−フェニルフェノールを含む、請求項８記載の組成物。 14．前記ＡＡが２−ｔ−ブチル−４−(１,１−ジメチルプロピル)−５−フェニルフェノールを含む、請求項８記載の組成物。 15．前記ＡＡが式IIIを有し、２位のＲ¹がｔ−ブチルである、請求項１記載の組成物。 16． 10位のＲ¹が低級Ｃ_1-6アルキルである、請求項15記載の組成物。 17．前記ＡＡが２−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−９,10 −ジヒドロフェナントレンを含む、請求項16記載の組成物。 18．ＯＨ基に対してオルト位のＲ¹とＲ⁴、および式ＩのＢ環における４'位のＲ²がｔ−ブチルである、請求項１記載の組成物。 19．約0.05〜５％の抗細菌性向上剤（ＡＥＡ）をさらに含む、請求項１記載の組成物。 20．前記ＡＥＡが約100〜約5,000,000の平均分子量（M.W.）を有する、請求項19記載の組成物。 21．前記ＡＥＡが、少なくとも１つの送達性向上酸基（acid delivery-enha ncing group）と少なくとも１つの保持性向上有機基（organic retention-enhan cing group）を含有する、請求項20記載の組成物。 22．前記送達性向上基が、カルボン酸基、ホスホン酸基、ホスフィン酸基、および／またはスルホン酸基、これらの塩、ならびにこれらの混合物を含み、前記保持性向上有機基が式 −(Ｘ)_n−Ｒを有していて、このときＸがＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｐ、ＰＯ、またはＳｉであり、Ｒが疎水性のアルキル、アルキレン、アシル、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロ環式、またはこれらの不活性置換された誘導体であり、そしてｎが１または０である、請求項21記載の組成物。 23．前記ＡＥＡが、複数の前記送達性向上基と前記保持性向上基を有するアニオン性ポリマーである、請求項22記載の組成物。 24．前記送達性向上基がカルボン酸基またはその塩を含む、請求項23記載の組成物。 25．前記ＡＥＡが、マレイン酸もしくは無水マレイン酸と重合可能な他のエチレン性不飽和モノマーとのコポリマーである、請求項24記載の組成物。 26．前記他のモノマーがメチルビニルエーテルであって、メチルビニルエーテルとマレイン酸もしくは無水マレイン酸とのモル比が４:１〜１:４であり、そして前記コポリマーが約70,000〜25,000の平均分子量を有していて、組成物の約 0.05〜３％を構成する、請求項25記載の組成物。 27．前記送達性向上基がホスホン酸基またはその塩を含む、請求項23記載の組成物。 28．前記ＡＥＡが、ポリ（β−スチレンホスホン酸）またはポリ（α−スチレンホスホン酸）、あるいはいずれかのスチレンホスホン酸と他のエチレン性不飽和モノマーとのコポリマーを含む、請求項27記載の組成物。 29．歯石防止有効量の、少なくとも１種の分子脱水された線状ポリホスフェート抗歯石剤をさらに含有する、請求項１記載の組成物。 30．前記ポリホスフェートを約0.1〜３％含有し、前記ＡＥＡとポリホスフェートイオンとの重量比が約1.6：１〜約2.7：１である、請求項29記載の組成物。 31．前記ポリホスフェートがピロリン酸四ナトリウム、ピロリン酸四カリウム、またはこれらの混合物を含む、請求項30記載の組成物。 32．歯石防止有効量の、少なくとも１種の分子脱水された線状ポリホスフェート抗歯石剤をさらに含有する、請求項19記載の組成物。 33．歯石防止有効量の、少なくとも１種の分子脱水された線状ポリホスフェート抗歯石剤をさらに含有する、請求項22記載の組成物。 34．約25〜5,000ppmのフッ化物イオンをさらに含有する、請求項１記載の組成物。 35．約25〜5,000ppmのフッ化物イオンをさらに含有する、請求項19記載の組成物。 36．約25〜5,000ppmのフッ化物イオンをさらに含有する、請求項32記載の組成物。 37．前記ＡＡが約175〜約500の分子量を有する、請求項１記載の組成物。 38．前記ＡＡが約210〜約310の分子量を有する、請求項１記載の組成物。 39．前記組成物が、約10〜約75重量％の歯科的に許容しうる磨き剤を含有する、請求項１記載の組成物。 40．前記磨き剤がシリカである、請求項39記載の組成物。 41．請求項１〜40のいずれか一項に記載の、歯垢抑制有効量の口腔用組成物を適用することを含む、歯垢を抑制する方法。 42．下記の式〔式中、Ｒ¹は、（１）Ｃ_3-6シクロアルキルまたはＣ_1-7側鎖アルキルで部分的もしくは完全に置換されたＣ_1-8ｎ−アルキル、あるいは（２）必要に応じてＣ_1-7側鎖アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルで部分的もしくは完全に置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキルであり；各Ｒ³は独立的に水素またはＲ¹であり、但し、式IVのＡ環中のＲ³が水素であるとき、Ｂ環中の少なくとも１つのＲ³がＲ¹である〕のうちの一方を有することを特徴とする化合物。 43．式IVで示される、請求項45記載の化合物。 44．Ｒ¹がｔ−ブチルである場合の、請求項46記載の化合物。 45．前記化合物が２−ｔ−ブチル−５−(４'−ｔ−ブチルフェニル)フェノールである、請求項47記載の化合物。 46．前記化合物が２,４−ジ−ｔ−ブチル−５−フェニルフェノールである、請求項47記載の化合物。 47．前記化合物が２−ｔ−ブチル−４−(１,１−ジメチルプロピル)−５− フェニルフェノールである、請求項47記載の化合物。 48．式IIIで示される、請求項45記載の化合物。 49．２位のＲ¹がｔ−ブチルである、請求項51記載の化合物。 50．前記化合物が２−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−９, 10−ジヒドロフェナントレンである、請求項52記載の化合物。