JPS59175435A - 虫歯治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は口腔科学に関し、さらに詳しくは虫歯治療剤
に関する。この発明の薬剤は経口投与することを意図し
ており、そして虫歯の予防及び治療に使用することがで
きる。

活性成分として弗化ナトＶウムを含有する種々の虫歯予
防及び治療用錠剤が知られている（Ｆａｒｍｏｃｏｐｅ
ｉａ　ｒｏｍｏｎａ　１９７２，４６０頁、Ｂｒｉｔｉ
ｓｈＰｈａｒｍａｅｏｐｅｉａ　１９７３，４３１頁）
。

さらに虫歯予防錠剤が知られているＯすなわち・カルシ
ポット（Ｃａ１ｃｉｐｏｔ　）　−Ｆ　（Ａｒｚｎｅｉ
ｍｉｔｔｅｌ−Ｖｅｒｚｅｉｃｈｎｉｓ　１９８２．Ｔ
ｅ１ｌ　１　、ベルリン、１９８１年　Ｓ、７６）が知
られておシ、この錠剤は、活性成分としてカルシウム及
び弗素化合物を含んで成る。この薬剤の組成Ｇ）は次の
通シである。

ＣａＨＰＯ４０，２９ クエン酸カルシウム　　　　０．０５ 乳酸カルシウム　　　　　　０．０１ サツカロース　　　　　　　０．５０ ラクトース　　　　　　　　　０．０４７弗化珪素酸マ
グネシウム　　　０．００２４錠剤１個の重量　　　　
　　１ｇ この錠剤の全体としての虫歯予防効果は限られている。

この錠剤においては、唾液中の弗素、カルシウム及び燐
酸イオンの濃度が低く、硬組織及び軟組織の耐性増加に
限界があり、歯垢の虫歯誘発作用の抑制にも限界がある
。

この発明の主たる目的は、口腔内の硬組織及び軟組織の
虫歯に耐性を供する効果的な抗虫歯剤を提供することに
ある。

この発明の他の目高は、歯垢の虫歯誘発作用を抑制する
医剤を提供することにある。

この発明の前記の目的及び他の目的は、活性成分と医薬
希釈剤をに２３．５〜２４．５の比率で含んで成り、該
活性成分がモノフルオロ燐酸ナトリウムと抗虫歯成分と
から成り、該抗虫歯成分が次の方法、すなわち骨組織に
含まれている無機質成分と水溶性蛋白質が完全に溶解す
るまで骨組織を希鉱酸で処理し、こうして生成した溶液
を分離し、この溶液を水で希釈し、そして安定剤として
のクエン酸又はその塩を加え、次にこの溶液を中和しそ
して乾燥することによって調製されたものであり、そし
て次の成分（重量％）、すなわちカルシウム　　　　　
　２〜６ ナトリウム　　　　　１９〜２３ カリウム　　　　　　　０．０４〜０．１８鉱酸陰イオ
ン　　　　　６〜１０．６ オルト燐酸陰イオン　　　１５〜５．０水溶性蛋白質　
　　　　　１，０〜５．０マグネシウム　　　　　　０
．０５〜０．２弗素、〜ンｆン、錫、亜鉛　　　。、。

１〜。、。２及び鉄を含む微紅素 を含有する虫歯治療剤により達成される。

この発明の治療剤は錠剤の形で経口投与することを意図
している。１個の錠剤は、活性成分としてモノフルオロ
燐酸ナトリウム０．００６５−０．００７５　ｇと抗虫
歯成分０．１６〜ｏ、ｉｓｇを含有するのが好ましい。

医薬増量剤としては澱粉又は乳糖が好ましい。

前記のごとく、この発明の薬剤は錠剤又は丸剤の形で投
与する。

錠剤は白色無臭であシ、そして甘い味を有する。

錠剤は水及び唾液によく溶解する。錠剤は飲み込む前に
かみ砕く必要がある。錠剤を２〜３分間力１むことによ
り局所治療効果が生ずる。飲み込んだ場合、錠剤は一般
的な治療効果を生じさせ、口腔内の硬組織及び軟組織の
虫歯に対する耐性を上昇せしめ、そして歯垢の虫歯誘発
作用を低下せしめる。この発明の抗虫歯剤の効果とカル
シポット−Ｆのそれを比較する。前者では後者に比べて
弗素イオン濃度が６〜７倍、カルシウムイオン濃度が２
〜２．５倍、そして燐酸イオン濃度が２倍上昇する。こ
の発明の薬剤の抗虫歯作用はカルシポット−Ｆのそれの
２倍である。この発明の薬剤で治療を行った場合、エナ
メル質の透過性は３分の１に低下し、歯垢の虫歯誘発性
は、カルシポット−Ｆで治療した後に比べて２分の１に
低下する。この発明の抗虫歯剤及びその活性成分の動物
に対する実験室試験とヒトに対する臨床試験を行った。

虫歯予防成分の３チ溶液を対照と比較して試験した。

試験は１箇月齢のウィスターラット８０匹を使用（４０
匹を試験溶液のために使用し、他の４０匹は対照群のた
めに使用）しだ。すべての動物に虫歯誘発性餌ステファ
”／　（５ｔｅｐｈａｎ）　−５８０を与え、そして４
週間の試験期間にわたって、毎日３分間、試験溶液を歯
に適用した。実験が終了した後歯を取シ出し、一般に認
められる方法に従って虫歯指数を測定した。

以下余白 この発明の虫歯予防成分の３％溶液を、年齢７〜１０の
子供に対して１月に２回ずつの投与計画に従って１．５
年間以上使用した場合、虫歯予防効率は、ＤＭＦ−Ｔ指
数の増加の相対的低下によれば、４４．１〜５３．７％
であシ、ＤＭＦ−８指数に従えば４０．２〜５８．０％
であり、ＣＲＴ−試験のデータに従えばエナメル質の耐
酸性は和尚に増加する。

初期段階の虫歯治療における虫歯予防成分の３チ溶液の
効果は高く、治療の積極効果、すなわち鉱物質欠損斑点
の消失又は減少は症例の７２．４〜８４％において観察
され、経過の安定化は１４〜３１．９％において観察さ
れ、治療効果が認められないのは症例の２〜８％であっ
た。

硬歯組織の感覚過敏の治療における虫歯予防成分の３％
溶液の効果は良好であり、歯頚の十分に強化された感覚
が症例の２３．２〜３６．４％において除去された。

虫歯予防成分の臨床試験を、子供及び妊娠した女性に対
する予防効果を研究する観点、並びに歯エナメル質の巣
状鉱物質欠損の保存療法における効率を研究する観点か
ら行った。虫歯予防成分は１．５〜３％の投与溶液の形
で使用した。

疫学的検査の結果に従って年齢７・−８の子供１７６人
を選んで、これらを２群に分けた。

第一群の８１人には虫歯予防溶液を適用により投与し、
第二群の９５人は対照群とした。

衛生用練歯磨剤によシあらかじめ歯を暦いた後で溶液を
適用した。そして、リグニン耐着によシ歯を唾液から隔
離し、そして空気の噴射によって乾燥した。柔軟性のあ
るプラスチックで作ったスプーン上に十分に溶液をふく
ませた木綿法をおいて、これによシ溶液をすべての歯表
面に適用した。

適用時間は各類につき１０分間とした。適用後、子供に
対して２時間飲食を行わないように注意を与えた。その
後２週間に１回ずつ行う適用はすべて上記の方法によシ
行った。

口腔内の予備観察により虫歯のＤＭＦ　−Ｔ値は１１２
士０．１３〜１．３０±０．１３の比較的均一なレベル
に達していることが認められた。

虫歯予防溶液の適用の結果を第２表に示す。

この表から、第一群の子供における虫歯の増加は、ＤＭ
Ｆ−Ｔ及びｍσ−８を基礎としてそれぞれ４４．７％及
び４９．５％低くなることが明らかである。

歯の種類に関する被験成分の虫歯予防効果の解析におい
て、すでに萌出している第一臼歯に対する効果及び観察
期間中に萌出した切歯に対する効果が確認された。

被験成分の溶液を、年齢７〜１４の生徒８１人の歯の鉱
物質欠損の治療に使用した。

生徒を、鉱物質欠損の型に応じて２つの亜群に分けた。

すなわち、 第３ａ群（合計４２人）：緩慢に進行している鉱物質欠
損を有する生徒、及び 第３ｂ群（合計３９人）：急速に進行している鉱物質欠
損を有する生徒、 とした。

第３ａ群の生徒については合計２２９本の歯において、
第３ｂ群の生徒については合計２４８本の歯において、
それぞれ鉱物質欠損が観察された（第３表）。対照群は
前記の群に対応して表中に第１ａｉ及び第１ｂ群として
示した。

被験成分の溶液による歯の治療によシ積極的効果を得る
ためには、第３ａ群においては１０〜１５回の適用（平
均）を行うことが必要であシ、第３ｂ群においては２０
〜２５回の適用を行うことが必要であった。

鉱質再強化治療は、緩慢に進行している鉱物質欠損過程
の治療においてより効果的であった。小形の斑点（２關
８のもの及び２〜３　ｍｘ”のもの）は、それより大形
のものよシ急速に減少し、そして消失した。第３ｂ群の
生徒の歯における急速に進行している鉱物質欠損の保存
療法は効果的でなかった。但し、治療効果と斑点の大き
さとの間に直線関係が認められた（第４表）。

第３ａ群においては、積極的治療効果すなわち斑点の消
失は２２９本中１９３本（８４チ±２．４％）の歯につ
いて観察されたのに対して、対照群においては２７０本
中１００本（３６％±２，９チ）の歯についてのみ積極
的治療効果が認められた。　　　″安定化過程は、第３
ａ群においては３１本の歯（１４チ±６．２３％）にお
いて認められ、対照群においては８７本の歯（３１％±
２．８％）において認められた。

斑点拡大と窩洞の形成は、第３ａ群においては２２９本
中５本（２チ±０．９チ）の歯に認められたに過ぎない
が、対照群においては２７９本中９２本（３３％±２．
８％）の歯に認められた。

第３ａ群と第１ａ群（対照群）との差は統計的に有意で
あった。（第４表）。

第３ｂ群の急速に進行している鉱物質欠損の治療におい
ては２４８本中１５５本（６３％±３．０％）の歯にお
いて積極的治療効果が生じたが、対照群においては３０
５本中３３本（１１チ±１．８％）の歯においてのみ自
然的消失が認められたのみである。第３ｂ群の生徒の６
０本（２４チ士２．７％）の歯において鉱物質欠損過程
が安定化した。第３ｂ群の生徒の３３本の歯（１３％±
２．１％）の鉱物質欠損床において窩洞が形成された。

第３ｂ群と第１ｂ群（対照群）の特性の間に統計的有意
差が存在した（第４表）。

以上の結果、歯エナメル質の急速鉱物質欠損過程及び緩
慢鉱物質欠損過程の治療における平均的積極効果は７３
．５　％であった。

以下余白 第３表 第３群及び第１群（対象）における種々の大きさの鉱物
質欠損後を有する歯の数 この発明の虫歯予防効果を有する成分の溶液を妊婦に対
して試験した。疫学的調査にょ）、妊婦においては、妊
娠期間の経過と共に歯のエナメル質の巣状鉱物質欠損が
増加することが見出された。

このような現象に対する予防効果を試験するため゛に、
６９人の妊婦（第１群）に、この発明の虫歯予防効果を
有する成分の溶液を適用した。６４人の妊婦を対象群（
第２群）とした。

両群の妊婦（妊娠期間４〜１２週間）において巣状鉱物
質欠損による歯の損傷レベルは、２９〜３０％であった
。歯の損傷は平均１．８±０．３本であった。

妊娠の終点において、対照群における歯のエナメル質の
巣状鉱物質欠損の増加は６４チになシ、歯の損傷は平均
５．２３±０．７本であった。

この発明の虫歯予防効果を有する成分を第１群の妊婦に
使用することによシ、エナメル質の新たな巣状病変の形
成が予防できるのみならず、すでに存在する巣状病変の
過程を安定化することができた。すなわち鉱物質欠損巣
拡大又は窩洞の形成は観察され々かった。

この発明の抗虫歯剤を錠剤の形に調製し、そして動物の
基本機能に対する影響を急性試験及び慢性試験によシ試
験した。急性試験はホワイトマウス及びラットによシ行
った。慢性試験はラット、テンジクネズミ及びコイヌを
用いて行った。すなわち実験は４の動物糧を用いて行っ
た。種々の実験手法を、用い、毒性試験、生化学試験及
び組織学的試験を行うことによシ、この発明の薬剤が毒
性を有しないことを確認した。

この発明の抗虫歯成分の３０％水性懸濁液の急性毒性を
、体重１５〜３１ｇの雌及び雄のホワイトマウスを用い
て行った。被験動物を、６，０００ｑ〆眩８１ＯＯＯｍ
９／ゆ、ｉ３．ｏｏｏ４勺、１４．０００７Ｖ＃、１５
．０００ｒＩｖｋｇ及び１６，０００ｍ９ＡＩの量で、
金属グローブを用いて経口投与した。これよシ多量の投
与はできなかった。抗虫歯剤を投与した後１０日間動物
を観察した。

投与可能な最大量においても動物が死ななかったためし
Ｄ５ｏを決定することはできなかった。試験した全動物
（６動物）の内２匹のマウスにおいて、抗虫歯成分１６
．０００ｍｇＡｌ　を投与した後５分間にわたって、振
せん、後脚の一時性麻痺が観察された。これよシ低い投
与量においては動物の挙動に変化がなかった。

錠剤の形で経口投与する場合、この発明の抗虫歯成分は
低い毒性レベルにあることが実験によシ示された。

抗虫歯成分の急性毒性を体重９０〜１１０ｇの雄及び雌
のラットを用いて試験した。この成分を３０チ水性懸濁
液として、１４，５００％’に９及び１６、０００ｍｙ
／ｋｇの投与量で投与し、そしてその後１０日間観察し
た。この期間の後動物に通常の飼料を与えた。死んだ動
物はなかった。最初の２〜３時間動物は疲労し、挙動が
鈍くなった。最高投与量においても動物が死ななかった
ためＬＤ５ｏを決定することはできなかった。

この発明の抗虫歯成分は、経口投与において毒性が低い
ものと結論された。

この成分の慢性毒性を若いテンジクネズミ、ラット及び
コインを用いて試験した。この成分は動物の一般状態及
び成育になんら影響を与えなかった。血液試験（すなわ
ち、赤血球及び白血球数、ヘモグロビンレベル、赤血球
沈降速度の測定、並びに識別血球計算→、並びに試験動
物の血液及び尿の生化学的分析の結果は、なんらの病理
変化も示さなかった。この発明の抗虫歯成分を長期間に
わたって経口投与しても心臓血管系、内分湿紙び造血器
官に影響が生じなかった。殺した動物の器官にはなんら
の病理変化も観察されなかった。

この発明の抗虫歯成分が刺激性及びアレルギー性を有し
ない点も重要である。

この発明の抗虫歯成分のヒトに対する影響を、カルシボ
ッＩ−−Ｆのそれと比較した。

カルシポット−Ｆ錠剤及びこの発明の抗虫歯成分を含む
錠剤をかみ砕いた直後の２０人の口腔病専門学校学生の
唾液を分析することによシ、錠剤中の活性成分の唾液へ
の移行を調べた。イオン化した弗素及び水溶性弗素の含
量を、弗素選択性電極を用いて測定した。燐の量を分光
分析法によシ求めた。Ｃａ含量は原子吸光法によシ求め
た。

エナメル質におけるＣａ４５の透過性に及ぼす上記の抗
虫歯剤の影響を、生後２〜４年のイヌの犬歯２４本に対
して、両薬剤から調製した砥削を３０分間にわた９１回
適用することによシ試験した。

透過率（％）を、対照すなわち薬剤を適用しなかった犬
歯と比較して計算した。

２種の薬剤の抗虫歯効果、弗素化合物のエナメル質表面
層への移行、及びエナメル質の耐酸性を、生後４週間の
ウィスターラット７５匹を用いて試験した。２つの試験
群は、それぞれ２５匹ずつの動物で構成した。他の２５
匹は対照群とした。すべての動物に、４週間にわたシ虫
歯誘発性餌ステンアンー５８０を供与した。カルシポッ
ト−Ｆの懸濁液及びこの発明の抗虫歯成分の懸濁液を、
λ ６０〜９０秒間にわたシ第１及び第２試験群の動物の歯
に適用した。適用は小さいブラシを用いて行った。実験
終了時に歯を取シ出し、そして常用法に従って虫歯指数
を測定した。生検によシ、エナメル表面層中の弗素含量
を電気化学的に測定した。

エナメル質の耐酸性（ＣＲＴ試験）を、ムーレマン（Ｍ
ｕｈｌｅｍａｎｎ）及びウォールグンシンガー（Ｗｏｌ
ｇｅｎｓｉｎｇｅｒ）法（ムーレマン１ウオールダンシ
ンガー、Ｈｅ１ｖ、ｏｄｏｎｆ、、Ａｃｔａ、　１９５
９年、３゜３５〜３８）によシ測定した。このためにラ
ットの上切歯を用い、他方臼歯は、カルシポット−Ｆと
この発明の薬剤の抗虫歯効果の試験、及び弗素のエナメ
ル質への移行の試験に用いた。

歯垢の虫歯誘発作用を、実験に志願した４５人について
試験した。この内の３０人を１５人ずつの２つの試験群
に分けた。実験は、ハードウィック（Ｈａｒｄｗｉｃｋ
　）法（ハードクイック、Ｂｒ１ｔ。

ｄｅｎｔ、、１９６０年、１０８，２５５〜２６０　）
に基いて行った。実験に先立ち、被験者に対して、２４
時間歯を磨かないようにとの指示がなされた。対照群は
１５人とした。

歯垢の酸生成微生物相の阻害を、カルシポット−Ｆの錠
剤及びこの発明の抗虫歯成分を含む錠剤を投与した同じ
く４５人の志願者について試験した。錠剤は十分にかみ
砕くようにした。適当に測シ取った歯垢サンプルを生理
的塩溶液で次々と希釈しながら分析した。歯垢から分離
したストレプトコッカス及び２クトバクテリアを培養す
るために耐性及び選択性液体培地、並びに栄養寒天培地
を用いた。微生物の力価に基いて定量的評価を行った。

歯肉炎初期の同様の症状を有する３０人の患者を選択し
、オプソノーパゴシティックインデックス（ｏｐｇｏｎ
ｏ−ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ　１ｎｄｅｘ）及び唾液中の
リゾチーム含量を測定し、そしてカルシボッｉＦとこの
発明の抗虫歯成分の抗炎症作用を比較した。若干の患者
には前者を投与し、他の患者には後者を投与した。抗炎
症作用は、常法に従って評価した。歯とガムの間の溝中
の成分から分離したスタフィロコッカス・アウレウス（
５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ　）を試験
菌として使用した。−接種当だシの抜食微生物の総数を
計測し、そして白血球当たりの算術平均を計算し、オグ
ソノー・ぞゴシテイツクインデックスとして表わした。

リゾチームの活性は局所保護因子の状態の指標となる。

この活性は朝食後９０〜１２０分後に、混合唾液におい
て、ビッタレート寒天中での放射拡散によシ測定した。

リゾチームのレベルはｍｙ　／　ｍｌとして表わす。試
験結果を第５表及び第６表に示す。

以下余白 第５表 錠剤の活性成分の唾液への移行 上記のデータの解析によシ、この発明の抗虫歯成分の場
合、口腔中における活性成分、すなわち、弗素化合物及
び燐酸−カルシウム塩の濃度がカルシボッ）−Ｆの場合
よシ２〜７倍高いことが示された。この発明の抗虫歯成
分の錠剤を患者に投与した場合、Ｃ１に対するエナメル
質の透過性は約３０％低下し、これによシ唾液から歯の
硬組織への右側物質の透過が防止される。この発明の薬
剤の抗虫歯作用は、カルシボッ）−Ｆのそれよ９３倍高
い。この発明の薬剤においては、カルシボッ）−Ｆに比
べて、活性成分、特に弗素の歯組織への透過性は２．５
倍高く、そしてエナメル質の耐酸性は８０チ高い。酸生
成微生物相の力価の低下によシ歯垢の虫歯誘発作用は非
常に低下する。この発明の抗虫歯成分の錠剤を患者に投
与することにより、オプソノーノ９ゴシティックインデ
ックスは正常な生理的レベルと異ならない。同時に、こ
の発明の薬剤は、唾液中のりゾチーム含量が高いことに
よシ示されるごとく、自然保護因子に影響を与えない。

この発明の抗虫歯剤は、常法に従って錠剤化することが
できる。

薬剤中に含まれる抗虫歯成分は次のようにして調製する
ことができる。鉱酸を骨組織にそそぎこむ。組織を鉱酸
中で溶解し、骨組織に含有されている無機成分及び水溶
性蛋白質が完全に溶解するように攪拌する。

溶液を分離し、水で希釈する。この溶液にクエン酸又は
その塩を加え、そしてこれを中和する。

次にこの溶液を乾燥室で噴霧し、貯蔵及び輸送に便利な
乾燥生成物を得る。

この生成物は、白色不定形で無臭の粉末であυ、塩から
味を有する。このものは水によく溶解し、９５％エタノ
ールにわずかに溶解し、そしてエーテルにほとんど溶解
しない。

この薬剤の日用量はモノフルオロ燐酸ナトリウム０．０
０６５〜０．００７５ｇ、この発明の抗虫歯成分０．１
６〜０．１８．９である。薬剤は２５０日にわたって毎
日投与する。錠剤は飲み込む前にかみ砕く必要がある。

この発明の抗虫歯剤は副作用を有しない。この薬剤の使
用において禁忌は存在しない。

特許出願人 リジスキイ　メディツインスキイ　インスティチュト（
外１名） 特許出願代理人 弁理士　青　木　　　朗 弁理士西舘和之 弁理士　福　本　　　積 弁理士　山　口　昭　之 第１頁の続き ０発　明　者　ガリナ・イバノブナ・カドニコバ ソ連国すガ・ウリツア・ヤ・ル ズタカ６０クワルチーラ１０ ０発　明　者　リリア・バシリエブナ・モロゾバ ソ連国モスクワ・ウリツア・ク ラスノボ・マヤカ８コルプス２ クワルチーラ２６４ ［相］発　明　者　リゾイア・ミハイロブナ・ボジンス
カヤ ソ連国オデインッオボ・モスコ ブスコイ・オブラスチ・モツア イスコニ・ショツセ４９クワルチ ーラ２３２ ■出　願　人　ツエントラルニイ・ナウチノーイスレド
バテルヌキイ・インス テイチュト・ストマトロギイ ソ連国モスクワ・ウリツア・テ ィムラ・フルンゼ１６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分としてのモノフルオロ燐酸ナトリウムと抗
   虫歯酸物との混合物、及び医薬希釈剤を、該活性成分と
   該希釈剤との比率を１：２３．５〜２４．５として含ん
   で成り、該抗虫歯成分が、次の方法すなわち、骨組織に
   含まれている無を成分と水溶性蛋白質が完全に溶解する
   まで骨組織を希鉱酸で処理し、こうして生成した溶液を
   分離し、この溶液を水で希釈し、そして安定剤としての
   クエン酸又はその塩を加え、次にこの溶液を中和しそし
   て乾燥することによって調製されたものであり、そして
   次の成分（京葉％）、すなわちカルシウム　　　　　　
   　　２〜６ ナトリウム　　　　　　　１９〜２３ カリウム　　　　　　　　０，０４〜０，１８鉱酸陰イ
   オン　　　　　　６．〜１０．６オルト燐酸陰イオン　
   　　１．５〜５．０水溶性蛋白質　　　　　ｘ、６〜５
   ．０マグネシウム　　　　　０．０５〜０．２弗素、マ
   ンガン、錫、亜鉛　。、。１〜。、０２及び鉄を含む微
   量元素 ｐ’ｃ　７酸化合物（り−ｃ：４　全体が１００になる
   量陰イオンとして） を含有する虫歯治療剤。 ２、　モノフルオロ燐酸ナトリウム０．００６５〜０．
   ００７５ｇと虫歯予防成分０．１６〜０．１８　ｇとか
   らなる活性成分を含んで成る錠剤である特許請求の範囲
   第１項記載の治療剤。 ３、医薬希釈剤が澱粉及びラクトースから成る群から選
   ばれた増量剤である特許請求の範囲第１項又は第２項記
   載の治療剤。