JPH11513686A

JPH11513686A - 線維素原受容体拮抗薬

Info

Publication number: JPH11513686A
Application number: JP9515931A
Authority: JP
Inventors: アスキユー，ベン・シー; ハートマン，ジヨージ・デイー; デユーガン，マーク・イー; ヤング，ステイーブン・デイー; ハツチンソン，ジヨン・エイチ; ウエイ，ジヨン・エス; エグバートソン，メリツサ・エス; バサロ，ローラ・エム; リビー，ローラ・エイ; アイル，ネイサン・シー; クロース，エイミー・イー; ハルチエンコ，ワジル
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-10-19
Filing date: 1996-10-15
Publication date: 1999-11-24
Also published as: CA2234967A1; EP0866705A1; WO1997014417A1; AU713247B2; AU7432296A; EP0866705A4

Abstract

(57)【要約】例えば（Ｉ）または（ＩＩ）の構造を有する線維素原受容体拮抗薬。

Description

【発明の詳細な説明】線維素原受容体拮抗薬発明の背景本発明は、細胞接着の調節、ならびに線維素原および他の蛋白質の血小板に対する結合の阻害、血小板のｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ線維素原受容体部位への特異的凝集の阻害に関するものである。線維素原は、血漿中に存在する糖蛋白質であって、血小板凝集および線維素形成に関与する。血小板は、全ての哺乳類の血液で認められる細胞様の無核断片であり、やはり血液凝固に関与する。線維素原とＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体部位との相互作用は、正常な血小板機能にとって必須であることが知られている。血管が怪我などの原因によって損傷を受けると、血小板が破れた内皮下表面に付着する。接着した血小板は次に、生理活性成分および凝集物質を放出する。凝集は、トロンビン、エピネフリンまたはＡＤＰなどの作働薬の特異的な血小板膜受容体への結合によって開始する。作働薬による刺激により、血小板表面に潜在している線維素原受容体が露出し、線維素原が糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体複合体に結合する。天然物および合成ペプチドを用いて、接着および血小板凝集の機序を明らかにする努力が行われてきた。例えば、ロースラーティら（Rouslahti and Pierschb acher，Science，238，491-497(1987)）は、フィブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン（osteopontin）、コラーゲン類、トロンボスポンジン、線維素原およびフォン・ビルブラント因子などの細胞外基質および血液に存在する接着性蛋白質について記載している。それらの蛋白は、その糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ認識部位としてトリペプチドであるアルギニン−グリシン−アルパラギン酸（ＲＧＤ）を有している。そのアルギニン−グリシン−アスパラギン酸を含むトリペプチド類は、２個の膜をつなぐサブユニットを有する異種二量体蛋白質である構造的に関連のある受容体インテグリン類の少なくとも１つによって認識される。その著者らは、個々の蛋白質におけるトリペプチド配列のコンホメーションが認識特異性にとって必須である可能性があると述べている。シェレシュ（Cheresh，Proc.Nat'l Acad．Sci.U.S.A.，84，6471-6475，(1987 )）は、構造的に血小板上のＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体と類似しているが、抗原的・機能的には異なるヒト内皮細胞によって発現されるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ指向性の接着受容体について記載している。この受容体は、線維素原、フォン・ビルブラント因子およびビトロネクチンへの内皮細胞付着に直接関与する。ピエルシュバッハーら（Pierschbacher and Rouslahti J.of Biol.Chem.，262 (36)，17294-17298(1987)）は、受容体の認識・結合にはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列のみが十分な信号であり、従ってトリペプチド配列のコンホメーションが決定因子となると考えられるという仮説を立てている。各種合成ペプチドを製造して、著者らは、その配列へのエナンチオマー的な置換もしくは付加によって影響を受けるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの立体化学的コンホメーションが受容体−リガンド相互作用に大きく影響しているという結論に達している。この著者らはさらに、非末端残基であるＰｅｎとＣｙｓの間のジスルフィド架橋形成によるデカペプチドの環化によって、ペプチドはフィブロネクチンへの接着阻害においてかなり効果が低下することを示している。同じ著者がさらに、接着促進活性を保持したフィブロネクチンの細胞認識部位のテトラペプチド体について記載している（Proc Nat'l Acad. Sci.U.S.A.，81，5985-5988(1984)）。テトラペプチド認識部位を有するペプチドは、米国特許４５８９８８１号および４６１４５１７号に記載されている。フィブロネクチンの細胞結合領域における多くの大きいポリペプチド断片は細胞接着活性を有する（例えば、米国特許４５１７６８６号、４６６１１１１号、４５７８０７９号参照）。ルゲリら（Ruggeri et al.，Proc.Nat'l Acad.Sci.U.S.A.，83，5708-5712(19 86)）は、ＲＧＤおよび血小板への線維素原結合を阻害するＲＧＤのアスパラギン酸残基に付着したバリンを有する長さ１６残基となるように設計した一連の合成ペプチドについて調べている（Koczewiak et al.，Biochem.23,1767-1774(198 4); Ginsberg et al.，J.Biol.Chem.260(7)，3931-3936(1985); Haverstick et al.，Blood 66(4)，946-952(1985)も参照）。他の阻害薬が、欧州特許出願２７５７４８号および２９８８２０号に開示されている。ヘビ毒から多くの低分子量ポリペプチド因子が単離されている。それらの因子は明らかに、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体への高い親和性を有する。例えばフアンら（Huang et al., J.Biol.Chem.，262，16157-16163(1987); Huang et al.，Biochemistry，28，66 1-666(1989)）は、ＲＧＤサブユニットを含む７２アミノ酸ポリペプチドであるヘビ毒トリグラミン(venom trigramin)の一次構造について記載している。ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体に対する高い親和性を有する別の化合物として、エキスタチン（Echistatin）がある。このポリペプチドには４９個のアミノ酸があり、ＲＧＤサブユニットと各種ジスルフィド架橋を有する(Gan et al.，J.Biol.Ch em.，263，19827-19832(1988))(Dennis et al.，Proc.Nat'l Acad.Sci.USA，87 ，2471-2475(1989)も参照)。しかしながらそれらのヘビ毒因子は、ビトロネクチン受容体およびフィブロネクチン受容体を含む接着性蛋白受容体類の他のものに対しても高い親和性を持つことから、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体選択的ではない。フィブロネクチンおよびビトロネクチンの細胞接着促進効果を倍化または阻害し得るある種のポリペプチドにトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐが存在することが知られているが、トリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐは活性が低い。現在、この配列に連結している他のアミノ酸が結合特異性にどのように影響しているかについてはほとんど解明されていない。米国特許５０２３２３３号には、配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを有し、血小板凝集阻害剤として有用な小さい環状ヘキサペプチドが開示されている。米国特許５０３７８０８号には、線維素原および／または細胞外基質蛋白と血小板ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体の間の相互作用に拮抗することによって作用すると考えられているインドリル骨格を有する血小板凝集阻害剤の使用が開示されている。米国特許５０３７８０８号には、血小板凝集を阻害するＡｓｐ残基を保持するグアニジノペプチド様作用性化合物が開示されている。ＷＯ９０１４１０３号には、抗体−ポリペプチド接合体であって、該ポリペプチドがＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を有する接合体の使用が開示されている。ＷＯ９１１１４５８号には、血小板凝集阻害剤であるプロリン残基が側鎖として延びている大きい環状ペプチドの使用が開示されている。ＷＯ９１０１３３１号には、環にトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐおよびチオエーテル結合を有する合成環状ペンタペプチドである小さい環状血小板凝集阻害剤が開示されている。米国特許５０５１４０５号にも、哺乳動物血における血小板凝集および血栓形成を阻害するペプチドとＮ−アミジノ−ピペリジン−３−カルボキシルグリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ −バリンなどのシュードペプチドの使用が開示されている。ＥＰ４４５７９６号には、分子内ピペラジン誘導体またはピペリジン誘導体を有し得る直鎖化合物が開示されている。ＥＰ４３７３６７号には、直鎖ポリペプチド線維素原受容体拮抗剤が開示されている。米国特許５２５６８１２号には、Ｒ¹−Ａ−（Ｗ）_a −Ｘ−（ＣＨ₂）_b−（Ｙ）_c−Ｂ−Ｚ−ＣＯＯＲ（式中、Ｒ¹はグアニジジノ部分もしくはアミジノ部分であり、ＡおよびＢは特異的なモノ置換アリール部分もしくは複素環部分から選択される）の構造の化合物が開示されている。線維素原による血小板への結合を阻害することで血小板凝集を阻害すると考えられる複数の化合物またはペプチド類縁体が知られているが、本発明は、かなりの結合活性を有することから、本明細書に記載の理由によって有用である新規な線維素原受容体拮抗剤を提供するものである。多くの非常に重大な疾患および障害に、血管内血栓・塞栓を起こす高血栓性合併症が関与している。心筋梗塞、卒中、静脈炎および多くの他の重大な状態があることから、新規かつ有効な線維素原受容体拮抗剤が必要とされている。発明の概要本発明の線維素原受容体拮抗剤は下記式の構造を有するものＸ−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｊおよびそれの医薬的に許容される塩であり、例えば以下の構造のものである。本発明の化合物は、血小板に対する線維素原の結合阻害ならびに血小板の凝集阻害に有用である。上記の化合物は、線維素原受容体に作用を及ぼす方法において、治療上有効であるが無毒性の量のそのような化合物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与する段階を有する方法において使用することができる。本発明の別の特徴は、医薬的に許容される担体と、それに分散している有効であるが無毒性の量のそのような化合物を含有する医薬組成物である。本発明はさらに、哺乳動物において血小板の凝集を阻害する薬剤、血小板性血栓症を防止する薬剤、血栓塞栓症を防止する薬剤または再閉塞を防止する薬剤の製造での、請求項１に記載の化合物またはそれの医薬的に許容される塩の使用を含むものである。発明の詳細な説明式１の線維素原受容体拮抗薬化合物は、血小板への線維素原の結合阻害および血小板凝集阻害に有用である。本発明の線維素原受容体拮抗薬は、下記式の構造を有するものＸ−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｊならびに医薬的に許容される塩である。式中、Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくはＲ⁴で置換された５または６員の単環式芳香環系、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくはＲ⁴で置換された９または１０員の２環式芳香環系であり、その場合、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜8アルキル、アミノ、アミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜3アシルアミノ、Ｃ₁ _〜3アシルアミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノ、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜6ジアルキルアミノ、Ｃ₁ _〜6ジアルキルアミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜4 アルコキシ、Ｃ₁ _〜4アルコキシＣ₁ _〜6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ₁ _〜6 アルキル、Ｃ₁ _〜3アルコキシカルボニル、Ｃ₁ _〜3アルコキシカルボニルＣ₁ _〜 ₆ アルキル、カルボキシＣ₁ _〜6アルキルオキシ、水酸基およびヒドロキシＣ₁ _〜6 アルキルから成る群から選択される。Ｙは適宜に存在し、Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｃ₄ _〜10シクロアルキル、ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＮＲ³−ＣＯ、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＯＮＲ³−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＯＮＲ³、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＯＮＲ³、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｏ−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｏ、Ｃ₁ _〜8アルキル−Ｏ、Ｃ₁ _〜8アルキル−Ｏ−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ₁ _〜8アルキル−Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ₁ _〜8アルキル−Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁ _〜8アルキルアリール（ＣＨ₂）₁ _〜8、アリール、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリールＣＨ₂）₁ _〜8、アリール−Ｓ（Ｏ）_n、（ＣＨ₂）₁ _〜6アリール−Ｓ（Ｏ）_n、アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）₁ _〜8、アリール−ＣＯ、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール−ＣＯ、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）₁ _〜8、アリール−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）₁ _〜6、アリール−ＳＯ₂、（ＣＨ₂）₁ _〜6アリール−ＳＯ₂、（ＣＨ₂）₁ _〜6アリール−ＳＯ₂（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＮＲ³−（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＮＲ³、（ＣＨ₂）₁ _〜6−ＮＲ³、（ＣＨ₂）₁ _〜6−ＮＲ³−（ＣＨ₂）₁ _〜6、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₁ _〜6、アリール−ＣＨ（ＯＨ）、（ＣＨ₂）₁ _〜6−アリール−ＣＨ（ＯＨ）、（ＣＨ₂）₁ _〜6−アリール−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₁ _〜6、アリール−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）₁ _〜8、アリール−ＣＯＮＨ、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール−ＣＯＮＨ、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）₁ _〜8、ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ₁ _〜8アルキル− ＳＯ₂−ＮＲ³、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＯ−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＯ、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＯ、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＯ−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＲ¹＝ＣＲ²（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＣＲ¹＝ＣＲ²、（ＣＨ₂）₁ _〜6ＣＲ¹＝ＣＲ²、（ＣＨ₂）₁ _〜6ＣＲ¹＝ＣＲ²（ＣＨ₂）₁ _〜6、Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）₁ _〜6、Ｃ≡Ｃ、（ＣＨ₂）₁ _〜6Ｃ≡Ｃ、（ＣＨ₂）₁ _〜6Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＣＨ（ＯＨ）、（ＣＨ₂）₁ _〜6−ＣＨ（ＯＨ）または（ＣＨ₂）₁ _〜6−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₁ _〜6であり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、であり、ｍは０〜３であり、Ｅは−ＣＨ−または−Ｎ−であり。Ｇは−ＣＨ−または− Ｎ−であり、Ｂはであり、ｐおよびｑは０〜６から独立に選択される整数であり、メチレン単位は未置換またはＲ¹およびＲ²から選択される１以上の基で置換されている。ただし、Ｂが（ＣＨ₂）_pの場合には、Ａは１以上のヘテロ原子を含まなければならない。Ｊはであり、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に、水素、フッ素、ヒドロキシＣ₁ _〜6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜8アルキル、水酸基、Ｃ₁ _〜6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール−Ｃ₁ _〜6アルキルオキシ、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルカルボニルオキシ、アミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノ、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノ、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールＣ₁ _〜6アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノ、Ｃ₁ _〜6ジアルキルアミノ、Ｃ₁ _〜6ジアルキルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、アリールＣ₁ _〜6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ₁ _〜8アルキルスルホニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルコキシカルボニルアミノＣ₁ _〜8アルキル、アリールオキシカルボニルアミノＣ₁ _〜8アルキル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルコキシカルボニルアミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノスルホニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルカルボニル、Ｃ₁ _〜6アルキルカルボニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールカルボニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルカルボニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルカルボニルＣ₁ _〜6アルキル、アミノカルボニルＣ₁ _〜8アルキル、アミノカルボニル、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルＣ₁ _〜8アルキル、アリールアミノカルボニルＣ₁ _〜8アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノカルボニル、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルＣ₁ _〜8アルキル、アミノスルホニルＣ₁ _〜8アルキル、アミノスルホニル、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノスルホニル、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルＣ₁ _〜8アルキル、アリールアミノスルホニルＣ₁ _〜8アルキル、アリールアミノスルホニル、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノスルホニル、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルＣ₁ _〜8アルキルから選択され、その場合、アルキル基およびアリール基は未置換であるか、Ｒ¹およびＲ²から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、Ｒ¹²は、水酸基、Ｃ₁ _〜8アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ₁ _〜6アルキルオキシ、Ｃ₁ _〜8アルキルカルボニルオキシＣ₁ _〜4アルキルオキシ、アリールＣ₁ _〜8アルキルカルボニルオキシＣ₁ _〜4アルキルオキシ、ならびにアミド連結によって結合したＬもしくはＤアミノ酸であって、該アミノ酸のカルボン酸部分が遊離酸であるかまたはＣ₁ _〜6アルキルによってエステル化されているアミノ酸である。本発明のこれら化合物類は、以下の構造を有するものならびにそれらの医薬的に許容される塩である。式中、Ｘは１個もしくは２個の窒素原子を含み、未置換もしくは−ＮＨ₂で置換されている５〜６員の単環式芳香族環系であり、Ｙは適宜存在して、Ｃ₁ _〜8アルキルであり、ｎ’は１、２または３であり、Ｅは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ｐおよびｑは０〜６から独立に選択される整数であり、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²およびＲ²は前記で定義した通りである。本発明のこの化合物類の小群には、下記の構造を有する化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩がある。式中、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁ _〜8アルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜6アルキル、ヒドロキシＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルもしくはアリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルＣ₁ _〜6アルキルであり、Ｒ₁₀は水素、 −ＮＨＣＯＲ²、 −ＮＨ₂、 −ＮＨ₂ＳＯ₂Ｒ²または −ＯＨであり、Ｒ¹²は水素、 −ＯＲ²、 −ＯＣＨ₂ＯＣＯＲ²または −ＯＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ²）₂であり、Ｒ²は前記で定義した通りである。この小群の化合物のある群には、下記の構造式を有する化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩がある。式中、Ｘは下記から成る群から選択される芳香族複素環である。この群の小群には、下記の構造を有する化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩がある。式中、Ｒ⁸はであり、Ｒ²はである。この小群の具体的な例としては、［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル） −２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル（１−９）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（１−１０）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ジメチルアミノグリコールアミドエステル（１−１１）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸メチルヘキシルアミノグリコールアミドエステル（１−１２）［３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル（１−１５）［３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（１−１６）［３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２− ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチルエステル（１−１９）［３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２− ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）プロパン酸（１−２０）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸メチルエステル（３−９）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸（３ −１０）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸ピバロイルオキシメチルエステル（３−１１）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β −アラニンエチルエステル（３−１２）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（３−１３）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン（３−１５）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３−エチニル−β−アラニン（３−１７）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−ブチロラクトン（６−３）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４−ヒドロキシ）ブタン酸（６−４）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４（Ｒ，Ｓ）−フェニル）ブチロラクトン（７−５）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４（Ｒ，Ｓ）−フェニル−４−ヒドロキシ）ブタン酸（７−６）［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ピビルオキシ（pivyloxy）メチルエステル［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ジエチルアミノグリコールアミドエステルイソブチリルプロピオル酸［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］−アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（８−２）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル（９−３）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２− ピペリドン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ −β−アラニン（９−４）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニン・エチルエステル（９−５）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニン（９−６）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］ −アセチル−２（Ｓ）−エチルスルホニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル（９−７）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］ −アセチル−２（Ｓ）−エチルスルホニルアミノ−β−アラニン（９−８）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチル−β−アラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−７）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチック−β−アラニン（１０− ８）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ベンジルエステル（１０ −９）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（１０−１０）（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−ベンジル−β−アラニン・エチルエステル（１１− ３）（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−ベンジル−β−アラニン（１１−４）（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−２−クロロベンジル−β−アラニン（１１−５）（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−２−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−６）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−３−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−７）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−４−フルオロフエニルエチル−β−アラニン（１１ −１２）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−３，４−メチレンジオキシフェニルエチル−β−アラニン（１１−１３）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−４−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−１４）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−４−クロロベンジル−β−アラニン（１１−１５）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−３−（２−チエニルメチル）−β−アラニン（１１ −１６）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２− ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−３−ベンジルチエニル）−β−アラニン（１１−１７）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−（１−ナフチル）−β−アラニン（１１−１８）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−（１，１−ジフェニルメチル）−β−アラニン（１１−１９）［３（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニン・エチルエステル（１２−４）［３（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニン３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−［２−（シクロヘキシル）エチル］−β−アラニン（１２−６）３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−［２−（メチルプロピル］−β−アラニン（１２−７）３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−プロピル］−β−アラニン（１２−８）３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−フェニルスルホニルメチル）−β−アラニン（１２−９）３−（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−（Ｓ）−アスパルチル α−［２−（４）−メトキシフェニル）エチル］アミド・ベンジルエステル（１３−４）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−アスパルチル α−［２−（４）−メトキシフェニル）エチル］アミド（１３−５）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−アスパルチル−α−［２−フェニル）エチル］アミド（１３− ６）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１ −イル］アセチル−アスパルチル−α−［ビス−２−フェニル）エチル］アミド（１３−７）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−アスパルチル α−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチル］アミド（１３−８）３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３− アミノプロピオン酸（１４−７）３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３− アミノプロピオン酸エチル（１４−８）３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペロン− １−イル］アセテート−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸ベンジルエステル（１４−９）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−フェニルエチニルプロパン酸エチル（１５−４）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−フェニルエチニルプロパン酸（１５− ５）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−シクロプロピルエチニルプロパン酸（１５−６）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（１−プロピニル）プロパン酸（１５ −７）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）プロパン酸（１５−８）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン・エチルエステル（１６−２ａ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＡ（１６−４ａ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（１−ピリジル）エチル−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＢ（１６−５ａ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル−β−アラニン・エチルエステル：ジアステレオマーＡ（１６−６ａ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル−β−アラニン：ジアステレオマーＡ（１６−４ｂ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＢ（１６−５ｂ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＡ（１６−４ｃ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＢ（１６−５ｃ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−β−アラニン・エチルエステル：ジアステレオマーＡ（１６−６ｂ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・エチルエステル・２塩酸塩（１７−２）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（１７−３）Ｎ−［３−Ｒ−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・エチルエステル（１７−５）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（１７−６）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・ピバロイルオキシ −メチルエステル（１７−７）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボニルメチルエステルＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ，Ｓ）−（３−エチニル）−β−アラニン・エチルエステル（１７−１１）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ，Ｓ）−（３−エチニル）−β−アラニン（１７−１２）Ｎ−［１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・エチルエステル（１８−５）Ｎ−［１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（１８−６）Ｎ−［１−（３−（１−イミダゾール）プロピル）−２−ピペリドン−３（Ｒ）−イル］アセチル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン（１９−７）［Ｎ’−［Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズイミダゾロン］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル（２０ −６）［Ｎ’−［Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズイミダゾロン］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（２０−７）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フルオロ）プロパン酸・プロピルエステル（２１−３）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フルオロ）プロパン酸（２１− ４）ならびに、これらの医薬的に許容される塩が挙げられる。上記の化合物の具体的な塩には、［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ピビルオキシメチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８−３）［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ジエチルアミノグリコールアミドエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８−４）［３（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニン・トリフルオロ酢酸塩（１２−５）［３（Ｒ）−［２（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］− アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・イソブチリルプロピオル酸塩酸塩（８−５）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボニルメチルエステル・２塩酸塩（１７−８）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・２塩酸塩（１７− ９）などがある。線維素原受容体拮抗薬活性の評価に使用される一つの試験は、ＡＤＰ刺激血小板の阻害評価に基づいたものである。凝集には、線維素原が血小板線維素原受容体部位に結合し、それを占有する必要がある。線維素原結合の阻害薬は凝集を阻害する。本発明で特許請求される化合物に関連する阻害を求めるために使用されるＡＤＰ刺激血小板凝集アッセイでは、ヒト血小板を新鮮血液から単離し、分画遠心分離法とそれに続く２％ウシ血清アルブミンを含む二価イオンを含有しないタイロード緩衝液（ｐＨ７．４）中でのセファロース２Ｂによるゲル濾過によって酸クエン酸塩／ブドウ糖に回収する。血小板凝集は、時系列式血小板凝集計で３７℃にて測定する。反応混合物には、ゲル濾過ヒト血小板（２×１０⁸個／ｍＬ）、線維素原（１００μｇ／ｍＬ）、Ｃａ²⁺（１ｍＭ）および被験化合物を含有させる。他の化合物を加えてから１分後に１０ｍＭＡＤＰを加えることで、凝集を開始する。その後反応を２分間以上経過させる。凝集阻害の程度を、阻害剤不在下で認められる凝集率のパーセントとして表す。ＩＣ₅₀は、特定化合物を含まない対照との比較で、凝集を５０％だけ阻害するその特定化合物の用量である。以下の代表的化合物について調べ、０．０８〜６４μＭの範囲にＩＣ₅₀値を有することが認められた。［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（１−１０）［３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（１−１６）［３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２− ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）プロパン酸（１−２０）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸（３ −１０）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸ピバロイルオキシメチルエステル（３−１１）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４−ヒドロキシ）ブタン酸（６−４）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（８−２）［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ピビルオキシメチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８−３）［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ジエチルアミノグリコールアミドエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８−４）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニン（９−６）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチック−β−アラニン（１０− ８）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−３−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−７）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−３，４−メチレンジオキシフェニルエチル−β−アラニン（１１−１３）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−４−クロロベンジル−β−アラニン（１１−１５）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−（１，１−ジフェニルメチル）−β−アラニン（１１−１９）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−アスパルチル α−［２−（４）メトキシフェニル）エチル］アミド（１３−５）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１ −イル］アセチル−アスパルチル−α−［ビス−２−フェニル）エチル］アミド（１３−７）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（３３−ジメチル−１−ブチニル）プロパン酸（１５−８）「医薬的に許容される塩」とは、一般に遊離塩基と好適な有機もしくは無機の酸とを反応させることによって製造される本発明の化合物の無毒性塩を意味するものとする。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩（edisylate）、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクリン酸塩（ teoclate）、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩などがある。本発明の化合物はキラルであり、ラセミ混合物および一般式の別個のエナンチオマーは本発明の範囲に含まれる。さらに、Ｅ異性体およびＺ異性体などの一般式の全てのジアステレオマーが、本発明の範囲に含まれる。さらに、一般式の水和物ならびに無水組成物および多形体も本発明に含まれる。記載の化合物のエステル誘導体などのプロドラッグは、温血動物の血流に吸収された場合に、薬剤の形のものを放出するような形で開裂し、その薬剤の治療上の効力を高める化合物誘導体である。「医薬的に有効な量」という用語は、研究者または臨床医が検討している組織、系または動物の生理的応答または医学的応答を誘発するだけの量の薬剤または医薬品を意味するものとする。「抗凝血剤」という用語は、ヘパリンおよびワーファリンを含むものとする。「血栓溶解剤」とは、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子などの薬剤を含むものとする。「血小板抗凝集剤」という用語は、アスピリンおよびジピリダモールなどの薬剤を含むものとする。「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどの炭素数１〜約１０の直鎖または分岐のアルカン；プロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテニレン−１−イル、２，２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン− １−イル、ヘプテン−１−イルおよびオクテン−１−イルなどの炭素数２〜約１０の直鎖または分岐のアルケン；あるいは、エチニル、プロピニル、ブチン−１ −イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン− ３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イルなどの炭素数２〜約１０の直鎖または分岐のアルキンを意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ピリジン、ピペリジン、イミダゾール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールならびにそれらのアミノ置換およびハロゲン置換誘導体のような、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環を意味する。「アルキルオキシ」または「アルコキシ」という用語は、メチルオキシ、プロピルオキシおよびブチルオキシのように、アルキルが上記で定義した通りであるアルキル部分を有するものである。「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上記で定義した通りであるアルキル部分とアリールが上記で定義した通りであるアリール部分とを有するものである。Ｃ₀ _〜nまたはＣ₁ _〜nという表現（ｎはそれぞれ、１〜１０または２〜１０の整数であることができる）は、アリールアルキル単位またはアルキルアリール単位のアルキル部分を指す。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルなどがある。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン、ブチルピリジン、ブテニルピリジンおよびペンテニルピリジンなどがある。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素を含むものである。「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。本開示を通じで使用される標準的命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載してから、結合点に向かって隣接する官能基を記載する。例えば、Ｃ₁ _〜5アルキルカルボニルアミノで置換されたＣ₁ _〜6アルキルは、以下のものに等しくなる。本発明の化合物に好適なアミノ酸には、天然のＬまたはＤアミノ酸があり、それには例えば、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシンおよびＬ−バリンなどの蛋白アミノ酸のようなヒトに存在する天然Ｌ−アミノ酸類、ならびに、Ｄ−バリン、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−グルタミン酸塩、Ｄ−オルニチン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−システインおよびＤ−アスパラギン酸塩などの細菌および真菌によって産生される抗生物質中などで認められるもののような非蛋白アミノ酸である天然Ｄ−アミノ酸類などがある（Zubay″BIOCHEMISTRY″Addis on-Wesley Publishing Company，Inc.(Reading，MA)1983 pp.867-870 および St ryer″BIOCHEMISTRY″W.H.Freeman and Company（New York，NY）3rd Edition 1 988 pp.16-21参照）。以下に記載されている反応図式および実施例では、各種試薬略称が以下の意味を有する。ＢＯＣ（またはＢｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニルＰｄ−Ｃ：パラジウム／活性炭触媒ＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＣＢＺ：カルボベンジルオキシＣＨ₂Ｃｌ₂：塩化メチレンＣＨＣｌ₃：クロロホルムＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェートＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩オキソン：ペルオキシモノ硫酸カリウムＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド本発明の化合物は、錠剤、カプセル（これらはそれぞれ、持続性製剤すなわち徐放性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳剤などの経口製剤で投与することができる。同様にその化合物は、静脈投与（大量注入または注入）剤、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉投与剤で投与することができ、それらのいずれの製剤も製薬業界の当業者には公知である。有効であるが無毒性の量での所望の化合物を抗凝集剤として使用することができる。本発明の化合物は、血小板膜糖蛋白複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体への線維素原の結合を阻害することで血栓症を防止することが望ましい患者に投与することができる。それら化合物は、動脈および臓器の手技および／または血小板と人工表面との相互作用によって血小板の凝集および消費が起こる末梢血管での手術（動脈移植片、頚動脈血管内膜切除術）および心血管術において有用である。凝集した血小板は、血栓および血栓塞栓を形成し得る。本発明の化合物をこれらの手術患者に投与して、血栓および血栓塞栓の形成を防止することができる。心血管術には体外循環を使用して、血液に酸素供給するのが普通である。血小板は体外循環の表面に付着する。付着は、血小板膜上のｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａと循環表面に吸着された線維素原との間の相互作用によって決まる（Gluszko et al.，Amer.J.Physiol.，252(H)，615-621(1987)）。人工表面から放出される血小板は、止血機能の障害を示す。本発明の化合物を投与して、付着を防止することができる。これらの化合物の他の利用分野は、血栓溶解療法時およびその療法後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止、ならびに血管形成術または冠動脈バイパス術後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止などがある。それら化合物を用いて、心筋梗塞を防止することができる。本発明の化合物を利用する投与方法は、患者の種類、人種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用する特定の化合物もしくはそれの塩などの各種因子に応じて選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態の進行の予防、対処または停止を行う上で有効な薬剤量を容易に決定・処方することができる。適応の効果を得るべく使用する場合の本発明の経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日であり、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。代表的には、成人患者についての経口用量は１ｍｇ、１０ｍｇまたは１００ｍｇである。静脈投与の場合、最も好ましい用量は、定速注入時で約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。有利には、本発明の化合物は、１日２回、３回または４回の分割投与で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物を、好適な鼻腔内媒体の局所使用を介して、あるいは当業者には公知の経皮貼付剤の形態を用いる経皮的経路を介して、鼻腔内形態で投与することができる。経皮投与系の形態で投与するには、当然のことながら、投与は、投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行う。本発明の方法において、本明細書に詳細に記載の化合物は有効成分とすることができ、代表的には、所期の投与剤型、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して適切に選択され、従来の医薬方面の実務と一致する好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書においては総称で「担体」材料と称する）と混合して投与する。例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合、活性医薬成分を、乳糖、でんぷん、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。液剤での経口投与の場合、経口用医薬成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましい場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れることもできる。好適な結合剤には、デンプン；ゼラチン；グルコースもしくはβ乳糖などの天然糖；コーン甘味料；アカシア，トラガカントガムもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム；カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。本発明の化合物は、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することで投与することもできる。本発明の化合物はさらに、標的指向性薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル− メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物を、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸化合物、ならびにヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの薬剤徐放を行う上で有用な生物分解性ポリマー類に結合させることができる。本発明の化合物はさらに、各種血管系病理の治療において、プラスミノーゲン活性化剤またはストレプトキナーゼなどの好適な抗凝血剤または血栓溶解剤と併用で投与することもできる。それらは、ヘパリン、アスピリンまたはワーファリンと併用することもできる。併用には、同時投与または別個での投与による有効な血栓症予防または血栓溶解を行うものなどがある。本発明の新規化合物は、以下の実施例の手順に従って製造した。本発明の最も好ましい化合物は、これらの実施例に具体的に記載されているもののいずれかまたは全てである。しかしながらこれら化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成すると解釈すべきではなく、いかなる組み合わせの化合物またはその部分もそれ自体で一つの属を形成することができる。以下の実施例には、ビニルピリジン、イミダゾールなどの出発原料を用いて、Ｘが５員または６員の単環式芳香族環系である本発明の化合物の製造手順が例示してある。Ｘが９員の多環式芳香族融合環系である本発明の化合物は、好適な閉環条件下に２−アミノ−３−ブロモチオフェン、２−ニトロ−３−ブロモチオフェン、２ −アミノ−３−ブロモピロールおよび２−アミノ−３−ブロモフランなどの置換５員環原料を適切な化合物と反応させて、９員融合環系の形成を行うことで製造することができる。Ｘが１０員多環式芳香族環系である本発明の化合物は、ナフチリジンなどの原料を用いるか（Hamada,Y.et al.，Chem.Pharm.Bull.Soc.，1971，19(9)，1857-1 862）、あるいは好適な閉環条件下にアミノアルデヒドピリジンを好適なケトンと反応させて１０員融合環系を形成することで製造することができる。実施例ではさらに、Ｂが−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ−などの−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＲ³（ＣＨ₂）_n−である本発明の化合物を製造する方法も例示してある。Ｂが−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂−などの−（ＣＨ₂）_mＮＲ³ Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_n−である化合物を製造するには、化合物１−８などの酸についてクルチウス反応を行ってアミンを形成し、次に縮合を行って最終生成物を得ることができる。Ｂが−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂−などの−（ＣＨ₂）_mＮＲ³（ＣＨ₂）_n −である化合物を得るには、化合物１−８などの酸をボランによって還元してそれの相当するアルコールとし、そのアルコールを四臭化炭素／三臭化リンで臭化物に変換し、臭化物をアルキル化して最終生成物を形成することができる。実施例にはさらに、Ａが下記の構造である本発明の化合物の製造方法が例示してある。Ａが下記の構造である化合物を製造するには、下記の市販原料を用い、アルキル化を行って、最終生成物を得ることができる。Ａが下記の構造を有する化合物を製造するには、下記の市販原料テトラヒドロピリミジン−２−オンを用い、アルキル化を行って最終生成物を得ることができる。Ａが下記の構造を有する化合物を製造するには、ホワイトら（E.H.White et al.，J.O.C.52 p.2162(1987)）の方法に従って製造される下記の化合物などの原料を用いることができる。Ａが下記の構造を有する化合物を製造するには、米国特許５２８１５８５号第５３欄２５行および第７９欄５０〜６１行に記載の化合物１２４などの原料を用いることができる。Ａが下記の構造を有する化合物を製造するには、米国特許５２８１５８５号第２６欄５行および第５８欄５〜２４行に記載の化合物１９などの原料を使用することができる。以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細をさらに例示するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程について公知の変更を行って、これら化合物を製造できることは容易に理解できるであろう。温度はいずれも、別段の断りがない限り℃単位である。３−（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（化合物８−２）および［３（Ｒ） −［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸（Ｒ）−キニニウム（化合物９−１）は以下のようにして製造される。（２−ピペリドン−１−イル）酢酸エチルの製浩（ａ２）５リットルの４頸丸底フラスコに、２−ピペリドンａ１（１６０．００ｇ、１．６１４ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．４４リットル）およびＴＭＥＤＡ（２０６．３ｇ、１．７７５ｍｏｌ）を入れた。固体が全て溶解するまで混合物を攪拌し、３ Åモレキュラーシーブス（２６ｇ）を加えた。終夜攪拌後、混合物を濾過し、モレキュラーシーブスをＴＨＦ（０．４８Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を、攪拌機、滴下漏斗、窒素導入管、冷却装置および温度計プローブを取り付けた乾燥した５リットル４頸丸底フラスコに移し入れた。溶液を冷却して−１０℃とし、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、１．０６Ｌ、１．６９５ｍｏｌ）を、内部温度を０℃未満に維持しながら、６０分間かけてゆっくり加えた。ｎ−ＢｕＬｉを約５０％加えた時に、混合物が乳濁した。ｎ −ブチルリチウムは、内部温度＜５℃を維持しながら２〜４時間かけて加えることができ、最終収率に悪影響はなかった。唯一の欠点は、乳濁混合物の粘度がわずかに上昇したことであった。加えた後、反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却して−１０℃とし、ブロモ酢酸エチル（２８３．１ｇ、１．６９５ｍｏｌ）を、内部温度を０℃未満に維持しながら、１５分間かけて加えた。内部温度を＜２０℃に維持しながらブロモ酢酸エチルを０．５〜１時間かけて加えることができ、最終収率に悪影響はなかった。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に昇温させて２３℃とし、この温度で２時間熟成した（または必要に応じて終夜）。反応混合物を−５〜０℃まで冷却し、内部温度を２０℃未満に維持しながら、ＮａＣｌ（１７０ｇ）の２ＮＨＣｌ溶液（１．７８Ｌ）に投入して反応停止した。得られた水相のｐＨは６であった。混合物を１２Ｌの分液漏斗に移し入れ、２層に分液した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した（１リットルで３回）。合わせた有機層を濃縮したほぼ乾固させ、アセトニトリルとの共沸（６００ｍＬで３回）によって脱水した（５０℃、水道水による減圧）。混合物を濾過し、共沸蒸留を行うことで、少量のＮａＣｌを除去した。濾過ケーキをアセトニトリル５００ｍＬで洗浄した。得られた褐色溶液をそのまま次の段階に用いた。酢酸イソプロピル／ヘキサンからの結晶化によって、純粋な固体生成物を単離した。融点：７０〜７１℃ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０ＭＨｚ）δ：１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．４２（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．３５（ｂｒｍ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ） ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、６３ｍＨｚ）δ：１４．１、２１．３、２３．１、３２．１、４８．６、４９．２、６１．１、１６９．１、１７０．４［（±）３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸エチルの製造（ａ３）攪拌機、窒素導入管、冷却装置および温度計プローブを取り付けた２５０ｍＬ三頸丸底フラスコに、ピペリドン−エステルａ２（５５．６ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ；３６重量％；段階１から）、アセトニトリル（６３．０ｍＬ）、無水ヨウ化ナトリウム（１７．８１ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．１１ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ）を入れた。固体が全て溶解するまで混合物を攪拌した。溶液を冷却して０℃とし、内部温度を＋５℃以下に維持しながら５分間かけてクロロトリエチルシラン（１７．９１ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１〜２時間攪拌した。得られた混合物を冷却して−５〜０℃とし、内部温度を０℃以下に維持しながら、４−ビニルピリジン（１３．０９ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。反応を０℃で１〜２時間熟成させ、内部温度を＜２０℃に維持しながら、冷（０℃）１ＮＨＣｌ溶液（１４０ｍＬ）をゆっくり（１０分間）加えることで反応停止した。最終ｐＨは１．５〜２．５であった。その酸性溶液（ｐＨ約２）を５０％ＩＰＡＣ／ヘキサンで抽出した（１６０ｍＬで２回）。抽出中、ピペリドン−エステルａ２（５〜７％）、トリエチルシロキサンおよび残留する中性化学種を除去した。得られた水溶液にＩＰＡＣを加え（１２０ｍＬを１回）、混合物を冷却して５〜１０℃とした。高攪拌下に、固体重炭酸ナトリウム（１０ｇ；ｐＨ６まで）と５ＮＮａＯＨ（約２２ｍＬ；ｐＨ９．７まで）をゆっくり加えることで混合物をｐＨ９．５〜１０の塩基性とし、分液した。水溶液をトルエンで抽出した（１５０ｍＬで２回）。抽出後、水層に約０．１％の生成物が残った。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（５０ｍＬで３回）。３回の洗浄は、９５％以上のＥｔ₃Ｎ・ＨＩ／ＮａＩを除去する上で必要であった。重炭酸塩洗浄液に失われた生成物は、０．５％未満であった。得られた有機層の総量は４６０ｍＬであり、ＫＦは５．１ｍｇ／ｍＬであった。減圧下に６０℃で蒸留することで、有機層を共沸的に脱水した。４５０ｍＬを留去した後（最終ＫＦ＝＜１００ｍｇ／ｍＬ）、蒸留を終了し、脱水トルエン１５０ｍＬ（総量＝２００ｍＬ）およびシリカ１２ｇ（６０〜２００メッシュ）を加えた。１時間攪拌後、混合物を濾過し、濾過ケーキをトルエン１００ｍＬで洗浄した。シリカ処理によって、かなりの量の着色・極性・ガム状不純物が除去された。合わせた濾液について定量を行ったところ、生成物ａ３が含有されていた。それを減圧下に濃縮した（５０℃、１００ｍＢａｒ）。ほとんどの溶媒を留去した後、バッチをＩＰＡで洗浄して（１００ｍＬで３回）、ＩＰＡ中の最終濃度２５重量％（８６ｇ）を得た。この溶液をそのまま次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ⁺） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．０９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ＡＢのＡ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ＡＢのＢ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ） ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．７、１７．３、２２．２、２７．９、２８．０、３６．２、４４．６、４４．９、５６．６、１１９．５、１４５．２、１４６．６、１６４．７、１６８．２［（±）３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸の製造（ａ４）ピリジン−エチルエステルａ３（２１．３ｇ、７３．３５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（２５重量％）に、窒素雰囲気下に２０℃で、５分間かけて４８．８％水酸化ナトリウム水溶液（７．８２ｇ、９５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣによるモニタリングでａ３が完全に消費されたことが認められるまで、反応混合物を２時間攪拌した。混合物を冷却して５〜１０℃とし、ＮａＣｌ５０ｍｇを種として加え、内部温度を＜１５℃に維持しながら、１０分間かけて３６．６％塩酸（９．５０ｇ、９５．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えることで反応を停止した。最終ｐＨは５．４５であった。得られた混合物に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびソルカ −フロック（Solka-Floc；５ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、混合物を１５０ｍＬ焼結ガラス漏斗（１０〜１５ｍｍ）に堆積したソルカ−フロック（ＩＰＡ１０ｍＬで濡らしたもの５ｇ）層を通して濾過した。濾過ケーキをＩＰＡ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ：２０ｍＬ：１０ｍＬ）の混合物で洗浄した。洗浄液の濾過には約３分間を要した。合わせた濾液には、ＨＰＬＣ分析で測定したところでは、定量的収率で酸ａ− ４が含まれていた。濾液を、５０℃で減圧下での共沸蒸留によって脱水した。ほとんどの溶媒を留去した後、混合物をＩＰＡで数回洗浄し（５０ｍＬで３回）、最終濃度３０重量％（最終重量＝６０ｇ）とし、ＫＦは＜１０００ｍｇ／ｍＬとなった。混合物に９を種として加え、種の床が形成されるまで攪拌した。次にヘキサン（２０ｇ、３０．５ｍＬ）を１時間かけて加え、１２時間熟成した。冷却して１０℃とし、０．５時間攪拌した後、固体を焼結ガラス漏斗による濾過によって回収した。濾過ケーキを４０：６０ＩＰＡ：ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、窒素気流下に減圧乾燥して、淡ベージュ結晶固体としてａ４を得た。融点：１４４〜１４５℃ ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６３（ＭＨ⁺） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ＡＢのＡ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ＡＢのＢ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ） ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １７．４、２２．４、２８．１、２８．４、３６．３、４４．９、４５．１、１２０．４、１４２．７、１４９．８、１６７．７、１６８．３元素分析；Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｏ₃Ｎ₂ 計算値：Ｃ、６４．１１；Ｈ、６．９２；Ｎ、１０．６８実測値：Ｃ、６４．１５；Ｈ、７．１６；Ｎ、１０．６６キニーネを用いた［（±）３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸（ａ４）の分割による［３（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸キニニウム（９−１）の製造２５０ｍＬ丸底フラスコに、ピリジン酸ａ４（１２．０４ｇ、純度９６．６％、４４．３４ｍｍｏｌ）、キニーネ（１４．８９ｇ、４５．９０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（８０．８ｍＬ：ＫＦ＜０．１ｍｇ／ｍＬ）を入れた。混合物を窒素雰囲気下に６５℃で１５分間加熱して、固体を全て溶かした。得られた溶液を放冷して２０℃とした。溶液が４５℃に達した時点で、それに９９．５％ｅｅキニーネ塩９−１約１０ｍｇを種として加えた。終夜攪拌後、混合物を冷却して５〜６℃とし、０．５〜１時間熟成させた。窒素気流下に中程度の細孔性のフリット漏斗で固体を回収した。濾過ケーキを冷（５〜１０℃）ＴＨＦ：ヘキサン（５０：５０）５０ｍＬで洗浄し、窒素気流下に減圧乾燥して、９−１１２．７２ｇを白色固体として得た。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸（Ｒ）−キニニウム（９−１）の製造攪拌機、冷却管、窒素ガス導入管、温度計プローブを取り付けた三頸３Ｌ丸底フラスコに、分割段階からのピリジン酸キニーネ塩母液（１．８４Ｌ、７７．７ｇ／Ｌ、５４５ｍｍｏｌ）および固体ナトリウムエトキシド（６７ｇ、９８１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を５時間加熱還流した（８３〜８５℃）。得られた混合物を冷却して１５℃とし、３７％塩酸（５６ｍＬ）をゆっくり加えて、ｐＨ８．１〜８．３（２３℃で）とした。バッチにＴＨＦ（１．８４Ｌ）およびソルカ−フロック（８０ｇを加えた。１時間攪拌後、混合物を焼結ガラス漏斗（中程度の細孔性）のソルカ−フロック（４０ｇ、ＴＨＦで予め濡らしたもの）層に通して濾過してＮａＣｌを除去し、次にＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に４５℃で濃縮し、トルエンで洗浄して（３００ｍＬで３回）水を除去し、次にイソプロピルアルコールで洗浄して（３００ｍＬで３回）トルエンを除去した。混合物のＫＦは、洗浄後に５００ｍｇ／ｍＬ未満でなければならない。イソプロピルアルコール（７５０ｍＬ）をバッチに加えて、キニーネ塩１ｇ当たりＩＰＡ３ｍＬの最終濃度を得た。混合物を窒素雰囲気下に７０〜７５℃で１５〜３０分間加熱して、固体を全て溶かした。得られた溶液を放冷して徐々に室温に戻した。バッチ温度が４５℃に達した時点で、混合物にキニーネ塩９−１０．１ｇを種として加えた。２２℃で終夜攪拌後、混合物を冷却して５〜１０℃とし、０．５時間熟成させた。バッチを焼結ガラスフィルター（中程度の細孔性）で濾過し、湿ったケーキを冷ヘキサン／ＴＨＦ（１：１、１０℃、３５０ｍＬで２回）洗浄し、次に窒素雰囲気下に減圧乾燥した。［３（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル−２−ピペリドン− １−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ベンジルエステル（ａ７）の製造ＭＴＢＥ１４０ｍＬおよび水７．５ｍＬを入れた三頸フラスコに、ピリジン酸キニーネ塩９−１１０ｇを加えた。その攪拌懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム７．５ｍＬをゆっくり加えた。水溶液の最終ｐＨを＜１２に調節しなければならない。２層を分液した後、水層をＭＴＢＥ４５ｍＬで抽出した。最後の段階からのピリジン酸ナトリウム塩ａ８（１４ｍｍｏｌ）の水溶液のｐＨを必要に応じて１ＮＨＣｌで調節して９〜１１．５とした。このピリジン酸ナトリウム塩溶液を攪拌しながら、それに３（Ｒ）アミノ酪酸ベンジル・ヘミ硫酸塩(Celgene；３．４８ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル（５９ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．２９ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２〜３時間攪拌して、ＨＰＬＣ判定で全てのピリジン酸が消費されていることを確認した。反応が完結した後、２層を分液した。水層を別の酢酸イソプロピル１４．７ｍＬで抽出した。合わせた有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液１５ｍＬで洗浄し、次に水３０ｍＬで２回洗浄した。合わせた有機溶液を直接次の段階に用いた。３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（８−２）の製造最後の段階からのピリジンアミドベンジルエステルａ７の酢酸イソプロピル溶液を減圧下に濃縮して（ポット温度４０℃）容量を８Ｌとし、メタノール１０Ｌを加え、溶液を再度濃縮して８Ｌとした（ＫＦ＜５００mg／mL）。メタノール洗浄を４回繰り返して（温度５０℃以下、１０ｃｍＨｇ）、酢酸イソプロピルを全てメタノールで置換した（最大ＩＰＡＣ含有率＝ベンジルエステルに対して５０モル％）。得られたエステルを加水分解して、相当する酸８−２を形成した。反応図式１反応図式１（続き）ヘキセン酸（１−２）５−ヘキセン−１−オール(Aldrich、２５ｇ、０．２５ｍｏｌ）のアセトン（１Ｌ）溶液を冷却して０℃とし、橙赤色が安定するだけの量のジョーンズ試薬（約１５０ｍＬ）で処理した。イソプロピルアルコールで過剰の試薬を処理し、溶媒を減圧下に除去した。緑色様残留物をＨ₂Ｏに溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を１０％ＫＨＳＯ₄溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、外部加熱を行わずに注意深く溶媒留去して、１−２を透明油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ５．８（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）５−ヘキセノイルクロライド（１−３）１−２（６．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（２５ｍＬ）溶液をオキサリルクロライド（１２．４ｍＬ）で処理し、ＤＭＦ１滴を加えた。反応液が激しく発泡し、淡黄色となった。１．５時間後、フラスコに外部加熱を行わずに、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。ＣＨＣｌ₃を油状物に加え、得られた溶液を前記と同様の方法で溶媒留去して、１−３を透明油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ５．８（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）Ｎ−（５−ヘキセノイル）−４−（Ｓ）ベンジルオキサゾリジノン（１−４）４−（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジノン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をアルゴン下に冷却して−７８℃とした。反応温度を−７８℃に維持しながら、ｎ−ブチルリチウムの２．１Ｍ溶液（２７．１ｍＬ）を滴下した。１−３（７．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を滴下することでオキサゾリジノンアニオンを処理し、３０分間かけて昇温させて室温とした。ｐＨ７のリン酸緩衝液５０ｍＬで反応を停止し、ＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで希釈し、分液を行った。１０％ＫＨＳＯ₄溶液で水層を酸性化してｐＨ７とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ｐＨ７の緩衝液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてカラムクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−４を透明無色油状物として得た。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．４１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ₃）δ ７．２５〜７．２（ｍ、５Ｈ）、５．８（ｍ、１Ｈ）、５．０（２ｄ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）Ｎ−［５−ヘキセン−２−（Ｒ）−（ｔ−ブチルアセテート）−オイル］−４− （Ｓ）ベンジルオキサゾリジノン（１−５）１−４（３．１６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をアルゴン下に入れ、冷却して−７８℃とした。反応温度を−６０℃以下に維持しながら、ＮａＮ（ＴＭＳ）₂の１Ｍ溶液（１３．９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。透明赤色溶液を再度冷却して−７８℃とし、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（５．１４ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で０．５時間攪拌後、反応液を０．５時間かけて昇温させて−３０℃とし、次に再冷却して−５０℃とし、１０％ＫＨＳＯ₄溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。分液を行い、有機層をＨ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−５を透明油状物として得た。Ｒｆ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．５７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．３（ｍ、５Ｈ）、５．８（ｍ、１Ｈ）、５．０（２ｄ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｄｄ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）Ｎ−［５−ペンタナール−２（Ｒ）（ｔ−ブチルアセテート）−オイル］−４− （Ｓ）ベンジルオキサゾリジノン（１−６）１−５（３．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とした。ピリジン（１０滴）を加え、オゾンを溶液に吹き込んで液を青色とした。１０分間攪拌後、アルゴンを溶液に吹き込んで液を無色とし、ジメチルスルフィド（１．３ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、溶液を昇温させて室温とした。０．５時間攪拌後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で５回洗浄して過剰のＤＭＳＯを除去した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去して、１−６を黄褐色油状物として得た。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．１５３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３ −イル］アセテートｔ−ブチルエステル（１−７）細かく切ったアルミホイル（２．３ｇ、８５ｍｍｏｌ）を懸濁させた１−６（３．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、２−１（１．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＨｇＣｌ₂（０．２ｇ）で処理した。１５分後、細かい灰色沈殿が生じ、反応液が昇温した。１８時間攪拌後、反応液をソルカ−フロックで濾過し、ケーキを攪拌し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶液の溶媒留去を行って褐色油状物を得て、それを無溶媒にて１００℃で６時間加熱した。油状物をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％ＫＨＳＯ₄で洗浄した。酸性水層を塩基性化してｐＨ７とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−７を透明油状物として得た。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．２８ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、３．６５〜３．５（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、２．７（ｄｄ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３ −イル］アセテート（１−８）１−７（０．６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＨＣｌガスで飽和させ、昇温させて０℃とした。ガス発生が認められた。２０分後、溶液を濃縮して、１−８を黄褐色固体として得た。Ｒｆ（１０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．５ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７５（ｄ、２Ｈ）、８．１（ｄ、２Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン− ３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル（１−９）１−８（０．５６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れて得られたスラリーを、３−（Ｒ）−アミノ酪酸ベンジル（４−１）（（米国特許５２８１５８５号の化合物５４について記載の方法で製造）、０．４６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．７３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、反応液は均質となった。２時間後、反応液をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏで希釈し、分液を行った。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を行って純度の低い１−９を得た。それをさらに、ＥｔＯＡｃに溶かし、１０％ＫＨＳＯ₄で洗浄することで精製を行った。水層を中和してｐＨ７とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、溶媒留去して１−９を得た。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．３７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、６．７（ｍ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン− ３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（１−１０）１−９（０．５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／ＣのＥｔＯＨスラリーを加え、風船圧での水素雰囲気とした。反応混合物を１時間攪拌し、セライト濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して残留物を得た。それについてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０／０．２５／０．２５ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）精製を行って、１−１０を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、３Ｈ）、３．３（埋没）．２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｄｄ、１Ｈ）、２．４（ｄｄ、１Ｈ）、２．３（ｄｄ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン− ３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ジメチルアミノグリコールアミドエステル（１−１１）１−１０（０．０８３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）スラリーにＣｓＣＯ₃（０．０４１ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と、１−１２の製造で使用したメチルヘキシルアミノブロモアセトアミドの製造について記載の方法に従ってブロモアセチルブロマイドおよびジエチルアミンから製造したジメチルアミノブロモアセトアミド（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とを加えた。１８時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。水層を濃縮し、残留物をＣＨ₃ＣＮに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して、褐色固体として１−１１を得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７５（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、５．７（ｓ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ、８Ｈ）、３．２（ｔ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、１．１（ｍ、６Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン− ３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸メチルヘキシルアミノグリコールアミドエステル（１−１２）メチルヘキシルアミン（Aldrich、５ｍＬ。３３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液にトリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）およびブロモアセチルブロマイド（Aldrich、２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えて、１時間経過させた。溶液をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ０．３１）を行って、メチルヘキシルアミノブロモアセトアミドを褐色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃Ｃｌ₃）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０（２ｓ、３Ｈ）、１．６（２ｍ、２Ｈ）、１．３（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）１−１０（０．０８３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、１ −１１に関して説明した方法に従ってＣｓＣＯ₃（０．００４１ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびメチルヘキシルアミノブロモアセトアミド（０．０４７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、１−１２を粘稠性固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｄ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｂｓ、４Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン− ３−イル］アセテートｔ−ブチルエステル（１−１３）１−７の製造について記載の方法に従って、１−６および２−５から、化合物１−１３を製造した。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．２５ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄｄ、１Ｈ）、２．０〜１．９（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン− ３−イル］アセテート（１−１４）１−８の製造について記載の方法に従って、化合物１−１３をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理して、１−１４を白色固体として得た。Ｒｆ（１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）０．２６ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７５（ｄ、２Ｈ）、８．０（ｄ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｍ．２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル（１−１５）１−９の製造について記載の方法に従って、化合物１−１４を４−１（米国特許５２８１５８５号の化合物５４について記載の方法に従って製造）と結合させて、１−１５を黄色油状物として得た。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．３３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．２（ｍ、６Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ、６Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（１−１６）１−１０の製造について記載の方法に従ってＨ₂および１０％Ｐｄ／炭素で化合物１−１５を処理して、１−１６を白色固体として得た。Ｒｆ（１０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．７６ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｄｄ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセテートｔ−ブチルエステル（１−１７）１−７の製造について記載の方法に従って、化合物１−６および５−５を処理して、１−１７と未環化材料の混合物を固体として得た。固体を少量のＭｅＯＨに溶かし、加熱して８０℃とした。４時間後、粗生成物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル、１０〜２０％アセトン／ヘキサン）、１−１７を得た。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．２１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、３．７〜３．５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセテート（１−１８）１−８の製造について記載の方法に従って化合物１−１７を処理して、１−１８をピンク固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．７１（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７〜３．５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチルエステル（１−１９）１−１８（０．４６５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および３−（Ｓ）−（３−ピリジル）プロパン酸エチル（J.Org.Chem.，1993，58， 7948；０．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルジカルボキサミド（０．６１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）で処理し、溶液のｐＨをＮＭＭで調節して６とした。４時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、アンモニアで飽和した２％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）、１−１９を黄色油状物として得た。Ｒｆ（１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃；アンモニアで飽和）０．４７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｔ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｔ、２Ｈ）［３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）プロパン酸（１−２０）１−１９（０．３７８ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、１ＮＮａＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で２０分間処理した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィーを行って（シリカゲル、９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）、１−２０を白色固体として得た。Ｒｆ（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．６１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、５．１（ｔ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．７〜１．５（ｍ、３Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）反応図式２４−ピリジル−２−エチルアミン（２−１）ビニルピリジン（１６１．４ｍＬ、１．５ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２４０．７ｇ、４．５ｍｏｌ）の１：１ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１．２Ｌ）スラリーを１８時間加熱還流した。得られた均質溶液を３ＮＮａＯＨによってｐＨ１３の塩基性とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で繰り返し抽出した。有機抽出液を合わせ、濃縮して緑色油状物を得て、それを分留して２−１をコハク色液体として得た。Ｒｆ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．７４ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、１．５（ｂｓ、２Ｈ）３−（４−ピリジル）−１−クロロプロパン（２−３）３−ピリジルプロパノール（２−２）（ICN Biochemicals、１４．２ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液をトリフェニルホスフィン（４７．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）および四塩化炭素（１７．４ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）の順に処理して、２４時間攪拌した。反応物を濾過し、固体をＥｔ₂Ｏで洗浄した。濾液を濃縮して黄色固体を得て、それをＥｔ₂Ｏで磨砕した。クロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−３を黄色油状物として得た。Ｒｆ（５０％アセトン／ヘキサン）０．５１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５４（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、２Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）３−（４−ピリジル）−１−プロピルアジド（２−４）２−３（７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液をナトリウムアジド（２ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で７２時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。Ｈ₂Ｏ洗浄液をｐＨ１１の塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去して、２− ４を黄色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｔ、２Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）３−（４−ピリジル）−１−プロピルアミン（２−５）２−４（７．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液をトリフェニルホスフィン（４３．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）で処理し、得られたスラリーを２４時間高攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ₄で洗浄した。水層を合わせ、１ＮＮａＯＨでｐＨ１３の塩基性とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で繰り返し抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮して、２−５を黄色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）反応図式３反応図式３（続き）２−（３−ブテニル）マロン酸ジエチル（３−２）金属ナトリウム（１９．５ｇ、０．８１３ｍｏｌ）をＥｔＯＨ１リットルで処理して得たＮａＯＥｔの溶液を冷却して０℃とし、マロン酸ジエチル（３−１、１００ｇ、０．６２５ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液をさらに０．５時間攪拌し、１−ブロモ−３−ブテン（７６．１ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を４５分間かけて滴下した。反応物を１８時間加熱還流し、冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＨ₂Ｏに溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒除去した。残留物の分留によって（０．２５〜０．４ｍｍＨｇ、７０〜８０℃）、３−２を透明液体として得た。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．７３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ５．８（ｍ、１Ｈ）、５．０（２ｄ、２Ｈ）、４．２（２ｑ、４Ｈ）、３．３６（ｔ、１Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（２ｔ、６Ｈ）２−（３−プロパナール）マロン酸ジエチル（３−３）３−２（２０ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液をアルゴン下に冷却して−７８℃とし、オゾンを溶液に吹き込んで青色とした。溶液にアルゴンを吹き込んで無色とし、次にジメチルスルフィド（１３７ｍＬ）で処理し、昇温させた。室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで希釈し、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去して、３−３を透明油状物として得た。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．３１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．９（ｓ、１Ｈ）、４．２（２ｑ、４Ｈ）、３．４（ｔ、１Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、２．２（ｑ、２Ｈ）、１．３（２ｔ、６Ｈ）２−（３−（４−アミノエチルピリジン）プロピル）マロン酸ジエチル（３−４）３−３（２０ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、細かく切ったアルミホイル（１２．６ｇ、０．４７ｍｏｌ）、２−１（１２ｇ、９８ｍｍｏｌ）およびＨｇＣｌ₂（０．１ｇ、触媒量）を加えた。１５分後、灰色沈殿が生成した。１８時間攪拌後、灰色懸濁液をソルカフロックで濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ１リットルで洗浄した。溶媒を留去して、３−４をコハク色油状物として得た。Ｒｆ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．３４ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、４．２（２ｑ、４Ｈ）、３．３２（ｔ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．２６（２ｔ、６Ｈ）３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル−２−ピペリドン− ３−イル］ギ酸エチルエステル（３−５）未希釈の３−４を減圧下に１００℃で６時間加熱した。暗褐色残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、１０〜２０％ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、３−５を得た。Ｒｆ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．４４ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｔ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）３（Ｒ，Ｓ）−（エチルホルミル）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（３−６）３−５（５．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却して０ ℃とした。ＬｉＮ（ＴＭＳ）₂（１Ｎヘキサン溶液、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０．５時間攪拌し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏで希釈し、分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を行って、３−６を黄色油状物として得た。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．３２ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｄ、１Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン −３−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（３−７）３−６（５．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を１ＮＮａＯＨ（１５６ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して６０℃とした。１時間後、反応液を１ＮＨＣｌ（１５６ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）でｐＨ５．５の酸性とし、反応物を１００℃で４８時間加熱した。反応液を濃縮して白色固体を得た。それをＣＨ₃ＣＮに懸濁させ、濾過した。固体をＣＨ₃ＣＮで洗浄し、濾液を濃縮して黄褐色油状物を得た。それは３−７と３−８の混合物であった。Ｒｆ３−７（９７：１３：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）０．８２Ｒｆ３−８（９７：１３：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）０．１４ ¹ＨＮＭＲ（３−７）（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル−２−ピペリドン− ３−イル］酢酸（３−８）３−７と３−８の混合物（４．５ｇ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＨＣｌガスで飽和させた。反応物を昇温させて０℃とし０．５時間経過させ、濃縮して黄褐色固体を得た。それについてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）を行って、３−８を黄褐色固体として得た。Ｒｆ（９７：１３：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）０．１４ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸メチルエステル（３−９）３−８（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を４−５（０．４９５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間攪拌した後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｍｇ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって３−９を白色固体として得た。得られたジアステレオマー混合物の特性は以下の通りであった。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．２７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５（ｄ、４Ｈ）、７．２５〜７．１５（ｍ、１０Ｈ）、７．１（２ｄ、４Ｈ）ｇ、５．４（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．９〜２．８５（ｍ、１２Ｈ）、２．６５（ｍ、埋没）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、１．７（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、６Ｈ）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸（３− １０）３−９（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１：１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ／４ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ（０．３８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応液を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０／０．５／０．５ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）により、３−１０をジアステレオマー混合物として得た。Ｒｆ（１０／１／１ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）０．４６ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４（ｄ、４Ｈ）、７．３〜７．１５（ｍ、１４Ｈ）、５．３（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．２５（埋没）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、８Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸ピバロイルオキシメチルエステル（３−１１）３−１０（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＣｓＣＯ₃（０．７８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピバリン酸クロロメチル（Aldrich、０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、緑色溶液をＨ₂ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてのクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配）によって、３−１１を粘着性固体として得た。ジアステレオマー混合物の特性は以下の通りであった。Ｒｆ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０．２９ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４（ｄ、４Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、１４Ｈ）、５．７（ｍ、４Ｈ）、５．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．３（埋没）、２．９（ｍ、８Ｈ）、２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９〜１．８（ｍ）、１．７５（ｍ）、１．５（ｍ）、１．１８（ｓ、１８Ｈ）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル］−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンエチルエステル（３−１２）３−８（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１７−４（１．０当量、３０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３．０当量、０．３８ｍＬ）のＣＨ₃ＣＮ（６ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにＢＯＰ試薬（１当量、５０８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。ＣＨ₃ＣＮを減圧下に除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（ＳｉＯ₂、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）。３−１２３５０ｍｇを固体として回収した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１８（３Ｈ、ｔ）、１．５１〜１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．６７〜１．８７（２Ｈ、ｍ）、１．８９〜２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．５５〜２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．７６〜２．８９（４Ｈ、ｍ）、３．０８〜３．２１（２Ｈ、ｍ）、３．４１〜３．６２（２Ｈ、ｍ）、４．０２〜４．１２（２Ｈ、ｑ）、５．３９〜５．４９（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｔ）、７．２４〜７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．６０〜７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、８．４８（２Ｈ、ｍ）、８．５５〜８．６１（１Ｈ、ｍ）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル］−３（Ｓ）−３−ピリジル）−β−アラニン（３−１３）３−１２（３５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：３、４ｍＬ）溶液を攪拌し、それに１ＮＮａＯＨ（３．０当量、２．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６５時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak C-18 カラム、０．１％ＴＦＡを含むＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ勾配）によって精製した。３−１３１３５ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として回収した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（シリカ、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ：Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．４８〜１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．６９〜１．９８（３Ｈ、ｍ）、２．３８〜２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．５１〜２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．９１〜２．９９（２Ｈ、ｍ）、３．０８〜３．２１（２Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．５８〜３．８３（２Ｈ、ｍ）、５．３７〜５．４３（１Ｈ、ｍ）、７．８２〜７．９７（１Ｈ、ｍ）、７．９８（２Ｈ、ｄ）、８．３８〜８．５０（１Ｈ、ｍ）、８．６３〜８．７５（３Ｈ、ｍ）、８．８４（１Ｈ、ｄ）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン・ジアステレオマーＡ（３−１５Ａ）［１−（２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］酢酸３ −８と３（Ｒ，Ｓ）−（４−フェネチル）−β−アラニン・メチルエステル・塩酸塩１２−４ａを、標準ペプチド法（ＢＯＰ）を用いて結合させた。メチルエステル生成物を加水分解し、３−１３の手順を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（シリカ、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₄ ＯＨ・Ｈ₂Ｏ）元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄・２．４５ＴＦＡ計算値：Ｃ、５０．１０；Ｈ、４．７０；Ｎ、５．８６実測値：Ｃ、５０．０７；Ｈ、４．７４：Ｎ、５．４６ＦＡＢＭＳｍ／ｚ＝４３８（ｍ＋１）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル］−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン・ジアステレオマーＢ（３−１５Ｂ）［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］酢酸３ −８と３（Ｒ，Ｓ）−（４−フェネチル）−β−アラニン・メチルエステル・塩酸塩１２−４ａを、標準ペプチド法（ＢＯＰ）を用いて結合させた。メチルエステル生成物を加水分解し、３−１３の手順を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（シリカ、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₄ ＯＨ・Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．５４〜１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．９８（５Ｈ、ｍ）、２．３４〜２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．４７（２Ｈ、ｍ）、２．５７〜２．７４（４Ｈ、ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｔ）、３．３５〜３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．６２〜３．８４（２Ｈ、ｍ）、４．１６〜４．２７（１Ｈ、ｍ）、７．１２〜７．２８（５Ｈ、ｍ）、７．９９（２Ｈ、ｄ）、８．６８（２Ｈ、ｄ）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３−エチニル−β−アラニン・ジアステレオマーＡ（３−１７Ａ）［１−（２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］酢酸３ −８と３−エチニル−β−アラニン・エチルエステル・塩酸塩（７−１０）を、標準ペプチド法（ＢＯＰ）を用いて結合させた。エチルエステル生成物を加水分解し、３−１３の手順を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩３− １７Ａとして得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５９（シリカ、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₄ ＯＨ・Ｈ₂Ｏ）元索分析；Ｃ₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄・０．８５Ｈ₂Ｏ・１．９５ＴＦＡ計算値：Ｃ、４６．２２；Ｈ、４．５１；Ｎ、７．０６実測値：Ｃ、４６．２２；Ｈ、４．５０；Ｎ、７．４６ＦＡＢＭＳｍ／ｚ＝３５８（ｍ＋１）Ｎ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３−エチニル−β−アラニン・ジアステレオマーＢ（３−１７Ｂ）［１−（２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−３−イル］酢酸と３−エチニル−β−アラニン・エチルエステル・塩酸塩を、標準ペプチド法（ＢＯＰ）を用いて結合させた。エチルエステル生成物を加水分解し、精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩３−１７Ｂとして得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５９（ＳｉＯ₂、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₄ ＯＨ・Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．５３〜１．６９（１Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．８４〜１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．３７〜２．４９（１Ｈ、ｍ）、２．５２（１Ｈ、ｄ）、２．５５〜２．６４（１Ｈ、ｍ）、２．６４〜２．７４（３Ｈ、ｍ）、３．１９（２Ｈ、ｔ）、３．３３〜３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．６３〜３．８４（２Ｈ、ｍ）、４．９４〜５．０４（１Ｈ、ｍ）、７．９７（２Ｈ、ｄ）、８．７１（２Ｈ、ｄ）反応図式４（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルグリシン（４−３）（Ｒ）−フェニルグリシン（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）とジオキサン（３０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（１５ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（１５ｍＬ）のスラリーを冷却して０℃とし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７．９ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を昇温して室温とし、０．５時間後に追加の１ＮＮａＯＨ（７．５ｍＬ）を加えて溶液のｐＨを再度１０に調節した。１８時間後、溶液のｐＨを１ＮＮａＯＨで再度１０に調節し、追加のジ−ｔ−ブチルジカーボネート３．９ｇを追加した。１時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、分液した。水層を１０％ＫＨＳＯ₄でｐＨ４の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去して、４−３を吸湿性白色固体として得た。Ｒｆ（９７：３：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）０．２８ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．０５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｄ、１Ｈ）、１．１（ｓ、９Ｈ）３−（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸メチル（４−４）４−３（３．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）溶液を冷却して−１５℃とし、ＮＭＭ（１．３２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１．５６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。白色沈殿が形成した。反応液をジアゾメタン溶液で処理して、均質な黄色溶液を得た。反応液を昇温して室温として２０分間経過させ、アルゴンを吹き込み、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（６５ｍＬ）に溶かし、酢酸銀（０．９０４ｇ）のトリエチルアミン（５ｍＬ）溶液で処理した。反応液を濃縮し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４−４を油状物として得た。Ｒｆ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．６８ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．４（ｂｓ、１Ｈ）、５．１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）３−（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチル・塩酸塩（４−５）４−４（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を昇温して０℃とし、０．５時間経過させ、減圧下に濃縮して、４−５を黄色固体として得た。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．４１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．４２（ｓ、５Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）反応図式５２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−４−ピコリン（５−２）２−アミノ−４−ピコリン５−１（Aldrich、２０ｇ、０．１８５ｍｏｌ）のジクロロエタン（２５０ｍＬ）溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４４ｇ、０．２ｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液を還流させたものに３時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液をさらに２時間還流し、冷却して室温とし、１８時間攪拌した。得られた溶液の溶媒留去を行い、ＣＨＣｌ₃およびＭｅＯＨを用いて残留物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲル層の頂部に加えた。カラムをヘキサン１リットルで流し、次に１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって化合物を溶離して、５−２を白色固体として得た。Ｒｆ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−ブロモメチルピリジン（５−３）５−２（１２ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却して −７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（２．１Ｍヘキサン溶液５５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）で処理して黄色溶液を得た。溶液を昇温して０℃とし、０．５時間経過させて、黄色懸濁液を得た。その懸濁液を再度冷却して−７８℃とし、大口径カニューレを用いて、断熱材を施し予め−７８℃まで冷却しておいた滴下漏斗に移し入れた。予め−１００℃に冷却しておいた臭化シアン（４９ｇ、４６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を高攪拌したものに、懸濁液を滴下した。得られた黄橙赤色溶液を０．５時間攪拌し、Ｈ₂Ｏ３００ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。分液を行い、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。有機層を合わせ、１０％ＫＨＳＯ₄（３０ｍＬで２回）およびブラインで洗浄し、溶媒留去した。残留物をＣＨＣｌ₃およびＭｅＯＨでシリカゲルに吸収させ、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配でクロマトグラフィーを行って、５−３を白色固体として得た。Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．４３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−シアノメチルピリジン（５−４）５−３（７．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液を、シアン化カリウム（１６．２ｇ、２４９ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（６０ｍＬ）溶液を一気に加えることで処理した。明赤色溶液を０．５時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を希ＮａＨＣＯ₃とＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配し、分液を行った。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂ で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去した。赤色残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５−４をオフホワイト固体として得た。Ｒｆ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．２１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）２−Ｎ−Ｂｏｃアミノ−４−（２−アミノエチル）ピリジン（５−５）５−４（３．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（１４０ｍＬ）および濃アンモニア水（７０ｍＬ）スラリーにラネーニッケル（５０％／Ｈ₂Ｏ、３ｍＬ）を加え、パール装置で６０ｐｓｉにて水素化を行った。６時間後、溶液にアルゴンを吹き込み、ソルカ−フロックで濾過し、濃縮して、緑色油状物を得た。油状物について、ベンゼンおよびヘプタンと共沸を行い、クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した２％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）を行うことで、５−５を明黄色油状物として得た。Ｒｆ（２０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃；アンモニアで飽和）０．６７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）反応図式６３−（Ｓ）−アミノブチロラクトン塩酸塩（６−２）６−１（J.Chem.Soc.Chem.Comm.1987,p51；０．９２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＨＣｌガスで飽和させた。反応液を昇温させて０℃とし、１時間経過させ、溶媒留去して、６−２を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．５（ｂｓ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｂｓ、１Ｈ）、２．９（ｄｄ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１− イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−ブチロラクトン（６−３）９−１（１．２５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および６−２（０．２６４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をＥＤＣ（０．４３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間経過させた。反応液を濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃによってＨＯＢＴを溶離し、次にＥｔＯＡｃ、そして次に９７：１０：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）を行った。純度の低い生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相、９５：５０．１％ＴＦＡ水溶液／０．１％ＴＦＡのＣＨ₃ＣＮ溶液から８０−２０への勾配）とそれに続くカラムクロマトグラフィー（２５〜３５％イソプロパノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製することで、６−３を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．３〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｄｄ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｄｄ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．９〜１．５（ｍ、５Ｈ）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１− イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４−ヒドロキシ）酪酸（６−４）６−３（０．１５５ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）懸濁液を２時間攪拌し、１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、溶媒留去した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）を行って、６−４を吸湿性白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４２（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９〜１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）反応図式７反応図式７（続き）Ｓ−３−ベンジルカルボキシ−３−ＢＯＣ−アミノプロパナール（７−２）７−１（Tet.Lett.1991，32(7)923；７．０７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂（２０ｍＬ）溶液をオキサリルクロライド（２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．８ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１７５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却したものに滴下した。１５分間攪拌後、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を昇温させて室温とし、Ｈ₂ＯおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。分液を行い、有機層を１０％ＫＨＳＯ₄およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、７− ２を無色油状物として得た。Ｒｆ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．３３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．６３（ｂｄ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９（ｄｄ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）３−（Ｓ）−ＢＯＣ−アミノ−４−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−ブチロラクトン（７ −３）７−２（２．９６ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(１００ｍＬ)溶液を冷却して−２０℃とし、フェニルリチウム(３ＭＥｔ₂Ｏ溶液３．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ)で処理した。反応液を昇温して室温とし、１８時間攪拌し、１０％ＨＣｌで反応停止し、Ｈ₂Ｏで希釈し、１Ｎ NaOH で中和した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、粗生成物を固体として得た。それをヘキサンで磨砕して、７−３をベンジルアルコールで汚染された白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．５（ｂｓ、１Ｈ）、４．９５（ｂｓ、１Ｈ）、４．２５（ｂｓ、１Ｈ）、２．９（ｄｄ、１Ｈ）、２．５（ｄｄ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）３−（Ｓ）−アミノ−４−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−ブチロラクトン塩酸塩（７− ４）７−３（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＨＣｌガスで飽和させ、昇温して０℃として０．５時間経過させ、濃縮して７−４を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．７（ｂｓ、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１− イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４（Ｒ，Ｓ）−フェニル）ブチロラクトン（７−５）６−３の生成について記載の方法に従って化合物７−４を８−１に結合させて、７−５を吸湿性白色固体として得た。Ｒｆ（８０％アセトン／ヘキサン）０．２３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．３（ｄ、２Ｈ）、７．４３〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、１．３〜１．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０〜１．５（ｍ、６Ｈ）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１− イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４（Ｒ，Ｓ）−フェニル）酪酸（７−６）７−５（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１：１：１ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ溶液をＬｉＯＨ（０．０２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間経過させた。反応液を濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー精製（シリカゲル、９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）を行って、７−６を白色固体として得た。Ｒｆ（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．７２ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｍ、５Ｈ）、４．５６（ｔ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｔ、１Ｈ）、３．６（ｔ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．７（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）反応図式８［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ピバロイルオキシメチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８−３）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（８−２、１．１０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶かし、ＣｓＣＯ₃（１．０３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびピバリン酸クロロメチル（０．４１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を終夜攪拌後、追加のピバリン酸クロロメチル（０．４１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに２時間続けた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液を水と次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アルミナ、ＥｔＯＡｃから５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を行って油状物を得て、それをＥｔ₂Ｏに溶かした。ＴｓＯＨを加えてｐＨを酸性とし、エーテル層を傾斜法によって油状残留物から分け、残留物を追加のエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、塩８−３を白色の吸湿性固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．７６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０（ｂｒｓ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｂｒｍ、１Ｈ）、５．７２（ＡＢｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ＡＢｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ＡＢｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ＡＢｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝６，２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１７〜１．８５（ｍ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ジエチルアミノグリコールアミドエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８−４）酸８−２（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍＬに溶かし、Ｃｓ₂ ＣＯ₃（９５９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルブロモアセトアミド（１．２５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで再度希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）後、得られた油状物をＥｔＯＡｃに溶かし、１．１当量のｐ−ＴｓＯＨ／Ｈ₂Ｏで処理し、濃縮して、８−４を吸湿性白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ０．３５（シリカ、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．５３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．２１（６重線、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ＡＢｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ＡＢｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．２０（ｍ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．００〜１．５５（ｍ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）Ｎ，Ｎ−ジエチルブロモアセトアミドは以下のようにして製造した。ジエチルアミン（１．５４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．４９ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂７５ｍＬと次にブロモアセチルブロマイド（１．２９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、反応液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｎ，Ｎ−ジエチルブロモアセトアミドを催涙性黄色油状物として得た。ＴＬＣＲｆ０．３０（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］−アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・イソブチリルプロピオレート・塩酸塩（８−５）酸８−２（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（３５５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃ （２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬ中で混合した。５０℃で１６時間加熱後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ→２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、濃縮し、Ｅｔ₂Ｏ５ｍＬに溶かし、１ＭＨＣｌ／Ｅｔ₂ Ｏ１ｍＬを加え、濃縮し、ヘキサンで磨砕して、８−５を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ０．２２（シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．６３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）反応図式９反応図式９（続き）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル（９−３）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］酢酸（Ｒ）−キニニウム（ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２６７１、米国特許出願０８／３９１８５１号に記載）（９−１、５１７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル・塩酸塩（９−２）（２．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍＬ中−１０℃ にて混合し、ＥＤＣ（１．８４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外した。終夜攪拌後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水（３回）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、アミド９−３を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．４８（シリカ、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．６０（ｄｄ、Ｊ＝５，１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、５Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｂｒｔ、１Ｈ）、６．０２（ｂｒｄ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３７〜４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン（９ −４）９−３（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５０％ＴＨＦ水溶液３ｍＬに溶かし、１ＮＬｉＯＨ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）によって、酸（９−４）を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．１８（シリカ、４０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．３２（ｂｒｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｂｒｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｂｒｓ、５Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．５５（ｍ）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニン・エチルエステル（９−５）９−３（１．９３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ２０ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、反応液をＨ₂風船下に２日間攪拌した。セライト濾過後、濃縮を行って、９−５を黄色油状物として得た。ＴＬＣＲｆ０．８（シリカ、４５：１：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４９（ｄｄ、Ｊ＝４、２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５，２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｂｒｔ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ＡＢｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ＡＢｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ、３Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニン（９−６）エステル９−５（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１ＮＬｉＯＨ（３００μ Ｌ、０．３ｍｍｏｌ）の５０％ＴＨＦ水溶液（２ｍＬ）の溶液に加えた。２時間後、反応液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカ、２０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）、９−６を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ：０．２０（シリカ、２０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．３１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ＡＢｍ、２Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝７、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１５，４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１５，７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜１．５７（ｍ、５Ｈ）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］−アセチル−２（Ｓ）−エチルスルホニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル（９−７）アミン９−５（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３８６μＬ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）の溶液を０℃で攪拌し、それにエタンスルホニルクロライド（１８１μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、冷却浴を外し、溶液を室温で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃを希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９−７を無色油状物として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．１７（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｂｔ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｂｑ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］−アセチル−２（Ｓ）−エチルスルホニルアミノ−β−アラニン（９−８）９−７（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および１ＮＮａＯＨ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中で混合した。室温で１時間攪拌後、反応液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）によって精製して、９−８を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．３６（シリカ、１０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｑｔ、Ｊ＝６，２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）反応図式１０反応図式１０（続き）４−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−ピリジル）酪酸（１０−１）保護されたピコリン５−２（９０ｇ、０．４３ｍｏｌ）をＮ₂下にＴＨＦ３Ｌに溶かし、冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、６７５ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間経過させ、得られた橙赤色懸濁液を冷却して−７８℃とした。３−ブロモプロピオン酸メチル（７９ｇ、０．４７ｍｏｌ）を２分間かけて加えた。１５分後、冷却浴を外し、混合物を昇温して−２０℃とし、その時点でＨＯＡｃ（６０ｍＬ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液で反応停止した。溶液をＥｔＯＡｃ２Ｌで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、それらの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。合わせた有機層を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＨ１．５Ｌおよび１ＮＮａＯＨ１．５Ｌ（１．５ｍｏｌ）に溶かした。１時間後、反応液を１／３に濃縮し、ＥｔＯＡｃ４Ｌで希釈し、水層を除去した。水層のｐＨを１０％ＫＨＳＯ₄で４〜５とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｌで２回）。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、酸１０−１を黄色油状物として得た。ＴＬＣＲｆ０．６５（シリカ、２０：１：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．０８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（５重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）３−［４−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−ピリジル）ブタノイル］−４（Ｓ） −ベンジル−２−オキサゾリジノン（１０−２）酸１０−１（６６７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３９７μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１２ｍＬ中で混合し、冷却して−７８℃とし、ピバロイルクロライド（３１９μｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応液を昇温して０℃とし、１時間経過させ、冷却して−７８℃とした。第２のフラスコにおいて、４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（４６４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．６４ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。第２の溶液を第１の溶液に加え、混合液を０℃で１時間昇温させた。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１０−２を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ０．４１（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．１７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１３，３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３，１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（５重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）３−［４−（２−アミノ−４−ピリジル）−２（Ｒ）−（２−シアノエチル）ブタノイル］−４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１０−３）Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）₄（２．１９ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）をＴｉＣｌ₄（１ＭのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、２２．１ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。１５分後、ＤＩＰＥＡ（５．５１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えたところ、溶液が深赤色に変色した。１０分間攪拌後、オキサゾリジノン１０−２（２．６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液を加え、０℃で１時間後、アクリロニトリル（３．９０ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃから２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を行って、ニトリル１０−３を橙赤色ガムとして得た。ＴＬＣＲｆ０．１２（シリカ、ＥｔＯＡｃ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．９５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１３，３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３，１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン（１０− ４）ニトリル１０−３（９．４８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をＮＨ₃で飽和させたｉ −ＰｒＯＨ２００ｍＬに溶かした。５％Ｒｈ／アルミナ（１０．６９ｇ）を加え、混合物をパール振盪器で、Ｈ₂圧５０ｐｓｉにて水素化した。３日後、反応混合物をセライト濾過し、ＮＨ₃で再度飽和させ、新鮮な５％Ｒｈ／アルミナ（３．００ｇ）で処理し、５０ｐｓｉでさらに１日間水素化した。セライト濾過後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂、次に１０％、２０％および３０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）、ラクタム１０−４を結晶黄色固体として得た。ＴＬＣＲｆ０．４８（シリカ、２０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．９４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝５，１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）（３（Ｒ）−［２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）酢酸ｔ−ブチル（１０−５）ラクタム１０−４（２４６ｍｇ。１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３２ｍＬに溶かし、冷却して−７８℃とし、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２１８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を攪拌した懸濁液に加え、１時間後、水を加えることで反応を停止した。室温まで昇温した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、次に１０％から２０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）を行って、エステル１０−５を得た。ＴＬＣＲｆ０．５４（シリカ、１０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｂｓ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）酢酸塩酸塩（１０−６）１０−５（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留トリフルオロ酢酸をトルエンで共沸にて除去した。油状固体を１ＮＨＣｌで希釈し、濃縮して、塩酸塩１０−６を得た。ＴＬＣＲｆ０．１（シリカ、３０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ７．６８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７３（Ｉ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、６Ｈ）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−β−アラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−７）１０−６（１１５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、β−アラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１３２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１４０μ Ｌ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）溶液を攪拌し、それに室温でＢＯＰ（２４１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水（３回）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂と次に５％から１０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって、アミド１０−７を透明油状物として得た。ＴＬＣＲｆ０．６５（シリカ、１０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｂｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１５，６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチック−β−アラニン（１０−８）エステル１０−７（７６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）の溶液を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留トリフルオロ酢酸をトルエンで共沸的に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／１０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）によって、１０−８を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ０．１２（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／１０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｂｓ、２Ｈ）、３．４１（ｂｍ、４Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｂｍ、６Ｈ）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−β−アラニン（１０−９）１０−６（１３０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、４−１（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１６０μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに室温でＢＯＰ（２７５ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、Ｈ₂Ｏ（３回）、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂と次に５％から１０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって、アミド１０−９を透明油状物として得た。ＴＬＣＲｆ０．４８（シリカ、１０％ＮＨ₃飽和ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２，３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｂｍ、３Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（１０−１０）エステル１０−９（１４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ３．５ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、反応液をＨ₂風船下に６時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／１０：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）によって、１０−１０を白色固体として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．２７（シリカ、６０％ＥｔＯＡＣ／１０：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ７．７２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝７，１６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）反応図式１１Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−ベンジル β−アラニン・エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（１１−２）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン（７９６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３５ｍＬ）溶液を冷却したもの（−１０℃）に、クロルギ酸イソブチル（０．４７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を冷却して０℃とし、ジアゾメタン（１１ｍｍｏｌ）のエーテル溶液で処理した。０℃で２時間攪拌後、冷却浴を外し、アルゴンによる追い出しで過剰のジアゾメタンを除去した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。黄色固体を純粋エタノール（２０ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および安息香酸銀（２０６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えたところ、激しくガスを発生した後に、反応混合物は黒変した。得られた混合物をシリカゲルで濃縮し、溶離液を２５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、エチルエステルを白色ロウ状固体として得た。上記生成物（６５７ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮して、ＴＦＡ塩１１−２６５９ｍｇ（８８．２％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．３〜７．１（ｍ、５Ｈ）、５．０〜４．５（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒｔ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１４，７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１４，１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−ベンジル−β−アラニン（１１−４）［（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル］酢酸（Ｒ）−キニニウム（９−１）（４２３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、３（Ｒ）−ベンジル−β−アラニンエチル・トリフルオロ酢酸塩１１−２（２６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４４０μ Ｌ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、室温でＥＤＣ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水（３回）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。溶離液を３％メタノール／クロロホルムとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、アミドエステル１１−３を得た。１１−３（１２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、１ＭＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し（ＴＬＣでモニタリング）、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨ７に調節した。混合物を濃縮し、溶離液をアセトニトリル−水（５０分間かけての０％から５０％への勾配溶離）を溶離液とするＣ−１８カラムでのＨＰＬＣを行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって１１−４を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、５Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１〜１．６（ｍ、５Ｈ）元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄・１．５４ＴＦＡ・０．４８Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５３．５２；Ｈ、５．２２；Ｎ、６．９１実測値：Ｃ、５３．５３；Ｈ、５．２３；Ｎ、７．１２（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−２−クロロベンジル−β−アラニン（１１−５）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−クロロフェニルアラニンに代え、１１ −４について記載の方法に従って、［３（Ｒ）−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−２−クロロベンジル−β −アラニン（１１−５）を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１〜１．６（ｍ、５Ｈ）元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₄・１．９４ＴＦＡ・０．２８Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４８．９４；Ｈ、４．４９；Ｎ、６．１４実測値：Ｃ、４８．９４；Ｈ、４．５０；Ｎ、６．３１（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−２−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−６）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フルオロフェニルアラニンに代え、１１−４について記載の方法に従って、［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２− ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−２−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−６）を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．５８〜２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１〜１．６（ｍ、５Ｈ）元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＦＮ₃Ｏ₄・１．６４ＴＦＡ・０．９０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５０．８２；Ｈ、４．９２；Ｎ、６．５２実測値：Ｃ、５０．８１；Ｈ、４．９１；Ｎ、６．７１［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−３−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−７）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−３−フルオロフェニルアラニンに代え、１１−４について記載の方法に従って、［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２− ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−３−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−７）を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１〜６．９（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．５８〜２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１〜１．６（ｍ、５Ｈ）元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＦＮ₃Ｏ₄・１．６４ＴＦＡ・０．６２Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５１．２２；Ｈ、４．８７；Ｎ、６．５７実測値：Ｃ、５１．２３；Ｈ、４．８６；Ｎ、６．５９５−（４−フルオロフェニル）−２（Ｅ）−ペンタン酸エチル（１１−１０）３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸１１−８（０．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液を冷却したもの（０℃）に、ＮＭＭ（１．１５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．６７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．５１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた混合物を水、塩酸（０．２Ｍ）、ブラインの順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、所望のアミドを無色透明油状物として得た。ＬＡＨ（１９２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２０ｍＬ）懸濁液を冷却したもの（−５５℃）に、上記のアミド（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の無水エーテル溶液を、反応温度を−５０℃以下に維持しながら加えた。添加が終了した後、反応混合物を昇温させて５℃とし、次に再度冷却して−３５℃とした。硫酸水素カリウムの飽和水溶液（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、セライト層で濾過した。濾液を塩酸（０．２Ｍ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に濾液を濃縮して、アルデヒド１１−９を得た。上記アルデヒド（０．６７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２．２９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた混合物をシリカゲルで濃縮し、溶離液を２：５酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画を回収・濃縮することで、α， β−不飽和エステル１１−１００．７ｇを得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、３Ｈ）、５．８２（ｄｔ、Ｊ＝１５．６，７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５１（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）３（Ｒ）−４−フルオロフェニルエチル β−アラニンエチル（１１−１１）（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルベンジルアミン（１．２４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液を冷却したものに（０℃）、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、２．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた明赤色溶液を０℃で２０分間攪拌し、冷却して−７８℃とした。５−（４−フルオロフェニル）−２（Ｅ）−ペンタン酸エチル１１−１０（０．７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。得られた黄色溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液６．５ｍＬによって反応停止した。そのエーテル系溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を１５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収・濃縮によって、所望のビスベンジルアラニンを無色透明油状物として得た。ビスベンジルアラニン（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素４４ｍｇおよびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、パール水素添加装置で水素ガス圧５０ｐｓｉの雰囲気に１７時間曝露した。得られた混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、３（Ｒ）−４−フルオロフェニルエチル β−アラニンエチル１１−１１を酢酸塩として定量的に得た。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）］アセチル−３（Ｒ）−４−フルオロフェニルエチル−β−アラニン（１１ −１２）３（Ｒ）−４−フルオロフェニルエチル−β−アラニンエチル１１−１１を代わりに用いて、１１−４について記載の方法に従って、［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）］アセチル−３（Ｒ）−４−フルオロフェニルエチル−β−アラニン（１１−１２）を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．６５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．２２〜１．７３（ｍ、９Ｈ）元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＦＮ₃Ｏ₄・１．２３ＴＦＡ・０．９５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５３．８１；Ｈ、５．４５；Ｎ、６．８６実測値：Ｃ、５３．８１；Ｈ、５．４５；Ｎ、６．８２［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−３，４−メチレンジオキシフェニルエチル−β−アラニン（１１−１３）３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸を代わりに用いて、１１−４および１１−１２について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−３，４−メチレンジオキシフェニルエチル−β−アラニン（１１−１３）を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．６５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．４（ｍ、５Ｈ）、２．２２〜１．７３（ｍ、９Ｈ）元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆・１．３０ＴＦＡ・０．７６Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５３．３９；Ｈ、５．３０；Ｎ、６．５３実測値：Ｃ、５３．３８；Ｈ、５．２９；Ｎ、６．６０［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−４−フルオロベンジル−β−アラニン（１１−１４）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−フルオロフェニルアラニンを代わりに用いて、１１−４について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、１１−１４を製造した。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−４−クロロベンジル−β−アラニン（１１−１５）Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−４−クロロフェニルアラニンを代わりに用いて、１１ −４について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、１１−１５を製造した。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−３−（２−チエニルメチル）−β−アラニン（１１− １６）Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−（２−チエニルメチル）−β−アラニンを代わりに用いて、１１−４について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、１１−１６を製造した。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−３−ベンジルチエニル）−β−アラニン（１１−１７）Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−（３−ベンゾチエニル）−β−アラニンを代わりに用いて、１１−４について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、１１−１７を製造した。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−（１−ナフチル）−β−アラニン（１１−１８）Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−（１−ナフチル）−β−アラニンを代わりに用いて、１１−４について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、１１−１８を製造した。［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−（１，１−ジフェニルメチル）−β−アラニン（１１ −１９）Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−（１，１−ジフェニルメチル）−β−アラニンを代わりに用いて、１１−４について記載の方法と実質的に同様の方法に従って、１１ −１９を製造した。反応図式１２Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニンエチル（１２−２）Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−ホモフェニルアラニンを代わりに用いて、４−４について用いた方法と実質的に同様の方法に従って、１２−２を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝５，１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝１５，７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニンエチル塩酸塩（１２−３）４−５について記載の方法に従って、１２−２のＥｔＯＡｃ溶液をＨＣｌガスで処理して、１２−３を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝５，１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．３，１５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）［３（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン− １−イル）アセチル−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニンエチルエステル（１２−４）ピリジン酸９−１（３２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および３（Ｒ）−［２− （フェニル）エチル］−β−アラニンエチル塩酸塩１２−３（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ；３（Ｒ）−メチル−β−アラニンエチル塩酸塩について前述の経路によって、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ホモフェニルアラニンから製造）を、ＨＯＢＴ（１６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃ Ｎ（１７６μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）とともに無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした。室温で１４時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬで４回）、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブライン（それぞれ１００ｍＬ）の順で洗浄し、ＮａＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてのフラッシュクロマトグラフィーによって、１２−４を無色ガラス状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜１．８３（ｍ、５Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）［３（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン− １−イル）アセチル−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニントリフルオロ酢酸塩（１２−５）１２−４を、１ＮＬｉＯＨの水性メタノール溶液で加水分解し、分取逆相ＨＰＬＣによって単離し、酸１２−５をそれのＴＦＡ塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜１．８３（ｍ、６Ｈ）１２−５について用いた方法と実質的に同様の方法に従って、以下の化合物を製造した。３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）］アセチル−３（Ｒ）−［２−（シクロヘキシル）エチル］−β−アラニン（１２−６） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．２０（ｍ、１２Ｈ）、１．０１（ｍ、６Ｈ）、６．２３（ｍ、２Ｈ）３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−［２−（メチルプロピル］−β−アラニン（１２−７） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝５，１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．７３（ｍ、６Ｈ）３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−プロピル］−β−アラニン（１２−８） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝５，５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３−フェニルスルホニルメチル）−−アラニン（１２−９） ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．７２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６〜７．６（ｍ、８Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）反応図式１３Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパルチル−α−［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−β−ベンジルエステル（１３−２）クロロギ酸イソブチル（１．３６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、市販のＮ−Ｂｏｃ −Ｌ−アスパラギン酸β−ベンジルエステｒｙ（２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．０８ｍＬ、０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−１５℃ に冷却したものに加えた。得られた混合物を−１５℃で３０分間攪拌し、次に４ −メトキシフェネチルアミン（１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を昇温させて室温とした。２．５時間後、沈殿したＮＭＭ塩酸塩を濾過によって除去し、得られた溶液の溶媒留去を行った。黄色残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、１０％ＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブライン（各５０ｍＬ）で洗浄して１３−２を得て、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：４）からの再結晶によって精製した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ，６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ，６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）Ｌ−アスパルチル−α−［２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−β− ベンジルエステル（１３−３）１３−２の酢酸エチル溶液の脱保護を行い、０℃にて無水ＨＣｌガスで処理して、１３−３を塩酸塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．６１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）３−（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン −１−イル］アセチル−（Ｓ）−アルバルチル α−［２−（４）−メトキシフェニル）エチル］アミド・ベンジルエステル（１３−４）アミド１３−３を、６−４について記載の方法に従ってピリジン酸９−１に結合させて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１０％ＣＨ₃ＯＨ／酢酸エチル）によって１３−４を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６〜３．１５（ｍ、６Ｈ）、２．８〜２．６（ｍ、６Ｈ）３−（Ｒ）−２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−アルバルチル α−［２−（４）−メトキシフェニル）エチル］アミド（１３−５）ベンジルエステル１３−４を５０％水性エタノール５０ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）で処理した。混合物をＨ₂囲気下に１２時間攪拌し、セライト濾過し、濃縮して、１３−５を白色結晶固体として得た。融点＝２０３〜２０４℃。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５〜３．１５（ｍ、６Ｈ）、２．８〜２．６（ｍ、６Ｈ）１３−５について使用した方法と実質的に類似の方法に従って、下記の化合物を製造した。３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−アルバルチル−α−［２−フェニル）エチル］アミド（１３−６）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−アルバルチル−α−［ビス−２−フェニル）エチル］アミド（１３−７）３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−アルバルチル α−［Ｎ−メチル−Ｎ−２（フェニル）エチル］アミド（１３−８）反応図式１４反応図式１４（続き）Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−アスパラギン（１４−２）Ｌ−アスパラギン（１０．０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子および滴下漏斗を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに入れた。ジオキサン５０ｍＬとともに、１Ｎ水酸化ナトリウム（１７０ｍＬ、１６６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を高攪撹拌しながら、それにｐ−トルエンスルホニルクロライド（１５．８８ｇ、８３．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、冷却して０℃とし、濃塩酸によってｐＨ２〜３の酸性とした。所望の生成物１４−２が、白色結晶固体（２０．３ｇ、９４％）として生成し、それを濾過によって回収した。ＴＬＣＲｆ＝０．５５（１０：０．１ＣＨ₃ＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ） ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、８．０６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｓ，ｄ（重複）、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、３Ｈ）、６．８７（ｓ，ｂｒ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、Ｈ₂Ｏ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．０８，１５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．１１，１５．３８Ｈｚ、１Ｈ）２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸（１４ −３）水酸化ナトリウム（２１ｇ、５２５ｍｍｏｌ）の水溶液（水３００ｍＬ）を冷却したものに（−１５℃）、温度を０℃以下に維持するような速度で、臭素（５．０３ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間混合し、その次亜臭素酸ナトリウム溶液に、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−アスパラギン（１４−２）（２１．５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の１０％ＮａＯＨ（４０ｍＬ）溶液を冷却したもの（０℃）を一気に加えた。この混合物を冷却しながら２０分間攪拌してから油浴に入れ、８０〜９０℃で４０分間加熱した。次に溶液を氷浴で冷却し、濃塩酸を滴下することでｐＨ７に調節した。得られた白色固体を減圧濾過によって単離し、真空乾燥機で乾燥して、１４ −３（１４．２ｇ、７３．６％）を得た。ＴＬＣＲｆ＝０．４０（１０：０．１ＣＨ₃ＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ） ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．２〜７．２（ｂｒ、２Ｈ、（ＮＨ、ＣＯＯＨ））、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７〜３．０（ｂｒ、２Ｈ、（ＮＨ₂、Ｈ₂Ｏ））、３．１２（ｑ、Ｊ＝４．７６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．６４，１１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．５２，１１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４−４）１リットル耐圧瓶中、ジオキサン（１００ｍＬ）に酸１４−３（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を懸濁させた。瓶を冷却して−１５℃とし、イソブチレン（１００ｍＬ）をジオキサン中に濃縮させた。濃Ｈ₂ＳＯ₄（５ｍＬ）を加え、瓶を密封し、室温で３６時間攪拌した。瓶を開け、過剰のイソブチレンを注意深く排気した。溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒留去して、１４− ４を白色結晶固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（Ｊ＝８．１８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸エチル・塩酸塩（１４−５）１４−３（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール５０ｍＬに溶かした。軽い還流が起こるだけの速度でＨＣｌガスを導入した。３０分後、ガスの導入を停止し、溶液を２．５時間加熱還流し、溶媒留去し、残留物をエタノールから結晶化して、１４−５を白色結晶固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸ベンジルエステル・トルエンスルホン酸塩（１４−６）１４−３（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、ベンジルアルコール（１０ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３．８７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）とともに、無水ベンゼン１５０ｍＬに懸濁させた。ディーンスタークトラップで理論量の水が回収されるまで、混合物を還流させた（８．５時間）。得られた溶液を冷却し、無水エーテル１００ｍＬを加えて、１４−６を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、２Ｈ）３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン −１−イル］アセチル−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸（１４−７）ピリジン酸９−１を、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いて、アミン１４−４と結合させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次にＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：４）で処理することでｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱エステル化を行った。得られたＴＦＡ塩１４−７を分取ＨＰＬＣによって単離した。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６〜３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６〜３．２（ｍ、６Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１〜１．８（ｍ、６Ｈ）３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン −１−イル］アセチル−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸エチル（１４−８）１４−７に関して記載の方法に従って、９−１および１４−５から標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝４，１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝５，１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９〜１．４８（ｍ、５Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペロン−１ −イル］アセチル−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸エチル（１４−９）前記の方法に従って、９−１および１４−６から標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．３８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、７Ｈ）、４．８９（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．５（ｍ、５Ｈ）反応図式１５３（Ｒ，Ｓ）−フェニルエチニルアゼチジノン（１５−２）攪拌子、低温温度計、アルゴン導入管および隔膜を取り付けた５００ｍＬの三頸丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびエチニルベンゼン（６０ｍｍｏｌ、６．１ｍＬ）を加えた。この溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（６０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液２４ｍＬ）を、温度を−５０℃ 以下に維持するような速度で注射器で加えた。添加が完了したら、溶液を３０分間熟成し、３（Ｒ，Ｓ）−ベンゾイルアゼチジノン（１５ｍｍｏｌ、２．８７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、温度を−６０℃以下に維持しながら、注射器でゆっくり加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間熟成し、昇温して０℃とした。０℃で飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を加えることで反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液した。有機相をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ₄）、濾過および溶媒の減圧除去によって、３（Ｒ，Ｓ）−フェニルエチニルアゼチジノン（１５−２）を結晶固体として得た。それをそれ以上精製せずに段階Ｂで使用した。３−アミノ−５−フェニル−４−ペンチン酸エチル（１５−３）攪拌子および活栓を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、３−フェニルエチニルアゼチジノン（１５−２）（１０．５ｍｍｏｌ、１．８０ｇ）およびエタノール性ＨＣｌ（２．５Ｍ溶液１００ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。エタノール性ＨＣｌを減圧下に除去し、残留物を少量のＨ₂Ｏに溶かした。この溶液をＮａＨＣＯ₃溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液をアンモニア飽和ＣＨＣｌ₃とするシリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィーを行って、１５−３を得た。３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−フェニルエチニルプロパン酸エチル（１５ −４）攪拌子およびアルゴン導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−フェニル−４−ペンチン酸（１０．２ｍｍｏｌ、２．２２ｇ）、Ｎ−［３（Ｒ）−［２−ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン −１−イル］酢酸（９−１）（１０．２ｍｍｏｌ、２．６８ｇ）、エチル−３− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（１０．２ｍｍｏｌ、２．０４ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０．２ｍｍｏｌ、１．４４ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。固体が全て説けたら、トリエチルアミン（２０．０ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１８．５時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かした。この溶液をＮａＨＣＯ₃ 水溶液、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ₄）、濾過、減圧下での溶媒除去によって、油状物４．３ｇを得た。これについて溶離液を５％２− プロパノール／ＣＨＣｌ₃とするシリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィーを行って、１５−４を油状物として得た。３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−フェニルエチニルプロパン酸（１５−５）アルゴン導入管および攪拌子を取り付けた２００ｍＬ丸底フラスコに、３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン −１−イル］アセトアミド−３−フェニルエチニルプロパン酸エチル（１５−４）（８．２３ｍｍｏｌ、３．８０ｇ）、ＤＭＥ（６０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｍｏｌ、１Ｎ溶液３０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した。反応液を１ＮＨＣｌで中和し、溶媒を減圧下に除去した。残留物について、熱ＣＨ₃ＣＮ／アセトンの１：１混合液での磨砕を行い、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。この残留物について、溶離液を１２：１０：１：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：Ｈ₂Ｏ：ＮＨ₄ＯＨとするシリカゲル（１００ｇ）でのクロマトグラフィーを行って、１５−５をアンモニウム塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ａｂＱ、２Ｈ、Ｊ＝１２，１６Ｈｚ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３５（ｓ、５Ｈ）、８．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．６６（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−シクロプロピルエチニルプロパン酸（１５−６）エチニルベンゼンをエチニルシクロプロパンに代えて、１５−５について記載の方法と同様にして、３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−シクロプロピルエチニルプロパン酸１５−６を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ ０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８６（Ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（１−プロピニル）プロパン酸（１５− ７）エチニルベンゼンをプロピンに代えて、１５−５について記載の方法と同様にして、３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２ −ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（１−プロピニル）プロパン酸１５−７を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ １．５９〜１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、８．５４（ｍ、２Ｈ）３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）プロパン酸（１５−８）エチニルベンゼンを３，３−ジメチル−１−ブチンに代えて、１５−５について記載の方法と同様にして、３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４ −イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（３，３− ジメチル−１−ブチニル）プロパン酸（１５−８）を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ １．０７（ｍ、９Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．５４（ｍ、２Ｈ）反応図式１６反応図式１６（続き）３（Ｒ，Ｓ）−（２−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１６−１ａ）マロン酸（１．４５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を純粋ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、ＮＨ₄ＯＡｃ（１．２１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分後、２−フルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下に１８時間加熱還流した。溶液を冷却し、沈殿を減圧濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、風乾して、白色粉末を得た。沈殿のＥｔＯＨ溶液にＨＣｌガスを５分間通し、混合物を活栓にて密閉して１時間経過させた。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｔ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）３（Ｒ，Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１６−１ｂ）原料として３−フルオロベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１６−１ａに記載の方法に従って、標題化合物を固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ δ：７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．０３（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１６−１ｃ）原料として４−フルオロベンズアルデヒドを用いる以外、実施例１６−１ａに記載の方法に従って、標題化合物を固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ δ：７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ，Ｓ）−（２−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル（１６−２ａ）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸（９−１）と３（Ｒ，Ｓ）−（２−フルオロフェニル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１６−１ａ）を、標準ペプチド法（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）を用いて結合させて、逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）および凍結乾燥による精製後に、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・２．２５ＴＦＡ・０．２０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４９．５１；Ｈ、４．６０；Ｎ、５．８７実測値：Ｃ、４９．４９；Ｈ、４．５７；Ｎ、６．００ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４５６（Ｍ＋１）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル）−アラニン：ジアステレオマーＡ（１６−４ａ）エステル１６−２ａをメタノール中ＬｉＯＨ水溶液を用いて加水分解し、溶媒を除去した。逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）を用いた粗生成物の精製および最初に溶出した物質の回収によって、凍結乾燥後に標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．７５ＴＦＡ・０．４０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５０．１９；Ｈ、４．５４；Ｎ、６．６３実測値：Ｃ、５０．１７；Ｈ、４．５０；Ｎ、６．９０ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４２８（ｍ＋Ｉ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（１−ピリジル）エチル−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＢ（１６−５ａ）エステル１６−２ａをメタノール中ＬｉＯＨ水溶液を用いて加水分解し、溶媒を除去した。逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）を用いた粗生成物の精製および２番目に溶出した物質の回収によって、凍結乾燥後に標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．８０ＴＦＡ計算値：Ｃ、５０．５０；Ｈ、４．４３；Ｎ、６．６４実測値：Ｃ、５０．４９；Ｈ、４：４０；Ｎ、６．８７ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４２８（Ｍ＋１）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル−β−アラニンエチルエステル：ジアステレオマーＡ（１６−６ａ）酸１６−４ａを純粋ＥｔＯＨに溶かし、ＨＣｌガスを溶液に５分間吹き込んだ。溶媒を除去した。逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）を用いた粗生成物の精製によって、凍結乾燥後に標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。 ¹ＨＮＭＲ δ：８．６８（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．６０（ｔ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、６Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．６２ＴＦＡ・１．１０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５１．３９；Ｈ、５．１６；Ｎ、６．３７実測値：Ｃ、５１．３９；Ｈ、５．１６；Ｎ、６．３８Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル−β−アラニン：ジアステレオマーＡ（１６−４ｂ）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）］酢酸（９−１）と３（Ｒ，Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１６−１ｂ）を、標準ペプチド法（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）を用いて結合させた。エチルエステル生成物を加水分解し、１６−４ａについての方法を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．９０ＴＦＡ・１．０５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４８．５５；Ｈ、４．５６；Ｎ、６．３４実測値：Ｃ、４８．５４；Ｈ、４．５１；Ｎ、６．５５ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４２８（Ｍ＋１）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル］エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−βアラニン：ジアステレオマーＢ（１６−５ｂ）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）］酢酸（９−１）と３（Ｒ，Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩を、標準ペプチド法（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）を用いて結合させた。エチルエステル生成物を加水分解し、１６−５ａについての方法を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．７５ＴＦＡ・０．８５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４９．５５；Ｈ、４．６２；Ｎ、６．５４実測値：Ｃ、４９．５４；Ｈ、４．６４；Ｎ、６．８５Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＡ（１６−４ｃ）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］酢酸（９−１）と３（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩１６−１ｃを、標準ペプチド法（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）を用いて結合させた。エチルエステル生成物を加水分解し、１６−４ａについての方法を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．６０ＴＦＡ・０．７５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５０．４８；Ｈ、４．７１；Ｎ、６．７４実測値：Ｃ、５０．４６；Ｈ、４．６６；Ｎ、６．８５ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４２８（Ｍ＋１）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＢ（１６−５ｃ）３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］酢酸（９−１）と３（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩を、標準ペプチド法（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）を用いて結合させた。エチルエステル生成物を加水分解し、１６−５ａについての方法を用いて精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・１．５５ＴＦＡ・１．５０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４９．６６；Ｈ、４．８８；Ｎ、６．６６実測値：Ｃ、４９．５９；Ｈ、４．５２；Ｎ、７．０５ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４２８（Ｍ＋１）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−β−アラニンエチルエステル：ジアステレオマーＡ（１６−６ｂ）１６−６ａの方法に従って、実施例１６−４ｂの酸を標題化合物に変換した。元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₁・２．２０ＴＦＡ・１．２５ＣＨ₃ＣＮ計算値：Ｃ、５０．５７；Ｈ、４．７８；Ｎ、７．８６実測値：Ｃ、５０．５８；Ｈ、５．０２；Ｎ、７．８８ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４５６（Ｍ＋１）反応図式１７反応図式１７（続き）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１７−２）９−１（０．３９３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１７−１（０．４０１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２２８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにＮＭＭ（０．６０７ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．３４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間の攪拌後、溶媒を除去し、残留物をＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏから１％ＴＦＡへの勾配）によって精製した。イオン交換樹脂（Bio-Rad AG 3-X4 樹脂、Ｃｌ~型）でさらに処理し、凍結乾燥することで、所望のエチルエステル塩酸塩（１７−２）を得た。元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄＋２ＨＣｌ＋Ｈ₂Ｏ＋１／４ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５４．４４；Ｈ、６．５８；Ｎ、１０．１６実測値：Ｃ、５４．３５；Ｈ、６．４７；Ｎ、９．９０ ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ０．９２〜１．１２（３Ｈ、ｍ）、１．４４〜２．０６（６Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．７２〜２．９８（４Ｈ、ｍ）、３．０９〜３．６５（３Ｈ、ｍ）、３．８０〜４．０６（４＋Ｈ、ｍ）、５．２８〜５．３９（１Ｈ、ｍ）、７．６６〜７．９０（３Ｈ、ｍ）、８．３４〜８．６８（５Ｈ、ｍ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（１７−３）１７−２の遊離塩基（１．２ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．１５１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１：１：１）（２０ｍＬ）溶液で２４時間処理した。溶媒を除去し、残留物をＨ₂Ｏに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（D elta-Pak^TMＣ―１８カラム；ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。凍結乾燥によって標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た。元素分析；Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄＋２．５ＣＦ₃ＣＯＯＨ計算値：Ｃ、４６．６２；Ｈ、４．１３；Ｎ、８．０６実測値：Ｃ、２６．２５；Ｈ、４．２０；Ｎ、８．４４ ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ １．６６〜２．１８（６Ｈ、ｍ）、２．３６〜２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．９０〜３．１２（４Ｈ、ｍ）、３．３２〜３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．９２〜４．２０（２Ｈ、ｍ）、５．３８〜５．５２（１Ｈ、ｍ）、７．９０〜８．０７（３Ｈ、ｍ）、８．５４〜８．６４（１Ｈ、ｄ）、８．６６〜８．８０（３Ｈ、ｍ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）Ｎ−［３−Ｒ−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンエチルエステル（１７ −５）３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンエチルエステル・２塩酸塩１７− ４（Rico et al.，J.Org.Chem.，1993，58，7648）を原料として、１７−２の場合と同様の方法で、標題化合物１７−５を製造した。ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４３９（Ｍ＋１） ¹ＨＮＭＲ（２塩酸塩）（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ １．１７〜１．２９（３Ｈ、ｔ）、１．６４〜２．２８（６Ｈ、ｍ）、２．４５〜２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．９５〜３．１０（４Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．９２〜４．２２（４Ｈ、ｍ）、５．４０〜５．５４（１Ｈ、ｍ）、７．９４〜８．１２（３Ｈ、ｍ）、８．６４〜８．９６（５Ｈ、ｍ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（１７−６）標題化合物を１７−３の場合と類似の方法に従って製造し、逆相ＨＰＬＣ（De lta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏから０．１％ＴＦＡへの勾配）および凍結乾燥によって精製して、ビスＴＦＡ塩１７−６を得た。元素分析；Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄＋２．５ＣＦ₃ＣＯＯＨ＋Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、４５．４５；Ｈ、４．３１；Ｎ、７．８５実測値：Ｃ、４５．５９；Ｈ、４．０３；Ｎ、７．８１ ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ １．６５〜２．２６（６Ｈ、ｍ）、２．３８〜２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．９２〜３．０９（４Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．９０〜４．２１（２Ｈ、ｄｄ）、５．３８〜５．５５（１Ｈ、ｍ）、７．９０〜８．０９（３Ｈ）、８．５２〜８．６０（１Ｈ、ｄ）、８．６６〜８．９１（４Ｈ、ｍ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・ピバロイルオキシメチルエステル（１７−７）１７−６の２塩酸塩（０．１００ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．１３０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、ピバリン酸クロロメチル（０．１５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応液をＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）および凍結乾燥によって精製して、１７−７を得た。 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ０．９８（９Ｈ、ｓ）、１．４５〜２．０５（６Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．７４〜２．８８（２Ｈ、ｔ）、２．９６〜３．０８（２Ｈ、ｄ）、３．１０〜３．３４（２Ｈ、ｍ）、３．８０〜４．０２（２Ｈ、ｑ）、５．３０〜５．４２（１Ｈ、ｍ）、５．５８（２Ｈ、ｓ）、７．６８〜７．７８（２Ｈ、ｄ）、７．８６〜７．９６（１Ｈ、ｍ）、８．４０〜８．５０（３Ｈ、ｍ）、８．５２〜８．６０（１Ｈ、ｄ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチルエステル・２塩酸塩（１７−８）１７−７の２塩酸塩（０．１４５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１．９５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を室温で５分間攪拌し、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．０９０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を終夜攪拌する。反応液をＣＨ₃ＣＮ（５０ｍＬ）で希釈し、無機物を濾去し、濾液を濃縮して粘稠残留物を得る。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ９２．５＝７．５）によって、純粋な遊離塩基を得た。Ｒｆ＝０．５２（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９：１）。遊離塩基のＥｔＯＡｃ溶液をＨＣｌ／エーテルで処理して、２塩酸塩１７−８を得た。元素分析；Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₅＋２．５ＨＣｌ＋２Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５１．６７；Ｈ、６．７４；Ｎ、１０．７６実測値：Ｃ、５１．９７；Ｈ、６．６５；Ｎ、１０．２６ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．８２〜０．９２（３Ｈ、ｂ）、０．９２〜１．０６（３Ｈ、ｔ）、１．４５〜２．０４（６Ｈ、ｍ）、２．２２〜２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．７２〜２．８５（２Ｈ、ｔ）、３．００〜３．４２（８Ｈ、ｍ）、３．８０〜４．００（２Ｈ、ｑ）、４．７０（２Ｈ、ｓ）、５．２８〜５．４０（１Ｈ、ｔ）、７．６８〜７．８４（３Ｈ、ｍ）、８．２８〜８．３８（１Ｈ、ｄ）、８．４０〜８．４６（２Ｈ、ｄ）、８．４６〜８．５４（１Ｈ、ｄ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・２塩酸塩（１７−９）１７−６（０．２９０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を攪拌し、それにＣｓ₂ＣＯ₃（０．３９１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間攪拌し、（０．４９４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０９０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で７時間加熱した。反応液をＣＨ₃ＣＮ（１００ｍＬ）で希釈し、無機物を濾去し、濾液を濃縮して粘稠残留物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃− ＭｅＯＨ９５：５）によって、純粋な遊離塩基を得た。Ｒｆ＝０．２４（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９５：５）。遊離塩基のＥｔＯＡｃ溶液をＨＣｌ／エーテルで０℃にて処理して、２塩酸塩１７−９を得た。元素分析；Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆＋２．５ＨＣｌ＋Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５３．７７；Ｈ、６．６１；Ｎ、８．６５実測値：Ｃ、５４．０５；Ｈ、６．４７；Ｎ、８．３９ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ０．８６〜１．００（６Ｈ、ｍ）、１．０４〜１．１５（３Ｈ、ｍ）、１．６４〜２．５４（１０Ｈ、ｍ）、２．９５〜３．１８（４Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．５５（２Ｈ、ｍ）、３．９０〜４．２０（２Ｈ、ｍ）、５．４０〜５．５６（１Ｈ、ｍ）、６．５４〜６．６０（１Ｈ、ｍ）、７．９４〜８．１（３Ｈ、ｍ）、８．５８〜８．９５（５−６Ｈ、ｍ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ，Ｓ）−（３−エチニル）−βアラニン・エチルエステル（１７−１１）９−１および１７−１０（ＥＰ５４２７０８に記載）を用いて、化合物１７ −２の場合と同様にして、標題化合物１７−１１を製造した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９７：３）によって、純粋な遊離塩基を得た。Ｒｆ＝０．３５（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９５：５）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１９〜１．３３（３Ｈ、ｍ）、１．６０〜２．０（５Ｈ、ｍ）、２．１７〜２．４７（３Ｈ、ｍ）、２．６０〜２．８２（４Ｈ、ｍ）、３．３２〜３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．８６〜４．２４（４Ｈ、ｍ）、５．０２〜５．１２（１Ｈ、ｍ）、７．０８〜７．２４（３Ｈ、ｍ）、８．４５〜８．５４（２Ｈ、ｄ）Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル］エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ，Ｓ）−（３−エチニル）−β−アラニン（１７−１２）化合物１７−３の場合と同様にして、標題化合物１７−１２を製造した。残留物について、逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム；ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）および凍結乾燥によって精製して、移動速度の大きい標題化合物のジアステレオマーのＴＦＡ塩を得た。ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３５８（Ｍ＋１） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．６８〜２．３０（６Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．５４（１Ｈ、ｍ）、２．６４〜２．８０（３Ｈ、ｍ）、２．９６〜３．１４（２Ｈ、ｂｔ）、３．２８〜３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．８８〜４．１８（２Ｈ、ｄｄ）、４．９５〜５．０６（１Ｈ、ｍ）、７．９４〜８．０５（３Ｈ、ｄ）、８．６７〜８．８０（２Ｈ、ｄ）反応図式１８（２−ピペリドン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８−２）ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶かしたＮ−トリメチルシリル−２−ピリドン（Hua et al.，J.Org.Chem.，1990，55，3682）（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）（１８− １）をアルゴン下に冷却して−７８℃とし、ＬＤＡ（１．５Ｍヘキサン；８６ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）で処理した。３０分後、溶液を昇温して−４５℃とし、３０分間経過させ、再度冷却して−７８℃とし、そこでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．５ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を酸性とした。混合物を昇温させて室温とし、２．５時間攪拌してから、１ＮＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに投入した。ＥｔＯＡｃで抽出後（３回）、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒留去して、油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２０％アセトン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物を淡黄色固体（９．６ｇ）として得た。Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル；１５％アセトン／ＥｔＯＡｃ）。｛１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８−３）１８−２（１．３３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却したものを攪拌し、それにＬｉＨＭＤＳ（１．１当量、１．０Ｍ＝ＴＨＦ溶液６ｍＬ）を加えた。混合物を４５分間かけて昇温して−４０℃とし、冷却して−７０℃とし、１，４−ジブロモブタン（２．０当量＝１．５ｍＬ）を加えた。反応液を昇温して６０℃とした。２０時間後、イミダゾール（４．０当量＝１．７ｇ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、Ｈ₂Ｏで２回、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、橙赤色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって、１８−３３００ｍｇを油状物として得た。Ｒｆ＝０．５３（ＳｉＯ₂、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４３（９Ｈ、ｓ）、１．４８〜１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．５９〜１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．８２〜２．０１（２Ｈ、ｍ）、１．９２〜２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．４６〜２．５７（１Ｈ、ｍ）、２．６０〜２．６８（１Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．７９（１Ｈ、ｍ）、３．１４〜３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．４６（２Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｔ）、６．９｛１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル｝酢酸（１８−４）ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（１８−３）を、−７８℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを用いて、酸に変換した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ Delta-PakＣ−１８カラム、ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）を用いて精製した。標題化合物１８−４１４０ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．４５（ＳｉＯ₂、１０・０．５・０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₄ ＯＨ・Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．５５〜１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．７０〜２．０１（６Ｈ、ｍ）、２．５８〜２．７９（３Ｈ、ｍ）、３．２１〜３．４６（３Ｈ、ｍ）、３．５４〜３．６７（１Ｈ、ｍ）、４．２４〜４．３８（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）Ｎ−［１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・エチルエステル（１８ −５）酸１７−４（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、標準的なＥＤＣ／ＨＯＢＴ条件下に１８−４（１当量、１１５ｍｇ）と結合させた。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ₂、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物１８−５を固体として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．２１（ＳｉＯ₂、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１５（３Ｈ、ｔ）、１．３７〜１．５２（６Ｈ、ｍ）、１．６７〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．５９〜２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．８２〜２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．０５〜３．１４（１Ｈ、ｍ）、３．１６〜３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．２９〜３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．６１〜３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．９４〜４．１５（４Ｈ、ｍ）、５．３９〜５．５１（１Ｈ、ｍ）、６．９３（１Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｓ）、７．６１〜７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、８．４７（１Ｈ、ｍ）、８．５６〜８．６４（１Ｈ、ｄｄ）Ｎ−［１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン（１８−６）１８−５（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／３ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに１ＮＮａＯＨ（３．０９当量、０．７８ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム、ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製して、１８−６をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．４８（ＳｉＯ₂、１０−０．５−０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₂ＯＨ・Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．３７（１Ｈ、ｍ）、１．４９〜１．７０（３Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．９６（５Ｈ、ｍ）、２．４９〜２．７６（４Ｈ、ｍ）、２．９０〜３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．３４〜３．４４（２Ｈ、ｍ）、４．２１４．３６（２Ｈ、ｍ）、５．４０（１Ｈ、ｔ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．７６〜７．８３（１Ｈ、ｍ）、８．２８〜８．３８（１Ｈ、ｍ）、８．６１（１Ｈ、ｄ）、８．８８（１Ｈ、ｄｄ）、８．９３（１Ｈ、ｄ）反応図式１９反応図式１９（続き）［１−（３−（１−イミダゾール）プロピル）−２−ピペリドン−３（Ｒ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９−４）１９−１（１６ｇ、４１．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ（２００ｍＬ、１：１）溶液に、７８℃でオゾン（ガス）を、青色が消えなくなるまで吹き込んだ。−７８℃で１０分間攪拌後、反応液にアルゴンを吹き込んで、過剰のオゾンを除去した。ＤＭＳ（２当量、０．２７ｍＬ）を加えてから、冷却浴を外した。室温で１時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃで取り、Ｈ₂ Ｏで洗浄し（５回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に濃縮して、粗アルデヒド（ＩＩ）１７．２ｇを油状物として得た。１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（４．１３ｍｍｏｌ、０．４９ｍＬ）をジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶かし、ＨＯＡｃとＥｔ₃Ｎを用いてｐＨを約６に調節した。粉砕・乾燥した４Åモレキュラーシーブスを加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、アルデヒド（ＩＩ）（１．７２ｇ、１．０当量）の溶液を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、２０時間後にセライト濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、１９−４を油状物として得た。ＴＬＣＲｆ＝０．３８（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４２（９Ｈ、ｓ）、１．６４〜１．８７（３Ｈ、ｍ）、１．８８〜１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．３３〜２．４６（１Ｈ、ｍ）、２．５２〜２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７４〜２．８６（１Ｈ、ｍ）、３．１３〜３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．３４〜３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．６８〜３．８１（１Ｈ、ｍ）、４．０４〜４．１６（２Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、［１−（３−（１−イミダゾール）プロピル）−２−ピペリドン−３（Ｒ）−イル］酢酸（１９−５）ｔ−ブチルエステル（Ｉ）（３８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを用いて酸に変換した。溶媒を減圧下に除去して、１９−５を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．７１〜１．８９（２Ｈ、ｍ）、１．９１〜２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．５６〜２．６７（２Ｈ、ｍ）、２．７７〜２．８８（１Ｈ、ｍ）、３．１４〜３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．４０〜３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．５９〜３．６２（１Ｈ、ｍ）、４．２７（２Ｈ、ｔ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｍ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）Ｎ−［１−（３−（１−イミダゾール）プロピル）−２−ピペリドン−３（Ｒ） −イル］アセチル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン（１９−７）標準ペプチド法（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）を用いて、酸（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を３（Ｒ）−（２−フェネチル）− β−アラニンメチルエステル塩酸塩（１２−４ａ）と結合させた。メチルエステル生成物１９−６を１ＮＮａＯＨのＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液を用いて加水分解した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Delta-Pak^TMＣ−１８カラム、ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂ Ｏ＋０．１％ＴＦＡ勾配）によって精製した。標題化合物１９−７をトリフルオロ酢酸塩として回収した。ＴＬＣＲｆ＝０．６３（シリカ、１０：０．５：０．５ＥｔＯＨ・ＮＨ₄ ＯＨ・Ｈ₂Ｏ） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．６７〜１．８６（６Ｈ、ｍ）、１．８６〜１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０８〜２．２１（２Ｈ、ｍ）、２．５１〜２．７１（５Ｈ、ｍ）、２．７４〜２．８５（１Ｈ、ｍ）、３．０９〜３．２０（１Ｈ、ｍ）、３．４０〜３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．６６〜３．８０（１Ｈ、ｍ）、４．１４〜４．３０（１Ｈ、ｍ）、４．３０（２Ｈ、ｔ）、７．０５〜７．２６（５Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）反応図式２０反応図式２０（続き）反応図式２０（続き）２−［２−（４−ピリジル）エチル］アミノ−ニトロベンゼン（２０−１）２−１（６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）およびｏ−フルオロニトロベンゼン（Aldr ich、５．２ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）の水溶液（水５９ｍＬ）をＮａ₂ＣＯ₃（１５．６ｇ、０．１４７ｍｏｌ）で処理し、１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ１６０ｍＬで希釈し、６０℃で１８時間加熱した。均一溶液を、溶液がｐＨ２〜３となるまで１０％ＫＨＳＯ₄で希釈し、エーテルを加え、分液を行った。水層をさらに２回エーテルで洗浄し、ＮａＯＨでｐＨ１０の塩基性とし、ＣＨＣｌ₃で抽出した。ＣＨＣｌ₃層を合わせ、ブラインで洗浄し、溶媒留去して、２０−１を褐色固体として得た。Ｒｆ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．７５ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５６（２ｓ、２Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．２（２ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）２−［２−（４−ピリジル）エチル］アミノアニリン（２０−２）２０−１（５．５６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）および風船圧の水素ガスで３．５時間処理したところ、最初黄色であった色が無色となった。反応液をソルカフロックで濾過し、ケーキをメタノールで洗浄し、濾液の溶媒留去を行って、２０−２を空気に感受性の淡褐色固体として得た。Ｒｆ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．６５ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．５２（２ｓ、２Ｈ）、７．１６（２ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］ベンズイミダゾロン（２０−３）２０−２（４．６１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１５ｍＬ）溶液をアルゴン下にカルボニルジイミダゾール（１７．６ｇ、１０８．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で３時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、１８時間攪拌し、水１００ｍＬで希釈し、３０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルに吸収させてクロマトグラフィー（７５％アセトン／ヘキサンから１００％アセトンへの勾配）を行って、２０−３をイミダゾールとの混合物として得た。その粗生成物について１０％イソプロパノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で再度クロマトグラフィーを行って、純粋な２０−３を黄色油状固体として得た。Ｒｆ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃；ＮＨ₃で飽和）０．３４ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．３３（２ｓ、２Ｈ）、７．２４（２ｓ、２Ｈ）、７．０（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ）Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−Ｎ’−（２−ｔ−ブチルアセチル）−ベンズイミダゾロン（２０−４）２０−３（３．５５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ（ＴＭＳ）₂（１６．３ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を加え、溶液を４５分間攪拌し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌した。Ｈ₂Ｏによって反応停止し、溶媒を減圧下に除去した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％アセトン／ヘキサン）を行って、２０−４を油状黄色固体として得た。Ｒｆ（６０％アセトン／ヘキサンから１００％ヘキサンへの勾配）０．４３ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−Ｎ’−（２−アセチル）−ベンズイミダゾロン（２０−５）２０−４（４．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）懸濁液を冷却して−７８℃とし、ＨＣｌガスで飽和させた。得られた均一溶液を昇温させて０℃とし、２時間経過させ、室温として２時間経過させた。白色沈殿が生成した。反応液を濃縮して、２０−５を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．４（２ｓ、２Ｈ）、７．６３（２ｓ、２Ｈ）、７．１〜７．０（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、２Ｈ）［Ｎ’−［Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズイミダゾロン］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル（２０− ６）２０−５（０．７５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および４−１（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液をＢＯＰ試薬（１．７９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、７５％アセトン／ヘキサンから１００％アセトンへの勾配溶離）、２０−６を透明油状物として得た。Ｒｆ（７０％アセトン／ヘキサン）０．３７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．４６（２ｓ、２Ｈ）、７．３（ｍ、４Ｈ）、７．１３（２ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ＡＢｑ、２Ｈ）、４．４〜４．３（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）［Ｎ’−［Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズイミダゾロン］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸（２０−７）２０−６（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＯＨ（５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、水素を充填した風船下の条件とした。２時間後、反応液をソルカ−フロックで濾過し、ケーキを９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（４９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）、２０−７を白色固体として得た。Ｒｆ（４９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．２９ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯＤ）δ ８．１２（２ｓ、２Ｈ）、７．０（ｍ、４Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．３１（ｄｄ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）反応図式２１ α−フルオロ−β−アラニン（Ｄ，Ｌ）−ｎ−プロピル（２１−２）２１−１（American Tokyo Kasei、０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（１０ｍＬ）懸濁液を冷却して０℃とし、ＨＣｌガスで飽和させた。反応液を１８時間攪拌し、再度冷却して０℃とし、ＨＣｌで再度飽和させ、さらに１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、２１−２を白色固体として得た。Ｒｆ（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．５１ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ５．３８（ｄｄ、０．５Ｈ）、５．２５（ｄｄ、０．５Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．６〜３．４（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９８（５、３Ｈ）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１− イル］アセトアミド］−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フルオロ）プロパン酸プロピルエステル（２１−３）９−１（２．５２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および（α−フルオロ−β−アラニン（Ｄ，Ｌ）−プロピル）（０．６０２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液をＨＯＢＴ（０．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．７３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、１００％アセトン）、トリフルオロ酢酸で処理し、凍結乾燥して、２１−３を白色固体として得た。Ｒｆ（１００％アセトン）０．５ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．６（２ｓ、２Ｈ）、７．８８（２ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｍ、０．５Ｈ）、４．９（ｍ、０．５Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．２（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、２．０〜１．７（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１− イル］アセトアミド］−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フルオロ）プロパン酸（２１−４）２１−３（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を６ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、１８時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物についてクロマトグラフィー（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ、次に９８：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）を行って、２１−４を白色固体として得た。Ｒｆ（９：１：１ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）０．５７ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ ８．３（２ｓ、２Ｈ）、７．８（２ｓ、２Ｈ）、４．８（ｄｄ、０．５Ｈ）、４．６８（ｄｄ、０．５Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｄ、１Ｈ）、３．６（ｄ、１Ｈ）、３．６〜３．４（ｍ、１Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．９〜１．５（ｍ、６Ｈ）実施例２２錠剤の製剤活性化合物（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチック−β−アラニンをそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇ含む錠剤を以下に示すように製造する。活性化合物２５〜１００ｍｇを含有する投与用錠剤活性成分全て、セルロースおよび一部のコーンスターチを混和し、顆粒化して１０％コーンスターチペーストとする。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを混合する。得られた顆粒を打錠して、１錠当たりそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇ含有する錠剤を得る。実施例２３静脈投与用製剤上記の活性化合物の静脈投与用製剤は以下のように製剤する。活性化合物０．５〜１０．０ｍｇクエン酸ナトリウム５〜５０ｍｇクエン酸１〜１５ｍｇ塩化ナトリウム１〜８ｍｇ注射用水（ＵＳＰ）１リットルまでの残量上記の量を用いて、予め調製した塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウムの注射用水溶液に、活性化合物を室温で溶かす（ＵＳＰ、United State s Pharmacopeial Conventio，Inc.，Rockville，Maryland 出版の１９９５年度米国薬局方／国民医薬品集の１６３６頁、著作権１９９４）。実施例２４静脈注射用製剤（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチック−β−アラニン、クエン酸緩衝液および塩化ナトリウムを用いて、室温で医薬組成物を製造して、濃度０．２５ｍｇ／ｍＬとした。水８００ｇを標準的な医薬混合容器に入れた。（３（Ｒ）−［（２−アミノ− ４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチック−β−アラニン０．２５ｇをその水に溶かした。クエン酸ナトリウム２．７ｇおよびクエン酸０．１６ｇを加えて、最終的なクエン酸化合物濃度を１０ｍＭとした。塩化ナトリウム８ｇを加えた。水２００ｇを加えて、成分濃度を所望のものとした。得られた水系製剤の濃度は以下の通りであった。成分量（３（Ｒ）−［（２−アミノ− ４−ピリジル）エチル］−２− ０．２５ｍｇ／ｍＬピペリドン−１−イル）アセチック− β−アラニンクエン酸緩衝液１０ｍＭ塩化ナトリウム８ｍｇ／ｍＬ最終濃厚製剤を３０〜４０℃で標準的なＵＳＰＩ型ホウケイ酸ガラス容器に保存する。化合物投与の前に、濃厚製剤を４：１の比で希釈して、最終濃度０．０５ｍｇ／ｍＬとし、輸液バッグに移し入れる。治療投与本発明の化合物は、ヒトまたは哺乳動物の血小板の凝集もしくは付着の阻害が望まれる患者に投与することができる。本発明の化合物は血小板凝集阻害に有用であり、動脈および臓器の手技および／または血小板と人工表面との相互作用によって血小板の凝集および消費が起こる末梢血管の手術（動脈移植片、頸動脈血管内膜切除術）および心血管術において利用可能である。凝集した血小板は血栓および血栓塞栓を生じる可能性がある。本発明の化合物をこれらの手術患者に投与して、血栓および血栓塞栓の形成を防止することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/06 ２３５Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３５ 401/14 ２１１ 401/14 ２１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ハートマン，ジヨージ・デイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者デユーガン，マーク・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ヤング，ステイーブン・デイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ハツチンソン，ジヨン・エイチアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウエイ，ジヨン・エスアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者エグバートソン，メリツサ・エスアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者バサロ，ローラ・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者リビー，ローラ・エイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者アイル，ネイサン・シーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者クロース，エイミー・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ハルチエンコ，ワジルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式の構造を有する化合物Ｘ−Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｊならびに該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくはＲ⁴で置換された５または６員の単環式芳香族環系、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくはＲ⁴で置換された９または１０員の２環式芳香族環系であり、ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜8アルキル、アミノ、アミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜3アシルアミノ、Ｃ₁ _〜3アシルアミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノ、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜6ジアルキルアミノ、Ｃ₁ _〜6ジアルキルアミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、Ｃ₁ _〜4アルコキシＣ₁ _〜6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜3アルコキシカルボニル、Ｃ₁ _〜3アルコキシカルボニルＣ₁ _〜6 アルキル、カルボキシＣ₁ _〜6アルキルオキシ、水酸基およびヒドロキシＣ₁ _〜6 アルキルから成る群から選択される。Ｙは適宜に存在し、Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｃ₄ _〜10シクロアルキル、ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＮＲ³−ＣＯ、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＯＮＲ³−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＯＮＲ³、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＯＮＲ³、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｏ−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｏ、Ｃ₁ _〜8アルキル−Ｏ、Ｃ₁ _〜8アルキル−Ｏ−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁ _〜8アルキル、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ₁ _〜8アルキル−Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ₁ _〜8アルキル−Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁ _〜8アルキルアリール（ＣＨ₂）₁ _〜8、アリール、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリールＣＨ₂）₁ _〜8、アリール−Ｓ（Ｏ）_n、（ＣＨ₂）₁ _〜6アリール−Ｓ（Ｏ）_n、アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）₁ _〜8、アリール−ＣＯ、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール−ＣＯ、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール−ＣＯ−（ＣＨ₂）₁ _〜8、アリール−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）₁ _〜6、アリール−ＳＯ₂、（ＣＨ₂）₁ _〜6アリール−ＳＯ₂、（ＣＨ₂）₁ _〜6アリール−ＳＯ₂（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＮＲ³−（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＮＲ³、（ＣＨ₂）₁ _〜6−ＮＲ³、（ＣＨ₂）₁ _〜6−ＮＲ³−（ＣＨ₂）₁ _〜6、アリール−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₁ _〜6、アリール−ＣＨ（ＯＨ）、（ＣＨ₂）₁ _〜6−アリール−ＣＨ（ＯＨ）、（ＣＨ₂）₁ _〜6−アリール−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₁ _〜6、アリール−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）₁ _〜8、アリール−ＣＯＮＨ、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール−ＣＯＮＨ、（ＣＨ₂）₁ _〜8アリール−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）₁ _〜8、ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ₁ _〜8アルキル− ＳＯ₂−ＮＲ³、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＯ−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＯ、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＯ、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＯ−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ₁ _〜8アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ₁ _〜8アルキル、ＣＲ¹＝ＣＲ²（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＣＲ¹＝ＣＲ²、（ＣＨ₂）₁ _〜6ＣＲ¹＝ＣＲ²、（ＣＨ₂）₁ _〜6ＣＲ¹＝ＣＲ²（ＣＨ₂）₁ _〜6、Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）₁ _〜6、Ｃ≡Ｃ、（ＣＨ₂）₁ _〜6Ｃ≡Ｃ、（ＣＨ₂）₁ _〜6Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₁ _〜6、ＣＨ（ＯＨ）、（ＣＨ₂）₁ _〜6−ＣＨ（ＯＨ）または（ＣＨ₂）₁ _〜6−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₁ _〜6であり、ｎは０_〜２の整数であり、Ａは、であり、ｍは０〜３であり、Ｅは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ｇは−ＣＨ−または− Ｎ−であり、Ｂはであり、ｍおよびｎは０〜６から独立に選択される整数であり、メチレン単位は未置換またはＲ¹およびＲ²から選択される１以上の基で置換されている。ただし、Ｂが（ＣＨ₂）_pの場合には、Ａは１以上のヘテロ原子を含まなければならない。Ｊはであり、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に、水素、フッ素、ヒドロキシＣ₁ _〜6アルキル、カルボキシ、カルボキシＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜8アルキル、水酸基、Ｃ₁ _〜6アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール−Ｃ₁ _〜6アルキルオキシ、Ｃ₃ _〜8シクロアルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルカルボニルオキシ、アミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノ、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノ、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールＣ₁ _〜6アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノ、Ｃ₁ _〜6ジアルキルアミノ、Ｃ₁ _〜6ジアルキルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ₁ _〜6アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、アリールＣ₁ _〜6アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ₁ _〜8アルキルスルホニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜8アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルコキシカルボニルアミノＣ₁ _〜8アルキル、アリールオキシカルボニルアミノＣ₁ _〜8アルキル、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルオキシカルボニルアミノＣ₁ _〜8アルキル、Ｃ₁ _〜8アルキルカルボニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜6アルキルカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルアミノ、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、アリールアミノスルホニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルアミノ、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルアミノＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルカルボニル、Ｃ₁ _〜6アルキルカルボニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールカルボニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールカルボニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルカルボニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルカルボニルＣ₁ _〜6アルキル、アミノカルボニルＣ₁ _〜8アルキル、アミノカルボニル、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルＣ₁ _〜8アルキル、アリールアミノカルボニルＣ₁ _〜8アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノカルボニル、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノカルボニルＣ₁ _〜8アルキル、アミノスルホニルＣ₁ _〜8アルキル、アミノスルホニル、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノスルホニル、Ｃ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルＣ₁ _〜8アルキル、アリールアミノスルホニルＣ₁ _〜8アルキル、アリールアミノスルホニル、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノスルホニル、アリールＣ₁ _〜8アルキルアミノスルホニルＣ₁ _〜8アルキルから選択され、ここで、アルキル基およびアリール基は未置換であるか、又はＲ¹およびＲ²から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、Ｒ¹²は、水酸基、Ｃ₁ _〜8アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ₁ _〜6アルキルオキシ、Ｃ₁ _〜8アルキルカルボニルオキシＣ₁ _〜4アルキルオキシ、アリールＣ₁ _〜8アルキルカルボニルオキシＣ₁ _〜4アルキルオキシ、ならびにアミド連結によって結合したＬもしくはＤアミノ酸であって、該アミノ酸のカルボン酸部分が遊離酸であるかまたはＣ₁ _〜6アルキルによってエステル化されているアミノ酸である。］２．下記の構造を有する請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｘは１個もしくは２個の窒素原子を含み、未置換もしくは−ＮＨ₂で置換されている５〜６員の単環式芳香族環系であり、Ｙは適宜存在して、Ｃ₁ _〜8アルキルであり、ｎ’は１、２または３であり、Ｅは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ｇは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ｐおよびｑは０〜６から独立に選択される整数であり、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²およびＲ²は前記で定義した通りである。］３．下記の構造を有する請求項２に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁ _〜8アルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜6アルキル、ヒドロキシＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニル、Ｃ₁ _〜6アルキルスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニルＣ₁ _〜6アルキル、アリールスルホニル、アリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルもしくはアリールＣ₁ _〜6アルキルスルホニルＣ₁ _〜6アルキルであり、Ｒ¹⁰は水素、 −ＮＨＣＯＲ²、 −ＮＨ₂、 −ＮＨ₂ＳＯ₂Ｒ²または −ＯＨであり、Ｒ¹²は水素、 −ＯＲ²、 −ＯＣＨ₂ＯＣＯＲ²または −ＯＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ²）₂であり、Ｒ²は前記で定義した通りである。］４．下記の構造式を有する請求項３に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｘは下記から成る群から選択される芳香族複素環である。］５．下記の構造を有する請求項３に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｒ⁸は、水素、であり、Ｒ²は水素、である。］６．［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ジメチルアミノグリコールアミドエステル［３（Ｒ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン −３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸メチルヘキシルアミノグリコールアミドエステル［３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル［３（Ｒ）−［１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸［３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチルエステル［３（Ｒ）−［１−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−２− ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）プロパン酸［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸メチルエステル［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸［３（Ｒ，Ｓ）−［１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−３−イル］アセトアミド］−３−（３（Ｓ）−フェニル）プロパン酸ピバロイルオキシメチルエステルＮ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンエチルエステルＮ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンＮ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニンＮ−［１−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３−エチニル−β−アラニン［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−ブチロラクトン［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４−ヒドロキシ）ブタン酸［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４（Ｒ，Ｓ）−フェニル）ブチロラクトン［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３（Ｓ）−（４（Ｒ，Ｓ）−フェニル−４−ヒドロキシ）ブタン酸［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ピビルオキシメチルエステル［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ジエチルアミノグリコールアミドエステル［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル）］−２−ピペリドン−１ −イル］−アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンイソブチリルプロピオレート３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２− ピペリドン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニン・エチルエステル［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニン［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］ −アセチル−２（Ｓ）−エチルスルホニルアミノ−β−アラニン・エチルエステル［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］ −アセチル−２（Ｓ）−エチルスルホニルアミノ−β−アラニン（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチル−β−アラニン・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチック−β−アラニン（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ベンジルエステル（３（Ｒ）−［（２−アミノ−４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１ −イル）アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−ベンジル−β−アラニン・エチルエステル（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−ベンジル−β−アラニン（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−２−クロロベンジル−β−アラニン（３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−２−フルオロベンジル−β−アラニン［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−３−フルオロベンジル−β−アラニン［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２− ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−４−フルオロフェニルエチル−β −アラニン［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−３，４−メチレンジオキシフェニルエチル−β−アラニン［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−４−フルオロベンジル−β−アラニン［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−４−クロロベンジル−β−アラニン［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−３−（２−チエニルメチル）−β−アラニン［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル）アセチル−３（Ｒ）−３−ベンジルチエニル）−β−アラニン［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−（１−ナフチル） −β−アラニン［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−（１，１−ジフェニルメチル）−β−アラニン［３（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニン・エチルエステル［３（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニン３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−［２−（シクロヘキシル）エチル］−β−アラニン３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−［２−（メチルプロピル］−β−アラニン３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−プロピル］−β−アラニン３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル）アセチル−３（Ｒ）−フェニルスルホニルメチル）−β−アラニン３−（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−（Ｓ）−アスパルチル α−［２−（４）−メトキシフェニル）エチル］アミド・ベンジルエステル３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−アスパルチル α−［２−（４）−メトキシフェニル）エチル］アミド３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−アスパルチル−α−［２−フェニル）エチル］アミド３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１ −イル］アセチル−アスパルチル−α−［ビス−２−フェニル）エチル］アミド３−（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−アスパルチル α−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチル］アミド３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３− アミノプロピオン酸３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１−イル］アセチル−２（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３− アミノプロピオン酸エチル３−（Ｒ−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペロン− １−イル］アセテート−２−（Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）−３− アミノプロピオン酸ベンジルエステル３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−フェニルエチニルプロパン酸エチル３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−フェニルエチニルプロパン酸３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−シクロプロピルエチニルプロパン酸３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（１−プロピニル）プロパン酸３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｒ）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセトアミド−３−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）プロパン酸Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン・エチルエステルＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＡＮ−［３（Ｒ）−［２−（１−ピリジル）エチル−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＢＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（２−フルオロフェニル−β−アラニン・エチルエステル：ジアステレオマーＡＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル−β−アラニン：ジアステレオマーＡＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＢＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＡＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−β−アラニン：ジアステレオマーＢＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（３−フルオロフェニル）−β−アラニン・エチルエステル：ジアステレオマーＡＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・エチルエステル・２塩酸塩Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｒ，Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンＮ−［３−Ｒ−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・エチルエステルＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・ピバロイルオキシ −メチルエステルＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボニルメチルエステルＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３−（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ，Ｓ）−（３−エチニル）−β−アラニン・エチルエステルＮ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ，Ｓ）−（３−エチニル）−β−アラニンＮ−［１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・エチルエステルＮ−［１−［４−（１−イミダゾール）ブチル］−２−ピペリドン−３−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニンＮ−［１−（３−（１−イミダゾール）プロピル）−２−ピペリドン−３（Ｒ）−イル］アセチル−３（Ｒ）−（２−フェネチル）−β−アラニン［Ｎ’−［Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズイミダゾロン］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル［Ｎ’−［Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズイミダゾロン］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２ −ピペリドン−１−イル］アセトアミド］−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フルオロ）プロパン酸・プロピルエステル［［３（Ｒ）−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２−ピペリドン−１ −イル］アセトアミド］−３−（２（Ｒ，Ｓ）−フルオロ）プロパン酸からなる群から選択される請求項５に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩。７．［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１− イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ピビルオキシメチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル）］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・ジエチルアミノグリコールアミドエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩［３（Ｒ）−（−）−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｒ）−［２−（フェニル）エチル］−β−アラニン・トリフルオロアセテート［３（Ｒ）−［２（ピリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］−アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン・イソブチリルプロピオレート塩酸塩Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボニルメチルエステル・２塩酸塩Ｎ−［３（Ｒ）−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−ピペリドン−１−イル］アセチル−３（Ｓ）−（３−ピリジル）−β−アラニン・２塩酸塩から選択される請求項６に記載の塩。８．［Ｎ’−［Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズイミダゾロン］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸ベンジルエステル、［Ｎ’−［Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズイミダゾロン］アセトアミド］−３−（３（Ｒ）−メチル）プロパン酸から選択される請求項１に記載の化合物。９．哺乳動物における血小板への線維素原の結合の阻害；血小板凝集の阻害；血栓形成もしくは塞栓形成の治療；あるいは血栓もしくは塞栓の形成防止で使用される請求項１に記載の化合物。１０．線維素原結合防止において有効な量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を有してなる、哺乳動物における血小板への線維素原の結合を阻害する組成物。１１．線維素原結合防止において有効な量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を有してなる、線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板凝集を阻害する組成物。１２．血栓溶解剤および医薬的に許容される担体と組み合わせて線維素原結合防止において有効な量の請求項１に記載の化合物を含有する、線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板凝集を阻害する組成物。１３．抗凝血剤および医薬的に許容される担体と組み合わせて線維素原結合防止において有効な量の請求項１に記載の化合物を含有する、線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板凝集を阻害する組成物。１４．哺乳動物を請求項１０に記載の組成物で治療する段階を含む、該哺乳動物における血小板への線維素原の結合を阻害する方法。１５．哺乳動物を請求項１１に記載の組成物で治療する段階を含む、線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで該哺乳動物における血小板凝集を阻害する方法。１６．哺乳動物を請求項１２に記載の組成物で治療する段階を含む、線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで該哺乳動物における血小板凝集を阻害する方法。１７．哺乳動物を請求項１３に記載の組成物で治療する段階を含む、線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで該哺乳動物における血小板凝集を阻害する方法。１８．血栓溶解剤、抗凝血剤および抗血小板剤から選択される２以上の薬剤ならびに医薬的に許容される塩と組み合わせて線維素原結合防止において有効な量の請求項１に記載の化合物を含有する、線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板凝集を阻害する組成物。１９．哺乳動物を請求項１８に記載の組成物で治療する段階を含む、線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで該哺乳動物における血小板凝集を阻害する方法。２０．哺乳動物における血小板への線維素原の結合の阻害；血小板凝集の阻害；血栓形成もしくは塞栓形成の治療；あるいは血栓もしくは塞栓の形成防止で使用される請求項５に記載の化合物。２１．線維素原結合防止において有効な量の請求項５に記載の化合物および医薬的に許容される担体を有してなる、哺乳動物における血小板への線維素原の結合を阻害する組成物。２２．線維素原結合防止において有効な量の請求項５に記載の化合物および医薬的に許容される担体を有してなる、線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで哺乳動物における血小板凝集を阻害する組成物。２３．哺乳動物を請求項２１に記載の組成物で治療する段階を含む、線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで該哺乳動物における血小板への線維素原結合を阻害する方法。２４．哺乳動物を請求項２２に記載の組成物で治療する段階を含む、線維素原がそれの受容体部位で作用するのを遮断することで該哺乳動物における血小板凝集を阻害する方法。２５．哺乳動物における血小板凝集阻害、血小板性血栓症防止、血栓塞栓症防止または再閉塞防止のための医薬品製造における請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使用。