JPH11511663A

JPH11511663A - 微多孔質カテーテル

Info

Publication number: JPH11511663A
Application number: JP8523010A
Authority: JP
Inventors: ラシーニ・ジョエル・アール
Original assignee: イーメドコーポレーション
Priority date: 1995-01-23
Filing date: 1996-01-23
Publication date: 1999-10-12
Also published as: WO1996022805A1; US5800392A; EP0805704A1; US5569198A

Abstract

(57)【要約】薬を治療領域に供給するための装置。装置は先端部と基端部を有するカテーテル（１１）を含む。カテーテルは管腔（１４）を形成している。圧力レギュレータが管腔と連通している。選択的に膨張可能な部材（１２）も管腔と連通し、膜で形成されている。膜は第１及び第２の部分（２２，２４）を有する。第１の部分は約０．０５ミクロンから約１ミクロンのサイズの孔を約１０⁶個／cm²から約１０⁹個／cm²の密度で有する。流量は約０．００１ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）から約０．４ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）である。第２の部分はほぼ非透過である。

Description

【発明の詳細な説明】微多孔質カテーテル技術分野本発明は広くは薬投与装置に関し、詳しくは薬を選択的かつ局部的に投与するための微多孔質バルーンを有するカテーテルに関する。背景体の組織に薬を投与するための技術として、現在多くの技術がある。現在の技術の例として、経口投与、筋肉内注射のような体組織への直接注射、薬が皮膚等の表面組織へ受動的に吸収され、又は表面組織を通過するようにされる局部的又は経皮的な投与、そして、選択された薬の血流中への直接導入を含む静脈内投与が挙げられる。局部的又は経皮的な投与を除いて、上記の薬投与システムは全身に関する。言い換えると、薬の投与が血流によって体全体に及ぶ。薬の全身投与は処置によっては効果的である。しかし、多くの治療薬はかなりの毒性を有し、それらが血流によって病気の組織と共に健康な組織にも運ばれると、危険な副作用を引き起こすことから、この種の投与はトレードオフを含んでいる。したがって、医師は注意を払って、薬の治療面での利益と、その薬が引き起こすかもしれない危険な副作用とのバランスをとらなければならない。また、多くの薬は高価であり、治療すべき領域が制限されている場合、全身投与は経済的に効率的な方法ではない。経皮的な薬投与システムは、薬が選択された領域に局部的に投与される点で局部的な投与システムとなる傾向を有する。しかし、このような薬投与システムは、患者の皮膚等の表面組織を通して薬を投与する場合に限られる。したがって、上記の薬投与システムは通常、体内組織の局部治療には適していない。選択された内部治療領域への局部的な薬投与は、投与が制御され、薬が治療領域の外部の組織にかなり影響することを防ぐならば、多くの治療を容易にし、更に／又は、改善するであろう。このような局部投与は毒性の強い薬の多量かつ集中的な投与を可能にしながら、深刻な副作用のリスクを低減する。また、局部的な内部投与は、血流が薬を健康な組織に不必要に運ぶことがないので経済的にも有効である。狭くなった血管を広げる経皮的冠状脈形成術（ＰＴＣＡ）は薬剤の局部投与が有利である適用例の一つである。ＰＴＣＡの間、局部麻酔のもとで循環系にカテーテルが挿入される。そして、膨張可能な部分が膨張してアテローム性動脈硬化を圧縮し、動脈の管腔を広げる。ＰＴＣＡは概して成功するが、再狭窄の発生率が２５％であり、５０％にもなり得る。更に、４５％もの患者が急性血栓閉塞の危険にさらされる。しかし、ＰＴＣＡの間に適切な薬を投与することにより、再狭窄及び急性血栓閉塞が制限され、又は防がれる。難しいのは、これらの状況を防ぐのに用いられる薬の多くが非常に危険な副作用を引き起こし得ることである。例えば、ヒルジン及びヒルログ(hirulog)はかなりの出血を引き起こす。また、ヒルジンは腎機能の障害（つまり、患者の腎臓の機能停止）を引き起こす。医学研究は狭窄した血管を治療するために、レーザの使用、加熱、そして脈管内ステントの使用を含む種々の技術を試みてきた。しかし、これらの多くはいまだ混在する結果の検討中であり、他の技術は概して成功していない。したがって、ＰＴＣＡ処理において、他の組織に顕著な影響を及ぼすことなく、動脈の広げた部分に薬を局部的に投与することができれば、再狭窄の問題に対処する能力を大きく強化することができるであろう。局部的な薬投与が有益である医療応用の第２の例は、がん性腫瘍等の治療である。このような腫瘍の治療における目標は、がんの薬をがんにのみ集中するように投与することである。このような薬は通常、血流を介して全身に投与される。薬をがん腫瘍にのみ集中させるために種々の手段が用いられる。それにもかかわらず、薬のかなりの部分は血流を介して循環し、その結果、がん性ではない組織に影響を及ぼして望まない副作用を引き起こし、安全に投与し得る薬の量を制限することになる。薬の局部的投与のために試された装置の一つとして、孔のあいたバルーンを有するカテーテルがある。初期の設計は通常、マクロポーラス（多孔質）のバルーン（すなわち、大きい孔を有するバルーン）の使用を企図した。この種の設計はいくつかの欠点を有する。例えば、マクロ多孔質バルーンは膨張の際、膨張液体の液漏れを生じ、収縮の際、血液がバルーン内に浸入する。そして、すばやく収縮し、又は完全に収縮して取り出しやすいように小さくなるためのバルーン内に十分な真空を生成する能力に欠ける。更に、バルーンの膨張を薬の投与から切り離す能力に欠ける。これらの欠点を克服するために試された解決策の一つは孔の数を最小限にすることである。しかし、孔の数を減らしてもこれらの問題（例えば血液の浸入）に完全に対処したことにはならず、新たな欠点を引き起こす。例えば、孔が少ししかなければ、薬が均一に分配されなくなる。孔が少ないことの弊害によって投与し得る薬の量がかなり少なくなり、薬の分配が更に均一でなくなる。また、孔の数を最小限にすると、イオン電気導入法の際、電流の経路が少ししかなくなる。孔を通って流れる電流の密度が高くなり、隣接する組織にダメージを与える。孔の数が限られている場合に生ずる別の問題はジェッティングである。膨張の際に使用される高い圧力によって液体は大きな速度で孔を通過し、隣接組織にダメージを与える。ジェッティングから生ずるダメージの例として、直接組織を傷つけること、水腫の発生、及び血管の破裂がある。また、ジェッティングに起因する血管のダメージは初期増殖を発展させ、最終的に再狭窄を引き起こす。したがって、組織の深刻なダメージを引き起こすことなく、すばやく且つ完全に収縮することにより操作性を高めた薬の局部投与を可能にする装置がこの分野で必要である。薬剤の全身投与を最小限に止めて副作用を低減するような装置も必要である。このような装置は、ＰＴＣＡに続く再狭窄を制限し、がん性腫瘍等を処置し、又は他のタイプの疾病を処置するために、体内組織の局部治療に有益なものとなるであろう。概要本発明によれば、薬を処置領域に供給するための装置は、先端部と基端部を有するカテーテルを含む。カテーテルは管腔を形成している。単一の室を有し選択的に膨張可能な部材が管腔と連通し、約１０オングストロームから約１ミクロンの大きさの孔を有する膜で形成されている。孔の密度は約１０⁴個／cm²から約１０¹¹個／cm²である。図面の説明図１は、本発明による薬投与装置の第１実施形態の部分断面図であり、収縮状態にある膨張バルーンを有するカテーテルを示している。図２は、血管中に位置し、膨張バルーンが膨張状態にある図１の薬投与装置の部分断面図である。図３は、血管中に位置する本発明による薬投与装置の別の実施形態を示す部分断面図である。図４は、図３の実施形態の拡大部分断面図である。図５は、血管中に位置する本発明の薬投与装置の部分断面図であり、バルーンの表面を横切るように薬を運ぶためのイオン電気導入手段の形態を示している。図６は、血管中に位置する本発明の薬投与装置の部分断面図であり、バルーンの表面を横切るように薬を運び、薬を含む溶液をバルーンを通して循環させるためのイオン電気導入の形態を示している。詳細な説明本発明の好適な実施形態が図面を参照しながら詳細に説明される。いくつかの図面を通して、同じ番号は同じ部品及び組立品を示している。好適な実施形態は本発明の範囲は狭めるものではなく、添付された請求の範囲のみによって本発明の範囲が制限される。図１〜６は、本発明にしたがって用いられる投与装置の好適な設計又は種々の代替設計を図示している。本発明は、概して言えば、現存するカテーテルと接続して使用することができる微多孔質バルーンに関する。このような装置は、単一の薬剤又は組み合わせた複数の薬剤を、他の体組織に対する望まない副作用を最小限にしながら、通路の局部治療領域へ、又はこの領域を通して、供給することができる。治療領域は通路の局部領域であってもよいし、通路に隣接する組織の局部領域であってもよい。本発明を具現化するカテーテルは、腫瘍のような体内組織を処置するためのプローブやトロカール等の導入器と一緒に用いることもできる。薬剤(agent)は、ドラッグ、固定剤、診断用染料、生物薬剤、アンチセンス(an tisense)、遺伝子等、医療目的で用いられるどのようなタイプの物質であってもよい。本出願におけるカテーテルという用語は、広義に解釈すべきであって、注射又は液体の抜き取り、及び通路の開口を含む医療目的のために体内通路に挿入するように設計されたあらゆる医療装置を含んでいる。図１は、カテーテルの先端部を図示しており、これは収縮状態の微多孔質バルーン１２を含んでいる。カテーテルはガイドワイヤ１０、細長くて柔軟性を有するカテーテル本体１１、カテーテル本体１１の先端近くに位置する選択的に膨張可能な部材すなわち微多孔質バルーン１２、そしてカテーテル本体１１に沿って本体１１の先端部まで延びたバルーン管腔すなわち通路１４を含んでいる。管腔１４は微多孔質バルーン１２と連通し単一の室１３を形成している。図２は、膨張状態にあり通路１５の中に位置する微多孔質バルーンを図示している。使用時、微多孔質バルーンは処置領域に近接するように配置される。管腔１４を通して微多孔質バルーン１２の室１３へ薬剤を導入することにより、バルーン１２が膨張する。バルーン１２内の薬剤の圧力がバルーン１２を広げ、バルーン１２はやがて通路の壁に接触する。それから薬剤が微多孔質バルーン１２から処置領域へ運ばれる。通路は血管、尿道のほか、いずれの体内通路であってもよい。微多孔質バルーン１２は浸透性又は半浸透性膜によって形成されるが、半浸透性膜のほうが好ましい。また、微多孔質バルーン１２を形成する膜は、限外濾過膜又は微小濾過(microfiltration)膜の特性を有し、バルーンを形成するのに適した材料で作られる。好ましい膜材料の例として、ポリエステル、ポリオレフィン、フルオルポリマー(fluorpolymer)、及びポリアミドがある。膜によって形成された孔のサイズは約１０オングストロームから１μである。孔の密度は約１０⁴〜１０¹¹個／cm²、膜の厚さは約５〜１５μである。これらの特性は、供給時に膜を通過する薬剤の流量を制御するために変えることができる。流量はml/(min・cm²・atm)の単位で決定され、０．００１単位から０．４単位まで変化する。好ましい範囲は０．００５単位から０．１単位である。流量、孔のサイズ、孔の密度、及び膜の厚さは、つぎに述べるように概して相互に関係がある。流量は他の特性が一定であるとき孔の密度に直接比例する。同様に、流量は孔の直径の４乗に比例する。流量は膜厚に反比例する。二つの関連した例が本発明のいくつかの利点を示している。第１の例は微多孔質バルーンの流量に関する。第２の例はジェッティング効果に関する。第１の例は、直径２５μの孔を１００個有する多孔質バルーンと、直径０．１ μの孔を１０⁸個有する微多孔質の膜とを比較する。この例は通常の多孔質バルーンに対する本発明の利点を示す。上述のように、孔を通過する液体の流量は孔の直径の４乗にほぼ比例する。したがって、与えられた圧力において、従来の多孔質バルーンと微多孔質バルーンとの膨張時の相対的な流量は次のようになる。マクロ多孔質の流量／微多孔質の流量＝１００・２５⁴／（１０⁸・０．１⁴）＝３９マクロ多孔質バルーンの流量は微多孔質バルーンの流量より３９倍大きい。この例は、従来の多孔質バルーンでは液体の流量がより大きいことを示している。より大きい流量による実際上の結果として、膨張時、多孔質バルーンでは微多孔質バルーンに比べて、より多くの液体が漏れる。膨張時の液体の漏れは、薬剤を患者の血流に運ばせて健康な組織に逆効果を与えるので、重大な欠点となる。本発明の微多孔質バルーンの利点は、漏れが最小限になることである。そして、健康な組織への薬剤の効果も最小限になる。この利点は、毒性の薬剤を投与するときに顕著になる。関連する利点は、バルーンの膨張と薬剤の供給とが微多孔質バルーンによって効果的に切り離されることである。なぜなら、バルーンが膨張時に失う薬剤は非常に少ないからである。バルーンが膨張した後に薬剤を供給することができる。薬剤の供給に圧力を使用する場合は、薬剤の供給のためにバルーン内の圧力を単に増加することができる。薬剤の供給にある種の泳動法（電気イオン導入法）を使用する場合は、泳動機構を用いることができる。このアプローチは基本的にどんな駆動機構にもあてはまる。対照的に、従来の多孔質バルーンでは初期膨張時に薬剤が漏れ出て患者の全身に供給されてしまう。従来の多孔質バルーンの膨張時における漏れを解決するために、膨張に用いられる内部バルーン又は伸展可能な篭のような特別の部品を含む多くの設計がなされた。これらの追加部品で難しい点は、収縮したバルーンの直径が大きくなることである。本発明は、これらの追加部品を必要とせず、収縮した微多孔質バルーン１２の直径又は断面形状が最小限になる。更に、微多孔質バルーンの低い流量は、収縮時のバルーン内負圧の発生を容易にする。このように、微多孔質バルーン１２は供給の完了に伴って収縮して小さな断面形状となることができる。収縮時のバルーンの直径が小さければ、カテーテルを患者の体内に挿入し、体内から引き出し、又は体内で操作することがより容易になる。第２の例は、マクロ多孔質バルーンの２５μの孔と、微多孔質バルーンの０．１μの孔とを通過する流体の速度を比較する。与えられた孔を通過する流体の平均速度は、孔の直径の二乗にほぼ比例する。したがって、これら二つのバルーンの相対速度は次のようになる。マクロ多孔質の速度／微多孔質の速度＝（２５μ）²／（０．１μ）²＝６２，５００マクロ多孔質バルーンの速度は微多孔質バルーンの速度より６２，５００倍大きい。このマクロ多孔質バルーンの高速現象はジェッティング効果と呼ばれ、薬の供給時に組織の顕著なダメージを引き起こし得る。この第２の例は、本発明の微多孔質バルーンが、はるかに小さな速度で薬を供給し、組織のダメージの危険が顕著に低減する利点を有することを示している。また、このジェッティング効果は流量と独立に制御され得る。言い換えると、流体が孔を通過するときの速度を増加させることなく供給流量を増加させることができる。流量は、孔の密度を大きくすることによって増加させることができ、その結果、流速を増加することなく、所望の効果及び供給量を得ることができる。初期の設計の中に、第２のバルーン室を形成する二つの同心の壁面を有するバルーンを備えることによってこのジェッティング効果を解決しようとする試みがあった。この設計の問題は、バルーンの直径が大きくなり、狭い通路内での操作が一層困難になることである。また、バルーンを吸引力の発生によって圧縮することもより困難になる。更に、同心の壁面（複数）を有するバルーンを製造することも一層難しい。本発明は前述の例によって示された利点に加えて、他の利点をも有する。その利点の一つは、多孔質バルーンの２５μの孔では、収縮の際に、赤血球（直径８ μ）、血小板（２μ）、好中球（１６μ）、そして他の血液成分及び分泌物の侵入を許してしまうことである。血液成分又は他の分泌物の侵入は孔を詰まらせたり、バルーン内を汚染する傾向がある。実際、バルーンの効果的な多孔度は一回の収縮だけで妥協し(be compromised)そうである。これと対照的に、微多孔質の膜は最小限の血液成分又は分泌物のみを許容する。その結果、微多孔質の膜は、より容易に複数回の膨張に成功しそうである。複数回の膨張を行うことの利点は、患者体内の複数箇所の病変を処置する場合に明らかである。また、一回の薬投与にかなり長い時間を要し、複数回の膨張又は潅流カテーテルが必要な場合にも有利である。別の利点は微多孔質バルーン１２における高い孔密度に関係している。多数の孔があることから、微多孔質バルーンの面密度は従来の多孔質バルーンの面密度より大きい。面密度は孔密度と孔１個の断面積との積である。上記の例において、面密度は微多孔質バルーンでは０．８％であり、多孔質バルーンでは０．０５％に過ぎない。したがって、微多孔質バルーンは多孔質バルーンに比べて薬供給のための表面積が大きく、血管の内面にわたって一層均一に薬が分配される。血管に沿う均一な分配は、処置領域を形成する内部組織への薬の均一な侵入を可能にする。面密度が大きくなれば、流れの密度が低く、電流が処置領域にわたってより均一に分配されるので、電流によって作り出されるホットスポットの危険も減少する。また、密度の増加は、本発明の微多孔質バルーンが多孔質バルーンより多くの孔を有することを意味する。したがって、微多孔質の膜にあっては、孔が多少塞がっても、多孔質の膜のように全面的な影響は少ない。本発明の更なる利点として、側枝（サイドブランチ）からの漏れが低減する。バルーン１２を作る特別の材料は、ある程度、分配される薬とバルーン室１３内部で形成される圧力との特別の構成によって決まると考えられている。図１及び２の構成において、微多孔質バルーン１２は弾性（エラストマー）材料及び非弾性材料で作ることができる。室１３内の圧力は、バルーンの壁を形成する微多孔質膜を横切るように薬を運ぶのに必要であり、通常１〜１２気圧の間である。しかし、好ましい範囲は３〜１０気圧である。図３及び４を参照すると、本発明の別の実施形態が有するバルーン２３は、微多孔質部分２２とバルーンの両端部に位置する非透過部分２４とを有する。微多孔質部分２２は非透過部分２４の間に位置する。この別実施形態は、室２５の内部にある薬剤が通過できるのは微多孔質部分２２だけであるので、一層明確で正確な分配を可能にする。薬剤が端部２４を通過することはできない。図３及び４に示すカテーテルの可能な設計の一つにおいて、微多孔質部分２２と非透過部分２４は異なる材料で作られる。非透過部分２４を形成する材料は、ポリエチレン又はポリエステルのような材料から作られる。微多孔質部分を形成するのに用いられる材料は、図１及び２に示した微多孔質バルーン１２を形成する材料と同じである。別の可能な設計において、バルーン２３は単一の材料から作られる。単一の材料を使用する場合、非透過部分はいくつかの異なる方法で形成される。例えば、非透過部分２４を微多孔質部分２２よりかなり厚くすることができる。非透過部分２４の厚さを特別厚くすることにより、その部分が実質的に非透過となる。別の方法として、トラックエッチ(track-etch)プロセスにおいて、バルーン１２の両端部をマスクすることによって非透過部分２４を形成することができる。トラックエッチ製造技術については、後でより詳細に述べる。この分野の熟練者（当業者）であれば、微多孔質部分と非透過部分の両方を有するバルーンを作るのに用いることができる他の設計及び製造技術を実現することができるであろう。図１〜４の実施形態において、薬剤をバルーン室から血管の壁に運ぶために圧力が用いられる。膜を通して目標領域へ薬剤を供給するための十分な圧力を印加するために、通常の圧力レギュレータを用いることができる。圧力レギュレータは例えば、圧縮機、注射器、又は注射器ポンプを含んでいる。当業者であれば、体内組織を傷つけないで微多孔質膜を通して薬剤を処置領域に運ぶために、圧力が適していることを認めるであろう。また、薬剤が血管の壁を通過するのを促進するために液性増強剤(fluid enhan cement composition)を用いることができる。液性増強剤の一つはキャリアＤＭＳＯを含んでいる。他の例はプロピレングリコール、アゾン(azone)、及びイオン又は非イオンの界面活性剤を含んでいる。本発明はイオン電気導入法を利用して、イオン薬剤、又はイオン溶液中の非イオン薬剤を駆動することもできる。したがって、イオン電気導入法を利用するためには、投与される薬剤がイオンの性質を有し、又は他のイオン分子に束縛されている必要がある。イオン電気導入法は本発明のアプリケーションによっては有益である。なぜなら、それによって微多孔質バルーンの壁を通して薬剤を運ぶこと及び、組織浸透が容易になるからである。図５に示された本発明の実施形態は、図１及び２に示された実施形態と実質的に同一である。基本的な相違点は、図５の実施形態が薬剤を室１３から通路１５の壁へ運ぶためにイオン電気導入法を利用している点である。より具体的には、第１の電極２８がカテーテル本体１１の上又は内部に位置し、リード２９によって電源３０に接続されている。第２の電極３１が患者の体の表面又は内部に置かれ、リード３３で電源３０に接続されている。電源３０は第１及び第２の電極２８，３０の間に電流を供給する。電流は直流でもよいし、特別の波形を有する電流でもよい。可能な例として、約１００Ｈｚ又はそれ以上の周波数の矩形波がある。また、薬の投与中に、一連の波形を電極２８及び３１の間に断続的に流してもよい。本発明の更なる利点は、薬の投与中にイオン電気導入法を使用する場合に実現する。つまり、電流が均一に流れ、電流密度の高い領域が生ずる可能性が減る。電流密度の高い領域が減れば、組織がダメージを受ける可能性、又は膜材料が破壊される可能性が減る。図６を参照すると、本発明の別の実施形態が有する微多孔質バルーン１２はカテーテル本体１１の先端部に位置している。供給管又は通路４５はポート４７を有し、カテーテル本体１１に沿ってカテーテル本体１１の基端部まで延びている。回収管又は通路４６はポート４８を有し、やはりカテーテル本体１１に沿ってカテーテル本体１１の基端部まで延びている。ポート４７及び４８は微多孔質バルーン１２の室１３と連通している。供給管４５及び回収管４６は、薬剤を含む溶液をカテーテルのバルーンへ、そしてバルーンから循環させるのに役に立つ。循環は、溶けにくい薬の供給に有益である。このような状況において、供給溶液の薬剤濃度は通常非常に低く、このような薬剤を容易に消耗する。供給溶液の薬剤濃度が低いので、新鮮な供給溶液が供給管４５を通して室に注入され、消耗した溶液は回収管４６を通して抜き取られる。また、循環は長時間にわたる連続供給にとって重要である。回収管は、微多孔質バルーン１２の室１３の内部で薬剤を交換するのにも有益である。当業者であれば、薬剤の供給中に供給管４５を通して注入される薬剤の量、及び、回収管４６を通して抜き取られる薬剤の量を調節して微多孔質バルーン１２を膨張状態に維持することを実現するであろう。ポート４７及び４８が室１３の内部に位置するのは、微多孔質バルーン１２の内部で薬剤の最適な循環を達成するためである。フォノフォレシス（phonophoresis、ソノフォレシス(sonophoresis)ということもある）は別の搬送手段であり、超音波又は高周波音波を用いて薬剤を運ぶ。本発明で使用されるように、フォノフォレシスは微多孔質の膜を通して周囲の組織へ薬剤を運ぶことができる。フォノフォレシスはある種の治療方法にとって、イオン電気導入法に比べていくつかの利点を有する。これらには、体内組織へ大きく浸透する能力が含まれる。フォノフォレシスは、すべての分子をより容易に運ぶ能力を有し、イオン化した薬剤の搬送に限定されない。薬剤の供給に加えて、超音波は組織の温度、組織の充血、及び毛細血管の浸透性を高める点で有利である。これらの結果、薬剤の組織内搬送が高められ、細胞の摂取が高められ、血管拡張／弛緩が引き起こされる。これは、本発明の血管への適用に有益であろう。図５及び６を参照すると、フォノフォレシスを用いるカテーテルでは、第１の電極２８が、電源３０に接続された超音波圧電トランデューサ（チタン酸バリウム、チタン酸ジルコン酸鉛、その他）で置き換えられている。この実施形態では第２の電極３１は不要である。使用時、超音波トランデューサが活性化され、カテーテルの周辺の組織への薬剤の浸透が促進される。フォノフォレシスによって供給される薬剤の分散率は、超音波の場の強度及び周波数に依存する。従来のフォノフォレシスの経皮的(transdermal)なアプリケーションでは、０．１〜６Ｗ／ｃｍの強度を使用する。これらのアプリケーションでは、拡散される薬剤の量と超音波の場の強さとの間に直接の相関がある。本発明の実施形態におけるフォノフォレシスの体内(internal)アプリケーション（経皮的な供給を要しない）では、等しい量の薬を供給するために、かなり少ない強度で足りると予見される。また、フォノフォレシスの供給装置は種々の周波数の音波を用いることができる。経皮的なフォノフォレシスに用いられた初期の装置は通常、約１ＭＨｚの周波数の音波を放射するものであった。本発明は、フォノフォレシスの体内応用として、約１ＭＨｚ又はそれ以下の周波数を使用することができると見られる。駆動力が独立に説明されているが、当業者であれば、薬剤の供給を促進するために、複数の駆動力を組み合わせて使用できることがわかるであろう。例えば、液性増強剤を圧力、イオン電気導入法、又はフォノフォレシスと一緒に用いることができる。本発明の微多孔質膜はトラックエッチ技術を用いて製造することができる。このプロセスにおいて、多孔質でないバルーンがイオンの射突にさらされ、これはバルーン表面の法線方向のダメージトラックを含む。イオンの例として、陽子、電子、原子核、及び種々の放射がある。そして、知られた均一な直径の孔を有する多孔質膜を提供すべく、ダメージトラックが制御されながらエッチングされる。孔の数はダメージトラックの数に等しく、イオンの射突量によって制御される。このプロセスは非常に良好なプロセス制御を提供し、孔径が０．１０μから数十ミクロン、孔密度が１個／ｃｍ²から１０¹¹個／ｃｍ²以上の範囲で製造する柔軟性を許容する。製造プロセスにおいて、本発明の微多孔質バルーンの独特の形状は、中空ファイバー及び他の三次元の基体を処理するのに用いられる技術によって実現する。これらの技術は、イオン射突の間、多孔質でないバルーンを平らにしてバルーンのほとんどの領域が粒子ビームに対してほぼ垂直になるようにすることを含んでいる。バルーンのうち多孔質でないままでよい領域は平らにする必要がない。本発明と通路の局部処置における本発明の使用を説明するために、再狭窄の低減に関する本発明の具体的なアプリケーションについて述べる。再狭窄の低減に続けて、本発明は腫瘍の治療に適用されるであろう。これら二つのアプリケーションのみが詳細に説明されるが、本発明を他の種々のアプリケーションに用いることができることは当業者であれば理解できるであろう。経皮的冠状脈形成術（ＰＴＣＡ）は、アテローム性動脈硬化症及び動脈が狭くなる傾向のある他の状態の治療として証明された方法である。ＰＴＣＡの概して優れた成功にもかかわらず、比較的高い再狭窄（広げた動脈が狭まる傾向）率が依然として主な問題である。再狭窄には、徐々に狭くなる場合の他、血栓閉塞や血管痙攣によって急に狭くなる場合が含まれる。再狭窄を防ぐために、固定溶液又は固定剤と呼ばれる薬剤が血管の拡張部分に局部的に供給される。固定剤は、再狭窄を引き起こす反応を防ぎ、又は低減するために、血管の壁を生物学的に不活性にする。多くの固定剤は健康な組織と接触すると毒性を有し、及び／又は一般に危険であるので、全身に多量に投与されると深刻な副作用を引き起こし得る。したがって、動脈壁の拡張部分のみを固定剤にさらすことが重要である。このように、微多孔質バルーンを有するカテーテルはＰＴＣＡ処理の際、漏れが最小限であり、薬剤にさらされるのが治療領域に限定されている点で有利である。漏れが最小限であることは、薬剤が所望の治療領域の外側の健康な組織に引き起こすダメージのタイプを考えると特に重要である。本発明の好ましい装置によれば、薬剤は、血管運動神経の働きを低減する物質又は薬（カルシウム拮抗薬）及び炎症反応を低減する物質又は薬（ステロイド）、そして抗凝固剤を含んでいてもよい。カルシウム拮抗薬は、ジルチアゼム塩酸、ニフェジピン及びベラパミル塩酸、デキサメタゾンのようなステロイド及び特定の非ステロイド系抗炎症薬を含んでいてもよい。抗凝血剤はヘパリン、ヒルジン、ジピリダモール、パパベリン塩酸、エタベリン塩酸、プロスタシクリン抑制剤等の物質を含んでいても良い。再狭窄の主たる要因である筋肉の円滑な増強を禁止する薬剤（アンチセンス、成長抑制剤又は遺伝療法）、又は損傷に反応するコラーゲンを低減する傾向の薬剤を使用しても良い。繊維芽細胞の増強を禁止する薬剤及びコラーゲン反応を低減する薬剤を含めても良い。更に、血小板の凝固を低減する化合物を投与するのもよいであろう。また、制がん剤又は他の制有糸分裂剤を再狭窄の防止に用いることもできる。図１及び２に示した実施形態はＰＴＣＡ手法のために次のように使用される。まず、ガイドワイヤ１０が、選択された動脈から狭窄した病変を越える箇所まで挿入される。つぎにカテーテル本体１１及び微多孔質バルーン１２を含むカテーテルがガイドワイヤに沿って動脈系の所望の位置まで進められ、微多孔質バルーン１２が狭窄した病変を通過する。それから微多孔質バルーン１２は、膨張液がバルーン管１４を通って室１３へ導入されることにより、膨張する。膨張の間、微多孔質バルーン１２の外面が血管１５の内面を押す。狭窄した病変箇所の血管の拡張又は拡大は高い圧力の印可によって行われ、これにより、拡張が同時に行われ、余分な薬剤のロス又はジェッティングによる血管のダメージを伴うことなく薬が供給される。バルーン内の圧力は、微多孔質バルーンが血管の壁と接触するまでに最小限より多い量の薬剤をバルーン１２から逃がすほど大きくはない。あるいは、他のカテーテルで拡張を行った後に、図１及び２のカテーテルを使用しても良い。この場合、微多孔質バルーン１２は薬剤供給のために血管壁と接触するように拡張可能である。そして、やはりバルーン内の圧力は、微多孔質バルーンが血管壁と接触するまでに薬の供給を生ずるほど大きくはない。薬剤の供給が完了した後、微多孔質バルーン１２は収縮して患者の体から取り外され、又は別の狭窄病変部の治療のために別の位置へ操作される。図３及び４に示す実施形態はほぼ同じ手順で使用される。この手順については明瞭さと簡潔さのために詳しく説明しない。図５に示される実施形態の操作の間、バルーン１２は通路１５内に位置する。それからバルーンの内部１３は管腔１４を介して薬剤で膨張する。バルーンが膨張すると、動脈は拡張する。第２の電極３１が患者の皮膚に、又は体内に配置される。続いて、電源３０が動作して第１及び第２の電極２８，３１間に電流が生成され、これはバルーン壁２６を通過する。電流は薬剤を室１３から微多孔質バルーン１２の孔を通して、治療領域へ駆動する。図５の構成は駆動力として圧力とイオン電気導入法の両方を使用する。しかし、イオン電気導入法を単独で使用しても良い。イオン電気導入法の電極の極性を反転することにより、血管壁へ又は血管壁を通して供給された過剰の薬剤が回収される。イオン電気導入法を利用する実施形態は、薬剤を室１３から治療領域へ送る圧力と組み合わせて使用することもできる。この実施形態は図５に示されたイオン電気導入法の実施形態と同様に使用されるが、第２の電極が不要であり、電極の代わりにトランスデューサから超音波が放射される点が異なる。図６に示す実施形態はＰＣＴＡのためにも使用され得る。この実施形態の操作は他の実施形態とほぼ同様であるが、薬剤が供給管及び回収管４５，４６を通して循環する点が異なる。薬剤の循環については既に説明した。血管壁への薬剤の供給に加えて、図１〜６に示した実施形態は血管壁へ又は血管壁を通しての薬剤供給にも有益である。例えば、本発明は制がん剤、抗ハイパープラスチック(antihyperplastic)、又は他の薬剤を、血管壁を通して近くの又は隣接する腫瘍のような体内組織へ供給するのに用いることができる。このようなアプリケーションでは、薬剤が体の通路の長手方向軸に対してほぼ横方向に供給されることにより、通路に隣接する組織の局部が治療される。これは、通路壁を通して薬剤を周囲の又は隣接する組織へ駆動するイオン電気導入法、又は搬送するＤＭＳＯを用いて達成される。図１〜６に示したように、既述の別実施形態のいずれの装置も、このような供給のためにも使用し得る。特に、腫瘍は、腫瘍のある箇所の隣接する血管又は腸管又は他の通路又は腔を通してある種の薬剤を投与することによって治療される。このような薬剤の例として、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル（ロイケラン）、メルファラン（アルケラン）、ブスルファン（ミレラン）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、シスプラチン（プラチノール）、メソトレキセート，６−メルカプトプリン６−ＭＰ、チオグアニン６−ＴＧ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ビンブラスチン（ベルバン）、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、マイトマイシン（ムタミシン）、ジエチルスチルベストロール、そしてレチノイン酸及び類似物がある。本発明は感作物質及び免疫調整剤の投与にも適している。当業者であれば、本発明の実施形態が腫瘍のような体内組織からなる治療領域に挿入して投与するために改造し得ることがわかるであろう。初めに、治療領域の位置は機械的に、放射性免疫学的に、熱的に、超音波的に、又は同様の方法によって決められる。その位置を特定した後、案内具（図示せず）が治療領域に挿入される。案内具は、腫瘍の中へ位置させるべく容易に操縦できるように設計されている。当業者によく知られた他の機械設計技術も利用される。案内具はこの分野での通常のどのような種類のトロカール又はプローブでもよい。それからカテーテルは案内具を越えて、又は案内具を引き抜いたのち介在組織に残されたボイドを通して進められる。カテーテルがその場所に至ると、先に述べた方法の一つによって確認され、活性化合物が室から微多孔質膜の孔を通して局部組織に供給される。本発明を用いて内部組織に供給される活性化合物は、ビンカ・アルカロイドのような制がん剤、アントラシクリン(anthracycline)抗生物質、プラチナ類似体、代謝拮抗物（例えばメトトレキセート）、抗生物質、感作物質又は先に例示したような他の化合物に限らない。この方法の利点は、たとえターゲット領域の脈管構造がかなり閉塞し、その細胞が優先して薬剤を吸収しない場合でも薬剤を間質液及びその領域の細胞に供給することができる点にある。これらの現象は、固化した腫瘍の良く知られた特質であり、このような腫瘍の治療にとって最も大きな障害の一つを構成している。内部組織への制がん剤の供給に加えて、他の体内組織の疾病の治療に本装置及び方法が有益であることが当業者に認められるであろう。具体的な実施形態を用いて本発明を説明したが、上述の説明から当業者が種々の代替、改造、変形を行うことは容易であろう。したがって、本発明はこれらの実施形態又は例示した構成及び形状を有する要素の使用に限定されない。

Claims

【特許請求の範囲】１．泳動手段を有しないで圧力を用いて薬剤を治療領域へ供給するための装置であって、先端部と基端部とを有し管腔を形成するカテーテルと、前記管腔と連通し選択的に膨張できる部材とを備え、前記選択的に膨張できる部材は約１０オングストロームから約１ミクロンのサイズの複数の孔を約１０⁴ 個／ｃｍ²から約１０¹¹／ｃｍ²の密度で有する膜で形成され、更に前記選択的に膨張できる部材は単一の室を有している装置。２．前記膜は薬剤を約０．００１ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）から約０．４ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）の流量で供給するように構成されている請求項１記載の装置。３．前記膜は薬剤を約０．００５ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）から約０．１ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）の流量で供給するように構成されている請求項２記載の装置。４．前記孔が約０．０５ミクロンから約１ミクロンのサイズである請求項１記載の装置。５．前記孔が約０．０８ミクロンから約０．５ミクロンのサイズである請求項４記載の装置。６．前記孔の密度が約１０⁶個／ｃｍ²から約１０⁹個／ｃｍ²である請求項１記載の装置。７．前記孔の基準サイズが約０．０５ミクロンであり前記孔密度が約１０⁸ 個／ｃｍ²から約１０⁹個／ｃｍ²である請求項６記載の装置。８．前記孔の基準サイズが約０．１ミクロンであり前記孔密度が約１０⁷個／ｃｍ²から約１０⁸個／ｃｍ²である請求項６記載の装置。９．前記孔の基準サイズが約０．２ミクロンであり前記孔密度が約１０⁶個／ｃｍ²から約１０⁷個／ｃｍ²である請求項６記載の装置。１０．前記選択的に膨張できる部材を形成する膜が連続膜である請求項１記載の装置。１１．前記連続膜がほぼ均一な厚みを有する請求項１０記載の装置。１２．前記連続膜が継ぎ目のない膜である請求項１０記載の装置。１３．前記連続膜がほぼ円筒状の部分と反対側に位置する両端部とを有し、前記反対側に位置する両端部が前記カテーテルに対してねじ込まれた請求項１２記載の装置。１４．前記反対側に位置する両端部の少なくとも一方がほぼ非透過である請求項１３記載の装置。１５．前記反対側に位置する両端部の両方がほぼ非透過であり、薬剤がほぼ径方向に供給される請求項１４記載の装置。１６．薬剤を治療領域へ供給するための装置であって、先端部と基端部とを有し管腔を形成するカテーテルと、前記管腔と連通し選択的に膨張できる部材とを備え、前記選択的に膨張できる部材は約１０オングストロームから約１ミクロンのサイズの複数の孔を約１０⁴ 個／ｃｍ²から約１０¹¹個／ｃｍ²の密度で有する継ぎ目のない連続膜で形成され、前記選択的に膨張できる部材は単一の室及び反対側に位置する両端部を有し、前記反対側に位置する両端部の少なくとも一方がほぼ非透過である装置。１７．薬剤を治療領域へ供給するための装置であって、先端部と基端部とを有し管腔を形成するカテーテルと、前記管腔と連通し選択的に膨張できる部材とを備え、前記選択的に膨張できる部材は継ぎ目のない連続膜で形成され、前記膜は約１０オングストロームから約１ミクロンのサイズの複数の孔を約１０⁴個／ｃｍ²から約１０¹¹個／ｃｍ²の密度で有し、薬剤を約０．００１ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）から約０．４ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）の流量で供給するように構成され、前記選択的に膨張できる部材は単一の室及び反対側に位置する両端部を有し、前記反対側に位置する両端部の少なくとも一方がほぼ非透過である装置。１８．薬剤を治療領域へ供給するための装置であって、先端部と基端部とを有し管腔を形成するカテーテルと、前記管腔と連通し選択的に膨張できる部材とを備え、前記選択的に膨張できる部材は継ぎ目のない膜で形成され、前記膜はほぼ円筒状の部分を有し、前記ほぼ円筒状の部分は約１０オングストロームから約１ミクロンのサイズの複数の孔を約１０⁴個／ｃｍ²から約１０¹¹個／ｃｍ²の密度で有し、前記膜は薬剤を約０．００１ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）から約０．４ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）の流量で供給するように構成され、前記選択的に膨張できる部材は単一の室及び反対側に位置する両端部を有し、前記反対側に位置する両端部がほぼ非透過である装置。１９．薬剤を治療領域へ供給するための装置であって、先端部と基端部とを有し管腔を形成するカテーテルと、前記管腔と連通し選択的に膨張できる部材とを備え、前記選択的に膨張できる部材は約１０オングストロームから約１ミクロンのサイズの複数の孔を約１０⁴ 個／ｃｍ²から約１０¹¹個／ｃｍ²の密度で有する膜で形成され、前記膜は薬剤を約０．００１ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）から約０．４ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）の流量で供給するように構成され、前記選択的に膨張できる部材は単一の室を有し、更に前記装置は薬剤を前記室から治療領域へ泳動的に運ぶように構成された手段を備え、前記手段はカテーテルに接続可能である装置。２０．前記薬剤を泳動的に運ぶように構成された手段は、電源に接続されるように構成された第１及び第２の電極を含み、前記第１の電極は前記室の内部に位置する請求項１９記載の装置。２１．前記薬剤を泳動的に運ぶように構成された手段は、前記室の内部に配置された超音波トランスデューサを含む請求項１９記載の装置。２２．前記膜は薬剤を約０．００５ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）から約０．１ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ²・ａｔｍ）の流量で供給するように構成されている請求項１９記載の装置。２３．前記選択的に膨張できる部材を形成する膜が連続膜である請求項１９記載の装置。２４．前記連続膜がほぼ均一な厚みを有する請求項２３記載の装置。２５．前記連続膜が継ぎ目のない膜である請求項２３記載の装置。