JPS5973516A - 抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な抗炎症剤に関する。更に詳しく述べれ
ば１次の化学構造式（Ｉ） （Ｉ） で表わされる３、　７．１１．１５−テトラメチル−２
゜４、６．１０．１４−へキサベカペンタエン酸または
その塩を有効成分とする抗炎症剤に関する。

本発明化合物（Ｉ）は９本発明者らにより抗癌剤角化を
伴う皮膚疾患治療剤として有効であることが見い出され
、すでに特許出願を完了している〔特願昭５５−４４５
５８（特開昭５６−１４０９４６）　、特願昭５５−１
０４４２０　（特開昭５７５７−３ｌ６１〕化合物であ
る。

その後本発明者らは、この化合物について他の薬効につ
いて検討した結果、意外にも抗炎症剤としても極めて有
効であることを見い出した。

現在抗炎症剤としては、ステロイドホルモン。

非ステロイド剤、消炎酵素剤（免疫抑制剤）などが用い
られているが、これらのうちインドメタシンなどのイン
ドール酢酸系化合物、イブフェナック。

イブプロフェンなどのフェニル酢酸系化合物、アスピリ
ン、サリチル酸、サリチロサリチル酸などのサリチル酸
系化合物、メフェナム酸、フルフェナム酸などのアント
ラニル酸系化合物、フェニルブタシン、オキシフェニル
ブタシン、ケトフェニルブタゾンなどのピラゾリジンジ
オン系化合物。

ベンジダミン、メピリゾール、ヂノリジンなどの塩基性
薬剤などで代表される非ステロイド剤が最も汎用されて
いる。

しかしながら、これらの非ステロイド剤も臨床的には消
化管障害、腎障害などの副作用が大きな問題点となって
いる。

例えば現在市販されている非ステロイド剤の中では最も
抗炎症作用が強いとされているインドール酢酸系化合物
の代表例であるインドメタシンは。

リウマチ治療剤としても非ステロイド系抗炎症剤の中で
ファーストチョイスの薬剤とされており。

その治療効果は強力であるが同時に重篤な胃腸障害、中
枢作用、腎障害などの副作用を有しており使用上大きな
障害となっている。この副作用は。

リウマチなどの疾患では長期間連続投与が必要でしかも
大量の投与が必要であることから重大な問題である。更
にこの種の抗炎症剤は、患者によりその効果と副作用の
差異が著しいので、どうしても種々のタイプの多種類の
薬剤が必要である。そこで副作用が少なく、かつ持続性
のある新しい抗炎症剤の開発が世界的に渇望されている
のが実情である。

本発明化合物は上記に掲げた非ステロイド剤とは異なり
、構造的に全（新しいタイプのものであり、更に本発明
化合物は極めて毒性が低く安全性の高い薬物であるので
、新しいタイプの非ステロイド剤として、極めて価値の
高いものである。

したがって２本発明の目的は、新規な抗炎症剤。

抗リウマチ剤を提供するにある。

本発明化合物（Ｉ）は９次の化学構造式で表わされる３
、　７．１１．１５−テトラメチル−２゜４、６．１０
．１４−ヘキサデカペンタエン酸またはその塩であるが
、塩としては例えばナトリウム塩。

カリウム塩などをあげることができる。

本発明化合物は９例えば次の方法により製造することが
できる。

方法Ａ イ）一般式（ｎ） で表わされる化合物と一般式（ＩＩＩ）Ｘ　−ＣＨ２−
ＣＯ，Ｒ，（ＩＩＴ） Ｃ式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ２は低級アル牛ル基を示
す。〕で表わされる化合物から導かれるタイプ〔式中、
Ｒ７は前記の意味を示す。〕で表わされる化合物を得； 口）一般式（５）の化合物を塩基の存在下に加水分解し
て一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

上記イ）の工程の一般式（ＩＩ）の化合物から導かれる
タイテッヒ試薬としては、一般式（ＩＩＩ）の化合物ニ
トリフェニルホスフィン、フェニルジアルコキシホスフ
ィン、トリアルキルホスファイトなどを反応させて得ら
れる燐化合物があげられる。この試薬の調製およびこの
試薬を用いたタイテッヒ反応は常法７例えば、ワットワ
ース（Ｗａｄｗｏｒｔｈ）等の方法〔ジャーナル・オブ
◆ジ・アメリカン・ケミカル働ソサイアティ（Ｊ、　Ａ
ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）第８３巻１７３３頁（１
９６１）　）　、　グリーンワールド（Ｇｒｅｅｎｗａ
ｌｄ）等の方法〔ジャーナル・オブ・ジ・オーガニック
・ケミストリー（Ｊ、αｇ、　Ｃｈｅｍ、）第２８巻１
１２８頁（１９６３））ホーナー（Ｈｏｒｎｅｒ）等の
方法〔ベリヒテ（Ｂｅｒ）第９５巻５８１頁（１９６２
）　）などにより行なうことができる。

また、上記口）の工程において、加水分解は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどカルボン酸エステルの加水
分解に通常用いられる塩基を用いて行なうことができる
。

方法Ｂ イ）一般式（Ｖ） で表わされる化合物と一般式（ＶＩ） ＸＸ）ν”０２ＲＩ　　　　　（ＶＤ 〔式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ７は低級アルキル基を示
す。〕で表わされる化合物から導かれるタイテッヒ試薬
を反応させて一般弐■の化合物を得；口）一般式（５）
の化合物を塩基の存在下に加水分解して一般式（Ｉ）の
化合物を得ることができる。

上記イ）９口）の工程は方法Ａと同様に行なうことがで
きる。

方法Ｃ イ）一般式（■） 〔式中、Ｙは低級アルキル基またはアリル基を示す。〕
で表わされる化合物と一般式（９）の化合物を〔式中、
Ｒ，、Ｙは前記の意味を示す。〕で表わされる化合物を
得； 口）一般式（資）の化合物を塩基の存在下に脱スルフィ
ン酸および加水分解して一般式（Ｉ）の化合物を得るこ
とができる。

上記イ）の工程は塩基存在下で行なう。塩基としては、
ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどがあげられ
る。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、１，２−ジメトキシエタンなどが用いられる
。反応は通常室温以下で行なわれる。

上記一般式（ＩＩＩ）、　（ＩＶ）、　（ＶＤ、（５）
、（至）における置換基の具体例としては、Ｘは塩素、
臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；Ｒ７はメチル基、エ
チル基。

プロピル基などの低級アルキル基；Ｙはメチル基エチル
基、プロピル基などの低級アルキル基またハフエ＝ル基
、　　Ｐ　−）　リール基などのアリール基があげられ
る。

次に本発明の効果を更に詳しく説明するため。

本発明化合物の薬理実験の結果を実験例により示す。

実施例 アジュバント関節炎抑制作用 （１）実験方法 ６週令のｌ；’−３４４ラット（日本チャールスリバー
生産）を用１１Ｎ　テＷｉｎｄｅｒ、　Ｃ，Ｖ、、　ｅ
ｔ　ａｌ　；　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕ１２、４
７２〜４８２　（１９６９）に記載の方法に準じてアジ
ュバント関節炎を作成し、抑制作用を測定した。すなわ
ちＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　
（ディフコ）の流動パラフィン懸濁液Ｃ６ｍＪｍＬ）を
０．０５ｍＬラットの右肢足蹟に注射しアジュバント関
節炎を発症させた。

試験化合物は、ビーナツツ油に懸濁して用いた。

試験化合物投与は、アジュバント接種の２日前から７日
間にわたり連続経口投与した。アジュバント関節炎の病
変は、アジュバント処置足２反対足の容積変化ならびに
関節炎発症２１日後の臓器（副腎、胸腺、牌臓）重量１
体重増、およびＡ／Ｇ比などにより総合的に把握した。

足ＶＩｉ腫張については、アジュバント接種前、接種後
３日、７日、１４日、２１日後の５回（反対足は３回）
２両足蹴を目印の所まで浸漬して測定する水銀圧変換法
により測定し９次の式により浮腫強度を算出した。

（２）実験結果 ■浮腫強度 表１はアジュバント関節炎の浮腫強度に対する本発明化
合物の影響を示す。

前頁の表１から明らかな如く２本発明化合物は７日後か
ら抑制傾向がみられ、１４日後、２１日後では２００ｍ
ｙ／ｈＱ投与後で高度に有意な抑制を示した。

また反対足では２００ｍｇ／ｋＱ投与群での２１日後で
高度の有意な抑制を示した。

■臓器重量に対する影響 最終測定後摘出した臓器重量ならびに体重に対する影響
を表２に示す。

アジュバント関節炎ラットでは、ストレスにより副腎が
肥大９機能九進し、その結果胸腺は萎縮する。また牌臓
の著しい腫大を舎だす。表２で明らかな如く２本発明化
合物２００ｍｇ／ｋｇ投与群では副腎、胸腺、牌臓重量
の改善が認められ２体重抑制の緩解も認められた。

■Ａ／Ｇ比 表３にアジュバント関節炎ラットの血清蛋白に対する影
響を示す。

−１４＝ Ａ／Ｇ比は炎症の全身症状のパラメーターである。

アジュバント関節炎ラットではＡ／Ｇ比が低下する（イ
ンタクトは１．６〜２．０）が、これは血清グロブリン
が増加し、血清アルブミンが減少することが関係してい
るとされている。前頁の表より明らかな如く９本発明化
合物はＡ／Ｇ比の低下を改善する。

次に本発明化合物の毒性について、毒性試験の結果を表
す。

毒性試験 ＩＣＲ系マウス（雌）各群６匹に本発明化合物である３
、　７．１１．１５−テトラメチル−２，４，６，１０
，１４，−ヘキサデカペンタエン酸を４０ｍｇ／ｋＱ／
日、　２００１１ｖＪ／Ａｇ１日、４００■／ｋｇ／日
それぞれ１４日間連続経口投与し。

体重変化、死亡、その他を観察した。

死亡例はなく、また体重減少、チアノーゼなどの副作用
は観察されなかった。

以上の薬理実験および毒性試験の結果より９本発明化合
物は、安全性が高＜、シかも優れた抗炎症剤、抗リウマ
チ剤として有用であることがわかる。

したがって９本発明化合物は抗炎症剤、抗リウマチ剤と
して長期連用可能であり、この意味で本発明の価値は高
い。

本発明の化合物を抗炎症剤・抗リウマチ剤として使用す
る場合は、経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下
、静脈内、坐薬等）により投与される。投与量は症状９
年令９個人差などにより異なり限定は困難であるが９通
常成人１日あたり０．１〜２，０００■、好ましくは０
．１〜５００ｍｇ程度である。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、注射剤、坐薬等の剤型とする。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。

滑沢剤１着色剤、矯味矯臭剤を加えた後、常法により錠
剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。

賦形薬としては例えば、乳糖、コーンスターチ。

白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース。

二酸化ケイ素などが、結合剤としては例えば、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース
、メチルセルロース、アラビアゴム。

トラガント、ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニ
ルピロリドン、白糖、ソルビットなどが、崩壊剤として
は例えば、デンプン、寒天。

ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム。

炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリ
ン、ペクチン等が、滑沢剤としては例え１ｆ、。

ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コール、シリカ、硬化植物油等が９着色剤としては医薬
品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤
としては、ココア末、ハツカ脳、芳香散、ハツカ油、龍
脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には
糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティング
することはもちろんさしつかえない。

また経口用液状製剤を調製する場合には、主薬に必要に
より矯味矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて、常法に
よりシロップ剤などにすることができる。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤９等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静
脈内用注射剤とする。

懸濁化剤としては２例えばメチルセルロース。

ポリソルベート８０．ヒドロキシエチルセルロース。

アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレート等が、溶解補助剤としては。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０
．ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエ
ステル等が、安定化剤としては例えば、亜硫酸ナトリウ
ム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤とし
ては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロ
クレゾール等をあげることができる。

次に実施例および製造例を示す。

製造例１ ３、７．１１．１５−テトラメチル−２，４，６，１０
゜１４−ヘキサデカペンタエン酸の製造。

５５％ナトリウムハイドライド（油性）ｓ、ｏ、７とｎ
−ヘキサン６０　ｍｌの懸濁液にトリエチルホスホノア
セテート２８．６ｇを加えた。この溶液を加熱還流し。

攪拌下に６．１０．１４−　）　’）メチルペンタデカ
−３゜５．９，１．３−テトラエン−２−オン２０．を
滴下した。

３０分後２反応液を氷水２００ｍＬに注ぎ、ヘキサン５
００　ｍｌを加えて抽出した。ｎ−へキサン層をメタノ
ール−水（２：１）混合液１００扉りで２回洗浄した後
。

濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、　　３．７．　ｉｆ、　１５−テトラメチ
ル−２，４，６，１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸
エチルエステル１８ｇを得た。

水酸化カリウム３．９ｇをイソプロピルアルコール３０
ｍＬに溶解し、これに上記の３．７．１１．１５−テト
ラメチル−２，４，６，１０，１，４−ヘキサデカペン
クエン酸エチルエステル１０ｇを加え、　５０”Ｃで１
時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩酸にて酸性とし
た後、エチルエーテル１ｏｏ１ｎＬで抽出した。エーテ
ル層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
て油状物質９．０　ｇを得た。これをｎ”ｓキサン５０
　ｍｌに溶解し、−２０℃にて結晶化して、３゜７、１
１．１５−テトラメチル−２，４，６，１０，１，４−
ヘキサデカペンクエン酸４．０　ｇを淡黄色針状結晶と
して得た。

融点；　７Ｂ、４℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）　：　３０２（Ｍ　）赤外線
吸収スペクトル（ｃｍ−’　、　ＫＢｒ打錠）：３４５
０、２９００．１６８０．１５９５ＮＭＲスペクトル（
δ、　ＣＤｃｌｓ　）　：　１．６１　（６Ｈ，ｓ）　
。

１．６８（３Ｈ，ｓ　）、　１．８６（３Ｈ，ｓ　）、
　１．９２〜２．２４（８Ｈ，ｂ）、　２．３５（３Ｈ
，ｓ　）、　５．１０（２Ｈ，ｂ）。

５．７６　（ＩＨ，ｂｓ）、　５．９８　（ＩＨ，ｄ　
、　Ｊ　＝１１Ｈｚ）。

６．２０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝１５Ｈｚ）、　６．９
０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−１１Ｈｚ、　１５Ｈｚ）、　
１１．６３（ＩＨ，ｂ）紫外線吸収スペクトル：λメタ
’＝’　３０４ｎｍａｘ 実施例１ 錠剤 ３、７．１１．１５−テトラメチル−２，４，６゜１０
、１４−ヘキサデカペンタエン酸５０　Ｑ無水ケイ酸　
　　　　　　　　　　　　３０　。

結晶セルロース　　　　　　　　　　　　５０　。

コーンスターチ　　　　　　　　　　　　３６　ｇヒド
ロキシプロピルセルローズ　　　　　１０゜ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　４ｇ上記処方で常法によ
り錠剤（１錠１８０ＷＩ）とした。

特許出願人 工一ザイ株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の化学構造式 で表わされる３、７，１１．１５−テトラメチル−２，
   ４゜６　、１０．１４−ヘキサデカペンタエン酸または
   その塩を有効成分とする抗炎症剤。