JPS5920282A - エブルナン−オキシムエ−テル、その製造方法および該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明ハ新規なエプルナンーオキシムエーテル、その製
造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。

発明の概要 更に詳しくは、本発明は次式ＩＩＬおよび／又は次式Ｉ
ｂ： （両式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ２アルキル基を表わいＲ２は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表わし、更に３−位の水素とＲ
基の立体配置はα、αおよび／又はβ、βおよび／又は
α、βおよび／又はβ、αである）で表わされるラセミ
および／又は光学活性のエブルナンーオキシムエーテル
誘導体およびその酸付加塩に関する。

本発明は史に一般式［ａ及び／又は一般式Ｕｂ：（両式
中、Ｒ２並ひに３位の水素とＲ２の立体配置は先に定義
した意味を有するン で表わされるラセミ又は光学活性のエプルナンーオキシ
ム誘導体、又はその酸付加塩をアルキル化し、次いで所
望により得られた式１ａおよび／又は式１ｂのラセミ又
は光学活性化合物を分割し、および／又ｔユ所望により
得られた式１ａおよび／又は式（ｂのラセミ又は光学活
性化合物を酸によって処理し酸付加塩を形成することを
含んでなる、式１ａおよび／又Ｑま式１ｂの製造方法に
関する。

代１ａおよび／又は式１ｂで表わされる新規化合物は価
値ある薬理活性ンー有し、すなわち強力なＣＮＳ　−）
ランキラント（ｔｒａｎｑｕｉｌｌａｎｔｓ　）、平滑
筋弛緩剤、鎮静剤及び催眠剤である。有効成分としで、
式１ｍ及び／又は弐１ｂで表わされる化合物又はそれら
の酸付加塩を含有する医薬粗製物もまた本発明の範囲内
である。

上記式において炭素原子１個又は２個を有するアルキル
基としてのＲ及び炭素原子１〜６個を有するアルキル基
としてのＲはそれぞれ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表
わし、たとえばメチル又はエチル及びメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第ニーブチ
ル、第三−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ｎ−
ヘキシル、イソヘキシル基をそれぞれ表わす。

式１ａ及び／又は式［ｂの出発化合物は新規である。そ
れらの化合物は、対応するエプルナミン誘導体をオキシ
ム化することによシ、好１しくけ強塩基の存在下第三Ｃ
４−８−アルキルニドリットを用いて行なうことにより
製造できる。

式１１ａ及び／又は式Ｕｂで表わさｉするラセミ又は光
学活性化合物のアルキル化は、たとえば適当なジアゾア
ルカン、好ましくはノアジメタン又はジアゾエタンで行
なうことが出来る。本発明に係る方法は、有機溶剤又は
反応条件下で活性な混合溶剤、好ましくは脂肪族アルコ
ール及びハロゲノ、化脂肪族炭化水素の混合物中で、又
は芳香族炭化水素中で好１しく行なわれる。アルキル化
は好ましくは低温度、好ましく＆′ｉ０℃へ・５℃の範
囲で行なわれる。

本発明に係る方法において、３−位の水素とＲ２の立体
配置は変化せず、すなわち立体配＃は式ｌａ及び／又は
式ｎｂの出発化合物におけるものと一般式■ａ及び／又
はｌｂの目的生成物において同じである。

所望により、式１ａ及び／又はｌｂの化合物はそれらの
酸付加塩に変換できる。この目的に対する適当な酸には
、無機酸、たとえばハロダン化水素、たとえば塩酸、臭
酸；硫酸、リン酸、硝酸；過ハロゲン酸、たとえば過塩
素酸等；有機カルゲン酸、たとえばプ酸、酢酸、プロピ
オン酸、ゲルコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、フマール酸、−琥珀酸、酒石酸、アスコロビン酸
、クエン酸、リンコ゛酸、アルチル酸、乳酸、桂皮酸、
安１９青酸、フェニル酢酸、ｐ　−’ｙ　ミノ−安息香
酸、ｐ−ヒト”ｏキ／−安息香酸、ｐ−アミノ−サリチ
ル酸等；アルキル硫酸、たとえばメタンスルポン酸、エ
タンスルホン酸等；脂環式の酸、たとえはンクロヘキシ
ル硫酸：アリイルスルホン酸、たと、ｊｔＪｆｐ−）ル
エンースルホン酸、ナフチルスルポン酸、スルファニル
酸等ニアミノ酸たとえばアスノソラギン酸、グルタミン
酸、Ｎ−アセチルーアスパラギン酸、Ｎ−アセチル−グ
ルタミン酸等が含まれる。

塩は一般に、不活性有機溶剤、たとえば１〜６個の炭素
原子を有する脂肪族アルコール中で式Ｉｍ及び／又は式
１ｂのラセミ又は光学活性化合物を前記溶剤に溶解し、
対応する酸を該溶液に添加しこの間混合物のｐＨ’にわ
ずかに酸性（ＰＨ５〜６）とし引き続き反応混合物から
適当な方法たとえばろ過去により沈殿した酸付加塩を分
離することによシ製造される。

式１ｍ及び／又は式１ｂのラセミ化合物は公知の手法に
よシ分割することが出来るが式Ｊａ及び／又は式Ｉｂの
光学活性目的生成物は又、式１ａ及び／又は式ｎｂの対
応する光学活性化合物から出発することにより製造でき
る。式１ｈ及び／又は式１ｂのラセミ生成物は、好１し
くは式１１ａ及び／又は式Ｊｌｂの対応するう七ミ出発
化合物から直接製造でき、一方式Ｉａ及び／又は式１ｂ
の光学活性化合物は式１ａ及び／又は式ｎｂの対応する
光学活性化合物から出発して好捷しく得られる。

所望により、式１ａ及び／又は式Ｉｂのラセミ又は光学
活性化合物、又はそれらの酸付加塩は更にたとえば再結
晶によシ、精製することができる。

再結晶の為に使用する溶剤は再結晶されるべき化合物の
溶解性及び結晶性に応じて選ばれる。

式Ｉａ及び／又は式１ｂの活性成分又はその医薬として
許容され得る酸付加塩はそれらを医薬組製物の製造にお
いて通常使用される固体及び／又は液体担体及び／又は
別の添加剤と共に混合することにより、非経口又は経腸
投与等の医薬組製物に変換できる。担体として、たとえ
ば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ペクチン、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸、メルク、食物油、
たとえばビーナツツ油、オリーブ油等が使用できる。粗
製物は固体たとえば錠剤、ロゼンジ、糖剤、カッセル剤
、たとえば硬ゼラチンカプセル剤、座剤等又は液剤、た
とえば油性又は水性液剤、懸濁液、乳剤、シロップ剤、
軟ゼラチンカプセル剤、注入可能な油性もしくは水性溶
液又は懸濁液等の製剤に仕上げることができる。固体担
体の量は広範囲で変化しうるが好ましくは約２５ｍダ〜
１ｇの範囲である。医薬組製物は所望により通常の医薬
添加剤、たとえば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、
浸透圧を調整し得る塩、緩衝剤、香味剤、芳香化剤等を
も含有し得る。所望によシ更に医薬的に活性な化合物を
製剤中に存在し得る。

医薬組製物は好ましくは適量単位で所望の投与方法に適
合して製造される。医薬組製物は通常の処方によシ製造
でき、この方法にたとえば化合物のスクリーニング、混
合、造粒、加圧又は溶解により製造できる。得られた粗
製物は医薬産業において通常更に行なわれる操作、たと
えば殺菌に付することが出来る。

実施例 以下に実施例を非制限的に説明する。

例Ｉ Ｚ　−（＋）　−１４−オキソ−１５−メトキシイはノ
ーエプルナン（３α、１６α）及びその塩酸塩 Ｚ　−（＋）　−１４−オキノー１５−ヒドロキシイミ
ノーエブルナン（３α、１６α）４．００ｇ（１２，４
ミリモル）を、メタノール４０ｍノ及びジクロロメタン
２０ｍ１に溶解する。ジクロロメタン６０ｍ１に溶解し
たフォーグル（Ｖｏｇｅｌ　）　（ゾラクティカルオー
ガニックケミヌトリイ（ＰｒａｃｔｉｃａｌＯｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）、第三９反、９７１）に
よるＮ−二トロン−Ｎ−メチル尿素２．８ｇから得られ
たジアゾメタンの溶液を先に得られた溶液に摂氏０℃で
添加し次いで反応混合物を２４〜３６時間放置する。反
応は薄層クロマトグラフィー法（ＫＧ−Ｆ　　　、ノク
ロロメタン：メタノール＝５４ ２０：ｌ）により監視する。目的生成物のＲ４−値は出
発物質のそれよりもより高い。

溶剤’ｋＸ空除去し次いで４．５ｇの残留油状物全メタ
ノール１５ｎ＋ｌに溶解する。溶液のＰＨを、メタノー
ル中の塩酸で２〜３に調節し、次いで結晶化させる。表
題化合物の塩酸塩３．２３．ｐを得る。

収率：６９．７％ 融点：２４８℃（分解） （α〕＝＋３９°、〔α：］５７８＝＋３７．５　（Ｃ
＝１　。

４６ クロロホルム）。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　）　：　１７１５（Ｃｏ）　
、　１６４２ｃｍ　’　（Ｃ＋Ｎ　） ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２５）　：　８．４８　７．７
５　（４Ｈ９ｍ、芳香族水素）：４．０８（３Ｈ，ｓ、
３〜Ｈ）；１．０２（３Ｈ，ｔ。

Ｊ　＝７−５　Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ３）。

マススペクトル（ｍ／３チ）　：　３３７　（１，１０
０）。

３３６（６３，５）、３０８（４７，７）、２７７（２
４，２）、２６７（１８，２）。

例２ Ｅ　−（−）　−１４−オキソ−１５−メトキシイミノ
ーエブルナン（３α、１６α）およびその塩酸塩 ビンカモンのオキシム化によって得られた少量のＥ　−
（−）　−１４−オキソ−１５−ヒドロキシ−イミノ−
ニブルナ（３α、１６α）２００Ｉｖ（０，６２ミリモ
ル）をジクロロメタンに溶解したジアゾメタン（フォー
ダル（Ｖｏｇｅｌ　）　、プラクティカルオーガニック
ケミストリイ（ＰｒａｃｔｉｃａｌＯｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　、ｉＡ三）ｌ、１９７１によっ
て製造）の溶液４ｍ１ｙ２用いメタノール２ｍｌ及びジ
クロロメタン１ｍｌの混合物巾約Ｏ℃で１．５時間攪拌
しながら反応させる。反応は薄層クロマトグラフィー法
（ＫＧ−Ｇ、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）
によシ監視する。目的生成物のＲｆ値は出発化合物のそ
れよシもよシ高い。

溶剤全真空除去し次いで２４０■の残留物を調製用層ク
ロマトグラフィ法（ＫＧ−６０−ＰＦ２５４＋３６６、
ジクロロメタン：メタノール＝１００：６、ジクロロメ
タン及びメタノール１０：１混合物で溶離）により精製
する。溶出液を蒸発することによシ、油状生成物１８７
■（８９，６％）を得、次いでこれをメタノールｌ、　
５　ｍｌに溶解する。溶液のＰ［（ヲ、メタノールに溶
解した塩酸で３に調節し次いでエーテル４ｍ１ｙ１１（
得ることによシ生成物の結晶化を行なう。

表組化合物１５０１”Ｉｎ塩酸塩として得る。

収率ニア２．３％ 融点＝１９０〜１９２℃（メタノール）〔α）”　＝　
−２６３’（Ｃ＝−０，８、クロロホルム）４６ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　：　１６７５（Ｃｏ）　、
　１６４０ｃｔｎ、（Ｃ＋Ｎ）。

Ｍａｓｓスペクトル（ｍ１０．％）：３３７（Ｍ＋。

１００）。

１旧ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，）　：　８．４６−
７．３０（４Ｈ，ｍ、芳香族水素）： ４．４５（ＩＨ，ｓ、ＱＣＣ５０）　：　４．２６　（
ＩＨ、ｓ　、３−Ｈ）　；（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７．２
Ｈｚ　、　Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ，）。

特許出願人 リヒター　ダブオン　ペジェセティ ジャール　アール、チー。

特許出願代理人 弁理士　青　木　　　朗 弁理士西舘和之 弁理士　内　１）幸　男 弁理士　山　口　昭　之 ハンガリー国ベチェス・オーテ ーペー・エルテーペー・アー　　　　 ＠発　明　者　マリア・バラジュ ハンガリー国ブダペスト１０ザル カ・エム・テールｌ （ｌ　　明　者　ニレメイル・エゼル ハンガリー国ブダペスト２ルベ イニイ・ウツツア６−８ ・移発　明　者　エゴン・カルパテイ ハンガリー国ブダペスト２ミハ リフイ・ニー・ウツツア７　べ ｆ沙発　明　者　ラス口・スポルニイ ハンガリー国ブダペスト１１サボ ルチカ・エム・ウツツア７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次式１ａおよび／又は次式■ｂ： （両式中、Ｒ１はＣ〜Ｃアルキル基を表わし、２ Ｒ２＆：ｔＣ，〜Ｃ６アルキル基を表わし、更に３−位
   の水素とＲ２基の立体配置はα、αおよび／又はβ、β
   および／又はα、βおよび／又はβ、αである）で表わ
   される光学活性又はラセミエブルナンーオーアル銹導体
   およびその酸付加塩。 ２、有効成分として、次式１ａおよび／又は次式■ｂ： （両式中、Ｒ’はＣ１〜ｃ２アルキル基を表わし、Ｒは
   Ｃ１〜ｃ６アルキル基を表わし、更に３−位の水素とＲ
   ２基の立体配置はα、αおよび／又（１β、βおよび／
   又はα、βおよび／又はβ、αである）で表わされる少
   なくとも一種のラセミ又は光学活性のエプルナンーオキ
   シムエーテル誘導体又はその酸付加塩並びに不活性固体
   又は液体の医薬担体および／又は添加剤を含んでなる、
   医薬組成物。 ３、非経口又は経腸用に適した形態にある、特許請求の
   範囲第２項記載の医薬組成物。 ４、適量単位の形態にある、特許請求の範囲第３項又は
   第４項記載の医薬組成物。 ５、次式１ａおよび／又は次式ｌｂ＝ Ｒ１０／　　も 以下余白 （両式中、Ｒ’ｔｊ：Ｃ４〜Ｃ２アルキル基を表わし、
   Ｒ２はＣ４〜Ｃ６アルキル基を表わし、更に３−位の水
   素とＲ基の立体配置はα、αおよび／又はβ、βおよび
   ／又はα、βおよび／又はβ、αである）で表わされる
   ラセミおよび／又は光学活性のエブルナンーオキシムエ
   ーテル誘導体およびその酸付加塩の製造方法であって、
   一般式Ｉａおよび／又は一般式■ｂ： （両式中、Ｒ２並びに３位の水素とＲ２の立体配置は先
   に定義した意味を有する） で表わされる２セミ又は光学活性のエブルナンーオキシ
   ム誘導体、又はその酸付加塩をアルキル化し、次いで所
   望により得られた式１ａおよび／又は式Ｉｂのラセミ又
   は光学活性化合物を分割いおよび／又は所望により得ら
   れた式１ａおよび／又は式１ｂの２セミ又は光学活性化
   合物を酸によって処理し酸付加塩を形成することを含ん
   でなる、前記製造方法。 ６、前記アルキル化をジアゾアルカンにより行なう、特
   許請求の範囲第５項記載の方法。