JPS5879983A

JPS5879983A - 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物

Info

Publication number: JPS5879983A
Application number: JP56178804A
Authority: JP
Inventors: Ryuichi Iemura; 家村　隆一; Tsuneo Kawashima; 川島　恒男; Shunichi Fukuda; 俊一福田; Keizo Ito; 敬三伊藤; Hisashi Nose; 能勢　尚志; Goro Tsukamoto; 悟郎塚本
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1981-11-06
Filing date: 1981-11-06
Publication date: 1983-05-13
Also published as: JPH0224821B2; EP0079545B1; DE3271269D1; EP0079545A1; ATE19878T1; US4430343A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規々ベンズイミダゾール誘導体その製造法お
よびそれを有効成分とする医薬組成物に関する。さらに
詳しくは、一般式（式中、Ｒ１は低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基またはアリール基を表わし、Ｒ２は水素
原子または低級アルキル基を表わす。ｎは２または３で
ある）で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩、およびそれらの製造法ならび
にそれらの化合物を有効成分として含有する抗ヒスタミ
ン剤に関する。

ヒスタミンは、動物、植物、細菌などに広く存在する生
理活性物質であり、ヒトでは主として皮膚、消化管粘膜
、肺などの組織、特にそれら組織の肥満細胞（ｍａｓｔ
　ｃｅｌｌ　）ならびに血液好塩基球に高濃度に存在し
、生体の抗原−抗体反応（アナフイラキシイショック）
、あるいはある桶の薬物（例えばモルヒネ、クラーレな
ど）、高分子化合ｖＩＪ（例えばポリペプチド、蛋白質
など）、毒素などとの接触またはそれらの侵入の除、該
細胞から遊離されて可愛容体に作用し、気管支収縮作用
、毛細血管拡張作用、毛細血管透過性亢進作用などを示
し、発疹、うつ血、炎症などのいわゆるアレルギー症状
を惹き起すことが知られている。かかるヒスタミンに起
因するアレルギー性疾患を予防。

治療するために、Ｈ１受容体に対してヒスタミンと拮抗
的に作用する薬物、すなわち抗ヒスタミン剤が従来より
数多く開発されており、各種アレルギー性疾患の予防、
治療に用いられている。

これら従来の抗ヒスタミン剤は、化学構造の点からエタ
ノールアミン系（ジフェンヒドラミンなど）、エチレン
ジアミン系（トリペレナミン々ど）、アルキルアミン系
（クロルフェニラミンなど）・　ピペラジン系（サイク
リジンなど）、フエノチアジン系（プロメタシンなど）
などに大別されるが、これらは作用が比較的弱い１作用
は強いが催眠作用などの副作用がある、あるいは毒性が
比較的強いなどそれぞれ一長一短がある。

上記従来の抗ヒスタミン剤は、いずれもその化学構造中
に第三級アミンを含むことを特徴としており、その中に
は第三級アミンとしてＮ−置換ピペラジノ基またはＮ−
置換ホモピペラジノ基ヲ含むものがあるが、それらは下
記の一般式（式中、Ｘは水素原子、塩素原子など、Ｙ／
′ｉアルキル基またはアラルキル基などを表わす。ｎは
２または３である）で示されるジフェニルメタン誘導体であって１本発明の
化合物とけ化学構造的に全く異なるものである。しかも
後記実験データで示す通り１本発明の化合物は、上記一
般式（Ａ）で示される公知の抗（１１）ヒスタミン剤１例えば塩酸ホモクロルザイクリジン（一
般式（Ａ）においてＸ−塩素原子、Ｙ−メチル、ｎ−３
の化合物の塩酸塩）と比べて１０倍以上の強い抗ヒスタ
ミン作用を有し、毒性もきわめて低い。本発明の化合物
はまた、公知の代表的な抗ヒスタミン剤であるマレイン
酸クロルフェニラミンと比べても、抗ヒスタミン作用、
毒性においてはるかに攪れでいる。

さらに、本発明の化合物と構造的に類似した２位にピペ
ラジノ基捷たはホモピペラジノ基を有するベンズイミダ
ゾール誘導体も知られており、例えば１日本公開特許公
報昭和５０年第１２’６６８２号には、消炎、鎮痛作用
を有する下記の一般式（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲ
ン原子、飽和または不飽和の低級アルキル基、低級アル
コキシ基または一トロ基、Ｒ２け水素原子、置換基を有
するか（１２）もしくは有しないアルキル基、アルケニル基、アシル基
、スルホニル基またはアルアルキルｉ、　Ｒ３は水素原
子、置換基を有するかもしくは有しないアルキル基、ア
ルケニル基、アシル基、スルホニル基、カルバモイル基
、アリール基、アルアルキル基またはヒドロキシアルキ
ル基ヲ表わす）で示される化合物が開示されており、具
体的な化合物として、２−（４−メチルピペラジノ）ベ
ンズイミダゾール、１−メチル−２−（４−メチルピペ
ラジノ）ベンズイミダゾール、および１−ベアジル−２
−（４−メチルピペラジノ）ベンズイミダゾールなどが
示されている。きらに米国特許第４，０９３，７２６号
には、降圧作用を有する下記一般式（式中、Ｒは水素原子またはメチル基、Ｒ′はＣ１〜Ｃ
６のアルキル基、アシル基、アリール基、アロイｗ基、
アルコキシカルボニル基、テトラヒドロフロイル基、ジ
アルキルアミノカルボニル基またはフロイル基、Ｒ“は
水素原子またはメトキシ基、ｎは２または３を表わす）で示される化合物が開示されて２す、その具体的な化合
物として、２−［４−（イソブチルオキシカルボニル）
ピペラジノ］−５，６−シメトキシベンズイミダゾール
、２−［４−（２−フロイル）ホモピペラジノ］−５，
６−ジメトギシベンズイミダゾール、および２−（４−
メチルピペラジノ）ベンズイミダゾールなどが記載され
ている。

しかしながら、これら先行文献に記載される化合物はベ
ンズイミダゾール核の１位にエーテル結合を含む基を有
しない点で本発明の化合物とは異なり、しかも薬理作用
の点からみてもそれらの化合物は鎮痛、消炎作用あるい
は降圧作用を示すというにすぎず１本発明の化合物のよ
う々抗ヒスタミン作用については何らの記載も示唆もな
い。ちなみに、後述するモルモットでのヒスタミン致死
防禦試験において、上記先行文献に記載される代表的な
化合物である１−メチル−２−（４−メチルビベラジノ
）ベンズイミダゾール、１−ベンジル−２−（４−メチ
ルピペラジノ）ベンズイミダゾール２よび２−（４−メ
チルピペラジノ）ベンズイミダゾールは、いずれも、本
発明化合物の数分の１あるいは１０分の１以下の活性し
か示さなかった。

本発明者らは、抗ヒスタミン活性にすぐれしかモ低毒性
で安全性の高い新しいタイプの抗ヒスタミン剤を得るべ
く鋭意研死を重ねた結果、前記一般式（■）で示される
特定の化学構造を有する新規ベンズイミダゾール誘導体
がかかる要請を満足するものであることを見い出し、本
発明を完成するにいたった。

本発明の目的は、新規なベンズイミダゾール誘導体およ
びその薬理学的に許容される塩を提供することにある。

本発明の他の目的は、ヒスタミンに対して強い拮抗作用
を示し、かつ低毒性であって、ヒスタミンに起因する種
々のアレルギー性疾患の予防、治療に有用々化合物を提
供することにある。本発明のさらに他の目的は、該新規
ベンズ（１５）イミダゾール誘導体重たはその薬理学的に許容される塩
を製造する方法を提供することにある。本発明のいま一
つの目的はそれら化合物を有効成分として含有する抗ヒ
スタミン剤を提供することにある。

本発明の化合物は、前記一般式（Ｉ）で示される新規ベ
ンズイミダゾール誘導体まだはその薬理学的に許容され
る塩である。

本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）に２けるＲ１
　、よびＲ２で定義される基のうち、低級アルキル基と
しては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基＋５ｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基などが、低級アルケニル基としては１
例えばビニル基、アリル基、クロチル基などが、低級ア
ルキニル基としては、例えばプロパルギル基などが、ま
たアリール基としては例えばフェニル基、トリル基など
が挙げられる。

また、一般式（Ｉ”ｌの化合物の薬理学的に許容される
塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸など
の無機酸との塩、あるいけしゆう酸。

（１６）マレイン酸、フマル酸などの有機酸との塩を挙げること
ができる。

本発明の化合物のうち特に好ましいものは、前記一般式
（■）中、Ｒ１が低級アルキニル基（例えばプロパルギ
ル基）、Ｒ２が低級アルキル基（例えばメチル基）、ｎ
が２または３の化合物、　Ｒ１が低級アルケニル基（例
えばアリル基）、Ｒ２が低級アルキル基（例えばメチル
基）、ｎが２または３の化合物、　Ｒ１が低級アルキル
基（例えばエチル基丑たはプロピル基）、Ｒ２が水素原
子捷たはメチル基などの低級アルキル基、ｎが２または
３の化合物；およびＲ１がアリール基（例えばフェニル
基）、Ｒ２が低級アルキル基（例えばメチル基）、ｎが
２または３の化合物である。

好捷しい具体的化合物としては下記のものが例示される
。

（１）　１−［２−（プロパルギルオキシ）エチル］−
２−（４−メチルホモピペラジノ）ベンズイミダゾール（２）ｌ［２−（プロパルギルオキシ）エチル３−２−
（４−メチルピペラジノ）ベンズイミダゾール（３）１−４２−（エトキシ）エチル：］−２−（４−
メチルホモピペラジノ）ベンズイミダゾールｆ４）ｌ−
［２−（ビニルオキシ）エチル〕−２−（４−メチルピ
ペラジノ）ベンズイミダゾール（５）ｌ−［２〜（アリ
ルオキシ）エチル］−２−（４−メチルピペラジノ）ベ
ンズイミダゾール（６）　　１−　［２−（エトキシ）
エチル］−２−（４−メチルピペラジノ）ベンズイミダ
ゾール（７）１−［２−（アリルオキシ）エチル〕−２
−（４−メチルホモピペラジノ）ベンズイミダゾール（８）　　ｌ　−（：　２−　（ｎ−プロポキシ）エチ
ル〕−２−（４−メチルホモピペラジノ）ベンズイミダ
ゾールｆ９］　　］　−Ｃ２−（ｎ−ブ１−キシ）エチル〕−
２−（４−メチルホモピペラジノ）ベンズイミダゾール（１０）　ｌ　−［’２−　（エトキシ）エチル］−２
−（ピペラジノ）ベンズイミダゾール（１１）１−［２−（エトキシ）エチル］−２−（ホモ
ピペラジノ）ベンズイミダゾール（１２）１−［２−（エトキシ）エチル］−２−（４−
エチルピペラジノ）ベンズイミダゾール（ｌａ）ｔ−［
２−（エトキシ）エチル］−２−（４−エチルホモピペ
ラジノ）ベンズイミダゾール（１４）１−［２−（エト
キシ）エチル］−２−（４−ｎ−プロピルピペラジノ）
ベンズイミダゾール（１５）１−［２−（フェノキシ）エチル〕−２−（４
−メチルホモピペラジノ）ベンズイミダゾール（１６）１−［２−（ｎ−プロポキシ）エチル〕−２−
（４−メチルピペラジノ）ベンズイミダゾール（１７）１−［２−（ｎ−ブトキシ）エチル］−２−（
４−メチルピペラジノ）ベンズイミダゾール（１８）１
−４２−（フェノキシ）エチル］−２−（４−メチルピ
ペラジノ）ベンズイミダゾール（１９）上記具体例のうち、（１）、（２）、　＋３）、（５）
、　（６）、（７）。

（８）、（１０）、（１２１（１５）、（１６）および
（１８）の化合物は特に強い抗ヒスタミン作用を示し、
かつ低毒性であって最も好ましいものである。

本発明の化合物（Ｉ）は種々の方法で製造することがで
きるが、好適には以下の反応式で示す方法（以下Ａ法と
いう）に従って製造される。

（ｎ）（ＩＩＩ）（■）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記に同じ）この方法で
出発原料として用いる式（ＩＩ）の化合物は新規物質で
あり、例えば式（２０）で示される公知の２−クロロベンズイミダゾールと式％式％（）（式中、Ｒ２は前記に同じ。Ｘは・・ロゲン原子を表わ
す）のハロゲン化合物とを反応せしめることによって合成す
ることができる。

この反応は２−クロロベンズイミダゾール（ＩＶ）に対
し、これと当量ないしや＼過剰量１適常１〜１．５当量
のハロゲン化物（Ｖ）を有機溶媒中塩基の存在下に、ま
た必要ならばヨウ化カリウムなどの触媒の存在下に作用
せしめることによって行われる。反応溶媒としては、メ
タノール、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、また塩基とし
ては、金属ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナト
リウム。

（２１）水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物
などが挙げられる。塩基Ｆｉ２−クロロベンズイミダゾ
ール１当量に対して１〜１．５当量の範囲で用いるのが
よい。反応温度は一般に０°Ｃないし溶媒の沸点温度、
好ましくは室温ないし８０°Ｃの範囲である。

ここで傳られる化合物（１１）と化合物（１１１）とか
ら本発明の化合物（Ｉ）を製造するだめの反応（Ａ法）
ｌ′ｉ、化合物（ＩＩ）と、これに対して過剰量１通常
２〜１０当量の化合物（Ｉｌｌ）とを無溶媒で反応させ
るか、もしくは化合物（■）とこれと当量ないし過剰量
、通常１〜２当量の化合物（ＪＩｌ）とを有機溶媒中、
好ましくは脱酸剤の存在下に反応させることによって行
われる。溶媒中で反応を行う場合１反応溶媒としてはＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどが好適に用いられ、ま
た脱酸剤としてはトリエチルアミンなどの脂肪族三級ア
ミンあるいけピリジンなどが使用できる。脱酸剤は化合
物（ｎ）に対して１〜１．５当量の範囲で用いるのがよ
い。

反応温度は無溶媒の場合１００〜１３０°Ｃの範囲であ
り、まだ反応溶媒を用いる場合は８０°Ｃないし溶媒の
沸点温度の範囲である。

以上のＡ法の別法として、一般式（Ｉ’）においてＲ２
が水素原子である本発明の化合物（以下■−ａで示す）
は、前記式（川）の化合物に代えて下記式（式中、ｎは
前記に同じ。Ｒ３は接触還元によりもしくは酸性または
塩基性条件下容易に除去し得る保護基を表わす）で示される化合物を用い、これを式（ＩＩ）の化合物と
反応せしめて得られる式（式中　Ｒ１、Ｒ３およびｎは前記に同じ）（２３）の化合物から保護基（Ｒ３）を除去することによっても
製造することができる。この場合保護基としては、接触
還元により容易に除去し得るベンジル基、あるいは酸性
または塩基性条件下容易に除去し得るホルミル基、エト
キシカルボニル基などが用いられ、またそルら保護基の
除去操作は常法に従って行われる。

一方、一般式（■）においてＲ２が低級アルキル基であ
る本発明の化合物（以下、ニーすで示す）を製造するだ
めの別法として、以下に反応式を示す如く、Ｒ２が水素
原子である本発明の化合物（Ｉ−ａ　’１から誘導する
方法がある。

（Ｉ−ａ）（■）（２４）（式中、Ｒ１およびｎは＠記に同じ。Ｒ２は上記反応式
に限って前にＲ２で定義した基のうち低級アルキル基を
意味する。Ｙはハロゲン原子である）この反応は、化合
物（Ｉ−ａ）にこれと当量ないしや＼過剰量１適常１〜
１，５当量のハロゲン化低級アルキル（■）を有機溶媒
中塩基の存在下に、また必要ならばヨウ化カリウムなど
の触媒の存在下に、作用させることによって行われる。

反応溶媒トシてはクロロホルム、メタノール、エタノー
ルなどが好適に用いられ、また塩基としては炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、あるい
はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が使用で
きる。塩基は化合物（Ｉ−ａ）に対し１〜１．５当量の
範囲で用いるのがよい。反応温度は一般にＯ’Ｃないし
溶媒の沸点温度の範囲である。

以上のＡ法およびその別法のほか、本発明の化合物（■
）は以下の反応式で示す方法（以下Ｂ法という）によっ
ても製造することができる。

（■）　　　　　　　　　　　（Ｖ）（Ｉ　−ｂ　）（式中　Ｒ１、ｎおよびＸは前記に同じ。Ｒ４は低級ア
ルキル基または前記Ｒ３で定義される如き保護基を意味
する）この方法によりＲ２が水素原子である本発明の化合物（
Ｉ−ａ　）を製造する場合には、出発原料の式（ＩＸ）
の化合物としてＲ４が前記Ｒ３で定義される如き保護基
であるような化合物（■）を用い、これをノ・ロゲン化
物（ｖ）と反応せしめた後、生成物より常法に従って該
保護基を除去して目的の化合物（■−ａ）とする。一方
　Ｒ２が低級アルキル基である本発明の化合物（ｉ−ｂ
　）は１式（ＪＸ）においてＲが低級アルキル基である
化合物（■）とノ・ロゲン化物（Ｖ）とを反応せしめる
だけで得られる。

このＢ法で出発原料として用いる式（］Ｘ）の化合物は
、下記式で示される２−クロロベンズイミダゾールと式（式中、
Ｒおよびｎは前記と同じ）で示される化合物を、前記Ａ法に３ける化合物■）と化
合物（１１１）の反応と同様の条件下に反応せしめるこ
とによって合成することができる。

ここで得られる式（ＩＸ）の化合物と式（Ｖ）のノ・ロ
ゲン化物との反応（Ｂ法）は、前記Ａ法の出発原料であ
る式（■）の化合物を製造するだめの反応、（２７）すなワチ、２−クロロベンズイミダゾールと式（いのハ
ロゲン化物との反応に用いだのと同様の条件下に行われ
る。たソこのＪ易合１反応孜中に共存せしめる塩基とし
ては金属ナトリウムなどのアルカリ金属あるいは水素化
すｌ−ＩＩウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水
素化物が好ましく、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化す）　ＩＪウム、水酸化カリウムなどけ反応の収率を
低下せしめる傾向にあって好捷しくない。

上記の方法で得られる化合物（■）は、これを常法に従
って塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸あるい
はしゆう酸、マレイン酸、フマル酸などの有機酸で処理
することにより、それぞれ対応する酸伺加塩に導くこと
ができる。

本発明の化合物（■）２よびその薬理学的に許容される
塩はヒスタミンに対して強い拮抗作用を示し、しかも低
拷性であってヒスタミンに起因する各種アレルギー１生
疾患、例えば呼吸気道アレルギー症状、枯草熱、アレル
ギー性皮膚疾ｅＡＬ７Ｖ麻疹、湿疹、皮膚炎、掻、痒症
、薬疹、咬刺症など）、ア（２８）レルギー性鼻炎、あるいはアレルギー性結膜炎などの治
療ないし予防に用いて有用である。

以下に本発明化合物と、公知の代表的な抗ヒスタミン剤
であるマレイン酸クロルフェニラミンおよび前記一般式
（Ａ）で示される公知の抗ヒスタミン剤の・代表例であ
る塩酸ホモクロルサイクリジンとについて抗ヒスタミン
活性ならびに毒性を比較した結果を挙げ１本発明化合物
の有用凶：、優位性を明らかにする。

１ヒスタミン致死防禦作用〔供試化合物〕（１）実施例１，２．３．５．６，７．８．１０．１．
２．１５．１６および１８　で得られた１２棟の化合物
（本発明化合物）（２）マレイン酸クロルフェニラミン（比較化！＋）（
３）塩酸ホモクロルサイクリシン（比較化合物）〔試験
方法〕Ｌａｂｅｌ　ｌｅ−Ｔｉｓｌｏｗの方法〔ジャーナル・
オブーファーマコロジー拳アンド・エクスベリメンタル
借セラビューティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
Ｅｘｐ。

′ｒｈｅｒ、）第１１３巻、７２頁、１９５５年〕に準
じて行った。すなわち、２０時間絶食したバートリー系
雄性モルモット（体重２５０〜３５０ｇ、１群６〜１０
匹）に供試化合物（水に溶解して使用）あるいは対照と
して蒸留水を経口投与し、１時間後にヒスタミン（１，
１ｍｆＩ／ｋｑ、生理食塩故に溶解して使用）を前肢静
脈より注入した。ヒスタミンの注入後に発現するモルモ
ットの死亡に対する供試化合物の防禦作用を観察し、２
時間後の生存モルモット数からｐｒｏｂｉＬ法によりＥ
Ｄ５ｏ値を算出した。なお、対照群（水投与群）のモル
モットは金側ヒスタミン注入後５分以内に呼吸困難によ
り死亡した。

〔試験ＡＧ果〕

次の急性毒性試験結果と併伊て第１表に示す。

２、急性毒性試験（ＬＤ５ｏ）［供試化合物〕前記「ヒスタミン致死防禦作用」に同じ。

〔試験方法〕

１晩絶食したｄｄＹ系雄姓マウス（体重１８〜２２ｙ、
１群５〜１０匹）に、供試化合物（水に溶解して使用）
を経口投与してマウスの生死を１週間観原した。ＬＤ５
ｏ値は１週間以内に邦亡したマウス数よりＷ　ｅ　ｉ　
Ｉ法により算出した。

〔試験結果〕

第１表に示すとおりである。

第　　１　　表ＣＨ２ＣＨ２−０−Ｒ’ （３１）第１表（つづき）第１表の結果から本発明の化合物が、公知の抗（３２）ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンおよ
び塩酸ホモクロルサイクリジンに比して、ヒスタミン致
死に対する防禦作用においてはるかにまさり、該公知薬
物よりも強い抗ヒスタミン作用を有することは明らかで
ある。ざらに、マウスに２ける急性毒性値（ＬＤ５ｏ）
も該公知薬物に比べて大きく、本発明化合物が安全性の
面でも曖れていることがわかる。なお、ヘキソバルビタ
ールによるマウスの睡眠延長作用試験の結果によれば。

本発明の化合物の大部分は催眠作用も公知の抗ヒスタミ
ン剤より微弱であることが示されている。

本発明化合物をヒスタミンに起因する各種アレルギー性
疾患の治療ないし予防に使用する場合。

該化合物は好適には経口投与によって患者に投与される
。

経口投与する場合は１本発明の化合物を通常の剤形に製
剤して用いる。経口投与用剤形としては錠剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、カプセル剤などの固形製剤のほか、シロ
ップ剤などの液剤が含まれる。かかる製剤の調製は常法
によって行われ１例えば、固形製剤については１通常の
医薬添加物、例えば乳糖、でんぷん、結晶セルロース、
タルクなどを用いて製剤化される。カプセル剤はそのよ
うにして調製された細粒剤、散剤などを適当なカプセル
に充填して得られる。シロップ剤は、白糖。

カルボキシメチルセルロースなどを含む水溶液に本発明
の化合物を溶解または懸濁することにより調製される。

本発明の化合物の投与量は、対象とする疾病の種類およ
び程度、患者の年令、体重、性別などによって異なるが
、成人の場合では、通常、１日当り０，５〜５ｍｇを２
〜３回に分けて投与するのがよい。

次に、参考例および実施例を４ばて本発明をさらに具体
的に説明する。

参考例１２−クロロベンズイミダゾ−）ｖ　ａ　ｏ、Ｏｙ、２−
ブロモエチルプロパルギルエーテル４１゜ＯｆをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド９００　ｍｔに溶解シ、２５
％水酸化ナトリウム水溶故４０．０ｙを加えて、６０°
Ｃで４時間攪拌する。反応混合物に水７００ｄを訓えて
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、ａ稲する。

残渣を減圧蒸留して２−クロロ−１−［２−（プロパル
ギルオキシ）エチル〕ベンズイミダゾール２４．５ｇを
無色油状物質として得る。沸点１５８〜ｂ参考例２〜７参考例１の２−ブロモエチルプロパルギルエーテルに代
えてそれぞれ対応するノ・ロゲン化物を用い、参考例１
と同様にして第２表に示す化合物を得る。

第２表（３５）第２表（つつき）註（１）ベンゼン−ヘキサンより再結晶参考例８２−クロロベンズイミダゾール１０．００ｆとＮ−メチ
ルピペラジン２０．００ｆとを１２５°Ｃで５時間撹拌
する。反応混合物に１０％水酸化すｌ−ＩＪウム水溶液
１００ｄを加えて、析出する結晶を戸数する。さらにろ
液をクロロホルムで抽出し、クロロホルムを留去するこ
とにより同じく結晶を得る。これら結晶をあわせて、水
−メタノールの混合溶媒より再結晶することにより、２
−（４−メ（３６）チルピペラジノ）ベンズイミダゾール７．０２ｆを無色
結晶として得る。融点＝２２５〜２２６°Ｃ実施例１２−クロロ−１−［２−（プロパルギルオキシ）エチル
〕ベンズイミダゾールｓ、’ｔｏｙとＮ−メチルホモピ
ペラジン９．００ｇ、！：’ｒ１２０°Ｃで５時間撹拌
する。反応混合物に５％水酸化す）　ＩＪウム水溶欣５
０．ｚを加えて、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
濃縮する。残渣を少量のクロロホルムに溶解し、シリカ
ゲル６０Ｆ／を用いたカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−メタノール（１０対１）の混合溶媒で
溶出する。溶出液を濃縮して淡黄色油状物質１．９０ｙ
を得る。この淡黄色油状物質をエタノール３．ｎｌにと
かした液をフマル酸１．５Ｏｆを熱エタノール１８．ｚ
にとかした液に加え、放冷する。析出結晶を戸数し、酢
酸エチル−エタノールの混合溶媒より再結晶して、１−
〔２−（プロパルギルオキシ）エチル］−２１４−メチ
ルホモピペラジノ）ベンズイミダゾール−２フマル酸塩
２．１４　ｇを無色結晶として得る。融点１２２〜１２
４．５°Ｃ０元素分析；直：Ｃ２６Ｈ３゜Ｎ４０９として。

計算値（％）　　Ｃ，５７，３４ｉ　Ｈ，５，９２ｉ　
Ｎ、１０．２９実測値（％）　　Ｃ，５６，４１ｉ　Ｈ
，５，９４ｉ　Ｎ、９．９２ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．
δＰＰｍ）１．９〜２．３　（ｍ。

２　Ｈ’　）、２．５５〜２．７５　（４Ｈ）、　　３
．０〜４．４（１４Ｈ）、６．５　（Ｓ、４８　Ｌ　　
６．８〜７．４　（４Ｈ）実施例２２−クロロ−１−［２−（プロパルギルオキシ）エチル
〕ベンズイミダゾール８．００ｆ、Ｎ−メチルビペラジ
ン２．７０ｆおよびフマル酸１．５２ＦＩを用い、実施
例１と同様の操作を施して得られた粗結晶を酢酸エチル
−エタノールの混合溶媒から再結晶してｌ−［２−（プ
ロパルギルオキシ）エチル］−２−（４−メチルピペラ
ジノ）ベンズイミダゾール・３／２フマル酸塩２．８０
ｇを無色結晶として得る。融点１４５〜１４６．５℃。

元素分析（ｌｆ：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４０７として、計算値
（％）Ｃ，５８，４７；　Ｈ，５，９７；　Ｎ、１１．
８６実測値（％）Ｃ，５７，９２ｉＨ，６，０６；Ｎ、
１１．７４ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）：　２
．４　（Ｓ　、　　３Ｈ）、２．４５（ＩＨ）、２．６
〜２．９５　（４Ｈ）、　　８゜１〜８．４５（４Ｈ）
、　３．７〜４．０（２Ｈ）、４．０〜４．１４Ｈ）、
６．５（Ｓ、３Ｈ）、６９〜７．５（４Ｈ）。

実施例３２−クロロ−１−［２−（工ｌ・キシ）エチル〕ベンズ
イミダゾール８．００１Ｎ−メチルホモピペラジン８．
１１１１１およびフマル酸２．６８ｇを用い。

実施例１と同様の操作を施して得られた粗結晶を酢酸エ
チル−エタノールの混合溶媒から再結晶して１−［２−
（エトキシ）エチル］−２−（４−メチルホモピペラジ
ノ）ベンズイミダジ−ルミ２フマル酸塩３．７８ｇを無
色の結晶として得る。融点１４１〜１４３℃。

元素分析値：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４０９として、計算値（％
）Ｃ，５６，１７、Ｈ，６，４１ｉ　Ｎ、１０．４８実
測値（％）Ｃ，５６，２７；　Ｈ，６，２９；　Ｎ、１
０．５　ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δＰＰｍ）：１．
０（ｔ、３（３９）Ｈ）、　　２．０〜２．６　（ｍ、　　２Ｈ’）、２．
７（Ｓ、３Ｈ）、３．０〜８．９（１２Ｈ’）、４．０
〜４．３（２Ｈ’）、６．５（ｓ、４Ｈ）、６８〜７．
４（４）（）。

実施例４２−クロロ−１−［２−（ビニルオキシ）エチル〕ベン
ズイミダゾール８．５０ｇとＮ−メチルピペラジンａ、
ａｏＦ／とを混合し、１２０°Ｃで６時間攪拌する。反
応混合物に５％水酸化す）　ＩＪウム水溶液６０．／を
加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後。

ａ縮する。残渣を少量のクロロホルムに溶解シ、シリカ
ゲル（３０ｍを用いたカラムクロマトグラフィーに付シ
、クロロホルム−メタノール（１０対１）の混合溶媒で
溶出する。溶出液を濃縮し、残渣をベンゼン−ヘキサン
の混合溶媒より再結晶して、１−４２−（ビニルオキシ
）エチル〕−２−（４−メチルピペラジノ）ベンズイミ
ダゾール１．８５ｇを淡黄色結晶として得る。融点１１
６〜１１８°Ｃ０元素分析値：Ｃ１６Ｈ２□Ｎ４０として、（４０）計算値（％）Ｃ，６７，１１；Ｈ，７，７４；Ｎ、１９
．５６実測値（％）Ｃ，６７，３６；　Ｈ，７，８８ｉ
　Ｎ、１９．５７ＨＭ　Ｒ（ＣＤＣｌ３．δｐｐｍ）：
　２．４　（Ｓ、　　８Ｈ）。

２．５〜２．８　（４Ｈ）、８．２５〜３．５５（４Ｈ
）、３．９５〜４．４５（６Ｈ）、６．８５　（ｄｄ、
　　１）１　）。

７．０５〜７．７（４Ｈ）。

実施例５１−［２−（アリルオキシ）エチル〕−２−クロロベン
ズイミダゾール８．００ｇ、Ｎ−メチルピペラジンａ、
ｏｏｇおよびフマル酸２．１６ｇを用い、実施例１と同
様に操作して得られた粗結晶を酢酸エチル−エタノール
の混合溶媒より再結晶して。

１−［２−（アリルオキシ）エチル］−２−（４−メチ
ルピペラジノ）ベンズイミダゾール・３／２フマル酸塩
８．１８ＦＩを無色板状晶として得る。融点１６１．５
〜１６４°Ｃ０元素分析値：Ｃ２３Ｈ３ｏＮ４０７として。

計算値（％）Ｃ，５８，２２ｉ　Ｈ，６，３７ｉ　Ｎ、
１１．８１実測呟（％）Ｃ，５８，４８ｉ　Ｈ，６，２
９；　Ｎ、１１．９９ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−九、δＰＰｍ
）：２．５（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜１１５（４Ｈ）、
３．１５〜３．５（４Ｈ）、３．６〜８．９（４ＨＩ、
　４．０〜４．３（２Ｈ）、４．８〜５．２（２Ｈ）、
　５．４〜５．９（ＩＨ）。

６．５　（ｓ、３Ｈ’）、　　６．９〜７．４　（４Ｈ
）。

実施例６２−クロロ−１−［２−（エトキシ）エチル〕ベンズイ
ミダゾール１００．０ｇ、Ｎ−メチルピペラジン９０．
Ｏｇおよびフマル酸８８．Ｏｆを用い。

実施例１と同様に操作して得られた粗結晶をエタノール
より再結晶して、ｌ−［２−（エトキシ）エチル］−２
−（４−メチルピペラジノ）ベンズイミダゾール・３／
２フマル酸１１４８．Ｏｇを無色結晶として得る。融点
１６７．５〜１６８．５°Ｃ０元素分析値：Ｃ２２Ｈ３
ｏＮ４０７として、計算値（％）Ｃ，５７，１３；　Ｈ
，６，５４ｉ　Ｎ、１２．１１実測値（％）Ｃ，５７，
０４；　Ｈ，６，４４ｉ　Ｎ、１２．０２ＨＭ’Ｒ（Ｄ
Ｍ’５Ｏ−ｄ６．δｐｐｍ）　：　０．９５　（Ｌ　。

３Ｈ）、２．４５（ｓ、８Ｈ）、２．７〜３゜０　（４
Ｈ）、３．１５〜１４５（４Ｈ）、３．３（ｑ、２Ｈ＞
、８．６５（ｔ、２Ｈ）、４．１（ｔ、２ＨＩ、６．４
５（ｓ、３Ｂ）、６．２５〜７．４　（ｍ、　　４　Ｈ
）。

実施例７ｉ［２−（アリルオキシ）エチルクー２−クロロベンズ
イミダゾール４．００ｇ、Ｎ−メチルホモピペラジン４
．、００９およびフマルｍ２．５８９を用い、実施例１
と同様に操作して得られた粗結晶を酢酸エチル−エタノ
ールの混合Ｍ媒から再結晶して、１−［２７（アリルオ
キシ）エチル〕−２−（４−メチルホモピペラジノ）ベ
ンズイミダゾール・２フマル酸塩８．８５ｆを無色結晶
として得る。融点１４４．５〜１４６５°Ｃ０元素分析直：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４０９として。

計算値（％）Ｃ，５７，］　３　、　Ｈ，６，２７；　
Ｎ、１０．２５実測値（％）Ｃ，５６，９３ｉ　Ｈ，６
，２０ｉ　Ｎ、１０．８２ＮｉｖｒＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
．δＰＰｍ”ｌ　：　１．８〜２．８　（ｍ、２Ｈ）、
２．６５（Ｓ、３Ｈ）、３．０〜３．９（１２Ｈ）、３
９〜４．８（２１（）、４．７〜５．２（２Ｈ）、５．
３５〜５．９　（ＩＨｌｊ、　６．４５　（，４Ｈ）、
６８〜７．３５（４Ｈ）。

実施例８（４３）２−クロロ−１，−［２−（ｎ−プロポキシ）エチル〕
ベンズイミダゾール２．８３ｇ、Ｎ−メチルホモピペラ
ジン３．００９ｆ、−よびフマル酸２０４ｇを用い、実
殉例１と同様に操作して得られた粗結晶を酢酸エチルー
エタノールの混合溶媒から再結晶して１−［２−（ｎ−
プロポキシ）エチル］−２−（４−メチルホモピペラジ
ノ）ベンズイミダゾール・２フマル酸塩２．８６！を無
色結晶として得る。融点１５９．５〜１６０．５°Ｃ０
元素分析値：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４０９として、計算値（％
）Ｃ，５６，９３；　Ｈ，６，６１ｉ　Ｎ、１０．２１
実測値（％）Ｃ，５７，０８ｉ　Ｈ，６，７３ｉ　ＮＪ
　Ｏ，３７ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δＰＰｍ）：０．
７５（ｔ。

３Ｈ）、　１．１〜１．６　　（ｍ、　　２ｌ−（）、
　１゜９〜２．４（ｍ、２Ｈ’）、２．７（ｓ、ａＨ）
、３．２５（Ｌ、２Ｈ）、　３２〜３．９（ＩＯＨ）、
　４０〜４．３（２Ｈ）、　６．５　（ｓ　、　　４．
ＨＬ、　　６．９５〜７．４５（４ＨＩ。

実施例９ｌ−Ｃ２−（ｎ−ブトキシ）エチルクー２−クロロベン
ズイミダゾール３．００１Ｎ−メチルホ（４４）モピペラジンａ、ｏｏｇおよびフマル酸２゜６０１７を
用い、実施例１と同様に操作して得られた粗結晶ヲ酢醪
エチル−エタノールより再結晶して、１−［２−（ｎ−
ブトキシ）エチル］−２−（４−メチルホモピペラジノ
）ベンズイミダゾール・２フマル酸塩３．５１ｇを無色
結晶として得る。融点１４９．５〜１５４．５°Ｃ０元素分析値：Ｃ２□Ｈ３８Ｎ４０９として、計算値（％
）Ｃ，５７，６４ｉ　Ｈ，６，８１；　Ｎ、９．９６実
測値（％）Ｃ，５７，３６ｉ　Ｈ，６，７７、；　Ｎ、
　９．８８ＭＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δＰＰＴＩ）：０
．６〜１゜５（７Ｈ）、　１．９〜２．４（２Ｈ）、２
．７５（ｓ、３ＨＬ３．１〜８．９　（１２Ｈ）、　　
４．０〜４．３（２Ｈ１６，５（ｓ、４１４）、６．８
５〜７．４５（４Ｈ’）。

実施例１０２−クロロ−１−［２−（エトキシ）エチル〕ベンズイ
ミダゾール５００ｇ、ピペラジン１９００ＦＩおよびフ
マル酸３．１Ｍを用い、実施例１と同様の操作を施して
得られた粗結晶を＃ｌソエチルーエタノールの混合溶媒
より再結晶して、■−［２−（エトキシ）エチル］−２
−（ピペラジノ）色針状晶として得る。融点１６．７〜
１６９°Ｃ０元素分析値：Ｃ２、Ｈ２８Ｎ４０□として
、計算値（％）Ｃ，５６，２４；Ｈ，６，２９ｉＮ、１
２．４９実測値（％）Ｃ，５５゜９６　ｉ　Ｈ，６，２
９、Ｎ、１２．７９Ｎ１ｖｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．６ｐ
ｐｍ　）：　０，９　（Ｌ　、　３Ｈ）、３．０〜８．
５（１０８１，８，６（Ｌ、２Ｈ）、４．１（ｔ、　　
２Ｈ）、６．４（Ｓ、　　８Ｈ’）、６．８５〜７．４
（ｍ、、４Ｈ）。

実施例１１２−クロロ−１−［２−（エトキシ）エチル］ベンズイ
ミダゾールｒ、ｏｏｙ、ホモピペラジン３３００ｇおよ
びフマル酸２．８７ｆを用い、実施例１と同様に操作し
て得られた粗結晶を酢酸エチル−エタノールより再結晶
して、１−［２−（エトキシ）エチル］−２−（ホモピ
ペラジノ）ベンズフイミダゾール・　／４フマル酸塩３Ｊ４ｇを無色結晶と
して得る。融点８５〜８６°Ｃ，。

元素分析値：Ｃ２３Ｈ３、Ｎ４０８として。

Ｈ」″シリーイ１白　（％）Ｃ，５６，２０；　　Ｈ，
６，３６；　　Ｎ、１　１．４　０実６１１１値（％）
Ｃ，５５，８５；　Ｈ，６，６２；　Ｎ、ｌ　１．５９
ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｃ６，δｐｐｍ）：　１．０　（ｔ
、　　３Ｈ）、２．１　（ｍ、　　２Ｈ）、　　３．１
〜８．９　（１２Ｈ’）、４．１５　（２Ｈ）、　　６
．４５　（Ｓ、　　３．５Ｈ）、　　６．８〜７．５（
４，Ｈ）。

実施例１２２−クロロ−１［２−（エトキシ）エチル〕ベンズイミ
ダゾール５．（１０ｇ、Ｎ−エチルピペラジン５，１（
１ｇおよびフマルｖ２．ｑ１ｑを用い、実施例１と同様
に操作して得られた粗結晶を酢酸エチル−エタノールの
混合溶媒より再結晶して、１−［２−（エトキシ）エチ
ル］−２−（４−エチルピペラジノ）ベンズイミダゾー
ル−３／２フマル酸′ｆｇ５．６２！９を無色結晶とし
て得る。融点１３４〜１３５５°Ｃ０元素分析値：Ｃ２３Ｈ３□Ｎ４０７として、計算値（％
’）Ｃ，５７，９７、ｌ（’、６．７７　；　Ｎ、１１
．７６実側値（％）Ｃ，５８，２０；　Ｈ，６，６５ｉ
　Ｎ、１１．９ＯＮＭ　Ｒ（ＤＭ’ＳＯ−Ｃ６，δｐｐ
ｍ）：　０．９５　（ｔ。

（４７）３Ｈ）、　１．１（ｔ、３Ｈ）、２．２（Ｑ、２１（）
、２．７〜３．０５　（４Ｈ）、　　３．３　（Ｑ、　
　２Ｈ）、　　３．１５〜３．４５（４Ｈ）、３．６５
（Ｌ、２Ｈ’）、４．１（ｔ、２Ｈ）、６．４−５　（
ｓ、　　３Ｈ）、　６８５〜７３５（ｒｎ、４Ｈ）。

実施例１３２−クロロ−１［２−（エトキシ）エチル〕ベンズイミ
ダゾール３．００ｉ１Ｎ−エチルホモピペラジン３．８
０ｉｉ’ｉよびフマルｌ酸２．１７Ｙを用い。

実施例１と同様に操作して得られた粗結晶をエタノール
より再結晶して、１．−［２−（工）キシ）エチル］−
２−（４−エチルホモピペラジノ）ベンズイミダゾール
・２フマル酸塩３２３ｇを無色結晶として得る。融点１
４６〜１４７．５”ｃ。

元素分析値二Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４（八として、計算値（％
）Ｃ，５６，９２；　Ｈ，６，６２ｉ　Ｎ、１０．２１
実測値（％）Ｃ，５６，８４、Ｈ，６，６５；　Ｎ、１
０．３４ＨＭ’Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｃ６，δｐｐｍ）：　１
．１　（Ｌ、　　３Ｈ”１．１．２（Ｌ、８ＨＩ、２．
１　（ｍ、　　２ＨＬ　　２゜８〜３．９（１４Ｈ’）
、４０５〜４．３５（２Ｈ）。

（４８）６５（ｓ、’４Ｈ）、６．８〜７．４（４Ｈ）。

実施例１４２−クロロ−１−［２−（エトキシ）エチル〕ベンズイ
ミダゾール３００ｇ、Ｎ−ｎ−プロピルピペラジン８．
６０ｇおよびフマル酸に代えてマレイン酸２．４９ｇを
用い、実施例１と同様に操作して得られた粗結晶を酢酸
エチル−エタノールより再結晶シて、１−［２−（エト
キシ）エチル〕−２１４−ｎ−プロピルピペラジノ）ベ
ンズイミダゾール・２マレイン酸塩３８８ｇを無色結晶
として得られる。融点１．４．２．５〜１４４°Ｃ０元
素分析値：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４０９として、計算値（％）
Ｃ，５６，９２；　Ｈ，６，６１ｉ　Ｎ、１０．２１実
測値（％）Ｃ，５７，２１；　Ｉ（，６８１；　Ｎ、１
０．８８ＨＭ’Ｒ（ＤＭＳＯ−九、δｐｐｍ）：０．８
５（ｔ。

３ｌ−ＩＮ、０．９（Ｌ、３Ｈ）、■、２〜１．９　（
２Ｈ）。

２９〜８．５（１２Ｈ）、　８．５〜３．８（２Ｈ）、
４０〜４．３　（２Ｈ’）、’　５．９５　（ｓ、　４
Ｈ）、６９〜７．５（４Ｈ）。

実施例１５２−クロロ−１ｄｌ−（フェノキシ）エチル〕ベンズイ
ミダゾール４Ａ３０９、Ｎ−メチルホモピペラジン４．
１）Ｏ／およびフマル（Ｗ２．６５　ｇヲ用い、実施例
１と同様に操作して得られた粗結晶をエタノールよす再
結晶して、１’［２−（フェノキシ）エチル］−２−（
４−メチルホモピペラジノ）ベンズイミダゾール・２フ
マル酸塩３．５０　ｆｌを無色結晶として得る。融点１
６７〜１６８°Ｃ０元累分析値：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４０９
として、計算値（％’）Ｃ，５９，７９ｉ　Ｈ，５，８
８ｉ　Ｎ、９．６２実測値（％）Ｃ，５９，７４；　Ｈ
，５，７８；　Ｎ、９．６６ＨＭ　Ｒ（Ｄ　ｉＶＩ　Ｓ
　Ｏｄ　６．δｐｐｍ　）：　１．９〜２．４（２Ｈ）
、　２．７５（Ｓ、　　３Ｈ）、　　８．０５〜３．８
５（３Ｉ−１，４，１５〜　４．５５（４）１　　）　
、　　６．５（Ｓ。

４Ｈ）、６．６〜７．５（９）］）。

実施例１６２−クロロ−１−［２−（ｎ−プロポキシ）エチル〕ベ
ンズイミダゾール３．ＯＯｇ、Ｎ−メチルピペラジン８
．’（１０９およびフマル酸２．５３１７を用い、実施
例１と同様に操作して得られた粗結晶を酢酸エチル−エ
タノールの混合溶媒より再結晶して、１−［２−（ｎ−
プロポキシ）エチル〕−２−（４−メチルピペラジノ）
ベンズイミダゾール・３／２フマル酸塩３．４２ＦＩを
無色結晶として得る。

融点１６５〜１６６°Ｃ０元累分析値：Ｃ２３Ｈ３゜Ｎ４０７として。

計算値（％）Ｃ，５７，９７；　Ｈ，６，７７ｉ　Ｎ、
１１．７６実測値（％）Ｃ，５７，７９；　Ｈ，６，８
７ｉ　Ｎ、１１．８　ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６．δｐ
ｐｍ）：　０．７５　（ｔ　。

３Ｈ）、１．０５〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、２゜５（Ｓ
、３Ｈ）、２．７〜８．１（４Ｈ）、８．２（ｔ、２Ｈ
）、８．１〜８．５（４Ｈ）、３．５〜３．８５（２Ｈ
）。

３．９５〜４．３　（２Ｈ）、　　６．５（ｓ、　　３
Ｈ）、　６．９５〜７．４５（４Ｈ）。

実姉例１７１−［２−（ｎ−ブトキシ）エチル〕−２−クロロベン
ズイミダゾール３．００１、Ｎ−メチルピペラジン２．
６Ｏｆおよびフマル酸２．２５９　ヲ用イ。

実姉例１と同、腫に操作して得られた粗結晶を酢酸エチ
ル−エタノールの混合溶媒より再結晶して。

（５１）１−［２−（ｎ−ブトキシ）エチル］−２−（４−メチ
ルピペラジノ）ベンズイミダゾール・３／２フマル酸塙
８．５８ｆｌを淡黄色結晶として得る。融、壱１４８．
５〜１５０°Ｃ。

元累分析値”　２４　Ｈ３４Ｎ４０□として。

計算値（％’）Ｃ，５８，７６；　Ｈ，６，９９ｉ　Ｎ
、１１．４２実批１１直（％’）Ｃ，５８，４８、Ｈ，
７，１６、Ｎ、１　１．３　９Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ＭＳ　
Ｏｄ　ａ　、δＰｐｍ）：　０．５〜１．５　（ｑＨ）
、　　２．５（ｓ、　　３Ｈ）、　　２．７〜１１（４
８Ｌ３．１〜３．５５（６Ｈ）、　３．５５〜３．９（
２）１　）、４．０〜４．３（２Ｈ）、６．５（ｓ、８
Ｈ）、６．８〜７、５　（４Ｈ）。

実姉例１８２−クロロ−１−［２−（フェノキシ）エチル〕ベンズ
イミダゾール３００ｇ、Ｎ−メチルピペラジンａ、ｏｏ
ｇおよびフマルＷ２．１４Ｆ！を用い。

実姉例１と同様に操作して得られた粗結晶を酢酸エチル
−エタノールの混合溶媒より再結晶して。

１−［２−（フェノキシ）エチル］−２−（４−メチル
ピペラジノ）ベンズイミダゾール・３／２フ（５２）フルｌｆｆ塩２．’９９　ｆ／を淡黄色板状晶として得
る。融点１５２〜１５１５°Ｃ０冗素分析直：Ｃ２６Ｈ３ｏＮ４０７として。

計算値（％’）Ｃ，３Ｌ、ｌ　７　；　Ｈ，５，９２ｉ
Ｎ、１０．９７実測値（％）Ｃ，６ｉ、２１　ｉ　Ｈ，
５，８１；　Ｎ、１０．９６Ｎ　ＩＶｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．δＰＰｍ）：２．５（ｓ、　　３Ｈ）、２．７
〜８．１　　（４Ｈ）、　　３．１５〜８．５（４Ｈ）
、４．３５（４Ｈ）、　　６．５（Ｓ、　　８Ｈ）、６
．６〜７．５５（９Ｈ）。

実施例１９２−（４−メチルピペラジノ）ベンズイミダゾール５．
０ＯｆをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｄに溶かし
た液に、室温で水素化す）　ＩＪウム（油性濃度５０％
）１．５０ｇを加え、３０分間攪拌する。次に、２−ブ
ロモエチル　エチルエーテル４゜００ｇを加えて、７０
°Ｃで１０時間攪拌する。反応混合物に水１５０ｄを加
えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後ａ組して、褐色油状物質５．
４Ｏｆを得る。この褐色油状物質を実施例１と同様にし
てフマル酸８．２６９で処理し、得られた粗結晶を酢酸
エチル−エタノールの混合溶媒から再結晶して、１−［
２−（エトキシ）エチル］−２−（４−メチルピペラジ
ノ）ベンズイミダゾール・３／２フマル酸塩６．３１ｙ
を無色結晶として得る。この結晶の物性値は￥施例６で
得られた結晶の物性値と一致する。

実施例２０２−クロロ−１−［２−（、エトキシ）エチル〕ベンズ
イミダゾール９．００ｇとＮ−ベンジルピペラジン１５
．（１０ｇとを１２０°Ｃで５時間攪拌する。

反応混合物に５％水＝ｒヒナトＩＪウム水溶７＆　ｌ　
５０ｄを加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮する。

残渣を少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲル（１６
０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（２０対１）の混合溶媒で溶出す
る。溶出液を濃縮して、淡黄色油状物質１４．２４ｙを
得る。

この淡黄色油状物質２６９ｇをエタノール３ｄに溶かし
た液を、マレイン酸１．７１ｇをエタノール９艷に溶か
した液に加え、析出結晶を枦取し。

＃酸エチルーエタノールより再結晶すると、下記の物性
値を示す無色結晶８．５２１が得られる。融点１４４〜
１４５°Ｃ０元素分析値：Ｃ３ｏＨ３６Ｎ４０９として。

計算値（％）Ｃ，６０，３９；　Ｈ，６，０８ｉ　Ｎ、
９．８９実測値（％）Ｃ，６０，６９；　Ｈ，６，１２
、Ｎ、９．３５艷ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）：
０．９５（ｔ。

３Ｈ）、３．１〜８．８　（１２Ｈ）、　　８．９５〜
４．３５（４Ｈ）、６．０（４Ｈ）、６．９〜７．５（
９Ｈ）。

この結果から得られた無色結晶は、１−［２−（エトキ
シ）エチル］−２−（４−ベンジルピペラジノ）ベンズ
イミダゾール・２マレイン酸塩、また前記淡黄色油状物
質は１−［２−（エトキシ）エチル］−２−（４−ベン
ジルピペラジノ）ベンズイミダゾールと同定される。

（２）先に得られた淡黄色油状物質（１−［２−（エト
キシ）エチル］−２−（４−ベンジルピペラジノ）ベン
ズイミダゾール）１１．５５Ｆ／を８０％（５５）酢酸水溶散１００　、Ｚに溶かし、５％パラジウム−カ
ーボン４．ｏｏｙを加えて、６０°Ｃ１３気圧で接触水
添を行なう。反応混合物を濾過し、ｆＰ液を濃縮し、残
渣に１０％水酸化す）　ＩＪウム水浴液１００ｄを加え
て、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮して、褐色油状物質９．’／７ｆを
得る。この褐色油状物質を少量のクロロホルムに溶解し
、シリカゲル（１００ｆ）を用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（７，５対１
１の混合溶媒で溶出する。溶出液を濃絶して淡黄色油状
物質７゜７４ｇを得る。この淡黄色油状物質を実施例１
と同様にしてフマル酸４．９１ｇで処理し、得られた粗
結晶を酢酸エチル−エタノールの混合溶媒から４１ｉ品
して、１−［２−（エトキシ）エチル〕−２−（ピペラ
ジノ）ベンズイミダゾールψ３／２フマル酸塩５．０６
ｇを無色針状晶として得る。この結晶の物性値は実施例
１０で得られた結晶の物性値と一致する。

実施例２１（５６）（１）２−クロロ−１−［２−（エトキシ）エチル〕ベ
ンズイミダゾール８．ＯＯｙとＮ−ホルミルピペラジン
ｓ、５ｏｙとを１２０°Ｃで５時間攪拌する。

反応混合物に５％水酸化す）　ＩＪウム水溶Ｗ　５０　
、ｎｔを加えて、酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮し、残渣を少量のク
ロロホルムに溶解し、シリカゲル（３０ｇ）ヲ用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（５０対１）の混合ｍ　媒で溶出する。溶出液を濃
縮して、淡黄色油状物質１．９１ｆを得る。

この淡黄色油状物質０．９１ｆをエタノール１ｄに溶か
した液を、マレイン酸０．８５Ｐをエタノール５ｄに溶
かした液に加え、析出結晶を戸数し、酢酸エチル−エタ
ノールより結晶すると、下記の物性値を示す無色結晶０
．７１１が得られる。融点１１３〜１１４℃。

元素分析値：Ｃ２ｏＨ２６Ｎ４０６として、計算値（％
）Ｃ，５７，４０；　Ｈ，６，２６１Ｎ、１３．３９実
測値（％）Ｃ，５７，５２ｉ　Ｈ，６，２２；　Ｎ、１
３．３５艷ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐｐｍ）：　１．
０　（ｔ　、　　８Ｈ）、３．１〜３．９（１２Ｈ）、
４．１〜４．３５（２Ｈ）、６．１　（Ｓ、　　２Ｈ）
、　　７．０〜７．５５　（４Ｈ）。

８．０（ｓ、ＩＨ）この結果から得られた無色結晶は、１−［２−（エトキ
シ）エチル］−２−（４−ホルミルピペラジノ）ベンズ
イミダゾール・ｌマレイン酸塩、前記淡黄色油状物質は
１−［２−（エトキシ）エチル］−２−（４−ホルミル
ピペラジノ）ベンズイミダゾールと同定される。

（２）先に得られた淡黄色油状物質（１−［２−（エト
キシ）エチｌＶ〕−２−（４−ホルミルピペラジノ）ベ
ンズイミダゾール）１．００ｙを２０％水酸化す）　ｌ
）ラム水溶液３ｄに加え、１００°Ｃで２時間攪拌する
。反応混合物に水１０Ｍ１を加えて、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を無水＃Ｌ酸マグネシウムで乾燥後、ａ輪し
て、褐色油状物・質０．８３ｙを得る。この褐色油状物
質を実施例１と同様にしてフマル酸０．５８ｆで処理し
、得られた粗結晶を酢酸エチル−エタノールの混合溶媒
から再結晶して、１ゴ〔２−（エトキシ）エチル３−２
−（ピペラジノ）ベンズイミダゾール−３／２フマル酸
塩０．５４ｆを無色針状晶として得る。この結晶の物性
値は実施例１０で得られた結晶の′ＪＩｆｉ在頓と一致
する。

実施例２２１−［２−（エトキシ）エチル］−２−（ピペラジノ）
ベンズイミダゾール５．４．１ｇをエタノ−）ｖＢＱｍ
ｔＫ溶かした液に３ヨウ化エチル３．２４１と炭酸カリ
ウム１．６０ｇとを加え、４０°Ｃで１０時間攪拌する
。反応混合物を沖過し、Ｐ液をａ縮し、残渣を少量のク
ロロホルムに浴解し、シリカゲル（６０，１１）のカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（３０対１）の混合溶媒で浴出する。溶出液を濃縮し
て、淡黄色油状物質５．３４ｇを得る。この淡黄色油状
物質を。

実施例１と同様にしてフマル酸３．０７！で処理し、得
られた粗結晶を＃、酸エチルーエタノールの混合溶媒か
ら再結晶して、ｌ［２’−（エトキシ）エチル］−２−
（４−エチルピペラジノ）ベンズイ（５９）ミダゾール・３／２フマル酸塩６１７ｇを無色結晶とし
て得る。この結晶の物性値は実施例１２で得られた結晶
の物性値と一致する。

実施例２３錠剤の調製１錠中に有効成分として１−［２−（プロパルギルオキ
シ）エチル］−２−，（４−メチルホモピペラジノ）ベ
ンズイミダゾール−２７マル［ｆｆＡ（実施例１の化合
物）０．５’７ｙを含む圧縮錠剤を以下の処方により調
製する。

成　分　　　　　　　　　　　　配合量＋ｌｉ’）実施
例１の化合物　　　　　　　　　　１゜結晶セルロース
　　　　　　　　　Ｉ　６１０乳糖　　　　　　　　　
　　　　　１６００カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム　　１２０タルク　　　　　　　　　　　　　　　
　４０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２０上
記の各成分を均一に混合し、常法に従って、１錠１’？
Ｏｍ９となるように打錠する。

実施例２４（６０）散剤の調製 ■包中に有効成分として１−［２−（プロパルギルオキ
シ）エチル］　−２−（，４−メチルピペラジノ）ベン
ズイミダゾール・３／２フマル酸塩（実施例２の化合物
）０．５ｍｇを含む散剤を以下の処方により調製する。

成　分　　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）実施例２
の化合物　　　　　　　　　　　５乳糖　　　　　　　
　　　　　　　　５９５でん粉　　　　　　　　　　　
　　　　４００上記の各成分を均一に混合し、これを１
００ｍ１ｉ’づつ分包する。

実施例２５カプセル剤の調製１カプセル中に有効成分としてｌ［２−（１トキシ）エ
チル］−２−（４−メチルホモピペラジノ）ベンズイミ
ダゾール・２フマル酸塩（実施例３の化合物）０．５〜
を含むカプセル剤を以下の処方により調製する。

成　分　　　　　　　　　　　　配合量１ｆｉｌｌ実施
例３の化合物　　　　　　　　　　１０乳糖　　　　　
　　　　　　　　　２０００結晶セルロース　　　　　
　　　　　９１０タルク　　　　　　　　　　　　　　
　　６０ステアリン酸マクネシウム　　　　　　　２０
上記の各成分を均一に混合し、この混合物の１５０　’
？宛を３号硬カプセルに充填する。

実施例２６シロップ剤の調製１ｇ中に有効成分として１−［２−（アリルオキシ）エ
チル］−２−（４−メチルピペラジノ）ベンズイミダゾ
ール・３／２フマル酸塩（実施例５の化合物）　０．２
ｍｇ　（０，０２重量％）を含むシロップ剤を以下の処
方により調製する。

実施例４の化合物　　　　　　　　　　　０，４白糖　
　　　　　　　　　　　　　　Ｉ２００ハ５　オキシ安
息香酸エチル　　　　　　　０．４パラオキシ安息香酸
プロピル　　　　　　０．２精製水　　　　　　　　　
　　　　　７９９精製水に他の各成分を溶解し、攪拌均
一化してシロップ削とする。

特許出願人鐘紡株式会社代理人弁赴青山　葆Ｑ七看名手続補正書（自発）昭和５６年１２月１６日昭和５６年特許願第　１７８８０４　　　　号２発明の
名称新規なベンズイミダゾール誘導体、その製造法およびそ
の医薬組成物３補正をする者事件との関係　特許出願人注所　東京都墨田区墨田五丁目１７番４号名称鐘　紡株
式会社４代理人５補正命令の日付　自発６補正の対象明細書の「発明の詳細な説明」の欄（ｂｌｊ）７、補正の内容（］）明細書第２１頁の式（■を下記のように補正する
。

ｒＸ−ＣＩ−１２ＣＨ２−０−Ｒ１］（２）同害第２１頁の式（■の下１行目の「Ｒ２は」を
「Ｒ１は」と補正する。

（３）同薔第２３頁の式（■）の上２行目の１これを式
（Ｉｆ）の化合物」を「これを前記Ａ法と同様にして式
（ＩＴ）の化合物」と補正する。

（４）同書第３２頁の註（２）の化合物を下記のように
補正する。

「（５）同書第３５頁２行の「で抽出した。」ヲ「で抽出
する。」と補正する。

（６）同書第３２１行目ｒ６．２５〜７．４」を「６゜
８５〜７．４」と補正する。

（７）同書第４９頁１１行目「して得られる」？「して
得る。」と補正する。

（８）同書第５４頁６〜７行目、５６頁下から２行目、
５９頁４〜５行目および６０頁３行目の「一致する。」
を「一致した。」と補正する。

（９）同書第３２頁９行目「２−クロロ−」を「（］）
］２−クロローと補正する。

（ＩＱ同同書第５負９５５」と補正する。

０υ同同第第５７下から６行目「結晶すると、」ヲ「再
結晶すると、」と補正する。

０４同査第６２頁下から４行目「実施例４の化合物」を
「実施例５の化合物」と補正する。

以上

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式（式中　Ｒ１け低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基またはアリール基を表わし、Ｒ２け水素
原子または低級アルキル基を表わす。ｎは２または３で
ある）で示されるベンズイミダゾール誘導体まだはその薬理学
的に許容される塩。（２）一般式（’Ｉ’）中のＲ１が低級アルキニル基で
Ｒ２が低級アルキル基である前記第Ｊｌ）項記載の化合
物。＋３）Ｒ１がプロパルギル基でＲ２がメチル基である前
記第（２）項記載の化合物。（４）一般式（■）中のＲ１が低１設アルケニル基でＲ
２が低級フルキル基である前記第（１）項記載の化合物
。（５）Ｒ’がアリル基でＲ２がメチル基である前記第（
４）項記載の化合物。（６）一般式（Ｉ’）中のＲ１が低級アルキル基でＲ２
が水累原子丑たけ低級アルキル基である前記第（１）項
記載の化合物。（７）Ｒ１カニチル基またはｎ−プロピル基でＲ２がメ
チル基である前記第（６）項記載の化合物・（８）Ｒ１
がエチル基でＲ２が水素原子またはエチル基である前記
第（６）項記載の化合物。（９）一般式（１）中のＲ１がアリール基でＲ２が低Ｗ
Ｊ＜−ｙルキル基である前記第（１）項記載の化合物。（１０”）Ｒ’かフェニル基でＲ２がメチル基でアル１
Ｑｉ７　ａ’−ｄ第（９）項記載の化合物。（１１）式％式％（式中　Ｒ１け低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基またはアリール基を表わす）で示される
化合物と式（式中、Ｒ２は水素原子捷たは低級アルキルわす。ｎは
２または３である）で示される化合物とを反応せしめ、さらに必要に応じて
ここで生成する化合物を薬理学的に許容される塩に転換
せしめることを特徴とする式（式中、Ｒ１、Ｒ２および
ｎは上記に同じ）で示される新規ベンズイミダゾール誘
導体またはその薬理学的に許容される塩の製造法。（１２）式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉｒｌ）の化合物と
を無溶媒で反応せしめる前記第（１１）項記載の製造法
。（３）（１３）式（ＩＩ）の化合物に対し式（ＩＩＩ）の化合
物を過剰量、特に２〜１０当量用いる前記第（１２）項
記載の製造法。（１４）式（■）の化合物と式（■１）の化合物とを有
機溶媒中、脱酸剤の存在下に反応せしめる前記第（１１
）項記載の製造法。（１５）有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。ジメチルスルホキシド捷りはＮ−メチル−２−ピロリド
ンである前記第（１４）項記載の製造法。（１６）式（１１）の化合物に対し式（ｍ）の化合物を
当量ないし過剰量，特に１〜２当量用いる前記第（１４
）項または第（１５）項記載の製造法。（１７）式（■）の化合物に対し脱酸剤を１〜１．５当
量用いる前記第（１４）項ないし第（１６）項のいずれ
か１つに記載の製造法・（１８）脱酸剤が脂肪族三級アミンまたはピリジンであ
る前記第（１４）項ないし第（１７）項のいずれか１つ
に記載の製造法。（１９）式（４）（式中，Ｒは接触還元もしくは酸性または塩基性条件下
で容易に除去し得る保護基または低級アルキル基を表わ
す。ｎは２または３である）で示される化合物と式％式％（）（式中、Ｒ１は低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基またはアリール基を表わし、Ｘはハロゲ
ン原子を表わす）で示される化合物とを反応せしめ、Ｒが保護基である時
は該保護基を除去し，さらに必要に応じてここで生成す
る化合物を薬理学的に許容される塩に転換せしめること
を特徴とする式（式中、Ｒ１およびｎは前記に同じ。Ｒ２は水素原子ま
たは低級アルキル基を表わす）で示される新規ベンズイミダゾール誘導体まだはその薬
理学的に許容きれる塩の製造法。（２０）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを有
機溶媒中塩基の存在下に反応させる前記第（１９）項記
載の製造法。（２１）有１１ｍ媒がメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド捷りはジメチルスルホキシドで
ある前記第（２０）項記載の製造法。（２２）式（ＩＶ’）の化合物に対して式（ｖ）の化合
物を当量ないしや＼過剰量、特に１〜１．５当量用いる
前記第（２０）項または第（２１）項記載の製造法。（２３）式（Ｉｖ）の化合物に対して塩基を１〜１．５
当量用いる前記第（２０）項ないしく２２）項のいずれ
か１つに記載の製造法。（２４）塩基がアルカリ金属またはアルカリ金属水素化
物である前記第（２０）項ないし第（２３）項のいずれ
か１つに記載の製造法。（２５）接触還元もしくけ酸性または塩基性条件下で容
易に除去し得る保護基が、ベンジル基、ホルミル基また
はエトキシカルボニル基である前記第（１９）項ないし
第（２４）項のいずれか１つに記載の製造法。（２６）一般式％式％（式中、Ｒ１は低級アルキル基、低級アルケニル基。低級アルキニル基またはアリール基を表わし　Ｒ２は水
素）皇子または低級アルキル基を表わす。ｎは２捷たけ
３である）で示きれるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学
的に許容される塩を有効成分とする抗ヒスタミン剤。（２７）一般式（■）中のＲ１が低級アルキニル基で、
Ｒ２が低級アルキル基である前記第（２６）項記載の抗
ヒスタミン剤。（２８）Ｒ１がプロパルギル基でＲ２がメチル基である
（７）前記第（２７）項記載の抗ヒスタミン剤。（２９）一般式（Ｉ）中のＲ１が低級アルケニル基でＲ
２が低級アルキル基である前記第（２６）項記載の抗ヒ
スタミン剤。（８０）　Ｒ１がアリル基でＲ２がメチル基である前記
第（２９）項記載の抗ヒスタミン剤。（３１）一般式（Ｉ）中のＲ１が低級アルキル基でＲ２
が水素原子または低級アルキル基である前記第（２６）
項記載の抗ヒスタミン剤。（３２）Ｒ１がエチル基またはｎ−プロピル基でＲ２が
ｊ４−ル基である前記第（３１）項記載の抗ヒスタミン
剤。（３３）Ｒ１がエチル基でＲ２が水素原子またはエチル
基である前記第（３１）項記載の抗ヒスタミン剤。（３４）一般式（■）中のＲ１がアリール基でＲ２が低
級アルキル基である前記第（２６）項記載の抗ヒスタミ
ン剤。（３５）Ｒ’がフェニル基でＲ２がメチル基である前記
第（３４）項記載の抗ヒスタミン剤。（３６）剤形が経口投与用剤形である前記第（２６）項
（８）記載の抗ヒスタミン剤。