JPS5982385A - Ｎ−置換−２−（１−イミダゾリル）インド−ル、その製法および該化合物を含有する医薬製剤 - Google Patents
Ｎ−置換−２−（１−イミダゾリル）インド−ル、その製法および該化合物を含有する医薬製剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記式Ｉで表わされる幼規な１−１鮮換−２
−（１−イミダゾリル）−インドール、該化合物のＮ−
オキシド、該化合物の塩特に医薬としてＷｆ谷されつる
塩、これら化合物の製法、これら化合物を含有する医薬
製剤およびその治療用途に関するものである： 式Ｉ （式中、 Ｒ１は水垢原子または低級アルキル基を表わし、Ｉｍは
非置換または低級アルキル、カルゲキシ、低級アルコキ
シカルｄ？ニルもしくはカルバモイル基で置換された１
−イミダグリル基を表わし、Ｒ２オよびＲ３は独立して
水素原子、低級アルキル、ハロダン原子、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル−
（チオ、スルフィニルまたはスルホニル） 基を表わし
、マたはＲ２訃よびＲ３は隣接する炭素原子に接続する
場合に一緒になって低級アルキレンジオキシ基を表わし
、 Ａｉｒま炭素原子数１〜１２のアルキレン基、炭素原子
数２〜１２のアルケニレン基、炭素原子数２〜１２のア
ルキニレン基、低級アルキレンフェニレン−低級アルキ
レン基、低級アルキレンフェニレン基、フェニレン−低
級アルキレン基、フェニレン基、直接結合、低級アルキ
レン−（チオモジくη」ニオキシ）−低級アルキレン基
、（ナオーもしくはオキシ）−フェニレン基、低ｆｌ＆
アルキレアー（チオ−もしくはオキシ）−フェニレン基
、フェニレン−（チオもしくはオキシ）−低級アルキレ
ン基またはフェニレン−低級アルケニレン基を表わし、 Ｂはカルゲキシ基、低級アルコキシカルビニル基、カル
バモイル基、モノ−もしくはノー・低級アルキルカルバ
モイル基、シアノ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ
カルバモイル基、５−テトラゾリル基またはホルミル基
を表わす）。
−（１−イミダゾリル）−インドール、該化合物のＮ−
オキシド、該化合物の塩特に医薬としてＷｆ谷されつる
塩、これら化合物の製法、これら化合物を含有する医薬
製剤およびその治療用途に関するものである： 式Ｉ （式中、 Ｒ１は水垢原子または低級アルキル基を表わし、Ｉｍは
非置換または低級アルキル、カルゲキシ、低級アルコキ
シカルｄ？ニルもしくはカルバモイル基で置換された１
−イミダグリル基を表わし、Ｒ２オよびＲ３は独立して
水素原子、低級アルキル、ハロダン原子、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル−
（チオ、スルフィニルまたはスルホニル） 基を表わし
、マたはＲ２訃よびＲ３は隣接する炭素原子に接続する
場合に一緒になって低級アルキレンジオキシ基を表わし
、 Ａｉｒま炭素原子数１〜１２のアルキレン基、炭素原子
数２〜１２のアルケニレン基、炭素原子数２〜１２のア
ルキニレン基、低級アルキレンフェニレン−低級アルキ
レン基、低級アルキレンフェニレン基、フェニレン−低
級アルキレン基、フェニレン基、直接結合、低級アルキ
レン−（チオモジくη」ニオキシ）−低級アルキレン基
、（ナオーもしくはオキシ）−フェニレン基、低ｆｌ＆
アルキレアー（チオ−もしくはオキシ）−フェニレン基
、フェニレン−（チオもしくはオキシ）−低級アルキレ
ン基またはフェニレン−低級アルケニレン基を表わし、 Ｂはカルゲキシ基、低級アルコキシカルビニル基、カル
バモイル基、モノ−もしくはノー・低級アルキルカルバ
モイル基、シアノ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ
カルバモイル基、５−テトラゾリル基またはホルミル基
を表わす）。
本発明の好まし込実施態様は前記式Ｉ中、Ｒ１が水素原
子または低級アルキル基を表わし、Ｉｍが非置換または
低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
もしくはカルバモイル基でｔ換された１−イミダゾリル
基を表わし、Ｒ２およびＲ５が独立して水素原子、低級
アルキル基、ハロダン原子、トリフルオロメチル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキル−（チオ
、スルフィニルもしくはスルホニル）基を表わすが、ま
たはＲ２」？よびＲ３が隣接する炭素原子に接続しティ
る揚台に（へ）−緒になって低級アルキレンジオキシ基
を表わし、八が炭素原子数１〜１２のアルキレン基、炭
素原子数２〜１２のアルケニレン基、炭素原子数２〜１
２のアルキニレン基、低級アルキニレン−フェニレン−
低級アルキレン基、低級アルギレンフェニレン基、フェ
ニレン低級アルキレン基、フェニレン基、直接結合、低
級アルキレン−（チオもしくはオキシ）−低級アルキレ
ン基、低級アルキレン−（チオもしくはオキシ）−フェ
ニレン基を表わし、Ｂがカルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、モノ−もシくハシー低
級アルキルカルバモイル基、シアノ基またはヒドロキシ
メチル基を表わす、１−置換２−（１−イミダゾリル）
−インドール、七〇Ｎ−オキシドおよびその塩、特に医
薬として♂［容されつる塩に関するものである。
子または低級アルキル基を表わし、Ｉｍが非置換または
低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
もしくはカルバモイル基でｔ換された１−イミダゾリル
基を表わし、Ｒ２およびＲ５が独立して水素原子、低級
アルキル基、ハロダン原子、トリフルオロメチル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキル−（チオ
、スルフィニルもしくはスルホニル）基を表わすが、ま
たはＲ２」？よびＲ３が隣接する炭素原子に接続しティ
る揚台に（へ）−緒になって低級アルキレンジオキシ基
を表わし、八が炭素原子数１〜１２のアルキレン基、炭
素原子数２〜１２のアルケニレン基、炭素原子数２〜１
２のアルキニレン基、低級アルキニレン−フェニレン−
低級アルキレン基、低級アルギレンフェニレン基、フェ
ニレン低級アルキレン基、フェニレン基、直接結合、低
級アルキレン−（チオもしくはオキシ）−低級アルキレ
ン基、低級アルキレン−（チオもしくはオキシ）−フェ
ニレン基を表わし、Ｂがカルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、モノ−もシくハシー低
級アルキルカルバモイル基、シアノ基またはヒドロキシ
メチル基を表わす、１−置換２−（１−イミダゾリル）
−インドール、七〇Ｎ−オキシドおよびその塩、特に医
薬として♂［容されつる塩に関するものである。
本発明のさらに好ましい実施態様は、前記式Ｉ中、Ｒ１
が水素原子まｆ？：、は低級アルキル基を表わし、Ｉｍ
が非１ｕ換もしくは低級アルギル基でＩ直換された１−
イミダゾリル基を表わし、Ｒ２が水素原子、低級アルキ
ル基、−・ロケ８ン原子、トリフルオロメチル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコ代シ基を表わし、Ｒ３が水素原子
を表わし、Ａが炭素原子数１〜１２のアルキレン基、フ
ェニレン基、各各炭素原子数７〜１０の低級アルキレン
フェニレンもしくは低級アルキレン−（チオもしくはオ
キシ）−フェニレン基、または直接結合を表わし、Ｂが
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモ
イル基、シアノ基またはヒト９０キシメチル基を表わす
化合物；該化合物のＮ−オキシドおよび該化合物の塩、
特に医薬として許容されうる塩に関するものである。
が水素原子まｆ？：、は低級アルキル基を表わし、Ｉｍ
が非１ｕ換もしくは低級アルギル基でＩ直換された１−
イミダゾリル基を表わし、Ｒ２が水素原子、低級アルキ
ル基、−・ロケ８ン原子、トリフルオロメチル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコ代シ基を表わし、Ｒ３が水素原子
を表わし、Ａが炭素原子数１〜１２のアルキレン基、フ
ェニレン基、各各炭素原子数７〜１０の低級アルキレン
フェニレンもしくは低級アルキレン−（チオもしくはオ
キシ）−フェニレン基、または直接結合を表わし、Ｂが
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモ
イル基、シアノ基またはヒト９０キシメチル基を表わす
化合物；該化合物のＮ−オキシドおよび該化合物の塩、
特に医薬として許容されうる塩に関するものである。
Ｒ２がインドール核の５位に付いている上記化合物が特
に好ましい。
に好ましい。
式Ｉ中、Ａが炭素原子数１〜１２のアルキレン基を表わ
す化合物が非常に有益である。
す化合物が非常に有益である。
次式ｌＩ：
（式中、Ｒ’、 ｕ、水素原子または低級アルキル基を
表わし、Ｒ′２は水素原子、低級アルキル基、−・ロダ
ン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基または低
級アルコキシ基を表わし、Ｉｍば１−イミダゾリル基を
表わし、ｍは１から１３までの整数を表わし、Ｒ４はヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ鬼才たはアミン基を表わす
。）で表わされる化合物紐よび該化合物の塩、特に医薬
として許容されつる塩が特に有益である。
表わし、Ｒ′２は水素原子、低級アルキル基、−・ロダ
ン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基または低
級アルコキシ基を表わし、Ｉｍば１−イミダゾリル基を
表わし、ｍは１から１３までの整数を表わし、Ｒ４はヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ鬼才たはアミン基を表わす
。）で表わされる化合物紐よび該化合物の塩、特に医薬
として許容されつる塩が特に有益である。
前記式■中、■偽がメチル、エチル、グロビル基を表わ
し、■ｌ′２が水素原子、メチル基、塩素原子、弗累原
子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基またはメトキ
シ基を表わし、ｍが：３〜１０までの整数を表わし、１
ｔ４がヒドロキシ、エトキシ、メトキシまたはアミン基
を表わし、Ｉｍが１−イミダゾリル基を表わす化合物お
よび該化合物の塩、特に医薬として許容されつる塩が非
常に価佃のあるものである。
し、■ｌ′２が水素原子、メチル基、塩素原子、弗累原
子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基またはメトキ
シ基を表わし、ｍが：３〜１０までの整数を表わし、１
ｔ４がヒドロキシ、エトキシ、メトキシまたはアミン基
を表わし、Ｉｍが１−イミダゾリル基を表わす化合物お
よび該化合物の塩、特に医薬として許容されつる塩が非
常に価佃のあるものである。
前記式Ｈ中、Ｒ′１がメチル基を表わし、Ｒ′２が水素
原子を表わし、ｍが４へ−８を表わし、Ｉｍが１−イミ
ダゾリル基を表わし、Ｒ４がヒドロキシ、エトキシ、メ
トキシまたはアミン基を表わす化合物および該化合物の
塩、特に医薬としてＦｌ”Ｊされうる塩が最も好ましい
０ 次式１１（： 昌 ％式％（ （式中、叫は水素原子、低級アルキル基、ハロダシ原子
、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基または低級アル
コキシ基を表わし、ｑは１〜４までの整数を表わし、Ｘ
は酸累原子、硫黄原子またＶよ直接結合を表わし、Ｒ５
けヒドロキシ基または低級アルコキシ基を表わし、Ｉｍ
は１−イミダゾリル基を表わす。）で表わさり、る化合
物卦よび該化合物の塩、特に医薬として許容されうる塩
もま１曲イ直がある。
原子を表わし、ｍが４へ−８を表わし、Ｉｍが１−イミ
ダゾリル基を表わし、Ｒ４がヒドロキシ、エトキシ、メ
トキシまたはアミン基を表わす化合物および該化合物の
塩、特に医薬としてＦｌ”Ｊされうる塩が最も好ましい
０ 次式１１（： 昌 ％式％（ （式中、叫は水素原子、低級アルキル基、ハロダシ原子
、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基または低級アル
コキシ基を表わし、ｑは１〜４までの整数を表わし、Ｘ
は酸累原子、硫黄原子またＶよ直接結合を表わし、Ｒ５
けヒドロキシ基または低級アルコキシ基を表わし、Ｉｍ
は１−イミダゾリル基を表わす。）で表わさり、る化合
物卦よび該化合物の塩、特に医薬として許容されうる塩
もま１曲イ直がある。
前記式ＩＩＩ中、らが水素原子、メチル基、塩素原子、
弗累原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基または
メトキシ基を表わす化合物が好ましい。
弗累原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基または
メトキシ基を表わす化合物が好ましい。
前記弐■１中、ｑが１を表わし、工ｍが１−イミダゾリ
ル基を表わし、Ｒ５がヒドロキシ基を表わし、Ｘが直接
結合を表わす化合物がさらに好ましい。また、式ＩＩＩ
中ｑが２を表わし、■１５がＯＨであり、ＸがＯまたは
Ｓを表わす化合物もさらに好ましい。
ル基を表わし、Ｒ５がヒドロキシ基を表わし、Ｘが直接
結合を表わす化合物がさらに好ましい。また、式ＩＩＩ
中ｑが２を表わし、■１５がＯＨであり、ＸがＯまたは
Ｓを表わす化合物もさらに好ましい。
ここで用いられる一般的定義は、本発明の範囲内で次の
意味を南する。
意味を南する。
炭素原子数１〜１２のアルキレン基は直鎖または枝分れ
したアルキレン基、好ましくはフ０ロビレン、ブチレン
、ペンチレン、ヘキシ１／ン丑タハへブチレン基を表わ
す。これらの基は非置換゛または低級アルキル基１個以
上で置換されていてもよいが、炭素原子の総数は１２以
下である。
したアルキレン基、好ましくはフ０ロビレン、ブチレン
、ペンチレン、ヘキシ１／ン丑タハへブチレン基を表わ
す。これらの基は非置換゛または低級アルキル基１個以
上で置換されていてもよいが、炭素原子の総数は１２以
下である。
炭素原子数２〜１２のアルケニレン基６・よ直鎖−また
は枝分れしたアルケニレン基、好捷しくはノロベニレン
、１−または２−ブテニレン、１−４たは２−ペンテニ
レン、１− 、２−４りｌｄ、 ３− ヘキセニレン、
］ −、２−、３−または４−ヘプテニ１７ン基を表わ
す。これらの基は非置換または低級アルキル基１個以上
で１１１換されていてもよいが、但し炭素原子の総数は
１２以丁である。
は枝分れしたアルケニレン基、好捷しくはノロベニレン
、１−または２−ブテニレン、１−４たは２−ペンテニ
レン、１− 、２−４りｌｄ、 ３− ヘキセニレン、
］ −、２−、３−または４−ヘプテニ１７ン基を表わ
す。これらの基は非置換または低級アルキル基１個以上
で１１１換されていてもよいが、但し炭素原子の総数は
１２以丁である。
炭素原子数２〜１２のアルキニレン基はＩＨ鎖または枝
分れしたアルキニレン基、好ましくはグロピニレン、１
．−もしくシま２−ｆグーニレン、】、−モしくは２−
ベンチニレン、１−９２−もしくは３−ヘキセニレン、
Ｉ−、２−、３−もしくは４−ヘキセニレン基である。
分れしたアルキニレン基、好ましくはグロピニレン、１
．−もしくシま２−ｆグーニレン、】、−モしくは２−
ベンチニレン、１−９２−もしくは３−ヘキセニレン、
Ｉ−、２−、３−もしくは４−ヘキセニレン基である。
これらの基は非置換または低級アルキル基１個以」二で
置換きれて込でもよいが、但し炭素原子の総数は１２以
下でめる。
置換きれて込でもよいが、但し炭素原子の総数は１２以
下でめる。
「フェニレン」の語は、１．２−゛または１．３−フェ
ニレン基、特に１．４−フェニン”Ｍ を表わす。
ニレン基、特に１．４−フェニン”Ｍ を表わす。
本明細斜において有機基、有機残糸または化合物に関し
ての「低級」の飴は、炭素原子７個以下、好゛ましくは
炭素原子４個以下、特に好ましくは炭素原子１．２−！
たは３個を意味する。
ての「低級」の飴は、炭素原子７個以下、好゛ましくは
炭素原子４個以下、特に好ましくは炭素原子１．２−！
たは３個を意味する。
低級アルキレンフェニレン基、フェニレン低級アルキレ
ン基、低級アルキレンフェニレン−低級アルキレン基、
低級アルキレン−（チオまたはオキシ）−フェニレン基
、フェニレン−（チオ′マたはオキシ）−低級アルキレ
ン基寸たｔよフェニレン−低級アルケニレン基は、それ
ぞれのアルキレンまたはアルダニ１フフ部分に炭素、原
子１〜４個を含むのが好ましく、と９わけ炭素原子１ま
たｔよ２個を含むのがよい。低級アルキレンおよびアル
ケニレン部分＆ｉ直鎖でも枝分′７″Ｌ鎖でもよい。
ン基、低級アルキレンフェニレン−低級アルキレン基、
低級アルキレン−（チオまたはオキシ）−フェニレン基
、フェニレン−（チオ′マたはオキシ）−低級アルキレ
ン基寸たｔよフェニレン−低級アルケニレン基は、それ
ぞれのアルキレンまたはアルダニ１フフ部分に炭素、原
子１〜４個を含むのが好ましく、と９わけ炭素原子１ま
たｔよ２個を含むのがよい。低級アルキレンおよびアル
ケニレン部分＆ｉ直鎖でも枝分′７″Ｌ鎖でもよい。
低級アルキレン−（チオ捷たはオキシ）−低級アルキレ
イ基は直鎖または枝分れ鎖で、炭素原子数の合計が２〜
１２、好寸しくは２〜８である。
イ基は直鎖または枝分れ鎖で、炭素原子数の合計が２〜
１２、好寸しくは２〜８である。
低級アルキル基は炭素原子４１〜４個を含むのが好まし
く、例えばエチル、プロピル、メチル基、特にメチル基
である。
く、例えばエチル、プロピル、メチル基、特にメチル基
である。
低級アルキレンツオキシ基は好ましくはエチ１／ンジオ
キシ訃よびメチレンジオキシ基を表わす。
キシ訃よびメチレンジオキシ基を表わす。
低級アルコキシ基は炭素原子１〜４個を合むのが好まし
く、例えばエトキシ、グロポギシ基、特にメトキシ基で
ある。低級アルキル−（チオ、スルフィニルまた＆ｊ、
スルホニル）基はそれぞれメチルチオ、メチルスルフィ
ニル゛またはメチルスルホニル基を表わすのが好ましい
。
く、例えばエトキシ、グロポギシ基、特にメトキシ基で
ある。低級アルキル−（チオ、スルフィニルまた＆ｊ、
スルホニル）基はそれぞれメチルチオ、メチルスルフィ
ニル゛またはメチルスルホニル基を表わすのが好ましい
。
低級アルコキシカル＋１？ニル基は、アルコキシ部分に
炭素原子１〜４個ｆ：翁するものが好ましく、例えば次
のような基である：メ］・キシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル−または特にエ
トキシカルボニル基。モノ（低級アルキル）−カルバモ
イル基はアルキル７１６分に炭素原子１〜４個を有する
のが好ましく、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−７
’口ビル力ルパモイル、−土たは特にＮ−エチルカルバ
モイル基である。
炭素原子１〜４個ｆ：翁するものが好ましく、例えば次
のような基である：メ］・キシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル−または特にエ
トキシカルボニル基。モノ（低級アルキル）−カルバモ
イル基はアルキル７１６分に炭素原子１〜４個を有する
のが好ましく、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−７
’口ビル力ルパモイル、−土たは特にＮ−エチルカルバ
モイル基である。
ジ（低級アルキルン−カルバモイル基は各低級アルキル
部分に炭素原子１〜４個を有するのが好ましく、例えば
Ｎ、Ｎ−ツメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルカルバモイル、−または特にＮ、Ｎ−ジエチルカルバ
士イル基である。
部分に炭素原子１〜４個を有するのが好ましく、例えば
Ｎ、Ｎ−ツメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチ
ルカルバモイル、−または特にＮ、Ｎ−ジエチルカルバ
士イル基である。
ハロダン原子は弗累および塩素原子であることが奸才し
いが、しかし臭累または沃素原子でもよい。
いが、しかし臭累または沃素原子でもよい。
塩は医薬として許容されつる塩が好ましく、例えば遊離
カルボキシ基を有する前記式ｌで表わされる化合物の金
属塩またはアンモニウム塩、特にアルカリまたはアルカ
リ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシ
ウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアもしくＱよ
イｒ１．＆アミン、１列えは化ノー、ノーもしくはトリ
ー低級（アルキル、シクロアルキルモジくはヒドロキシ
アルキル）−アミン、低級アルキレンジアミンまたはヒ
ドロキシ−低級アルキルもしくＣまアリール−低級アル
ギル）−アルギルアンモニウム塩基、例えばメチルアミ
ン、クエチルアミン、トリエチルアｉン、ノシクロヘキ
シルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン
、ｒ−ＩＪスス−ヒドロキシメチル）−アミノメタンま
たはベンジル−トリメチルアンモニウムヒドロキシドか
ら誘導される容易に結晶化するアンモニウム塩が有利で
ある。式Ｉで表わされる上記化合物は酸付加塩、好まし
くは医薬として許容されつる無機酸または有機酸と酸会
ｊ加塩を形成する。これらの酸としでは、例えば強鉱酸
、例えば塩酸捷たは臭化水素酸のようなハロダン化水Ｘ
酸（ｈｙｄｒｏ ｈａｌｉｃ ａｃｉｄ ） ；硫酸リ
ン９、硝酸葦たけ過塩累酸；脂肪族もしくは芳香族カル
ボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、グロビオ
ン酸、コー・り酸、グリコ一ル酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル０し
、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミン安
息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、ザ
リチル酸、４−アミノザリチル酸、ａ＋モイック酸（ｐ
ａｍｏｉｃ ａｃｉｄ ）、ニコチン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸、スルファニル酸、シクロへキシル
スルファミン酸′１．たはアスコルビン酸である。
カルボキシ基を有する前記式ｌで表わされる化合物の金
属塩またはアンモニウム塩、特にアルカリまたはアルカ
リ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシ
ウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアもしくＱよ
イｒ１．＆アミン、１列えは化ノー、ノーもしくはトリ
ー低級（アルキル、シクロアルキルモジくはヒドロキシ
アルキル）−アミン、低級アルキレンジアミンまたはヒ
ドロキシ−低級アルキルもしくＣまアリール−低級アル
ギル）−アルギルアンモニウム塩基、例えばメチルアミ
ン、クエチルアミン、トリエチルアｉン、ノシクロヘキ
シルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン
、ｒ−ＩＪスス−ヒドロキシメチル）−アミノメタンま
たはベンジル−トリメチルアンモニウムヒドロキシドか
ら誘導される容易に結晶化するアンモニウム塩が有利で
ある。式Ｉで表わされる上記化合物は酸付加塩、好まし
くは医薬として許容されつる無機酸または有機酸と酸会
ｊ加塩を形成する。これらの酸としでは、例えば強鉱酸
、例えば塩酸捷たは臭化水素酸のようなハロダン化水Ｘ
酸（ｈｙｄｒｏ ｈａｌｉｃ ａｃｉｄ ） ；硫酸リ
ン９、硝酸葦たけ過塩累酸；脂肪族もしくは芳香族カル
ボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、グロビオ
ン酸、コー・り酸、グリコ一ル酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル０し
、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミン安
息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、ザ
リチル酸、４−アミノザリチル酸、ａ＋モイック酸（ｐ
ａｍｏｉｃ ａｃｉｄ ）、ニコチン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸、スルファニル酸、シクロへキシル
スルファミン酸′１．たはアスコルビン酸である。
本発明化合物は、哺乳動物に卦いてトロンホキ゛ランシ
ンテターゼ（ｔｒｏｍｏｘａｎｅ ［Ｉｙｎｔｈｅｔａ
ｓｅ ）を選択的に阻害してトロンホキ１ンレベルを選
択的に減少させることによシ価値ある薬理学的特性、例
えば心臓脈管効果をボす。したがって、本発明化合物は
哺乳動物におけるトロンどキサンシンテターゼ１１１１
害に対応する病気、主として心臓脈管性疾病、例えば血
栓症、アテローム１〈Ｉ：動脈硬化ノ１′Ｔ１１冠動脈
４ｉは縮、脳慮血性発作、片頭！＋ｉ＋ 、：ｌ１５’
よび他の血管性頭痛、心筋梗塞、狭心症および１ｉｆ＋
１ｆｌＬ圧症の治療に有効である。
ンテターゼ（ｔｒｏｍｏｘａｎｅ ［Ｉｙｎｔｈｅｔａ
ｓｅ ）を選択的に阻害してトロンホキ１ンレベルを選
択的に減少させることによシ価値ある薬理学的特性、例
えば心臓脈管効果をボす。したがって、本発明化合物は
哺乳動物におけるトロンどキサンシンテターゼ１１１１
害に対応する病気、主として心臓脈管性疾病、例えば血
栓症、アテローム１〈Ｉ：動脈硬化ノ１′Ｔ１１冠動脈
４ｉは縮、脳慮血性発作、片頭！＋ｉ＋ 、：ｌ１５’
よび他の血管性頭痛、心筋梗塞、狭心症および１ｉｆ＋
１ｆｌＬ圧症の治療に有効である。
これらの効果は試＠管内すたＶ赴旧＝１にＯｉ咄乳動物
、例工ばモルモット、マウス、ラット、猫、犬−または
猿を使った生体内試験において示される。
、例工ばモルモット、マウス、ラット、猫、犬−または
猿を使った生体内試験において示される。
これらの化合物ｔよ、経腸もしくは非経口で、有ｍｊｌ
Ｊには経口で、または皮下、静１派もしくは腹＋ｒ：ｇ
内投写により、ゼラチンカプセル内゛または澱粉崩１瀾
液もしくは水浴液の形でそれぞれ前記動物へ投為される
。投８計は約０，０１〜ｌ Ｑ Ｑ ｍダ（′シ′１日
、女ｆ”ましくは約０．０５〜５０１ψ／ｌｃｖ １日
、イ］′；４１ＪにＶよ約０、１〜２５ ｍ９７ｋＶ
１日である。
Ｊには経口で、または皮下、静１派もしくは腹＋ｒ：ｇ
内投写により、ゼラチンカプセル内゛または澱粉崩１瀾
液もしくは水浴液の形でそれぞれ前記動物へ投為される
。投８計は約０，０１〜ｌ Ｑ Ｑ ｍダ（′シ′１日
、女ｆ”ましくは約０．０５〜５０１ψ／ｌｃｖ １日
、イ］′；４１ＪにＶよ約０、１〜２５ ｍ９７ｋＶ
１日である。
トロン列ポキサンシンテターゼ酵素の試験管内１＞Ｉ［
害を示す。これｔｄ Ｓｕｎ、 Ｂｌｏｃｈｅｍ、 Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ。
害を示す。これｔｄ Ｓｕｎ、 Ｂｌｏｃｈｅｍ、 Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ。
Ｒｅｓ、Ｃｏ＋ｎｍ、７４ １４３２（１９７７）の方
法と類似している。試験方法は次のとおりである。
法と類似している。試験方法は次のとおりである。
１４Ｃ−アラキドン酸を、溶解し一部精製した羊貯ｆＩ
！ｆ嚢からのプロスタグランソンシクローオキシダナー
ゼと溶解したヒト血小板からのトロンｄ？キサンシンテ
ターゼの粗ミクロソーム標本とからなる酵素混合標本と
ともに計この森五培啓へ試験化合物（緩衝液に溶解する
か、または必要ならば少縞のエタノールに溶解する）を
加える。
！ｆ嚢からのプロスタグランソンシクローオキシダナー
ゼと溶解したヒト血小板からのトロンｄ？キサンシンテ
ターゼの粗ミクロソーム標本とからなる酵素混合標本と
ともに計この森五培啓へ試験化合物（緩衝液に溶解する
か、または必要ならば少縞のエタノールに溶解する）を
加える。
課１時間（３０分）終了後、水累化ホウ素ナトリウムを
加えることによりプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）
がプロスタグランジンＦ２αとＦ２βとの混合物（ＰＧ
Ｆ２α＋β）へ礒元される。放射性物質訃よび過邪１の
基質を酢酸エチル中で抽出し、抽出液を蒸発乾固する。
加えることによりプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）
がプロスタグランジンＦ２αとＦ２βとの混合物（ＰＧ
Ｆ２α＋β）へ礒元される。放射性物質訃よび過邪１の
基質を酢酸エチル中で抽出し、抽出液を蒸発乾固する。
残渣をアセトンで溶解し、薄層グレートにスポットし、
トルエン：アセトン：氷酢酸（容量比で１００：１００
：３）のｔｄ媒系でクロマトグラフを行なう。放射活性
区域の位置を調べる。トロンボキサンＢ ２ （Ｔ ｘ
ｎ ２ ）とＰＧＦ２α＋βに相当するところを液体
シンチレーションのビンへ入れ、測定する。ＴｘＢ２／
ＰＧＦ２α＋βの測定比を、試験化合物のそれぞれの濃
度に対して計算し、工Ｃ５ｏ値をＴｘＢ２／ＰＧＦ２α
＋βの比が対照値の５０％まで減少する時点における試
験化合物の濃度として図式的に測定する。
トルエン：アセトン：氷酢酸（容量比で１００：１００
：３）のｔｄ媒系でクロマトグラフを行なう。放射活性
区域の位置を調べる。トロンボキサンＢ ２ （Ｔ ｘ
ｎ ２ ）とＰＧＦ２α＋βに相当するところを液体
シンチレーションのビンへ入れ、測定する。ＴｘＢ２／
ＰＧＦ２α＋βの測定比を、試験化合物のそれぞれの濃
度に対して計算し、工Ｃ５ｏ値をＴｘＢ２／ＰＧＦ２α
＋βの比が対照値の５０％まで減少する時点における試
験化合物の濃度として図式的に測定する。
プロスタグランジンシクロメキシダナーゼにおける試験
管内効果を、タケグチらによるＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ上０．２３７２（ＩＱ７１）の方法の変形で測定する
。試験方法は次のとおりである： 凍結乾燥した羊の貯精嚢ミクロソームをプロスタグラン
ジン合成酵素標本として用いる。１４Ｃ−アラキドン酸
のＰＧＦ２への転化を測定する。試験化合物（緩衝液に
溶解するか、または必要ならば夕景のエタノールに溶解
したもの）を牒温混合物へ加える。プロスタグランジン
を抽出し、薄層クロマトグラフィーによυ分離する。フ
０レートを走査し、ＰＧＥ２に相当する放射活性１ス裁
を液体シンチレーション用ビンへ移し、放射活性を４）
１１定する。
管内効果を、タケグチらによるＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ上０．２３７２（ＩＱ７１）の方法の変形で測定する
。試験方法は次のとおりである： 凍結乾燥した羊の貯精嚢ミクロソームをプロスタグラン
ジン合成酵素標本として用いる。１４Ｃ−アラキドン酸
のＰＧＦ２への転化を測定する。試験化合物（緩衝液に
溶解するか、または必要ならば夕景のエタノールに溶解
したもの）を牒温混合物へ加える。プロスタグランジン
を抽出し、薄層クロマトグラフィーによυ分離する。フ
０レートを走査し、ＰＧＥ２に相当する放射活性１ス裁
を液体シンチレーション用ビンへ移し、放射活性を４）
１１定する。
阻害に関する■Ｃ５ｏ値を、合成されたＰ（Ｊ ２の−
はの５０係減少を引き起こす試験化合物の濃度として図
式的に測定する。
はの５０係減少を引き起こす試験化合物の濃度として図
式的に測定する。
プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）シソテターゼにおける
試験管内効果をＳ ｏ ｎらによるＰｒｏｇｔａｇｌａ
ｎｄｉｎｓ１４．１０５５（１９７７）の方法と類似の
方法で測定する。試験方法は次のようである：羊の貯精
精からの溶解し一部精製したプロスタグランジンシクロ
ーオキシダナーゼとボビンアオルタ（ｈｏｖｉｎｅ ａ
ｏｒｔａ）のミクロンーム画分の形の粗製ＰＧＩ２シン
デターゼとからなる酵素混合物とともに１４０−アラキ
ドン酸をａ渇する。試験化合物（緩衝液に溶解するか擾
たは必９ならば少瞼のエタノールに浴ｊ’＋！６ した
もの）を＆ヱ培祁に入れる。
試験管内効果をＳ ｏ ｎらによるＰｒｏｇｔａｇｌａ
ｎｄｉｎｓ１４．１０５５（１９７７）の方法と類似の
方法で測定する。試験方法は次のようである：羊の貯精
精からの溶解し一部精製したプロスタグランジンシクロ
ーオキシダナーゼとボビンアオルタ（ｈｏｖｉｎｅ ａ
ｏｒｔａ）のミクロンーム画分の形の粗製ＰＧＩ２シン
デターゼとからなる酵素混合物とともに１４０−アラキ
ドン酸をａ渇する。試験化合物（緩衝液に溶解するか擾
たは必９ならば少瞼のエタノールに浴ｊ’＋！６ した
もの）を＆ヱ培祁に入れる。
反応混合物をトリス塩酸（ＰＨ７，５） １００ｍＭ中
で３７０にて３０分間培養し、ｐＨ３に酸性化し、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を蒸発乾固し、残渣をアセト
ンに溶解し、薄層グレートにスポットし、Ｓｕｎらによ
り記載された溶媒糸でクロマトグラフを行なう。放射活
性区域の位置をスキャナーで徂（１定し、６−ケドーＰ
ＧＦ１（プロスタサイクリンの生物学的変換の安定な最
終生成物）′３＝−よびＰＧ＝’ ２に相当する部分を
液体シンチレーション用ビンへ移し、カウントする。６
−ケドーＰＧＦ’１／ Ｐ Ｇ Ｅ、。
で３７０にて３０分間培養し、ｐＨ３に酸性化し、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を蒸発乾固し、残渣をアセト
ンに溶解し、薄層グレートにスポットし、Ｓｕｎらによ
り記載された溶媒糸でクロマトグラフを行なう。放射活
性区域の位置をスキャナーで徂（１定し、６−ケドーＰ
ＧＦ１（プロスタサイクリンの生物学的変換の安定な最
終生成物）′３＝−よびＰＧ＝’ ２に相当する部分を
液体シンチレーション用ビンへ移し、カウントする。６
−ケドーＰＧＦ’１／ Ｐ Ｇ Ｅ、。
のカウント比を、使用した試験化合物のそれぞれの濃度
として計算する。阻害についての■Ｃ５ｏ値を、６−ケ
ドーＰＧＦ’ ／ρＧＦＪ２の比が対照値の５０係に
減少する時点の試験化合物の贋Ｌ（とし、て図式的に測
定する。
として計算する。阻害についての■Ｃ５ｏ値を、６−ケ
ドーＰＧＦ’ ／ρＧＦＪ２の比が対照値の５０係に
減少する時点の試験化合物の贋Ｌ（とし、て図式的に測
定する。
トロンボキサンの血漿１ノベルの合成および減少の１５
１１害を、次の方法（ＴａｌらによるＡｎａｌ。
１１害を、次の方法（ＴａｌらによるＡｎａｌ。
Ｂｌｏｃｈｅｍ−８７：：３４３，１９７８：によびＳ
ａｌｍｏｎによるＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｌｎｓ １
５ ： ３８３ ＋ １９７８に記載された方法に適合
する）に１〜たがってラットへ投有する生体内試験によ
り測定する。
ａｌｍｏｎによるＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｌｎｓ １
５ ： ３８３ ＋ １９７８に記載された方法に適合
する）に１〜たがってラットへ投有する生体内試験によ
り測定する。
賦形系または試験架にラットに役為し、２時間後にイオ
ノフォール（１ｏｎｏｐｈｏｒｅ）八２３１８７を静脈
内注射する。イオノフォール注射後２分（２てから分析
のために血液を集める。各々の血漿ザングルの一部［ｌ
トロンボキサンＢ２について分析し、他の一部を標識免
疫検定法により、それぞれ６− ケト−ＰＧＦ″、トロ
ンボキサンＡ とゾロス２ タサイクリン（、ＰＧＩ、）の安定な代謝について分析
する。
ノフォール（１ｏｎｏｐｈｏｒｅ）八２３１８７を静脈
内注射する。イオノフォール注射後２分（２てから分析
のために血液を集める。各々の血漿ザングルの一部［ｌ
トロンボキサンＢ２について分析し、他の一部を標識免
疫検定法により、それぞれ６− ケト−ＰＧＦ″、トロ
ンボキサンＡ とゾロス２ タサイクリン（、ＰＧＩ、）の安定な代謝について分析
する。
式Ｉで表わされる化合物は非常に強力で選択的なトロン
ボキサンシンテターゼ阻害剤である。トロンボキサンシ
ンテターゼ阻害の効果的投写レベル以」二では、イイ益
なノロスタサイクリンシンテターゼ酵素糸丑たはプロス
タグランソンシクロオキシケ゛ナーゼ酵素糸のいずれも
十分に阻害されない。
ボキサンシンテターゼ阻害剤である。トロンボキサンシ
ンテターゼ阻害の効果的投写レベル以」二では、イイ益
なノロスタサイクリンシンテターゼ酵素糸丑たはプロス
タグランソンシクロオキシケ゛ナーゼ酵素糸のいずれも
十分に阻害されない。
本発明の例として、１４Ｍ１１− （５−カルボキシペ
ンチル）−３−メチル−２−（１−イミダゾリル）イン
ドールのＩＣ５ｏに１トロンボキサンシンテターゼ阻宵
に対して２．３ Ｘ １ ｏ−９Ｍである。
ンチル）−３−メチル−２−（１−イミダゾリル）イン
ドールのＩＣ５ｏに１トロンボキサンシンテターゼ阻宵
に対して２．３ Ｘ １ ｏ−９Ｍである。
本発明の別の例として、塩酸１−（５−カルボキシペン
チルー３−メチル−２−（１−イミダゾリル）−インド
ールは、０．２０ ｍｙ／に９（７）低い経口投４１＝
でラットに訃いて５０％以上もｌ・ロンホキサンＢ２の
血漿濃度を減少させ、それと同量′−またはより高いＭ
−ではプロスタサイクリンの血漿レベルを増加する。
チルー３−メチル−２−（１−イミダゾリル）−インド
ールは、０．２０ ｍｙ／に９（７）低い経口投４１＝
でラットに訃いて５０％以上もｌ・ロンホキサンＢ２の
血漿濃度を減少させ、それと同量′−またはより高いＭ
−ではプロスタサイクリンの血漿レベルを増加する。
上述の有利な特性により、本発明化合物は、ヒトを含む
Ｉ’ｉｎ 乳動物におけるトロンボキサンシンテターゼ
の阻害による疾病の治療、例えば血栓塞栓症のような心
ｊ藏脈管疾病の治療に特異的な治療剤として非常に価値
があるものである。
Ｉ’ｉｎ 乳動物におけるトロンボキサンシンテターゼ
の阻害による疾病の治療、例えば血栓塞栓症のような心
ｊ藏脈管疾病の治療に特異的な治療剤として非常に価値
があるものである。
上述の医薬として＃１容されうる塩のほかに、例えば本
発明のカルボン酸の医薬として許容されうるエステルお
よびアミドであって加溶媒分解または生理学的条件下で
カルボン酸に転化するような前駆薬（ｐｒｏｄｒｕｇ
）誘導体もま／こ本発明の！ｉｉＪ、凹円である。
発明のカルボン酸の医薬として許容されうるエステルお
よびアミドであって加溶媒分解または生理学的条件下で
カルボン酸に転化するような前駆薬（ｐｒｏｄｒｕｇ
）誘導体もま／こ本発明の！ｉｉＪ、凹円である。
上記エステルの例としては、非置侠捷た１はピパロイル
オキシメチル、２−ノエチルアミノエチル、α−カルボ
ヤシエチルのような基で適当に１ｄ換されもしくはα−
カルボキシエチルエステルで適当にエステル化込れた直
鎖゛またｄ、枝分れ１−だ（氏級゛ｒルキルエステルお
よび当該分野で公知の方法に」ニジ製造さｉＬうるもの
が好ま（−い・ 上記アミドの例としては、簡単な第−卦よひ第ニアミド
およびアミノ酸またはそのｎろ導体から誘導されるアミ
Ｐ１例えばアラニン、フェニルアラニン等から誘導され
るアミドである。
オキシメチル、２−ノエチルアミノエチル、α−カルボ
ヤシエチルのような基で適当に１ｄ換されもしくはα−
カルボキシエチルエステルで適当にエステル化込れた直
鎖゛またｄ、枝分れ１−だ（氏級゛ｒルキルエステルお
よび当該分野で公知の方法に」ニジ製造さｉＬうるもの
が好ま（−い・ 上記アミドの例としては、簡単な第−卦よひ第ニアミド
およびアミノ酸またはそのｎろ導体から誘導されるアミ
Ｐ１例えばアラニン、フェニルアラニン等から誘導され
るアミドである。
式Ｉで表わされる化合物は次の方法にしたがって製造さ
れる： １）次式１ｖ： （式中、ｒｔ、 、 ｉ尤２．Ｒ３およびＩｍは前記で
すでに定義した意味を表わす。）で表わされる化合物を
、次式■： Ｈｏｃｔ■２−Ａ−Ｂ （Ｖ）（
式中、ＡおよびＢは前記ですでに定義した意味を表わす
。）で表わされる化合物の反応性官能誘導体と縮合させ
るか、丑たけ ２）次式■： （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３，ＡおよびＢは前記ですでに
足程した意味を表わす。）で表わさノ１、る化合物を、
式：ＩｍＨ（式中、、Ｉｍは前記ですでに定義した急昧
を表わす。）で表わされる化合物と縮合烙せるか、−ま
たは ：３）次式■Ｉ： （式中、Ｒ２，Ｒ５およびＩｍは前記で−Ｉでに定義し
た意味を表わす。）で表わされる化合物を脱カルボキシ
化するか、または ４）次式Ｉａ： ”３ ｃｘ−ｔ２−Ａ−１１’ （式中、Ａ 、 Ｉｍ 、 Ｒ，、Ｒ２およびＲ３１ｆ
前記ですでに定裂した意味を表わし、Ｂ′はＢへ転化し
つる基であって場合によっては鎖へをその定義の範囲内
で延長しうる基′ｆｆ：衣わす。）で表わされる化合物
令−化合物１へ転化する。
れる： １）次式１ｖ： （式中、ｒｔ、 、 ｉ尤２．Ｒ３およびＩｍは前記で
すでに定義した意味を表わす。）で表わされる化合物を
、次式■： Ｈｏｃｔ■２−Ａ−Ｂ （Ｖ）（
式中、ＡおよびＢは前記ですでに定義した意味を表わす
。）で表わされる化合物の反応性官能誘導体と縮合させ
るか、丑たけ ２）次式■： （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３，ＡおよびＢは前記ですでに
足程した意味を表わす。）で表わさノ１、る化合物を、
式：ＩｍＨ（式中、、Ｉｍは前記ですでに定義した急昧
を表わす。）で表わされる化合物と縮合烙せるか、−ま
たは ：３）次式■Ｉ： （式中、Ｒ２，Ｒ５およびＩｍは前記で−Ｉでに定義し
た意味を表わす。）で表わされる化合物を脱カルボキシ
化するか、または ４）次式Ｉａ： ”３ ｃｘ−ｔ２−Ａ−１１’ （式中、Ａ 、 Ｉｍ 、 Ｒ，、Ｒ２およびＲ３１ｆ
前記ですでに定裂した意味を表わし、Ｂ′はＢへ転化し
つる基であって場合によっては鎖へをその定義の範囲内
で延長しうる基′ｆｆ：衣わす。）で表わされる化合物
令−化合物１へ転化する。
」二記谷方法において、所望によシまたは必要ならば妨
害する反応基を一時的に保護したり、またはＨ「望によ
り得られた式Ｉで表わされる化合物を本発明の別の化合
物へ転化したり、またけ所望により侍られた）Ｊｊｆ前
化金化合物へ転化するか、得られたノ盆を遊離化合物も
しくは他の塩へ転化した９、または必侯により得られた
異性体またはラセミ体混合物を単一の、％性体またはラ
セミ体に分解するか、伶られたラセミ体ｆａｚ−＆ｅ学
的対掌体に分解してもよい。
害する反応基を一時的に保護したり、またはＨ「望によ
り得られた式Ｉで表わされる化合物を本発明の別の化合
物へ転化したり、またけ所望により侍られた）Ｊｊｆ前
化金化合物へ転化するか、得られたノ盆を遊離化合物も
しくは他の塩へ転化した９、または必侯により得られた
異性体またはラセミ体混合物を単一の、％性体またはラ
セミ体に分解するか、伶られたラセミ体ｆａｚ−＆ｅ学
的対掌体に分解してもよい。
方法１）ｖｃよる縮合は塩基性条件下、例えば塩基性ア
ルカリ金属塩ｌた（Ｉ′ｉ第四）′ンモニウム塩例えば
テトラフ゛チルアンモニウムクロリドを月１いて行なう
。例えば式１ｖで表わされる化合物は、反Ｌ６性金属化
剤例えば強アルカリ金属塩基、例えばリチウムジイソグ
ロビルアミド、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウ
ム約１モル轟箪を不活性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド捷たはテトラヒドロフラン中−５０°〜＋７５Ｃ１ク
イましくは一２５°〜＋５０１：の温度範囲で反応させ
、反応性准機金属中間体に転化させるのが好ましい。そ
の結果イ）すられる式ＩＶで表わされる反応性有機金用
化合物と式■で表わされる化合物の反応性官能誘導体と
の縮合釦−温朋−２５ｃ〜＋５０ ＣＸ 好捷しくはＯ
０〜十；３０Ｃで行なう。Ｂがカルボキシ、カルバモイ
ル、ヒドロキシカルバモイルまたはモノ低級アル式ルカ
ルパモイル基である場合には、追加の例えＶよ１モル尭
請の金属化剤が必要である。
ルカリ金属塩ｌた（Ｉ′ｉ第四）′ンモニウム塩例えば
テトラフ゛チルアンモニウムクロリドを月１いて行なう
。例えば式１ｖで表わされる化合物は、反Ｌ６性金属化
剤例えば強アルカリ金属塩基、例えばリチウムジイソグ
ロビルアミド、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウ
ム約１モル轟箪を不活性溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド捷たはテトラヒドロフラン中−５０°〜＋７５Ｃ１ク
イましくは一２５°〜＋５０１：の温度範囲で反応させ
、反応性准機金属中間体に転化させるのが好ましい。そ
の結果イ）すられる式ＩＶで表わされる反応性有機金用
化合物と式■で表わされる化合物の反応性官能誘導体と
の縮合釦−温朋−２５ｃ〜＋５０ ＣＸ 好捷しくはＯ
０〜十；３０Ｃで行なう。Ｂがカルボキシ、カルバモイ
ル、ヒドロキシカルバモイルまたはモノ低級アル式ルカ
ルパモイル基である場合には、追加の例えＶよ１モル尭
請の金属化剤が必要である。
式ＩＶで次わされる新規中間体は、次式Ｖｌｌｌ ：■
（３ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３ばすでに定義した意味を
有する）で表わされる１４Ｊ当する２−非ｉＭ、換イン
ドールを、式ＩｍＨ（式中、Ｉｍは前記ですでに定義し
た意味を有する）で表わされる化合物とともに、−・ロ
ケ゛ン好ましくは臭素の存在下、例えはノオキザンのよ
うな不活性溶媒中、０〜］、 ００ Ｃの温度範囲、特
に有オ０には室温にて縮合させることによシ製造するの
が有オリである。
（３ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３ばすでに定義した意味を
有する）で表わされる１４Ｊ当する２−非ｉＭ、換イン
ドールを、式ＩｍＨ（式中、Ｉｍは前記ですでに定義し
た意味を有する）で表わされる化合物とともに、−・ロ
ケ゛ン好ましくは臭素の存在下、例えはノオキザンのよ
うな不活性溶媒中、０〜］、 ００ Ｃの温度範囲、特
に有オ０には室温にて縮合させることによシ製造するの
が有オリである。
式ＶおよびＶａ ｆ表わさｉしる出発物質は公知である
か、または新用、なものの場合に１ｌ−ｊ：通常の方法
、例えば米国％♂１−花４，２５６，７５７号、英国特
許出願第２，０１６，４５２Ａ号捷たは本明細■の実施
例に記載した方法で製造される。
か、または新用、なものの場合に１ｌ−ｊ：通常の方法
、例えば米国％♂１−花４，２５６，７５７号、英国特
許出願第２，０１６，４５２Ａ号捷たは本明細■の実施
例に記載した方法で製造される。
式■■で表わされるインドールは公知であるか、または
ル１規なものの場合には当該技術分野で公知の慣用され
ている方法および本明細書に示したような方法で製造さ
れる。
ル１規なものの場合には当該技術分野で公知の慣用され
ている方法および本明細書に示したような方法で製造さ
れる。
方法２）による縮合は、式ＩＶで表わされる中間体の製
造について前記した条件と同様の方法で行なわれる。方
法２）は式中のＲ１が低級アルキル基で６ＤＡか−・ロ
ケ°ン原子と反応する基例えば炭素−炭素二重結合を含
まない式１の化合物を製造するのに最も有効である。
造について前記した条件と同様の方法で行なわれる。方
法２）は式中のＲ１が低級アルキル基で６ＤＡか−・ロ
ケ°ン原子と反応する基例えば炭素−炭素二重結合を含
まない式１の化合物を製造するのに最も有効である。
式■で表わされる出発物質は、式ν１１で表わされるイ
ンドールを、方法１）の同様の縮合について上述したよ
うにして式■で表わされる化合物の反応性官能誘導体と
縮合させることにより製造される。
ンドールを、方法１）の同様の縮合について上述したよ
うにして式■で表わされる化合物の反応性官能誘導体と
縮合させることにより製造される。
方法３）による脱カルボキシ化ハＪ１℃當の方法により
、例えは不活性品沸点溶媒中また幻−強酸、例えは塩酸
のような鉱酸の存在下で加熱することにより行なう。こ
の方法は式中のＲ１が水素原子である式■で衣わされる
化合物の製造に有効である。
、例えは不活性品沸点溶媒中また幻−強酸、例えは塩酸
のような鉱酸の存在下で加熱することにより行なう。こ
の方法は式中のＲ１が水素原子である式■で衣わされる
化合物の製造に有効である。
出発物質である式ＶＩ［で表わされる３−カルボギシー
置換インドールは、」二記方法１）で記載した方法例え
ば式■（この場合Ｒ１はカルボキシ基であるかカルボキ
ン基を生じうる基、例えはエステル化カルボキシ基、場
合によりエステル化されたヒドロキシメチル基を表わす
）で表わされるインドールと、式■で表わされる化合物
の反ＬＩＳ性官能誘導体とを反応させることにより製造
式九る。
置換インドールは、」二記方法１）で記載した方法例え
ば式■（この場合Ｒ１はカルボキシ基であるかカルボキ
ン基を生じうる基、例えはエステル化カルボキシ基、場
合によりエステル化されたヒドロキシメチル基を表わす
）で表わされるインドールと、式■で表わされる化合物
の反ＬＩＳ性官能誘導体とを反応させることにより製造
式九る。
式■で表わされるＮ−置換インドール出発物質（式中、
Ｒ１はカルボキン基″！！たけカルボキン基を生じうる
基を表わす）は、式中のＲ１がカルボキシ基甘たはカル
ボキシ基を生じうる基全表Ｊフす式Ｖｌｌｌで表わされ
る２−非置換化合２吻を上述の方法を用いて式Ｉｍ−Ｂ
で表わされる化合物と処理することによ！ｌｌｌ製薫さ
れる。
Ｒ１はカルボキン基″！！たけカルボキン基を生じうる
基を表わす）は、式中のＲ１がカルボキシ基甘たはカル
ボキシ基を生じうる基全表Ｊフす式Ｖｌｌｌで表わされ
る２−非置換化合２吻を上述の方法を用いて式Ｉｍ−Ｂ
で表わされる化合物と処理することによ！ｌｌｌ製薫さ
れる。
方法４）による式Ｉ２Ｌ （式中Ｂ′はＢと異なる）の
化合物を式Ｉの化合物へ転化することおよび式Ｉで表わ
される生成物全本発明の他の化合物へ任意に転化するこ
とは、当該技術分野で公知の化学的方法、および／また
に１不明４′、＋ＩＩ＊に記載した方法により行なわれ
る。
化合物を式Ｉの化合物へ転化することおよび式Ｉで表わ
される生成物全本発明の他の化合物へ任意に転化するこ
とは、当該技術分野で公知の化学的方法、および／また
に１不明４′、＋ＩＩ＊に記載した方法により行なわれ
る。
転化Ｊｈじな基１つ′はトリアルコキシメチル、エステ
ル化されたヒドロキシメチル例えは／・ロメブール、エ
ーテル化ヒドロキシメチル、２−オキ勺−ソ゛１ノニル
、ジヒト”ロー２−オキサグリニル、低級アルツノノイ
ルオキシメチル、アセチル、カルデキ・ンカルダニル、
トリー・ロアセチル、−）（低ｆ＆）フル＝＋キシメチ
ル、アルキレンジオキシメチル、ビニル、アルキニル、
エステル化カルボキン、アミド９化カルダキシ基である
のが好ましい。
ル化されたヒドロキシメチル例えは／・ロメブール、エ
ーテル化ヒドロキシメチル、２−オキ勺−ソ゛１ノニル
、ジヒト”ロー２−オキサグリニル、低級アルツノノイ
ルオキシメチル、アセチル、カルデキ・ンカルダニル、
トリー・ロアセチル、−）（低ｆ＆）フル＝＋キシメチ
ル、アルキレンジオキシメチル、ビニル、アルキニル、
エステル化カルボキン、アミド９化カルダキシ基である
のが好ましい。
式Ｉａで表わされる中間体は方法１）〜３）にしたがっ
て、および／または不明、Ｖ＋ｔ＋ 書に記載されてい
るようにして、当該技術分野で非常によく知られた通常
の化学的方法を用いて製造される。例えば方法１）にし
たがって、式１ｖで表わされる化合物を次式ｖａ： ＨＯＣＨ２−Ａ−Ｂ’ （ｌａ）（式中
、ＡおよびＢ′は前記ですでにンｄ義した意味を表わす
〕で表わさｔしる化合物の反）７シ性官抽訪棉体と縮合
させる。
て、および／または不明、Ｖ＋ｔ＋ 書に記載されてい
るようにして、当該技術分野で非常によく知られた通常
の化学的方法を用いて製造される。例えば方法１）にし
たがって、式１ｖで表わされる化合物を次式ｖａ： ＨＯＣＨ２−Ａ−Ｂ’ （ｌａ）（式中
、ＡおよびＢ′は前記ですでにンｄ義した意味を表わす
〕で表わさｔしる化合物の反）７シ性官抽訪棉体と縮合
させる。
不発１９］の特足の実地態様は、式中のＢがカルボキシ
基ではない式■で表わされる化合物を式中のＢがカルボ
キシ基〉よび場合によＩ）−ｔの雉表ｔ７） 範囲内で
延長する基Ａを表わす式Ｉで表わされる化＠物へ転化す
ることからなる。
基ではない式■で表わされる化合物を式中のＢがカルボ
キシ基〉よび場合によＩ）−ｔの雉表ｔ７） 範囲内で
延長する基Ａを表わす式Ｉで表わされる化＠物へ転化す
ることからなる。
カルボキシ基へ転化しうる基は、例えばニス−１−ル化
カルピキシ基、非対称的分子内酸無水物の相当する基を
含−む無水物形のカルボキシ基、アミド化カルボキシ基
、シアン基、例えば５−テトラゾリルのような環状アミ
ツノ基を倉むアミツノ基、例えば低級アルキル基で置換
された２−オキサグリニルもしくはジヒドロ−２−オキ
サゾリニル基のような環状イミノエーテル基を言むイミ
ノエーテル基、ならびにヒドロキシメチル、エーテル化
ヒドロキンメチル、低級アルカノイルオキシメチル、ト
リアルコキシメチル、アセチル、トリハロアセチル、ハ
ロメチル、カルボΦジカルボニル（ｃｏｃｏｏｘｑ ）
、ホルミル（ｃＩｉｏ）、ジ（低級）アルコキシメチル
、アルキレンジオキシメチル、ビニル、エチニルまたは
ジアゾアセチル基である。
カルピキシ基、非対称的分子内酸無水物の相当する基を
含−む無水物形のカルボキシ基、アミド化カルボキシ基
、シアン基、例えば５−テトラゾリルのような環状アミ
ツノ基を倉むアミツノ基、例えば低級アルキル基で置換
された２−オキサグリニルもしくはジヒドロ−２−オキ
サゾリニル基のような環状イミノエーテル基を言むイミ
ノエーテル基、ならびにヒドロキシメチル、エーテル化
ヒドロキンメチル、低級アルカノイルオキシメチル、ト
リアルコキシメチル、アセチル、トリハロアセチル、ハ
ロメチル、カルボΦジカルボニル（ｃｏｃｏｏｘｑ ）
、ホルミル（ｃＩｉｏ）、ジ（低級）アルコキシメチル
、アルキレンジオキシメチル、ビニル、エチニルまたは
ジアゾアセチル基である。
式■中Ｂがカルボキシ基を表わす化合物への転換は、当
該技術分野で公知でありここに述べる方法により行かれ
る。
該技術分野で公知でありここに述べる方法により行かれ
る。
この方法で使用される特電の言葉は、次に定義する意味
を有する。
を有する。
式Ｖおよび■ａで表わされるアルコールの反応性官能基
誘導体は、例えば強無機酸捷たは有機酸、とりわけ−・
ログン化水累酸、例えば塩酸、臭化水素酸または沃化水
素酸、脂肪族または芳香族スルホンｍ 、例工Ｉｒｆ、
メタンスルホンｔａｐ−トルエンスルホン酸でエステ
ル化し、尚該技術分野で公知の方法によシ製造される。
誘導体は、例えば強無機酸捷たは有機酸、とりわけ−・
ログン化水累酸、例えば塩酸、臭化水素酸または沃化水
素酸、脂肪族または芳香族スルホンｍ 、例工Ｉｒｆ、
メタンスルホンｔａｐ−トルエンスルホン酸でエステ
ル化し、尚該技術分野で公知の方法によシ製造される。
トリアルコキシメチルは、好゛ましくけトリ（低級アル
コキシ）−メチル、なかでもトリエトキシ−寸たけトリ
メトキシメチルで必る。
コキシ）−メチル、なかでもトリエトキシ−寸たけトリ
メトキシメチルで必る。
エーテル化ヒドロキシメチルは、第巳低ｆ＆アルコキシ
メチル、低級アルコキシアルコキシメチル例えはメトキ
シメチルオキシメチル、２−オキサ−１ｆｔｌｄ２−チ
アシクロアルコキシメチル、特に２−テトラヒドロピラ
ニル牙キシメチルを表わすのが好ましい。
メチル、低級アルコキシアルコキシメチル例えはメトキ
シメチルオキシメチル、２−オキサ−１ｆｔｌｄ２−チ
アシクロアルコキシメチル、特に２−テトラヒドロピラ
ニル牙キシメチルを表わすのが好ましい。
エステル化ヒドロキシメチルは低級アルカノイルオキシ
メチル、例えばアセチルオキシメチルを表わすのが好ま
しい。
メチル、例えばアセチルオキシメチルを表わすのが好ま
しい。
ハロメチルは特にクロロメチルを表わすが、しかしブロ
モメチルまたはヨードメチルを表わしてもよい。
モメチルまたはヨードメチルを表わしてもよい。
アルカリ金属はリチウムを表わすのが好ましいが、しか
しカリウムまたはナトリウムでもよい。
しカリウムまたはナトリウムでもよい。
エステル化カルボキシ基は低級アルキルエステルの形で
あることが好ましい。低級アルキルエステルとしては、
例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはｊ−（プロピルも
しくはブチル）ニスデル：置換低級アルキルエステル、
例えばω−アミン、ω−モノもしくはジメチルアミノ、
α−カルゲキシ壕ｆｃばα−カルボエトキシ−（エチル
、プロピルまたはブチル）エステル：アリール（低級）
アルキルエステル、例工ばベンジル、（メチル−、メト
キシ−１りクロロ）置換ベンジル、訃よびビリノルメチ
ルエステル；低級アルカノイルオキシ−（低ｆ＆）アル
キルエステル、例えばピパロイルオキシメチルエステル
；相当する３−ヒＰロキシフタライドから６導される３
−フタリジルおよび（メチル−、メトキシ−、クロロ−
）置換３−フタリシルエステル、（ヒ）９０ギシー、ａ
（級アルカノイルオキシー１低級アルコキン−）置換ア
ルコキ７メチルエステル、例えばβ−（ヒドロキシ−、
アセチルオキシ−、メトキシ−）エトキシメチルエステ
ル：ビシクロアルコキシ−カルボニル−（１）アルギル
エステル、例えばビシクロモノテルペノイＰアルコール
から誘導されるもの、例えば非置換または低級アルキル
置換ビシクロ［２，２，ＩＪヘプチルオキシカルボニル
−（ｌｊ！：級）アルキルエステル、４ｑ 利Ｋ Ｉｒ
ｅ：、 ｙｙロニルオキシカルボニルメチルエステル；
−・ａ置換低級アルキルエステル、例えハトリクロロエ
チルまたはヨードエチルエステルである。
あることが好ましい。低級アルキルエステルとしては、
例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはｊ−（プロピルも
しくはブチル）ニスデル：置換低級アルキルエステル、
例えばω−アミン、ω−モノもしくはジメチルアミノ、
α−カルゲキシ壕ｆｃばα−カルボエトキシ−（エチル
、プロピルまたはブチル）エステル：アリール（低級）
アルキルエステル、例工ばベンジル、（メチル−、メト
キシ−１りクロロ）置換ベンジル、訃よびビリノルメチ
ルエステル；低級アルカノイルオキシ−（低ｆ＆）アル
キルエステル、例えばピパロイルオキシメチルエステル
；相当する３−ヒＰロキシフタライドから６導される３
−フタリジルおよび（メチル−、メトキシ−、クロロ−
）置換３−フタリシルエステル、（ヒ）９０ギシー、ａ
（級アルカノイルオキシー１低級アルコキン−）置換ア
ルコキ７メチルエステル、例えばβ−（ヒドロキシ−、
アセチルオキシ−、メトキシ−）エトキシメチルエステ
ル：ビシクロアルコキシ−カルボニル−（１）アルギル
エステル、例えばビシクロモノテルペノイＰアルコール
から誘導されるもの、例えば非置換または低級アルキル
置換ビシクロ［２，２，ＩＪヘプチルオキシカルボニル
−（ｌｊ！：級）アルキルエステル、４ｑ 利Ｋ Ｉｒ
ｅ：、 ｙｙロニルオキシカルボニルメチルエステル；
−・ａ置換低級アルキルエステル、例えハトリクロロエ
チルまたはヨードエチルエステルである。
アミド化カルボキシ基はそれらの非置換アミド；Ｎ−モ
ノまたはジー低級アルキルアミド、例えば七ノーまたは
ノーメチルアミド；例えはピロリ・シン、ピペリジンま
たはモルフォリンから誘導される第三アミド：α−（カ
ルボ低級アルコキシ）−またはカルボキシ−置換低級ア
ルキルアミド、例えばモノＮ−Ｃカルボエトキシメチル
）−アミド、訃よぴモノＮ−（カルボキシメチル）−ア
ミｌ、ｊ ；α−（カルボ低級アルコキシ）−ま水はカ
ルボキシ−置換アリール（低級）アルキルアミド、例え
ば（カルボエトキシまたはカルボキシ）置換フェネチル
アミド；アミノ（低級）−アルキルアミド、例えばβ−
アミノエチルアミド訃よびβ−（カルボベンジルオキン
ーアミン）−エチルアミドの形カルボキシ基への転化は
、公知の方法および本明細書でおよび実施例で記載した
ような方法により、例えば前記したように加水分解また
はアシド。
ノまたはジー低級アルキルアミド、例えば七ノーまたは
ノーメチルアミド；例えはピロリ・シン、ピペリジンま
たはモルフォリンから誘導される第三アミド：α−（カ
ルボ低級アルコキシ）−またはカルボキシ−置換低級ア
ルキルアミド、例えばモノＮ−Ｃカルボエトキシメチル
）−アミド、訃よぴモノＮ−（カルボキシメチル）−ア
ミｌ、ｊ ；α−（カルボ低級アルコキシ）−ま水はカ
ルボキシ−置換アリール（低級）アルキルアミド、例え
ば（カルボエトキシまたはカルボキシ）置換フェネチル
アミド；アミノ（低級）−アルキルアミド、例えばβ−
アミノエチルアミド訃よびβ−（カルボベンジルオキン
ーアミン）−エチルアミドの形カルボキシ基への転化は
、公知の方法および本明細書でおよび実施例で記載した
ような方法により、例えば前記したように加水分解また
はアシド。
リシスのような加溶媒分解により、または（エステル化
カルボキシ基を）還元することにより行なう。例えばト
リクロミニチルまたは２〜ヨードエチルニスデルは、例
えば水の存在Ｆに亜鉛およびカルボン酸を用いて還元す
ることによりカルボン酸へ転化することができる。ベン
ジルエステルまたはニトロペンノルエステルもまた接触
水素添加によυカルボキシ基へ転化することができる。
カルボキシ基を）還元することにより行なう。例えばト
リクロミニチルまたは２〜ヨードエチルニスデルは、例
えば水の存在Ｆに亜鉛およびカルボン酸を用いて還元す
ることによりカルボン酸へ転化することができる。ベン
ジルエステルまたはニトロペンノルエステルもまた接触
水素添加によυカルボキシ基へ転化することができる。
後者はまた化学的還元剤例えば亜ニチオン酸ナトリウム
を用いるかまたは亜鉛およびカルボン酸を用いることに
より転化することができる。さらに、第三ブチルエステ
ルもまたトリフルオロ酢酸で開裂する。還元の間、アル
ケニレンマタハアルキニレン鎖Ａもまた相当するアルキ
レン鎖へ転化されうる。
を用いるかまたは亜鉛およびカルボン酸を用いることに
より転化することができる。さらに、第三ブチルエステ
ルもまたトリフルオロ酢酸で開裂する。還元の間、アル
ケニレンマタハアルキニレン鎖Ａもまた相当するアルキ
レン鎖へ転化されうる。
さらに、式中のＢ′がアセチル基金表わす式１ａの化合
物は、最初に次亜臭累酸ナトリウムで処理して１３′が
トリハロアセチル例えばトリブロモまたはトリハロアセ
チルを表わす式ｉａの化合物へ転化し、続いて水性塩基
例えば水酸化す） ＩＪウムで開裂することによシ、Ｂ
がカルボニル基金表わす式Ｉの相当する化合物へ酸化す
ることができる。
物は、最初に次亜臭累酸ナトリウムで処理して１３′が
トリハロアセチル例えばトリブロモまたはトリハロアセ
チルを表わす式ｉａの化合物へ転化し、続いて水性塩基
例えば水酸化す） ＩＪウムで開裂することによシ、Ｂ
がカルボニル基金表わす式Ｉの相当する化合物へ酸化す
ることができる。
Ｂ′がアセチル基金表わす式１ａの出発物質は、Ｂ′が
ハロメチル基金表わす式１ａの化合物全塩基例えば水素
化す） ＩＪウムの存在下でアセト酢酸のアルキルエス
テルで処理し、続いて強塩基例えば水酸化す） ＩＪウ
ム水溶液で加水分解することによ＃）製造される。
ハロメチル基金表わす式１ａの化合物全塩基例えば水素
化す） ＩＪウムの存在下でアセト酢酸のアルキルエス
テルで処理し、続いて強塩基例えば水酸化す） ＩＪウ
ム水溶液で加水分解することによ＃）製造される。
上記化合物は、Ｂ′がシアン基金表わす式１ａの化合物
をグリニヤール−または他の有機金属化剤例えばメチル
マグネシウムプロミドと通常の条件下で縮合させること
によυ得られる。
をグリニヤール−または他の有機金属化剤例えばメチル
マグネシウムプロミドと通常の条件下で縮合させること
によυ得られる。
Ｂ′カカルｙＪ＜’キシカル−ビニル基を表わす式Ｉａ
の化合物は、加熱によりまたは酸化によりＢがカルボキ
シ基金表わす式■の化合物へ転化される。具体的にはガ
ラス粉末の存在下で高めた温度例えば約２００°に加熱
したりまだは塩基剤例えば水酸化ナトリウムの存在下に
過酸化水素で処理したりする。
の化合物は、加熱によりまたは酸化によりＢがカルボキ
シ基金表わす式■の化合物へ転化される。具体的にはガ
ラス粉末の存在下で高めた温度例えば約２００°に加熱
したりまだは塩基剤例えば水酸化ナトリウムの存在下に
過酸化水素で処理したりする。
Ｂ′がカルボキシカルボニル基を表わす式Ｉａの化合物
は、Ｂ′がハロメチル基を表わす式１ａの化合物を例え
ば２−エトキシ−カル？ニルー１，３−ノチアンと縮合
させ、続いて例えばＮ−プロモスクシンイミＩ−＊ヲ用
いて酸化的加水分Ｍを行ない次いで希水酸化ナトＩＪウ
ム水溶液で処理することによシ製造される。
は、Ｂ′がハロメチル基を表わす式１ａの化合物を例え
ば２−エトキシ−カル？ニルー１，３−ノチアンと縮合
させ、続いて例えばＮ−プロモスクシンイミＩ−＊ヲ用
いて酸化的加水分Ｍを行ない次いで希水酸化ナトＩＪウ
ム水溶液で処理することによシ製造される。
Ｂ′がホルミル、ジ（低級）−アルコキシメチルまたは
アルキレンジオキシメチル基（アセタールの形で保膿さ
れたホルミル基）、例えばツメチルアセタールを表わす
式ｉａで表わされる化合物は、例えば硝酸銀、重クロム
酸ピリジンまたはオゾンで酸化することによ、９Ｂがカ
ルボニル基を表わす相当する式Ｉの化合物へ転化される
。
アルキレンジオキシメチル基（アセタールの形で保膿さ
れたホルミル基）、例えばツメチルアセタールを表わす
式ｉａで表わされる化合物は、例えば硝酸銀、重クロム
酸ピリジンまたはオゾンで酸化することによ、９Ｂがカ
ルボニル基を表わす相当する式Ｉの化合物へ転化される
。
Ｂ′がビニル基を表わす式１ａの化合物は、最初にオゾ
ン分解によｆｉＢがホルミル基を表わす式Ｉの化合物へ
変え、次いでこれを酸化してＢがカルボキシ基を表わす
式■の化合物とすることによりＢがカルバ−キシ基を表
わす式■の化合物へ転化する。
ン分解によｆｉＢがホルミル基を表わす式Ｉの化合物へ
変え、次いでこれを酸化してＢがカルボキシ基を表わす
式■の化合物とすることによりＢがカルバ−キシ基を表
わす式■の化合物へ転化する。
Ｂ′がビニル基を表わす式Ｉ＆の化合物は、高圧条件下
にニッケルカルボニルと一酸化炭素で処理することによ
シ、Ｂがカルボキシ基を表わしＡ鎖がこのカルボキシ基
にｌｉ６！Ｆ接した二Ｍ結合を含む式１の化合物とする
こともできる。
にニッケルカルボニルと一酸化炭素で処理することによ
シ、Ｂがカルボキシ基を表わしＡ鎖がこのカルボキシ基
にｌｉ６！Ｆ接した二Ｍ結合を含む式１の化合物とする
こともできる。
Ｂ′がエチニル基を表わす式１ａの化合物は、例えばリ
チウムブチルのような強塩基で処理し、続いて二酸化炭
素と縮合させるかまたは低級アルキルハロホルメート例
えばクロロギ酸エチルと縮合させ、続いて加水分解する
ことにより、Ｂがカルボキシ基を表わしＡ鎖がこのカル
ボキン基に隣接した三重結合を含む式ｌの化合物に転化
する。
チウムブチルのような強塩基で処理し、続いて二酸化炭
素と縮合させるかまたは低級アルキルハロホルメート例
えばクロロギ酸エチルと縮合させ、続いて加水分解する
ことにより、Ｂがカルボキシ基を表わしＡ鎖がこのカル
ボキン基に隣接した三重結合を含む式ｌの化合物に転化
する。
Ｂ′がハクメチル基を表わす式ｉａの化合物は、当該技
術分野でよく知られた条件下で、相当する有機金属中間
体例えば銅またはマグネシウム誘導体へ転化されうる。
術分野でよく知られた条件下で、相当する有機金属中間
体例えば銅またはマグネシウム誘導体へ転化されうる。
その結果得られた有機マグネシウム（グリニヤール）反
応物、例えばＢ′がＣｆ（２ＭｇｌＣｔへ変えられた式
）ａの化合物を二酸化炭素と縮合させると、Ｂがカルボ
キシ基を表わし鎖が炭素原子１個延長した式■の化合物
が得られる。
応物、例えばＢ′がＣｆ（２ＭｇｌＣｔへ変えられた式
）ａの化合物を二酸化炭素と縮合させると、Ｂがカルボ
キシ基を表わし鎖が炭素原子１個延長した式■の化合物
が得られる。
上記グリニヤール反応物と例えば低級アルキル・・ロア
セテート、例えばエチルブロモアセテートとを縮合させ
次いで加水分解すると、Ｂがカルボキシ基を表わし鎖が
炭素原子２イ［＾１延長した式Ｉの化合物が得られる。
セテート、例えばエチルブロモアセテートとを縮合させ
次いで加水分解すると、Ｂがカルボキシ基を表わし鎖が
炭素原子２イ［＾１延長した式Ｉの化合物が得られる。
上記グリニヤール反応物を・・ログン化銅例えば塩化銅
の存在下にα、β−不飽和酸例えばプロピオール酸また
はアクリル酸と縮合させると、Ｂがカルボキシ基を表わ
し鎖が炭素原子３個延長した式Ｉの化合物が得られる。
の存在下にα、β−不飽和酸例えばプロピオール酸また
はアクリル酸と縮合させると、Ｂがカルボキシ基を表わ
し鎖が炭素原子３個延長した式Ｉの化合物が得られる。
さらに、Ｂ′が・・ロメチル基′５ｒ、表わす式ｌａの
化合物音プロピオール酸の３−リチオ誘導体（例えばリ
チウムジイソプロピルアミドを用いて裏〕貨）と縮合さ
せると、Ａが末端アルキニレン基全有し、Ｂがカルボキ
シ基全表わし、知長が炭素原子３個延長された式Ｉの化
合物が得られる。
化合物音プロピオール酸の３−リチオ誘導体（例えばリ
チウムジイソプロピルアミドを用いて裏〕貨）と縮合さ
せると、Ａが末端アルキニレン基全有し、Ｂがカルボキ
シ基全表わし、知長が炭素原子３個延長された式Ｉの化
合物が得られる。
Ａが低級アルキレン基または直接結合を表わし、Ｂがヒ
ドロキシメチル基の反応性官能誘導体、例えばハロメチ
ル基を表わす式１ａの化合物を低級アルカノール（また
はチオール）で、またはＢによシ適当に１紅換されたフ
ェノール（またはチオフェノール）と、好ましくは強塩
基の存在下で反応させると、Ａが低級アルキレン−（チ
オまたはオキシ）〜フェニレン、フェニレン−（チオマ
タハオキシ）−低級アルキレンまたは低級アルキレン（
チオまだはオキシ）−低級アルキレン基を表わす式ｌの
化合物が得られる。
ドロキシメチル基の反応性官能誘導体、例えばハロメチ
ル基を表わす式１ａの化合物を低級アルカノール（また
はチオール）で、またはＢによシ適当に１紅換されたフ
ェノール（またはチオフェノール）と、好ましくは強塩
基の存在下で反応させると、Ａが低級アルキレン−（チ
オまたはオキシ）〜フェニレン、フェニレン−（チオマ
タハオキシ）−低級アルキレンまたは低級アルキレン（
チオまだはオキシ）−低級アルキレン基を表わす式ｌの
化合物が得られる。
Ｂ′がトリアルコキシメチル基を表わす式１ａの中間体
を加水分解してＢがカル月？キシ基金表わす式■の化合
物へ転化するには、ハログン化水素酸まだは硫酸のよう
な無機酸を用いて行なうの姑、有利である。Ｂ′がエー
テル化ヒドロキシメチルを表わす中間体を加水分解して
Ｂがヒドロキシメチル基を表わす式Ｉの化合物へ転化す
るには、例えば・・ａ−１”ン化水素酸のような無機酸
の溶液を用いて行なうのが好ましい。
を加水分解してＢがカル月？キシ基金表わす式■の化合
物へ転化するには、ハログン化水素酸まだは硫酸のよう
な無機酸を用いて行なうの姑、有利である。Ｂ′がエー
テル化ヒドロキシメチルを表わす中間体を加水分解して
Ｂがヒドロキシメチル基を表わす式Ｉの化合物へ転化す
るには、例えば・・ａ−１”ン化水素酸のような無機酸
の溶液を用いて行なうのが好ましい。
Ｂ′がハロメチル基を表わす式ｉａの化合物は、最初に
例えばジ（低級）アルキルマロネートで処理し続いて通
常の条件下での加水分解および脱カルピキシル化によシ
、Ｂがカルボキシ基を表わし鎖長が炭素原子２閏延長さ
れた式Ｉの化合物へ転化される。
例えばジ（低級）アルキルマロネートで処理し続いて通
常の条件下での加水分解および脱カルピキシル化によシ
、Ｂがカルボキシ基を表わし鎖長が炭素原子２閏延長さ
れた式Ｉの化合物へ転化される。
さらに、Ｂ′が・・ロメチル例えばクロロメチル基であ
る式１ａの中間体は、最初に塩基例えば炭酸カリウムま
たはナトリウムエトキシドの存在下、ツメチルポルムア
ミド１のような督媒中、好捷しくは５０〜１００°の温
匣軛囲にて、例えばノー（低級）アルキルマロネートで
処理することにより、Ｂがカルボキシ基を表わし鎖長が
炭素原子２個延長された式Ｉの化合物へ転化される。得
られた置換ノ（低級）アルキルマ「１ネーＩｆ、有利に
は水性塩基例えば希水酸化ナトリウムを用いて加水分解
して相当するマロン酸とし、このマロン酸を例えばキシ
レン溶液中で加熱することによシ脱カルボキシル化し、
Ｂがカルボキシ基ヲ表わす式ｌの化合物を得る。・ノー
（低級）アルキルマロネートを低級アルキルシアノアセ
テートで置換することによシ、Ｂがシアノ基である相当
する化合物が得られる。
る式１ａの中間体は、最初に塩基例えば炭酸カリウムま
たはナトリウムエトキシドの存在下、ツメチルポルムア
ミド１のような督媒中、好捷しくは５０〜１００°の温
匣軛囲にて、例えばノー（低級）アルキルマロネートで
処理することにより、Ｂがカルボキシ基を表わし鎖長が
炭素原子２個延長された式Ｉの化合物へ転化される。得
られた置換ノ（低級）アルキルマ「１ネーＩｆ、有利に
は水性塩基例えば希水酸化ナトリウムを用いて加水分解
して相当するマロン酸とし、このマロン酸を例えばキシ
レン溶液中で加熱することによシ脱カルボキシル化し、
Ｂがカルボキシ基ヲ表わす式ｌの化合物を得る。・ノー
（低級）アルキルマロネートを低級アルキルシアノアセ
テートで置換することによシ、Ｂがシアノ基である相当
する化合物が得られる。
Ａが末端二重結合を有する直鎖または枝分れ鎖アルケニ
レン基を表わす本発明化合物は、Ｂ′が・・ロメチル基
を表わす式１ａの中間体からも製造される。例えば、最
初に上記中間体を、水素化ナトリウムのような強塩基の
存在下に、α−（アＩＪ −ルまたはアルキル）チオ酢
酸の低級アルキルエステル例えばα−（フェニルチオ）
−酢酸エチルで処理する。次いで得られたα−アリール
チオまたはα−アルギルチオ置換エステルを、例えば過
ヨウ素す） ＩＪウムを用いて酸化し、次に例えばキシ
レン中で速流しながら加熱して脱離反応を起こさせ、こ
れによｐＡがアルケニレン基を表わし、Ｂが例えば低級
アルコキシカルビニル基を表わし、４＠長が炭素原子２
個延長された式Ｉの化合物（α。
レン基を表わす本発明化合物は、Ｂ′が・・ロメチル基
を表わす式１ａの中間体からも製造される。例えば、最
初に上記中間体を、水素化ナトリウムのような強塩基の
存在下に、α−（アＩＪ −ルまたはアルキル）チオ酢
酸の低級アルキルエステル例えばα−（フェニルチオ）
−酢酸エチルで処理する。次いで得られたα−アリール
チオまたはα−アルギルチオ置換エステルを、例えば過
ヨウ素す） ＩＪウムを用いて酸化し、次に例えばキシ
レン中で速流しながら加熱して脱離反応を起こさせ、こ
れによｐＡがアルケニレン基を表わし、Ｂが例えば低級
アルコキシカルビニル基を表わし、４＠長が炭素原子２
個延長された式Ｉの化合物（α。
β−不飽和エステル）が得られる。例えばα−（フェニ
ルセレノ）酢酸エチルを用いた同様の変換について、Ｊ
、 Ａｍ 、 Ｃｈｅｍ 、 Ｓｏｃ 、 ９５．６
１３７（１９７３）に記載されている。同様に、Ｂ′が
・・ロメチル基を表わす式Ｔａの化合物を、例えばトリ
エチルアミンとテトラフルオロボウ酸銀の存在下にジメ
チルスルホキシトロを用いて、または塩化メチレン中で
三酸化クロムおよびビリノンを用いて相当するカルボキ
シアルデヒドへ転化してもよい。次いで例えばトリノチ
ルホスポンアセテートまたは（トリフェニルホスホラニ
リデン）−酢ｌｉ＆エチルを用いたウィティッヒ（ｖｉ
ｔｔｉｇ）縮合にヨリ上述のα、β−不飽和エステルｋ
得ル。
ルセレノ）酢酸エチルを用いた同様の変換について、Ｊ
、 Ａｍ 、 Ｃｈｅｍ 、 Ｓｏｃ 、 ９５．６
１３７（１９７３）に記載されている。同様に、Ｂ′が
・・ロメチル基を表わす式Ｔａの化合物を、例えばトリ
エチルアミンとテトラフルオロボウ酸銀の存在下にジメ
チルスルホキシトロを用いて、または塩化メチレン中で
三酸化クロムおよびビリノンを用いて相当するカルボキ
シアルデヒドへ転化してもよい。次いで例えばトリノチ
ルホスポンアセテートまたは（トリフェニルホスホラニ
リデン）−酢ｌｉ＆エチルを用いたウィティッヒ（ｖｉ
ｔｔｉｇ）縮合にヨリ上述のα、β−不飽和エステルｋ
得ル。
Ａが末端二重結合を有する直鎖または枝分れ鎖のアルケ
ニレン基を表わす式Ｉの化合物、例えばα、β−不飽和
エステルは、Ｊ 、 Ａｍ 、 Ｃｈｅｍ 、 Ｓｏｃ
。
ニレン基を表わす式Ｉの化合物、例えばα、β−不飽和
エステルは、Ｊ 、 Ａｍ 、 Ｃｈｅｍ 、 Ｓｏｃ
。
ザ、６１３７（１９７３）に記載きれた方法にしたがっ
て、強塩基の存在下に相当する飽和エステルを例えば塩
化フェニルセレニルで処理することにより製造される。
て、強塩基の存在下に相当する飽和エステルを例えば塩
化フェニルセレニルで処理することにより製造される。
Ｂ′がハロメチル基を表わす式Ｉａの中間体を、連成の
方法によりアルカリ金属シアニド例えばシアン化カリウ
ムと反応させると、鎖が炭素原子１個延長しＢがシアン
基である式Ｉの化合物が得られる。次いでこれらの化合
物を当該技術分野で公知の方法を用いてＢがカルボキシ
、アルコキシカルボニルまたはカルバモイル基を表わす
式Ｉの化合物へ転化する。
方法によりアルカリ金属シアニド例えばシアン化カリウ
ムと反応させると、鎖が炭素原子１個延長しＢがシアン
基である式Ｉの化合物が得られる。次いでこれらの化合
物を当該技術分野で公知の方法を用いてＢがカルボキシ
、アルコキシカルボニルまたはカルバモイル基を表わす
式Ｉの化合物へ転化する。
Ｂがシアノ基を表わす式Ｉの化合物をＢが低級アルコキ
シカルボニル基を表わす式Ｉの化合物へ転化するには、
最初に強酸例えば塩酸の存在下好ましくは還流温度で低
級アルカノール例えば無水エタノール音用いて処理し、
続いて水を用いて注意深く加水分解することによシ行な
うのが有利である。
シカルボニル基を表わす式Ｉの化合物へ転化するには、
最初に強酸例えば塩酸の存在下好ましくは還流温度で低
級アルカノール例えば無水エタノール音用いて処理し、
続いて水を用いて注意深く加水分解することによシ行な
うのが有利である。
さらに、上記ニトリルをＢがカルバモイル基を表わす弐
Ｉの化合物へ転化するには、アルカリ金属水酸化物例え
ば希水酸化す］・リウムおよび過酸化水素を用いて、好
ましくは室温にて処理することによシ行なうのが好せし
い。
Ｉの化合物へ転化するには、アルカリ金属水酸化物例え
ば希水酸化す］・リウムおよび過酸化水素を用いて、好
ましくは室温にて処理することによシ行なうのが好せし
い。
Ｂが低級アルコキシカル、にニル基ｆ：表ｂ−ｉ式Ｉの
化合物を、不活性溶媒例えば低級アルカノール例えばブ
タノール中、場合によυ高められた温度で、アンモニア
、モノ−またはジー（低級）アルキルアミン、例えばメ
チルアミン、ジメチルアミンを用いてアミケ化すると、
Ｂが非置換モノ−まｆｃハノー（低級）アルキルカルバ
モイルを表わす式■の化合物を得る。
化合物を、不活性溶媒例えば低級アルカノール例えばブ
タノール中、場合によυ高められた温度で、アンモニア
、モノ−またはジー（低級）アルキルアミン、例えばメ
チルアミン、ジメチルアミンを用いてアミケ化すると、
Ｂが非置換モノ−まｆｃハノー（低級）アルキルカルバ
モイルを表わす式■の化合物を得る。
Ｂが非置換カルバモイル基を表わす式１の化合物を当該
技術分野で公知の方法により脱水素して相当するニトリ
ルとすることもできる。
技術分野で公知の方法により脱水素して相当するニトリ
ルとすることもできる。
Ｂが低級アルコキシカルボニル、シアン、非直１奥、モ
ノ−またはノー（低級アルギル）カルバモイル基を表わ
す式Ｉの化合物をＢがカルボキシ基金表わす式■の化合
物へ転化するには、無機酸例えば・・ロケ゛ン化水素酸
または硫酸金柑いて、または水性アルカリ好′ましくけ
アルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチウムまたは水酸
化ナトリウムを用いて加水分解すると有利である。
ノ−またはノー（低級アルギル）カルバモイル基を表わ
す式Ｉの化合物をＢがカルボキシ基金表わす式■の化合
物へ転化するには、無機酸例えば・・ロケ゛ン化水素酸
または硫酸金柑いて、または水性アルカリ好′ましくけ
アルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチウムまたは水酸
化ナトリウムを用いて加水分解すると有利である。
Ｂがカルボキシ基または低級アルコギシカル７ノ？、ニ
ル基を表わす式Ｉの化合物を、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム、アラン（ａｌａｎｅ）まｔは・ノビランの
ような軽金属水素化物一種または複数を用いて還元する
と、Ｂがヒドロキシメチル基である式Ｉの化合物となる
。上記アルコールもまたＢ′がハロメチル基である式■
ｇの化合物を例えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化
リチウムまたは水酸化す） ＩＪウムを用いて処理する
ことによシ適宜加水分解して得られる。
ル基を表わす式Ｉの化合物を、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム、アラン（ａｌａｎｅ）まｔは・ノビランの
ような軽金属水素化物一種または複数を用いて還元する
と、Ｂがヒドロキシメチル基である式Ｉの化合物となる
。上記アルコールもまたＢ′がハロメチル基である式■
ｇの化合物を例えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化
リチウムまたは水酸化す） ＩＪウムを用いて処理する
ことによシ適宜加水分解して得られる。
これに代わって、上記アルコールは通常の酸化剤有利に
はジメチルホルムアミド中の車クロム酸ビリノンを用い
て室温で処理することによりＢがカルボキシ基を表わす
式Ｉの化合物へ転化する。
はジメチルホルムアミド中の車クロム酸ビリノンを用い
て室温で処理することによりＢがカルボキシ基を表わす
式Ｉの化合物へ転化する。
遊離カルボン酸は、低級アルカノール例えばエタノール
金剛いて強酸例えば硫酸の存在下、有利には旨めだ温度
下でエステル化するかまたはジアゾ（低級）アルカン例
えばジアゾメタンを用いて溶媒例えばエチルエーテル中
、有利には室温でエステル化することにより、相当する
エステル、すなわちＢが低級アルコキシカルボニル基を
表わす式１ａの化合物にすることができる。
金剛いて強酸例えば硫酸の存在下、有利には旨めだ温度
下でエステル化するかまたはジアゾ（低級）アルカン例
えばジアゾメタンを用いて溶媒例えばエチルエーテル中
、有利には室温でエステル化することにより、相当する
エステル、すなわちＢが低級アルコキシカルボニル基を
表わす式１ａの化合物にすることができる。
さらに、遊離カルボン酸は、その反応中間体例えば酸塩
化物のようなアシルハライドまたは例えば低級アルキル
ハロカーボネート例えばクロロギ酸エチルから誘導され
るような混合無水物を、塩化メチルのような不活性溶媒
中、好ましくはピリジンのような塩基性触媒の存在下に
処理し、これを経てＢが非置換、モノ−またはノー（低
級）−アルキルカルバモイル基を表わす式Ｉの化合物へ
転化することができる。
化物のようなアシルハライドまたは例えば低級アルキル
ハロカーボネート例えばクロロギ酸エチルから誘導され
るような混合無水物を、塩化メチルのような不活性溶媒
中、好ましくはピリジンのような塩基性触媒の存在下に
処理し、これを経てＢが非置換、モノ−またはノー（低
級）−アルキルカルバモイル基を表わす式Ｉの化合物へ
転化することができる。
Ｂがモノ（低級）アルキルカルバモイル基金表わす式Ｉ
の化合物は、強塩基例えば水素化ナトリウムでこの化合
換金処理し、続いて不活性溶媒例エバジメチルポルムア
ミド中でアルキル化剤例えば低級アルキル・・ライドを
用いて処理することによシ、Ｂがジー（低級）アルキル
−カルバモイル基ヲ表わす式Ｉの化合物へ転化される。
の化合物は、強塩基例えば水素化ナトリウムでこの化合
換金処理し、続いて不活性溶媒例エバジメチルポルムア
ミド中でアルキル化剤例えば低級アルキル・・ライドを
用いて処理することによシ、Ｂがジー（低級）アルキル
−カルバモイル基ヲ表わす式Ｉの化合物へ転化される。
さらに、Ａが直鎖または枝分れ鎖のアルキニレン基また
はアルケニレン基を表わす弐Ｉの化合物ｒよ、有利には
中和状態下、例えば不活性酸媒例えばエタノール中ツヤ
ラジウム触媒を用いて大気圧Ｆで晰触水素添加すること
によシ、Ａが直鎖または枝分れしたアルキレン基を表わ
す式■の化合物に転化される。
はアルケニレン基を表わす弐Ｉの化合物ｒよ、有利には
中和状態下、例えば不活性酸媒例えばエタノール中ツヤ
ラジウム触媒を用いて大気圧Ｆで晰触水素添加すること
によシ、Ａが直鎖または枝分れしたアルキレン基を表わ
す式■の化合物に転化される。
カル７げギシアルデヒド、す々わちＢがホルミル基を表
わす式Ｉの化合物は、Ｂがヒドロキシメチル基を表わす
か捷たけＢ′がハロメチル基を表わす式１または式ｒａ
の化合物を、ジメチルホルホギシドと触媒例えばトリエ
チルアミンとテトラフルオロ硼酸銀との混合物を用いて
、寸たは三酸化クロムおよびビリノンまたは当該技術分
野で公知の酸化剤を用いて酸化することにより製造され
る。上記カルボキシアルデヒドはアルコール例えばメタ
ノール金柑いて酸触媒化縮合することにより相肖するア
セタール、すなわちＢ′が−）（低級）アルコキシメチ
ルまたはアルキレンジオキンメチル例えばツノチルアセ
タールへ転化スる。
わす式Ｉの化合物は、Ｂがヒドロキシメチル基を表わす
か捷たけＢ′がハロメチル基を表わす式１または式ｒａ
の化合物を、ジメチルホルホギシドと触媒例えばトリエ
チルアミンとテトラフルオロ硼酸銀との混合物を用いて
、寸たは三酸化クロムおよびビリノンまたは当該技術分
野で公知の酸化剤を用いて酸化することにより製造され
る。上記カルボキシアルデヒドはアルコール例えばメタ
ノール金柑いて酸触媒化縮合することにより相肖するア
セタール、すなわちＢ′が−）（低級）アルコキシメチ
ルまたはアルキレンジオキンメチル例えばツノチルアセ
タールへ転化スる。
Ｂがカルボキシ基を表わす式Ｉの化合物は、非常に良く
知られたアルントーアイ／ユテルト（Ａｒｎｄｔ −Ｅ
ｉｓｔｅｒｔ ）合成により、Ｂがカルボキシ基を表わ
し鎖が炭素原子１個延長した式１の化合物へ転化する。
知られたアルントーアイ／ユテルト（Ａｒｎｄｔ −Ｅ
ｉｓｔｅｒｔ ）合成により、Ｂがカルボキシ基を表わ
し鎖が炭素原子１個延長した式１の化合物へ転化する。
さらに、出発物質であるノノルボン酸の反応性官能誘導
体例え（Ｉ′ｆ酸塩化物を、ノアジメタン例えばノエチ
ルエーテル中すノアゾメタンで処理すると、Ｂ′がジア
ゾアセチル基を表わす式Ｉａの化合物が得られる。例え
ば酸化銀による転位反応により鎖が炭素原子１個延昆さ
れた式■の一ヒ暑己カルボン酸が得られる。
体例え（Ｉ′ｆ酸塩化物を、ノアジメタン例えばノエチ
ルエーテル中すノアゾメタンで処理すると、Ｂ′がジア
ゾアセチル基を表わす式Ｉａの化合物が得られる。例え
ば酸化銀による転位反応により鎖が炭素原子１個延昆さ
れた式■の一ヒ暑己カルボン酸が得られる。
Ｂがヒドロキシカルバモイル基金）”そわず式Ｉの化合
物（ヒドロキサム酸）は、Ｂがカルボキシ基寸たはその
反応性官能誘導体、低級アルコキシカルボニルまたはカ
ルバモイル基金表わす式Ｉの化合物をヒドロキシルアミ
ンまたはその酸付加塩と、塩基性反応剤例えば水酸化ナ
トリウｌ、の存在下に罰）１合さぜることによ！ｌｌ得
られる。この縮合はそれ自体公知である方法、例えばＢ
ａｒｔｏｎらによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｕｅ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＋ ｉ２巻ＩＰ譬１
０３７〜１０３８ （１０７９）に記載された力１去に
したがって、好ましくは塩基性条ｆ４：下有利にｄ、頃
酸ヒドロギシルアミンを用い、不活性極性溶媒例えばエ
タノールのような低級アルカノール中、好ましくは約Ｏ
〜５０°の温度範囲特に室温にて行なわれる。
物（ヒドロキサム酸）は、Ｂがカルボキシ基寸たはその
反応性官能誘導体、低級アルコキシカルボニルまたはカ
ルバモイル基金表わす式Ｉの化合物をヒドロキシルアミ
ンまたはその酸付加塩と、塩基性反応剤例えば水酸化ナ
トリウｌ、の存在下に罰）１合さぜることによ！ｌｌ得
られる。この縮合はそれ自体公知である方法、例えばＢ
ａｒｔｏｎらによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｕｅ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＋ ｉ２巻ＩＰ譬１
０３７〜１０３８ （１０７９）に記載された力１去に
したがって、好ましくは塩基性条ｆ４：下有利にｄ、頃
酸ヒドロギシルアミンを用い、不活性極性溶媒例えばエ
タノールのような低級アルカノール中、好ましくは約Ｏ
〜５０°の温度範囲特に室温にて行なわれる。
Ｉ３が５−テトラゾリル基金表わす式ｌの化合物は、Ｂ
が好寸しくけシアン基を表わす式■の化合物を、アジ化
水素酸またはアジ化水素酸を生じる化合物、例えばアジ
化水素酸の金属塩またはアンモニウム１盆、好寸しくけ
アジ化ナトリウムのようナアシ化アルカリ金属またはア
ジ化アンモニウムと縮合させることにより４モ１られる
。この縮合け、それ自体公知の方法、例えばＢａｒｔｏ
ｎらにょるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＋第４巻。
が好寸しくけシアン基を表わす式■の化合物を、アジ化
水素酸またはアジ化水素酸を生じる化合物、例えばアジ
化水素酸の金属塩またはアンモニウム１盆、好寸しくけ
アジ化ナトリウムのようナアシ化アルカリ金属またはア
ジ化アンモニウムと縮合させることにより４モ１られる
。この縮合け、それ自体公知の方法、例えばＢａｒｔｏ
ｎらにょるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＋第４巻。
Ｐ、４０７〜４０９（１９７９）に記載された方法にし
たがって、好ましくはジメチルホルムアミドのような溶
媒中、約５０〜２００°、特に７５°〜１５ｏ０のよう
な高めた温度範囲で、塩酸才たは塩化アンモニウムのよ
うな酸の存在下に行なわれる。
たがって、好ましくはジメチルホルムアミドのような溶
媒中、約５０〜２００°、特に７５°〜１５ｏ０のよう
な高めた温度範囲で、塩酸才たは塩化アンモニウムのよ
うな酸の存在下に行なわれる。
上記テトラゾリル基は、Ｂがシアン基またはカルバモイ
ル基を表わす式■の化合物を最初に（ハローまだは低級
アルコキシ）−イミノカルボニル基−＼転化し、これを
アジ化アルカリ金属またけアノ化アンモニウノ・等で縮
合することにより得ることもできる。
ル基を表わす式■の化合物を最初に（ハローまだは低級
アルコキシ）−イミノカルボニル基−＼転化し、これを
アジ化アルカリ金属またけアノ化アンモニウノ・等で縮
合することにより得ることもできる。
Ｂ′が４．５−ジヒドロ−２−オキザゾリル基金表わす
式１ａの化合物は、Ｂがカル、３？キシ基もしくはその
反応性官能誘導体、低級アルコキシカルぎニル基また←
土カルバモイル基を表わす式Ｉの化合物を、２−ヒドロ
キシエチルアミンまだはアジリジンと縮合させることに
より製造するのが好寸しい。この縮合はそれ自体一般に
よく知られている方法、例えばＪ′Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９ ＋ ２７８７（１，９７４）
に記載された方法にしたがい、例えばトルエンのような
不活性溶媒巾約２５〜１０００の温度範囲にて行なわれ
る。この縮合ｄ２、Ｂがカルボキシ基の場合には自発的
にまたは縮合剤例えば・λシクロへキシルカルボッイミ
ドのような二置換力ルゲジイミドの存在下のいずれでも
生じる。
式１ａの化合物は、Ｂがカル、３？キシ基もしくはその
反応性官能誘導体、低級アルコキシカルぎニル基また←
土カルバモイル基を表わす式Ｉの化合物を、２−ヒドロ
キシエチルアミンまだはアジリジンと縮合させることに
より製造するのが好寸しい。この縮合はそれ自体一般に
よく知られている方法、例えばＪ′Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９ ＋ ２７８７（１，９７４）
に記載された方法にしたがい、例えばトルエンのような
不活性溶媒巾約２５〜１０００の温度範囲にて行なわれ
る。この縮合ｄ２、Ｂがカルボキシ基の場合には自発的
にまたは縮合剤例えば・λシクロへキシルカルボッイミ
ドのような二置換力ルゲジイミドの存在下のいずれでも
生じる。
上述の反応は、例えば反応物に対し不活性でしかもその
溶媒となるような希釈剤の存在捷たは不存在下、または
触媒、縮合剤その他の試４お・よび／または不活性雰囲
気の存在または不存在下、低温、室温または高めた温度
好ましくは使用する溶媒の沸点において、大気圧または
高気圧下で行なわれる。好ましい溶媒、触媒および反応
条件ケユ後述の実施例に示されている。
溶媒となるような希釈剤の存在捷たは不存在下、または
触媒、縮合剤その他の試４お・よび／または不活性雰囲
気の存在または不存在下、低温、室温または高めた温度
好ましくは使用する溶媒の沸点において、大気圧または
高気圧下で行なわれる。好ましい溶媒、触媒および反応
条件ケユ後述の実施例に示されている。
本発明はさらに、例えば上述の方法のいかなる段階でも
得られうる中間生成物を出発原料として用い残りの段階
を行なうか、寸だはいかなる段階でもその方法を中小し
たり、または出発原料を反応条件下に生成したり、また
は反応成分なその塩または光学的に純粋な対掌体の形で
使用するというような上記方法のいかなる変形をも含む
。
得られうる中間生成物を出発原料として用い残りの段階
を行なうか、寸だはいかなる段階でもその方法を中小し
たり、または出発原料を反応条件下に生成したり、また
は反応成分なその塩または光学的に純粋な対掌体の形で
使用するというような上記方法のいかなる変形をも含む
。
主としてこのような出発原料は、特に有益なものとして
上記した化合物の形成ヲ尋びく上記反応において使用さ
れる。
上記した化合物の形成ヲ尋びく上記反応において使用さ
れる。
本発明は丑た力「規出発磨料およびその製法に関する。
出発原料および方法の選択によって、新規化合物は可能
性のある異性体の１棟またはその混合物の形となる。例
えば二重結合の存在および不整炭素原子の数によって、
それは純粋な光学異性体例えば対掌体、甘たけ光学異性
体の混合物例えばラセミ化合物、ノアステレオマ−の混
合物、ラセミ化合物の混合物もしくは幾何異性体の混合
物の形をとりうる。
性のある異性体の１棟またはその混合物の形となる。例
えば二重結合の存在および不整炭素原子の数によって、
それは純粋な光学異性体例えば対掌体、甘たけ光学異性
体の混合物例えばラセミ化合物、ノアステレオマ−の混
合物、ラセミ化合物の混合物もしくは幾何異性体の混合
物の形をとりうる。
上述の可能性のある異性体またはその混合物は本発明の
範囲内である。ある種の！固定の異１４１：体が好まし
い。
範囲内である。ある種の！固定の異１４１：体が好まし
い。
得られたジアステレオマーの混合物、ラセミ化合物の６
Ｌ合物および幾何異性体の混合物はいずれも、その成分
の物理化学的差異に基づいて公知の方法で、純粋な異性
体、ノアステレオマ−、ラセミ体丑たは幾何異性体に分
離することができる。
Ｌ合物および幾何異性体の混合物はいずれも、その成分
の物理化学的差異に基づいて公知の方法で、純粋な異性
体、ノアステレオマ−、ラセミ体丑たは幾何異性体に分
離することができる。
この方法としては例えばクロマトグラフィお」：び／ま
たけ分別結晶である。
たけ分別結晶である。
いかなるラセミ体も公知の方２ノ５により分ｉ’ｌｉＣ
［、、て光学的対掌体にすることができる。例えば、「
【変性最終生成物を光学的活性塩基と反応させてラーヒ
ミ体醒の塩を形成し、得られた１′Ａを例えば分別結晶
により分離しノアステレオマ−性の！黒にし、これから
酸性化により光学的に活性なカルシボン敵対’ｖ’ｌ１
体が遊離する。塩基性ラセミ生成物も同様にして光学的
対常体に分解することができる。例えＶムそのノアステ
レオマ−性の塩を光学的に活性な酸を用いて分離し、通
常の塩基を用いて処理することによシ光学的に活性な（
盆〕Ｎ性化合物を遊離する。
［、、て光学的対掌体にすることができる。例えば、「
【変性最終生成物を光学的活性塩基と反応させてラーヒ
ミ体醒の塩を形成し、得られた１′Ａを例えば分別結晶
により分離しノアステレオマ−性の！黒にし、これから
酸性化により光学的に活性なカルシボン敵対’ｖ’ｌ１
体が遊離する。塩基性ラセミ生成物も同様にして光学的
対常体に分解することができる。例えＶムそのノアステ
レオマ−性の塩を光学的に活性な酸を用いて分離し、通
常の塩基を用いて処理することによシ光学的に活性な（
盆〕Ｎ性化合物を遊離する。
本発明のラセミ体生成物は、例えばｄ−もしくはｔ−（
？石ｍ塩、マンデル酸塩、カンファースルホン酸塩）！
、たｄ：ｄ−もしくはｔ−（ｄ−メチルベンジルアミン
、シンコニジン、シンコニン、ギニン、キニジン、エフ
ェドリン、ソヒドロアビエチルアミン、プルシンまたは
ストリキニーネ）塩を分別結晶することにより、その光
学活性対常体に分解することができる。有利には、さら
に活性な２つの対掌体が単離される。
？石ｍ塩、マンデル酸塩、カンファースルホン酸塩）！
、たｄ：ｄ−もしくはｔ−（ｄ−メチルベンジルアミン
、シンコニジン、シンコニン、ギニン、キニジン、エフ
ェドリン、ソヒドロアビエチルアミン、プルシンまたは
ストリキニーネ）塩を分別結晶することにより、その光
学活性対常体に分解することができる。有利には、さら
に活性な２つの対掌体が単離される。
耐後に、本発明化合物は遊離形寸たはその塩の形のいず
れでも得られる。得られた塩基はいずれも治療上有効な
酸または陰イオン交換剤の使用により相当する酸付加塩
に転化するか、または強塩基例えば金属水酸化物もしく
は水酸化アンモニウムまたは塩基性塩例えばアルカリ金
属水酸化物もしくは炭酸塩または陽イオン交換剤の使用
により相当する遊離塩基に転化することができる。Ｂが
カルｄ？キシ基を表わす式Ｉの化合物は、相当する金属
塩またはアンモニウム塩に転化することもできる。ピク
リン酸塩のような塩凍たはその他の塩は得られる塩基の
精製に用いることもできる：すなわち、塩基を塩へ転化
し、この（説を分離し、そしてこの塩から塩基を遊離す
る。
れでも得られる。得られた塩基はいずれも治療上有効な
酸または陰イオン交換剤の使用により相当する酸付加塩
に転化するか、または強塩基例えば金属水酸化物もしく
は水酸化アンモニウムまたは塩基性塩例えばアルカリ金
属水酸化物もしくは炭酸塩または陽イオン交換剤の使用
により相当する遊離塩基に転化することができる。Ｂが
カルｄ？キシ基を表わす式Ｉの化合物は、相当する金属
塩またはアンモニウム塩に転化することもできる。ピク
リン酸塩のような塩凍たはその他の塩は得られる塩基の
精製に用いることもできる：すなわち、塩基を塩へ転化
し、この（説を分離し、そしてこの塩から塩基を遊離す
る。
遊離化合物とその塩の形の化合物との密接な関係の点か
ら、化合物がこのような関係にある場合にｋｌ、いつで
も、相当する塩は”Ｔ能性があり適切なものであること
を意味する。
ら、化合物がこのような関係にある場合にｋｌ、いつで
も、相当する塩は”Ｔ能性があり適切なものであること
を意味する。
化合物（塩を含む）はまた水、ｌ］１物の形でもイυら
れ、またそれらの結晶化に使用する他の溶媒も含む。
れ、またそれらの結晶化に使用する他の溶媒も含む。
本発明による医薬組成物は、ヒトを含む咄乳動物に対し
経腸例えば経口または直腸および腸管外投与が適してお
り、これはトロンｄ？キサンンンテターゼの阻害に対応
する疾病治療または疾Ａ４予１坊に対し、式Ｉで表わさ
れる薬理学的に活１トドな化合物または医薬品としてｌ
「容されつるその１訂のイ１効ｆ４ヲ単独または医薬と
して許容されうる担体１神以上と組合わせて使用するこ
とにより有効である。
経腸例えば経口または直腸および腸管外投与が適してお
り、これはトロンｄ？キサンンンテターゼの阻害に対応
する疾病治療または疾Ａ４予１坊に対し、式Ｉで表わさ
れる薬理学的に活１トドな化合物または医薬品としてｌ
「容されつるその１訂のイ１効ｆ４ヲ単独または医薬と
して許容されうる担体１神以上と組合わせて使用するこ
とにより有効である。
本発明の薬胛学的に活性な化合物は、その有効がおよび
経腸寸たは晰管外投力のいずれかに適する賦形剤または
担体とを含有する医薬組成物の製造に有効である。錠剤
およびゼラチンカプセル剤は有効成分と一緒に次の成分
を含むことが好ましい：ａ）′４ｇ剤（ｄｉｌｕｅｎｔ
）、例えば乳糖、デキストロース、ショ糖、マニトール
、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）／ｌ剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そ
のマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポ
リエチレングリコール；錠剤について上記以外にもＣ）
結合剤、例えばり゛イ酸アルミニウムマグネシウム、＃
ａ分’−スト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロ
ース、カルビキシメチルセルロースナトリウムおよび／
またｄ、ポリビニルピロリドン；所望によυｄ）崩壊剤
、例えば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウ
ム塩、凍たは発泡性混合物；および／−ｉたはｅ）吸収
剤、着色剤、香料および甘味料。注射用組成物は水性等
張浴液葦たは懸濁液であるのが好ましく、坐剤は脂肪エ
マルジョンまたは懸濁液から作るのが有利である。上記
組成物は減菌されおよび／または佐剤、例えば保存剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、液化促進剤、浸透圧調整剤お
よび／またはＭ衝液を含んでいてもよい。
経腸寸たは晰管外投力のいずれかに適する賦形剤または
担体とを含有する医薬組成物の製造に有効である。錠剤
およびゼラチンカプセル剤は有効成分と一緒に次の成分
を含むことが好ましい：ａ）′４ｇ剤（ｄｉｌｕｅｎｔ
）、例えば乳糖、デキストロース、ショ糖、マニトール
、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）／ｌ剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そ
のマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポ
リエチレングリコール；錠剤について上記以外にもＣ）
結合剤、例えばり゛イ酸アルミニウムマグネシウム、＃
ａ分’−スト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロ
ース、カルビキシメチルセルロースナトリウムおよび／
またｄ、ポリビニルピロリドン；所望によυｄ）崩壊剤
、例えば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウ
ム塩、凍たは発泡性混合物；および／−ｉたはｅ）吸収
剤、着色剤、香料および甘味料。注射用組成物は水性等
張浴液葦たは懸濁液であるのが好ましく、坐剤は脂肪エ
マルジョンまたは懸濁液から作るのが有利である。上記
組成物は減菌されおよび／または佐剤、例えば保存剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、液化促進剤、浸透圧調整剤お
よび／またはＭ衝液を含んでいてもよい。
さらに他の治療上有効な物質を含んでいてもよい。
上記組成物はそれぞれ通常の混合、造粒またはコーティ
ング方法により製造され、有効成分約０．１ないし７５
係、好捷しくは１〜５０％を含有する。
ング方法により製造され、有効成分約０．１ないし７５
係、好捷しくは１〜５０％を含有する。
約５０〜７０に９の哺乳動物に対する単位投与馳は有効
成分約１０〜１０（１９含有するとよい。
成分約１０〜１０（１９含有するとよい。
次の実施例によシ不発ＦＪＡをざらに詳しく説明するが
、本発明はこれに限定されない。温度は摂氏度であり、
部は全て重量部である。市記しない限９、蒸発はすべて
減圧下で行なわれ、約１５〜１００ ｍｌＫＨｇとする
のが好ましい。
、本発明はこれに限定されない。温度は摂氏度であり、
部は全て重量部である。市記しない限９、蒸発はすべて
減圧下で行なわれ、約１５〜１００ ｍｌＫＨｇとする
のが好ましい。
ツメチルホルムアミド（１０ｚｘｌ）中の６０％水素化
ナトリウム（０，３４ｇ）の懸／ｉｌＯ液へ攪拌しなが
ら窒素宴囲気下０〜５°にて、２−（１−イミダゾリル
）−３−メチル−インドール（１，５０，９）がツメチ
ルホルムアミド（１５ｍｌ ） ＶＣ６！１６ Ｌ、
テいる液を潤油する。潤油を終了したら、混合物を１時
間０〜５°にて攪拌する。はぼ児全に溶けた溶液へ６−
プロモヘキザンｒ９メチル（１，６７＆）ｋＭ加する。
ナトリウム（０，３４ｇ）の懸／ｉｌＯ液へ攪拌しなが
ら窒素宴囲気下０〜５°にて、２−（１−イミダゾリル
）−３−メチル−インドール（１，５０，９）がツメチ
ルホルムアミド（１５ｍｌ ） ＶＣ６！１６ Ｌ、
テいる液を潤油する。潤油を終了したら、混合物を１時
間０〜５°にて攪拌する。はぼ児全に溶けた溶液へ６−
プロモヘキザンｒ９メチル（１，６７＆）ｋＭ加する。
混合物を３０分間０〜５°にて櫂拌し、さらに２日間室
温で攪拌する。この溶液を水（１００ｍｌ！ ）へ注入
し、酢酸エチル（５０１ｒＬ／！Ｘ ３回）で抽出し、
Ｍｔ（ＳＯ２で乾燥し、濾過する。減圧下に濃縮すると
琥珀色の油状物となり、これを石油エーテル１００ ｍ
ｌｌと一緒に１５分間才〃拌する。混合物を分液ロート
へ入れると不溶性の琥珀色油状物が分離し、除去する。
温で攪拌する。この溶液を水（１００ｍｌ！ ）へ注入
し、酢酸エチル（５０１ｒＬ／！Ｘ ３回）で抽出し、
Ｍｔ（ＳＯ２で乾燥し、濾過する。減圧下に濃縮すると
琥珀色の油状物となり、これを石油エーテル１００ ｍ
ｌｌと一緒に１５分間才〃拌する。混合物を分液ロート
へ入れると不溶性の琥珀色油状物が分離し、除去する。
この油状物を減圧乾燥すると、１−（５−メトキシカル
ボニル波ンチル）−２−（１−イミダゾリル）−３−メ
チルインドールが油状物として得られる： ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｚ３） ：δ３．６０（３Ｈ）３．９０ （２Ｈ，
）。
ボニル波ンチル）−２−（１−イミダゾリル）−３−メ
チルインドールが油状物として得られる： ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｚ３） ：δ３．６０（３Ｈ）３．９０ （２Ｈ，
）。
出発原料であるインドールは次のようにして製造される
；１０°で（１ｆ押している３−メチルインドール（７
，８７，！ｉ’）とイミダゾール（２０，４２，ｌのジ
オキサン（３５０＋ｘＪ）溶液へ、臭ｔ＝ （３，１ｎ
ｔｌ！ ）のジオキサン（１２５＋ｚ＃）浴液全２５時
間かけて潤油する。添加が終了したら冷却浴を除き、得
られた黄色懸濁液を一晩攪拌しながら室温にＩ：、σめ
る。
；１０°で（１ｆ押している３−メチルインドール（７
，８７，！ｉ’）とイミダゾール（２０，４２，ｌのジ
オキサン（３５０＋ｘＪ）溶液へ、臭ｔ＝ （３，１ｎ
ｔｌ！ ）のジオキサン（１２５＋ｚ＃）浴液全２５時
間かけて潤油する。添加が終了したら冷却浴を除き、得
られた黄色懸濁液を一晩攪拌しながら室温にＩ：、σめ
る。
生じた固形物を減圧濾過により除く。ｐ液を減、圧濃縮
すると琥珀色油状物が得られる。この油状物を２Ｎ塩酸
（］、０００ｍ１中に懸濁させ、エーテル（１００ｉ／
＋Ｘ３回）で洗う。酸性層を３ＮＮａＯ，ＨによりｐＨ
１Ｏ（７）塩基性トシ、：’ｒ−−チル（Ｉ ＯＯ！ａ
／Ｘ６回）で抽出する。エーテル抽出物をＭｇＳＯ４で
乾゛楳し、濾過し、減圧恭縮すると、一部が結晶化した
残渣が得られる。この残渣を石油エーテル／エーテルで
料居する弁判司ＩＨ→。得られた固形物を集め、アセト
ニトリルＣ３０ｎｔｌ）から再結晶すると２−（］−イ
ミダシル）−３−メチルインドールが肖られる：融点１
５６〜１５８°。
すると琥珀色油状物が得られる。この油状物を２Ｎ塩酸
（］、０００ｍ１中に懸濁させ、エーテル（１００ｉ／
＋Ｘ３回）で洗う。酸性層を３ＮＮａＯ，ＨによりｐＨ
１Ｏ（７）塩基性トシ、：’ｒ−−チル（Ｉ ＯＯ！ａ
／Ｘ６回）で抽出する。エーテル抽出物をＭｇＳＯ４で
乾゛楳し、濾過し、減圧恭縮すると、一部が結晶化した
残渣が得られる。この残渣を石油エーテル／エーテルで
料居する弁判司ＩＨ→。得られた固形物を集め、アセト
ニトリルＣ３０ｎｔｌ）から再結晶すると２−（］−イ
ミダシル）−３−メチルインドールが肖られる：融点１
５６〜１５８°。
６−ブロモヘキサン醒メチルｄ：次のようにして製造さ
れる：６−プロモヘキザン酸（１０ｇ） ’。
れる：６−プロモヘキザン酸（１０ｇ） ’。
メタノール５０ｘｌに溶解した溶液へ濃硫酸］、、 Ｏ
ｔｎｅを加えておき、これを８時間速流７Ｊｌ＋熱する
。メタノールを留去し、残渣全エーテル１１９′Ｃｌｈ
解する。
ｔｎｅを加えておき、これを８時間速流７Ｊｌ＋熱する
。メタノールを留去し、残渣全エーテル１１９′Ｃｌｈ
解する。
エーテル溶液を水で洗って酸分を除去し、イ６ｆ酸すト
リウムで乾燥し、蒸発乾固する。０．８ ｍｍＨｇで蒸
留すると６−ブロモヘキサン酸メチルが得られる：沸点
８５〜９０°１０．８闘。
リウムで乾燥し、蒸発乾固する。０．８ ｍｍＨｇで蒸
留すると６−ブロモヘキサン酸メチルが得られる：沸点
８５〜９０°１０．８闘。
実施例２
実施例１と同様の方法によシ１−（４−エトヤシカルＴ
〆ニルブチル）−２−（］−イイミダゾリル−３−メチ
ルインドールが得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）１．２
０（３Ｈ）、４．０７（２Ｈ）、３．９０ （２Ｈ）。
〆ニルブチル）−２−（］−イイミダゾリル−３−メチ
ルインドールが得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）１．２
０（３Ｈ）、４．０７（２Ｈ）、３．９０ （２Ｈ）。
実施例３
ｌ−（５−メトキシカルボニルペンチル（ｌ−イミダゾ
リル）−３−メチルインドール（１．８０，！？）およ
び３Ｎ ＮａＯＴ■３ ０ ｔｎｌの混合物全１３時間
室温で攪拌する。得られた透明な黄色溶液を２ Ｎ Ｈ
Ｃ ｔを用いてＰＨ ５に中和する。得られた懸濁液を
酢酸エチル（５０ｍｌＸ２回）で抽出する。有機性抽出
液を飽和Ｎ ａ Ｃ ｌ浴液（２５＋〃（？Ｘ１回）で
洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、沢過し、減圧濃縮するとク
リーム色に着色した固形物が得られる。この固形物をエ
タノールに溶解し、この溶液を６．５ＮＨＣｔＯ．６ｍ
ｌを含有するエタノールで処理する。この溶液をジエチ
ルエーテルで希釈し、数時間放置後、生成した沈澱物を
濾過して集めると塩酸１−（５−カルボキシベンチｙ）
−２−（１−イミダゾリル）−３−メチルインドールが
得られる：融点１７７、５〜１ ８ ０．’５°（分解
）。
リル）−３−メチルインドール（１．８０，！？）およ
び３Ｎ ＮａＯＴ■３ ０ ｔｎｌの混合物全１３時間
室温で攪拌する。得られた透明な黄色溶液を２ Ｎ Ｈ
Ｃ ｔを用いてＰＨ ５に中和する。得られた懸濁液を
酢酸エチル（５０ｍｌＸ２回）で抽出する。有機性抽出
液を飽和Ｎ ａ Ｃ ｌ浴液（２５＋〃（？Ｘ１回）で
洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、沢過し、減圧濃縮するとク
リーム色に着色した固形物が得られる。この固形物をエ
タノールに溶解し、この溶液を６．５ＮＨＣｔＯ．６ｍ
ｌを含有するエタノールで処理する。この溶液をジエチ
ルエーテルで希釈し、数時間放置後、生成した沈澱物を
濾過して集めると塩酸１−（５−カルボキシベンチｙ）
−２−（１−イミダゾリル）−３−メチルインドールが
得られる：融点１７７、５〜１ ８ ０．’５°（分解
）。
実施例４
同様の方法にしだがって、（篇酸１−（４−カルボキシ
ブチル）−２−（１−イミダゾリル）−３−メチルイン
ドールを製造する：融点２０４〜２０６。
ブチル）−２−（１−イミダゾリル）−３−メチルイン
ドールを製造する：融点２０４〜２０６。
実施例５
本実施例に示す方法で、Ｉｍが１−イミダゾリル基を表
わす式■の化合物が得られる。
わす式■の化合物が得られる。
５／Ｉ ＣＵ， ５−ＣＬ （Ｃｌｈ）
ｓ ＯＨ５／２ ＣＨ３５−ＯＣＨ３（ＣＨ１２
）５０１１５／３ ＣＨ３５−ＣＨ３（ＣＨｚ）ｓ
ＯＨ５／４ ＣＭ３Ｈ （ＣＨ２）、
Ｏｆ−（５１５ Ｈ Ｈ （ＣＨ２
）５０Ｉ（出発物質であるエチルおよびメチルω−ブロ
モエステルは市販されているか、寸たけ６〜プロモヘキ
ザン酸メチルについて」二連した市販のω−ブロモ酸か
ら製う告される。
ｓ ＯＨ５／２ ＣＨ３５−ＯＣＨ３（ＣＨ１２
）５０１１５／３ ＣＨ３５−ＣＨ３（ＣＨｚ）ｓ
ＯＨ５／４ ＣＭ３Ｈ （ＣＨ２）、
Ｏｆ−（５１５ Ｈ Ｈ （ＣＨ２
）５０Ｉ（出発物質であるエチルおよびメチルω−ブロ
モエステルは市販されているか、寸たけ６〜プロモヘキ
ザン酸メチルについて」二連した市販のω−ブロモ酸か
ら製う告される。
８−ブロモオクタン酸メチルは米国髄．許第３、８ ５
２，４ １ ９号に記載されているように実質的−ア
ゼライン酸から製造されるか、または次に示すように８
−ブロモオクタン酸を直接エステル化することによ！ｌ
ｌ製造される； メタノール（４．、７１）、８−ブロモオクタン酸（０
．９１２ゆ）および硫酸（０．９１２／）を適当な反応
容藷へ入れ、この混合物を還流温度で５時間加熱する。
２，４ １ ９号に記載されているように実質的−ア
ゼライン酸から製造されるか、または次に示すように８
−ブロモオクタン酸を直接エステル化することによ！ｌ
ｌ製造される； メタノール（４．、７１）、８−ブロモオクタン酸（０
．９１２ゆ）および硫酸（０．９１２／）を適当な反応
容藷へ入れ、この混合物を還流温度で５時間加熱する。
次いでこれを一晩雰囲気温度で攪拌する。
溶媒を減圧（、 ３ ｉｍＨｇ ）除去し、油状残渣を
エーテル（４１）に溶解する。この溶液を水（２ｅＸ３
回）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１１）およびブライン（
ｌｌ）で洗う。エーテル部分子：ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過して乾燥剤を除く。溶媒を蒸発させ、次いで粗油状
物を蒸留すると８−ブロモオクタン配メチルが得られる
：沸点７３〜７６°１０−０ ５ ”Ｊｉｇ 、ｎｌ＋
”３１．４６１４。
エーテル（４１）に溶解する。この溶液を水（２ｅＸ３
回）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１１）およびブライン（
ｌｌ）で洗う。エーテル部分子：ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過して乾燥剤を除く。溶媒を蒸発させ、次いで粗油状
物を蒸留すると８−ブロモオクタン配メチルが得られる
：沸点７３〜７６°１０−０ ５ ”Ｊｉｇ 、ｎｌ＋
”３１．４６１４。
以下余白
実施例６
Ｔｍが１−イミダゾリル基を表わす式■の化合物がここ
に記載した方法により製造される。
に記載した方法により製造される。
化合物 Ｒ”２ Ｃ（ＩＩ（２Ｑ Ｘ
Ｒ５６／Ｉ Ｈ ＣＨ２Ｃｌ（、２
０ ＱＣ，２Ｈ５６／２ ＩＩ ＣＨ
２ＣＨ２０ ０Ｈ６／３ Ｈ ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｓ ＯＣ２Ｈ５６／４ Ｈ ＣＨ２
Ｃｌ（２Ｓ ＯＨ６１５ Ｈ ＣＨ２
結合 ＯＨ６／６ ５−Ｃｔ ＣＨ２ＣＨ
２０ ０１−１６／７ ５−（ＸＪＩ３ＣＨ２
結合 ０１（６／８ ５−Ｃ．Ｈ５Ｃ
Ｈ２ＣＩＩ２０ ０１１化合物６／１ 、 ６／２
． ６／６および６／８の合成に必の゛な式■で表わさ
れる中間体すなわちｐ〜（２−プロメトキシ）−安息香
酸エチルの製蹟（１７１，、米国」セｒ許第２，７９０
，８２５号に記載されている。イＩＪ当するチオ出発原
料も同様に製造され、化合物６／３および６／４に用い
られる。ニトリル、すなわちニー（４−シアノペンノル
）−３−メチル−２−（１．−イミダゾリル）インドー
ルは、公知のｐ−シアノベンジルプロミドから出発して
製造される。次いで塩酸水溶液および氷酢酸を用いて加
水分解すると実Ｍｊｉ例６Ａの化合物がイケられる。
Ｒ５６／Ｉ Ｈ ＣＨ２Ｃｌ（、２
０ ＱＣ，２Ｈ５６／２ ＩＩ ＣＨ
２ＣＨ２０ ０Ｈ６／３ Ｈ ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｓ ＯＣ２Ｈ５６／４ Ｈ ＣＨ２
Ｃｌ（２Ｓ ＯＨ６１５ Ｈ ＣＨ２
結合 ＯＨ６／６ ５−Ｃｔ ＣＨ２ＣＨ
２０ ０１−１６／７ ５−（ＸＪＩ３ＣＨ２
結合 ０１（６／８ ５−Ｃ．Ｈ５Ｃ
Ｈ２ＣＩＩ２０ ０１１化合物６／１ 、 ６／２
． ６／６および６／８の合成に必の゛な式■で表わさ
れる中間体すなわちｐ〜（２−プロメトキシ）−安息香
酸エチルの製蹟（１７１，、米国」セｒ許第２，７９０
，８２５号に記載されている。イＩＪ当するチオ出発原
料も同様に製造され、化合物６／３および６／４に用い
られる。ニトリル、すなわちニー（４−シアノペンノル
）−３−メチル−２−（１．−イミダゾリル）インドー
ルは、公知のｐ−シアノベンジルプロミドから出発して
製造される。次いで塩酸水溶液および氷酢酸を用いて加
水分解すると実Ｍｊｉ例６Ａの化合物がイケられる。
実施例７
１、− （５−メトキシカルボニルインチル）−２−（
１−イミダゾリル）−３−メチルインドールを水１？、
化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン液で室温
にて如上１■すると１−（６−ヒ１゛ロキシヘギ／ル）
−２−（１−イミダゾリル）−３−メチルインドール７
５：？ｉ）られる。
１−イミダゾリル）−３−メチルインドールを水１？、
化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン液で室温
にて如上１■すると１−（６−ヒ１゛ロキシヘギ／ル）
−２−（１−イミダゾリル）−３−メチルインドール７
５：？ｉ）られる。
実施例８
ｌ−（４−メトキシカル、」？ニルブチル）−３−メチ
ル−２−（１−イミダゾリル）インドール４ｙをｎ−ブ
タノール４０ｍＪに溶解した溶液全アンモニアで飽第１
］シ、３日間耐圧項中蒸気浴で加熱する。反応混合物全
蒸発乾固し、生成物を結晶化すると１−（４−カルバモ
イルブチル）−３−メチル−２−（ｌ−イミダゾリル）
インドールｙｆｉ’ ＋１られる。
ル−２−（１−イミダゾリル）インドール４ｙをｎ−ブ
タノール４０ｍＪに溶解した溶液全アンモニアで飽第１
］シ、３日間耐圧項中蒸気浴で加熱する。反応混合物全
蒸発乾固し、生成物を結晶化すると１−（４−カルバモ
イルブチル）−３−メチル−２−（ｌ−イミダゾリル）
インドールｙｆｉ’ ＋１られる。
実施例９
２−（ｐ−エトキシカルＴ２ニルフェノキシ）−１−ク
ロロエタンヲ、アセトニトリル（２５０ｍ６）中の２−
（１−イミダゾリル）−３−メチルインドール（１，９
７，？）、水酸化カリウム（０，６２，ｐ）および臭化
テトラブチルアンモニウム（０，３２ｇ）混合物へ１攪
拌しなから窒累雰囲気下室温にて少しずつ加える。室温
で６５時間攪拌後、臭化テトラブチルアンモニウム０．
６４．９を追加し、混合物を４１時間還流する。反応混
合物を室温まで冷却したのちＰ議する。ｐ液を減圧下に
濃縮したのち、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し％
ＩＮ塩酸で抽出する。水性抽出物を３Ｎ水酸化す１
１ウムでｐｉ−１１０に塩基性化し、酢酸エチル（１０
０ｍｌ×３回）で抽出する。この抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると粗油状物が得ら
れる。この油状物をシリカダルを用い′ｆｃ７ラツシユ
クロマトグラフイで精製する。生成物をメタノールの３
％塩化メチレン溶液でＭＡＩすると、１−（２−（ｐ−
エトキシ力ルポニフェノイシ）−エチル）−２−（１−
イミダゾリル）−３−メチルインドールか得られる：
ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３） ：δ８．０２（ｄ、２）Ｉ）、
７．８７〜７．１３ （ｍ 、 ７Ｈ）、６．８０ （
ｄ 、 ２Ｈ）、４．５０〜４．００ （ｍ 、 ６Ｈ
）。
ロロエタンヲ、アセトニトリル（２５０ｍ６）中の２−
（１−イミダゾリル）−３−メチルインドール（１，９
７，？）、水酸化カリウム（０，６２，ｐ）および臭化
テトラブチルアンモニウム（０，３２ｇ）混合物へ１攪
拌しなから窒累雰囲気下室温にて少しずつ加える。室温
で６５時間攪拌後、臭化テトラブチルアンモニウム０．
６４．９を追加し、混合物を４１時間還流する。反応混
合物を室温まで冷却したのちＰ議する。ｐ液を減圧下に
濃縮したのち、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し％
ＩＮ塩酸で抽出する。水性抽出物を３Ｎ水酸化す１
１ウムでｐｉ−１１０に塩基性化し、酢酸エチル（１０
０ｍｌ×３回）で抽出する。この抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると粗油状物が得ら
れる。この油状物をシリカダルを用い′ｆｃ７ラツシユ
クロマトグラフイで精製する。生成物をメタノールの３
％塩化メチレン溶液でＭＡＩすると、１−（２−（ｐ−
エトキシ力ルポニフェノイシ）−エチル）−２−（１−
イミダゾリル）−３−メチルインドールか得られる：
ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３） ：δ８．０２（ｄ、２）Ｉ）、
７．８７〜７．１３ （ｍ 、 ７Ｈ）、６．８０ （
ｄ 、 ２Ｈ）、４．５０〜４．００ （ｍ 、 ６Ｈ
）。
２．２０（ｓ、３Ｈ）、］、、３７（ｔ、３Ｈ）。
実施例
１−［２−（ｐ−エトキシルカルボニルフェノキシつ一
エチル）−２−（１−イミダゾリル）−３−メチルイン
ドール（１，６６ｇ）および３Ｎ水酸化ナトリウム（２
０ｍｌ）の無水エタノール（２０ｍｌ）溶液を還流しな
がら２時間攪拌する。
エチル）−２−（１−イミダゾリル）−３−メチルイン
ドール（１，６６ｇ）および３Ｎ水酸化ナトリウム（２
０ｍｌ）の無水エタノール（２０ｍｌ）溶液を還流しな
がら２時間攪拌する。
溶液を冷却し、３Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化する。生成し
た沈澱物（融点〉３００°）を集める。この固形物を飽
和重炭酸ナト’Ｊウム溶液に溶解し、この溶液を３Ｎ塩
酸でｐｌ（５に酸性化することによジカルボン酸が再沈
澱する。白色固形物を集めると、１−［２−（ｐ−カル
ボキシフェノキシ）−エチル）−２−（１−イミダゾリ
ル）−３−メチルインド９−ルが得られる： ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ） ：δ２．１７（ｓ 、３Ｈ）、４．３０（
ｍ、４Ｈ）。
た沈澱物（融点〉３００°）を集める。この固形物を飽
和重炭酸ナト’Ｊウム溶液に溶解し、この溶液を３Ｎ塩
酸でｐｌ（５に酸性化することによジカルボン酸が再沈
澱する。白色固形物を集めると、１−［２−（ｐ−カル
ボキシフェノキシ）−エチル）−２−（１−イミダゾリ
ル）−３−メチルインド９−ルが得られる： ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ） ：δ２．１７（ｓ 、３Ｈ）、４．３０（
ｍ、４Ｈ）。
実施例１１
ジメチルホルムアミド（４ｄ）に５−メトキシ−３−メ
チル−２−（１−イミダゾリル）インドール（０，５７
，！ｉ＋）が溶解した溶液を水素化ナトリウム（鉱油中
に５０多分散、ｏ、２７ｇ）のツメチルホルムアミド（
５ｔｎｌ ）懸濁液へ、攪拌しながらＮ２雰囲気下０〜
５°にて？薗加する。混合物を５°に＝ｒ １ｊ２時間
撹拌する。６−ブロモヘキサン酸（０，５５ｇ）のジメ
チルホルムアミド’（４ｍｌ）溶液を、撹拌しなから０
〜５°で反応混合物へ加える。
チル−２−（１−イミダゾリル）インドール（０，５７
，！ｉ＋）が溶解した溶液を水素化ナトリウム（鉱油中
に５０多分散、ｏ、２７ｇ）のツメチルホルムアミド（
５ｔｎｌ ）懸濁液へ、攪拌しながらＮ２雰囲気下０〜
５°にて？薗加する。混合物を５°に＝ｒ １ｊ２時間
撹拌する。６−ブロモヘキサン酸（０，５５ｇ）のジメ
チルホルムアミド’（４ｍｌ）溶液を、撹拌しなから０
〜５°で反応混合物へ加える。
この混合物を０〜５°にて天時間攪拌し、次いで室温に
て一晩攪拌する。濃い懸濁液を水（５Ｑ ｍ、ｌ ）で
希釈し、この混合物をエーテル（２！ＭＡＸ２回）で洗
う。水層をＩＮ塩酸でＰＨ５，６’ｌ：で酸性化し、酢
酸エチル（３０ｄＸ３回）で抽出する。有４Ｍ抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、減圧下に濃縮する
と、一部が結晶形になる油状物かに４ｊられる。この物
質をエーテルで粉苛し、固形物を’Ａめると、ｌ −（
５−カルボキシル−くメチル）−５−メトキシ−３−メ
チルインドールが得ら１１．る：融点１３４〜１３７°
。
て一晩攪拌する。濃い懸濁液を水（５Ｑ ｍ、ｌ ）で
希釈し、この混合物をエーテル（２！ＭＡＸ２回）で洗
う。水層をＩＮ塩酸でＰＨ５，６’ｌ：で酸性化し、酢
酸エチル（３０ｄＸ３回）で抽出する。有４Ｍ抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、減圧下に濃縮する
と、一部が結晶形になる油状物かに４ｊられる。この物
質をエーテルで粉苛し、固形物を’Ａめると、ｌ −（
５−カルボキシル−くメチル）−５−メトキシ−３−メ
チルインドールが得ら１１．る：融点１３４〜１３７°
。
無水エタノール（８０ｍｌ）に５−メトキシグラミン（
３，９６ｇ）が６解した溶液を、炭素に担持された１０
％パラジウム（０，４０，９）を用いて、大気圧下１０
時間かけて水系化する。触媒を−・イー７０（Ｈｙ−Ｆ
ｌｏ）ｉ通して減圧沖過することにより除き、Ｐ７＆を
減圧下に濃縮すると油状物が得られ、放置して結晶化さ
せると５−メトキシ−３−メチルインドールが得られる
。
３，９６ｇ）が６解した溶液を、炭素に担持された１０
％パラジウム（０，４０，９）を用いて、大気圧下１０
時間かけて水系化する。触媒を−・イー７０（Ｈｙ−Ｆ
ｌｏ）ｉ通して減圧沖過することにより除き、Ｐ７＆を
減圧下に濃縮すると油状物が得られ、放置して結晶化さ
せると５−メトキシ−３−メチルインドールが得られる
。
臭素（０，６２ｍ１）のジオキサ７ （２５ｍ１３ ）
溶液を２時間以上かけで５−メトキシ−３−メチルイン
ドール（２，ｏｏ、ｌとイミダゾール（４，０１）とが
ノオキサン（５０／ｄ）に溶解している混合物−＼潤油
する。この間ｌＯ°で攪拌を続ける。添加終了後、冷却
浴を取９除き、懸濁液を室温にて２日間攪拌する。混合
物全減圧濃縮し、得られる油状物をエーテル（ｌ ＯＯ
ｆＬＬｌ）中に懸ｌ蜀させ、ｌ Ｎ塩酸（５０〃＋、Ｊ
ｘ２回ンで抽出する。酸性抽出物を最初にエーテル（５
０ｈｌｌ； Ｘ １回）で洗い、３Ｎ水酸化ナトリウム
（３８ｍｌ ）でｐｔｉ値をｐｔｉ ６ ＶＣ調％ｊ
Ｌ、次いで水性混合物をエーテル（５０ｍｌ×８回）で
抽出する。この抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥しＳ濾
過し、減圧濃縮すると油状物が得られる。
溶液を２時間以上かけで５−メトキシ−３−メチルイン
ドール（２，ｏｏ、ｌとイミダゾール（４，０１）とが
ノオキサン（５０／ｄ）に溶解している混合物−＼潤油
する。この間ｌＯ°で攪拌を続ける。添加終了後、冷却
浴を取９除き、懸濁液を室温にて２日間攪拌する。混合
物全減圧濃縮し、得られる油状物をエーテル（ｌ ＯＯ
ｆＬＬｌ）中に懸ｌ蜀させ、ｌ Ｎ塩酸（５０〃＋、Ｊ
ｘ２回ンで抽出する。酸性抽出物を最初にエーテル（５
０ｈｌｌ； Ｘ １回）で洗い、３Ｎ水酸化ナトリウム
（３８ｍｌ ）でｐｔｉ値をｐｔｉ ６ ＶＣ調％ｊ
Ｌ、次いで水性混合物をエーテル（５０ｍｌ×８回）で
抽出する。この抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥しＳ濾
過し、減圧濃縮すると油状物が得られる。
この油状物をシリカダルを用いたフラッンークロマトグ
ラフィーによシ精製する（溶離剤：９５チ塙化メチレン
−５チメタノール）と、２−（］−］イミダゾリルフン
−５−メトキシ３−メチルインドールが結晶性固形物と
して得られる： ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）：δ１０．４（
ｓ、ＩＨ）、７．６７（ｓ、ＩＨ）、３．８８（ｓ、３
Ｈ）、２２２（８，３Ｈ）ａ 実施例１２ ５−クロロ−２−（１−イミダゾリル）−３−メチルイ
ンドール（０，３７，ｌの無水ジメチルホルムアミド（
４ｍｌ）溶液を、攪拌しながら窒素雰四気下に００にて
、鉱油中に水系化ナトリウムが５σ係分散しだ液（０，
１７ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に懸濁
させた懸濁液へ潤油う゛る。混合物を０°にて工時間攪
拌する。この懸濁液へ、無水ジノチルホルムアミド（４
ｍ１４ ）中に６−ブロモヘキザン酸（０，３５ｇ）が
溶解している液を潤油する。反応混合物を０°で７時間
攪拌し、次いて室温で数時間攪拌する。この結果得られ
た懸濁液を水（３０ｔｈｌ ）で希釈し、エーテル（１
５ｄ×２回）で洗う。水浴液をＩＮ塩酸でＰ１１５に酸
性化し、エーテル（３０ｍｌＸａ回）で抽出する。抽出
液を硫酸マグネシウム乾燥し、沖過し、減圧下で濃縮す
ると油状物が得られ結晶化する。この物質をエタノール
（３ｍ１３）中に溶解し、この溶液を７Ｎエタノール性
塩化水素０．１１ｍ１で処理する。
ラフィーによシ精製する（溶離剤：９５チ塙化メチレン
−５チメタノール）と、２−（］−］イミダゾリルフン
−５−メトキシ３−メチルインドールが結晶性固形物と
して得られる： ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）：δ１０．４（
ｓ、ＩＨ）、７．６７（ｓ、ＩＨ）、３．８８（ｓ、３
Ｈ）、２２２（８，３Ｈ）ａ 実施例１２ ５−クロロ−２−（１−イミダゾリル）−３−メチルイ
ンドール（０，３７，ｌの無水ジメチルホルムアミド（
４ｍｌ）溶液を、攪拌しながら窒素雰四気下に００にて
、鉱油中に水系化ナトリウムが５σ係分散しだ液（０，
１７ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に懸濁
させた懸濁液へ潤油う゛る。混合物を０°にて工時間攪
拌する。この懸濁液へ、無水ジノチルホルムアミド（４
ｍ１４ ）中に６−ブロモヘキザン酸（０，３５ｇ）が
溶解している液を潤油する。反応混合物を０°で７時間
攪拌し、次いて室温で数時間攪拌する。この結果得られ
た懸濁液を水（３０ｔｈｌ ）で希釈し、エーテル（１
５ｄ×２回）で洗う。水浴液をＩＮ塩酸でＰ１１５に酸
性化し、エーテル（３０ｍｌＸａ回）で抽出する。抽出
液を硫酸マグネシウム乾燥し、沖過し、減圧下で濃縮す
ると油状物が得られ結晶化する。この物質をエタノール
（３ｍ１３）中に溶解し、この溶液を７Ｎエタノール性
塩化水素０．１１ｍ１で処理する。
この溶液を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルでほぐす。
この塩酸塩を集め、アセトニトリル／エーテルから再結
晶することによシ精製すると、１−（５−カルボキンペ
ンチル）−５−クロロ−２−（１−イミダゾリル）−３
−メチルインドール塩酸塩が得られる：融点１４９〜１
５２゜出発原料１１次のようにして得られる：５−クロ
ロインドール（４，００１を、攪拌しなから１０’にて
、４０チノメテルアミン水溶液（４，５ｍｌ）および、
３７チホルムアルデヒド水溶液（２，６ｍ、ｌ）が氷酢
酸（６，４ｄ）に溶解している液との混合物へ加える。
晶することによシ精製すると、１−（５−カルボキンペ
ンチル）−５−クロロ−２−（１−イミダゾリル）−３
−メチルインドール塩酸塩が得られる：融点１４９〜１
５２゜出発原料１１次のようにして得られる：５−クロ
ロインドール（４，００１を、攪拌しなから１０’にて
、４０チノメテルアミン水溶液（４，５ｍｌ）および、
３７チホルムアルデヒド水溶液（２，６ｍ、ｌ）が氷酢
酸（６，４ｄ）に溶解している液との混合物へ加える。
冷却浴を取シ除き、混合物を室温で３時間攪拌する。こ
の混合物を水酸化アンモニウムで塩基性にすると沈澱物
が生じる。
の混合物を水酸化アンモニウムで塩基性にすると沈澱物
が生じる。
固体を集め、水で洗い、乾燥フ”−ると、５〜クロログ
ラミンか得らｉする二融点１４９〜１５１°０酢酸（１
，０２ｇ）を、攪拌しながら室温にて、エタノールとト
ルエンの１：１混合物（９ｍｌ ） 中ＶＣ５−クロロ
グラミン（］、、８０ ｇ）が懸濁している液へ加える
。得られた溶液へ硫酸ジメチル（５４２，ｌのトルエン
（６ｍｌ）浴液を潤油する。
ラミンか得らｉする二融点１４９〜１５１°０酢酸（１
，０２ｇ）を、攪拌しながら室温にて、エタノールとト
ルエンの１：１混合物（９ｍｌ ） 中ＶＣ５−クロロ
グラミン（］、、８０ ｇ）が懸濁している液へ加える
。得られた溶液へ硫酸ジメチル（５４２，ｌのトルエン
（６ｍｌ）浴液を潤油する。
この溶液を４５時間０°に保つ。この溶液をトルエン（
１０１Ｊ）で希釈し、混合物を分液ロートに入れる。数
時間放置すると油状物が分＞４１＃する。これを集め、
派出乾燥し、水に溶かす。この水溶液へ沃化カリウム（
７，４７ｇ）が水（ＩＩ−ｍｇ）に溶解している液を加
える。混合物を数分間攪拌し／このち、分離させる。生
成した油状物から上層をｒカントする。水１０ｍ１を用
いてこの方法を繰返す。
１０１Ｊ）で希釈し、混合物を分液ロートに入れる。数
時間放置すると油状物が分＞４１＃する。これを集め、
派出乾燥し、水に溶かす。この水溶液へ沃化カリウム（
７，４７ｇ）が水（ＩＩ−ｍｇ）に溶解している液を加
える。混合物を数分間攪拌し／このち、分離させる。生
成した油状物から上層をｒカントする。水１０ｍ１を用
いてこの方法を繰返す。
残った油状物を酢酸エテル／アセトンの３：１６１液５
ｍｌで処理し、短時間攪拌する。生成した固体を減圧濾
過によＱ集めると、第四塩すなわち５−クロロインドー
ル−３−メチルトリメチルアンモニウムヨー・シトが得
られる。
ｍｌで処理し、短時間攪拌する。生成した固体を減圧濾
過によＱ集めると、第四塩すなわち５−クロロインドー
ル−３−メチルトリメチルアンモニウムヨー・シトが得
られる。
第四塩（１，６２，７）を攪拌しながら窒素雰囲気上室
温にて、水素化アルミニウムリチウム（０，７２，！７
）が乾燥テトラヒドロフラン（７５ｒｎｌ）に懸濁して
いる液へ加える。この混合物を２４時間還流する。
温にて、水素化アルミニウムリチウム（０，７２，！７
）が乾燥テトラヒドロフラン（７５ｒｎｌ）に懸濁して
いる液へ加える。この混合物を２４時間還流する。
懸濁液を冷却し、ゆっくシ氷へ入れる。水性混合物で飽
和塩化アンモニウム溶液１０ｍ１！で希釈し、エーテル
（１００ｍ／！Ｘ３回）で抽出する。抽出液を飽和塩化
す） ＩＪウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、減Ｈ二下に濃縮すると、一部が結晶する油状
物が得られる。これをヘキサンΦ で続ｐすと５−クロロ−３−メチルインドールが得られ
る。
和塩化アンモニウム溶液１０ｍ１！で希釈し、エーテル
（１００ｍ／！Ｘ３回）で抽出する。抽出液を飽和塩化
す） ＩＪウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、減Ｈ二下に濃縮すると、一部が結晶する油状
物が得られる。これをヘキサンΦ で続ｐすと５−クロロ−３−メチルインドールが得られ
る。
５−クロロ−３−メチルインドールを、上述の実施例に
記載された方法にしたがってイミダゾールと縮合させる
と、５−クロロ−２−（１−イミダゾリル）−３゛−メ
チルインドールが得られる：融点２１２〜２１５°０ 実施例１３ ３−メチル−２−（１−イミダゾリル）インドール（ｉ
５ｏｙ）がツメチルホルムアミド（］００ｍ１に溶解し
た液を、鉱油中に水素化す）・リウムが５０％分散し１
ζ液（ｏ、７７ｇ）がジメチルホルムアミド（２０ｍｇ
）中に懸濁した液へ滴加し〜その間窒素雰囲気下５〜１
００で攪拌する。懸濁液を５〜１０°で土時間攪拌する
。α−グプロトルイル酸（］、、６３．９）のツメチル
ホルムアミド（５ｒｎｌ ）溶液をこの懸濁液へ滴加す
る。懸濁液を再び５〜１０°で上時間、次いで室温にて
一晩撹拌する。懸濁液を水（ｌｏｏ＃紹）で希釈し７．
１Ｎ塩酸でＰ）１６〜７に酸性化する。生成した白色沈
澱物を減圧瀘過により集め、水て洗い、乾燥すると、１
−（ｐ−カカルキシペンジル）−２−（１−イミダゾリ
ル）−３−メチルインドールが得らｉする二融点２２１
〜５°。アセトニトリルから再結晶り゛ると、２２５〜
７°で済融する結晶が得られる。
記載された方法にしたがってイミダゾールと縮合させる
と、５−クロロ−２−（１−イミダゾリル）−３゛−メ
チルインドールが得られる：融点２１２〜２１５°０ 実施例１３ ３−メチル−２−（１−イミダゾリル）インドール（ｉ
５ｏｙ）がツメチルホルムアミド（］００ｍ１に溶解し
た液を、鉱油中に水素化す）・リウムが５０％分散し１
ζ液（ｏ、７７ｇ）がジメチルホルムアミド（２０ｍｇ
）中に懸濁した液へ滴加し〜その間窒素雰囲気下５〜１
００で攪拌する。懸濁液を５〜１０°で土時間攪拌する
。α−グプロトルイル酸（］、、６３．９）のツメチル
ホルムアミド（５ｒｎｌ ）溶液をこの懸濁液へ滴加す
る。懸濁液を再び５〜１０°で上時間、次いで室温にて
一晩撹拌する。懸濁液を水（ｌｏｏ＃紹）で希釈し７．
１Ｎ塩酸でＰ）１６〜７に酸性化する。生成した白色沈
澱物を減圧瀘過により集め、水て洗い、乾燥すると、１
−（ｐ−カカルキシペンジル）−２−（１−イミダゾリ
ル）−３−メチルインドールが得らｉする二融点２２１
〜５°。アセトニトリルから再結晶り゛ると、２２５〜
７°で済融する結晶が得られる。
以下余白
実施例１４
３−メチル−２−（１−イミダゾリル）インドール（０
，７８，＠）がジメチルホ／ｌ／ムアミド（８ｄ）に溶
解している液を、窒累昇囲気下に５〜１０°で攪拌さ！
した水素化ヲ用・リウム（鉱油中５０係分散液、０．２
０ｇ）のツメチルホルムアミド（８ｒｒｔ／３ ）］ 懸濁液へ滴加する。得ら７″１．た溶液を７時間５〜１
０゜でＪ、ＩＢ ｉｒする。８−ノロモオクタン酸エチ
ル（１、ｏｏｇ）のツメチルホルムアミド（５ｍ／り溶
液を？１Ｍｉ ７ＪＯする。
，７８，＠）がジメチルホ／ｌ／ムアミド（８ｄ）に溶
解している液を、窒累昇囲気下に５〜１０°で攪拌さ！
した水素化ヲ用・リウム（鉱油中５０係分散液、０．２
０ｇ）のツメチルホルムアミド（８ｒｒｔ／３ ）］ 懸濁液へ滴加する。得ら７″１．た溶液を７時間５〜１
０゜でＪ、ＩＢ ｉｒする。８−ノロモオクタン酸エチ
ル（１、ｏｏｇ）のツメチルホルムアミド（５ｍ／り溶
液を？１Ｍｉ ７ＪＯする。
反応混合物を５〜ｌＯ°で１時間攪拌し、次いで室温で
一晩攪拌する。混合物を水（５０ｍＪ）で希釈し、塩化
メチレン（２５ｍｌＸ３回）で抽出する。
一晩攪拌する。混合物を水（５０ｍＪ）で希釈し、塩化
メチレン（２５ｍｌＸ３回）で抽出する。
抽出液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。その後、減圧濃縮すると
二層の油状物が得られる。この油状物をエーテル（５０
ｎｔｌ＝ ）に溶解し、溶液を水（２５Ｍ×５回）で洗
い、ジメチルホルムアミドを除く。
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。その後、減圧濃縮すると
二層の油状物が得られる。この油状物をエーテル（５０
ｎｔｌ＝ ）に溶解し、溶液を水（２５Ｍ×５回）で洗
い、ジメチルホルムアミドを除く。
エーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、１
、− （７−ニトキシカルボニルヘノチル）−２−（］
−イミダゾリル）−３−メチルインドールが粘稠な油状
物として得られる： ＮＪＶＩＰ、（ＣＤＣ４３） ：
δ４．１２（ｑ、２Ｈ，）、３．８２（ｔ、２Ｈ）
、２．２０（ｓ 、 ３ ）］ ）、１．２３（ｔ、３
１ｉ）。
、− （７−ニトキシカルボニルヘノチル）−２−（］
−イミダゾリル）−３−メチルインドールが粘稠な油状
物として得られる： ＮＪＶＩＰ、（ＣＤＣ４３） ：
δ４．１２（ｑ、２Ｈ，）、３．８２（ｔ、２Ｈ）
、２．２０（ｓ 、 ３ ）］ ）、１．２３（ｔ、３
１ｉ）。
実施例１５
１−（７−ニトキシカルボニルヘプチル）−２−（１−
イミダゾリル）〜３−メチルインドール（０，７５，９
）、無水エタノ−、ｘ、（２ｍｌ）および３Ｎ水酸化ナ
トリウム（１０ｍｌＶ）の混合物を室幅で１８時間攪拌
する。得られた透明溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を
水（４０ｍ、ｉ ）で希釈し、ＩＮ塩酸でｐＨ５，９に
酸性化する。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌＸ３回）で
抽出し、抽出＃を飽和増化ナトリウム溶液で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、瀘過し、減圧濃縮すると、油状
物が（’Ｊられる。これは放置すると結晶化する。固彫
物をゴー中 チル（１０ｍＡ ） Ｔ：Ｂｆｉすと、１− （７−カ
ルｙｙキシへブチル） ２−（１−イミダゾリル）−
３−メチルインドールが得られる：融４１０１〜１０３
°。
イミダゾリル）〜３−メチルインドール（０，７５，９
）、無水エタノ−、ｘ、（２ｍｌ）および３Ｎ水酸化ナ
トリウム（１０ｍｌＶ）の混合物を室幅で１８時間攪拌
する。得られた透明溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を
水（４０ｍ、ｉ ）で希釈し、ＩＮ塩酸でｐＨ５，９に
酸性化する。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌＸ３回）で
抽出し、抽出＃を飽和増化ナトリウム溶液で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、瀘過し、減圧濃縮すると、油状
物が（’Ｊられる。これは放置すると結晶化する。固彫
物をゴー中 チル（１０ｍＡ ） Ｔ：Ｂｆｉすと、１− （７−カ
ルｙｙキシへブチル） ２−（１−イミダゾリル）−
３−メチルインドールが得られる：融４１０１〜１０３
°。
実施例１６
鉱油中の５０％水素化すトリウム３．ＯＩが審素Ｗ ｖ
１！１１気下にＯ〜５°でジメチルホルムアミド４０祷
にＭ２蜀している液へ、３−メチル−２−（１−イミダ
ゾリル）インドール１０．０ｇがジメチルホルムアミド
６０ｍＡに溶解した液を２０分以上かけて滴加する。混
合物を０５時ｆａＪ Ｏ〜５°にて撹拌し、続いて１−
テトラヒドロピラニルオキシ−８−ブロモオクタン１７
．５ ／／のジメチルホルムアミド５０ｍ１液ｆ：滴加
する。０〜１０’で１時間および室温で０．５時間撰拌
後、反応混合物を氷水−注入し、エーテルで抽出する。
１！１１気下にＯ〜５°でジメチルホルムアミド４０祷
にＭ２蜀している液へ、３−メチル−２−（１−イミダ
ゾリル）インドール１０．０ｇがジメチルホルムアミド
６０ｍＡに溶解した液を２０分以上かけて滴加する。混
合物を０５時ｆａＪ Ｏ〜５°にて撹拌し、続いて１−
テトラヒドロピラニルオキシ−８−ブロモオクタン１７
．５ ／／のジメチルホルムアミド５０ｍ１液ｆ：滴加
する。０〜１０’で１時間および室温で０．５時間撰拌
後、反応混合物を氷水−注入し、エーテルで抽出する。
エーテル抽ｌ：ｌｉ液を水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、蒸発乾固する。残渣を３Ｎ塩酸ｌＱＱｍＡに溶Ｍ、１
〜、得られた混合物金室温で０．５時間保持する。次い
でエーテルで洗い、３Ｎ水酸化す） ＩＪウム水溶液で
塩基性化し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶
液を蒸発乾固すると、１−（８−ヒドロキシオクチル）
−２−（１−イミダゾリル）−３−メチルインドールが
得られる。
、蒸発乾固する。残渣を３Ｎ塩酸ｌＱＱｍＡに溶Ｍ、１
〜、得られた混合物金室温で０．５時間保持する。次い
でエーテルで洗い、３Ｎ水酸化す） ＩＪウム水溶液で
塩基性化し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶
液を蒸発乾固すると、１−（８−ヒドロキシオクチル）
−２−（１−イミダゾリル）−３−メチルインドールが
得られる。
実施例
１−（７−ニトキシカルボニルへブチル）−３−メチル
２−（１−イミダゾリル）インドール４ｇがｎ−ブク
ノール４０ｍ１に溶解した液をメチルアミンで飽和し、
耐圧項中で３日間蒸気浴で加熱する。反応混合物を蒸発
乾固すると１ 〔７−（Ｎ−メチルカルバモイル〕ヘプ
チル〕−３−メチル−２−（１−イミダゾリル）インド
ールが得られる。
２−（１−イミダゾリル）インドール４ｇがｎ−ブク
ノール４０ｍ１に溶解した液をメチルアミンで飽和し、
耐圧項中で３日間蒸気浴で加熱する。反応混合物を蒸発
乾固すると１ 〔７−（Ｎ−メチルカルバモイル〕ヘプ
チル〕−３−メチル−２−（１−イミダゾリル）インド
ールが得られる。
実施例１８
ｊ、 −（４−カルバモイルブチル）−３−メチル−２
−（１−イミダゾリル）インドール５０ｒｎｌの６ Ｎ
ＨＣｌ１ ｍｌ溶液を還流温度で３時間加熱する０反
応混合物を濃縮乾燥すると、地＠１− （４−カルボキ
シブチル）−３−メチル−２−（］、 −’ｆ ミグゾ
リル）インドールが得られる。
−（１−イミダゾリル）インドール５０ｒｎｌの６ Ｎ
ＨＣｌ１ ｍｌ溶液を還流温度で３時間加熱する０反
応混合物を濃縮乾燥すると、地＠１− （４−カルボキ
シブチル）−３−メチル−２−（］、 −’ｆ ミグゾ
リル）インドールが得られる。
実施例１９
三酸化クロム（５，６，９）とピリジン（ｓ、ｓ６ｍ）
を用いて？４４−１．ｈされたコリン試薬（Ｃｏｌｌｉ
ｎｓ Ｒ，ｅａｇｅｎｔ）のジクロロメチンｌ！５ｏｍ
ｌ）溶液（窒素雰囲気下Ｏ〜５°）へ、ジクロロメチン
（１！Ｍｌ）中の１〜（６−ヒドロキシヘキシル）−３
−メチル−２〜（１−イミダゾリル）インド°−ル１．
８ 、Ｐ ’＆一度に全部加える。混合物をさらに２５
分間攪拌し、次いでセライトを通して濾過する。涙液を
シリカケ°ルカラム中に通す。生成物を酢酸エチル：・
ジクロロメタンのに１混合物（５００ｍｌ ） ’ｒ用
イテシリカケ゛ルから溶出する。減圧下に濃縮すると１
−（５−ホルミルペンチル）−２−（］−イミダゾリル
）−３−メチルインドールが得られる。
を用いて？４４−１．ｈされたコリン試薬（Ｃｏｌｌｉ
ｎｓ Ｒ，ｅａｇｅｎｔ）のジクロロメチンｌ！５ｏｍ
ｌ）溶液（窒素雰囲気下Ｏ〜５°）へ、ジクロロメチン
（１！Ｍｌ）中の１〜（６−ヒドロキシヘキシル）−３
−メチル−２〜（１−イミダゾリル）インド°−ル１．
８ 、Ｐ ’＆一度に全部加える。混合物をさらに２５
分間攪拌し、次いでセライトを通して濾過する。涙液を
シリカケ°ルカラム中に通す。生成物を酢酸エチル：・
ジクロロメタンのに１混合物（５００ｍｌ ） ’ｒ用
イテシリカケ゛ルから溶出する。減圧下に濃縮すると１
−（５−ホルミルペンチル）−２−（］−イミダゾリル
）−３−メチルインドールが得られる。
実施例２０
ホスホノ酢酸トリメチル（３２８ｍ／’）を、窒素雰囲
気下０°に保ったｔｅｒｔ −ブトキシカリウム（２２
０ｍ２）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ、）溶液へ滴加
する。溶液を０°で２０分間攪拌し、次いで一７８°１
で冷却する。アルデヒド、すなわち１−（５−ホルミル
ペンチル）−２−（１−イミダゾ’Ｊ ル） −３−メ
チルイア−）”−ル（４５０ｍ＋２）がテトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）に溶解した液を１５分間Ｊν上かけて滴
加する。混合物を一７８°に１５分間保ち、冷却浴を除
く。混合物を一晩室温で攪拌し、次いで水（２５ｍ／り
で希釈し、酢酸エチル（２５ｍｊＸ３回）で抽出する。
気下０°に保ったｔｅｒｔ −ブトキシカリウム（２２
０ｍ２）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ、）溶液へ滴加
する。溶液を０°で２０分間攪拌し、次いで一７８°１
で冷却する。アルデヒド、すなわち１−（５−ホルミル
ペンチル）−２−（１−イミダゾ’Ｊ ル） −３−メ
チルイア−）”−ル（４５０ｍ＋２）がテトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）に溶解した液を１５分間Ｊν上かけて滴
加する。混合物を一７８°に１５分間保ち、冷却浴を除
く。混合物を一晩室温で攪拌し、次いで水（２５ｍ／り
で希釈し、酢酸エチル（２５ｍｊＸ３回）で抽出する。
集めた抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、次いでブライン
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に濃
縮すると、α、β−不飽和エステル、１−（７〜メトキ
シカルづ？ニルへ７’）−６−エニル）−２−（１−イ
ミダゾリル）−３−メチルインドールが得られる。
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に濃
縮すると、α、β−不飽和エステル、１−（７〜メトキ
シカルづ？ニルへ７’）−６−エニル）−２−（１−イ
ミダゾリル）−３−メチルインドールが得られる。
実施例２１
１−（７−ノドキシカルボニルヘプト−６−エニル）−
２−（３−ビリツル）−３メチルインド−／ｌ／ ５０
ｍ９’ｃ、ＩＮ水酸化リチウム（ｔ ｍ／！ ） ＠
用いて加水分解すると、１−（７−カルボキシヘプト−
６−エニル）−２−（１−イミダゾリル）−３−メチル
インドールが得られる。
２−（３−ビリツル）−３メチルインド−／ｌ／ ５０
ｍ９’ｃ、ＩＮ水酸化リチウム（ｔ ｍ／！ ） ＠
用いて加水分解すると、１−（７−カルボキシヘプト−
６−エニル）−２−（１−イミダゾリル）−３−メチル
インドールが得られる。
実施例
ｌ−（７−カル？キシベゾト−６−エニル）−２−（１
−イミダゾリル）−３−メチルインドール（２０１１１
１＆）を、活性炭に担持された１０％・ぐラジウムの触
媒量を用いて無水エタノール１ｍｌ中に溶かし、１気圧
で水素添加する。水素１モルを消費したのち、触媒を炉
去し、エタノール数ミリリットルで洗う。集めたＰｉを
濃紺ｉすると、１−（７カルボギシヘプチル）−３−メ
チル−２−（１−イミダゾリル）インドールが得られる
。
−イミダゾリル）−３−メチルインドール（２０１１１
１＆）を、活性炭に担持された１０％・ぐラジウムの触
媒量を用いて無水エタノール１ｍｌ中に溶かし、１気圧
で水素添加する。水素１モルを消費したのち、触媒を炉
去し、エタノール数ミリリットルで洗う。集めたＰｉを
濃紺ｉすると、１−（７カルボギシヘプチル）−３−メ
チル−２−（１−イミダゾリル）インドールが得られる
。
実施例
ジメチ／ｌ／ポルムアミド１２ｍ１中に：３−メチルー
２−（１−イミダゾリル）インドール（２，（１）が溶
解している液を５０係水素化ナトリウム（鉱油中に分散
）０．６．９がジメチルホルムアミド６ｒｎｌに懸濁し
ている液へ００にて添加する。混合物を００で０．５時
間攪拌し７．５−ブロモバレロニトリル１．８Ｉがジメ
チルホルムアミド４ａｌ中に溶解している液で処理する
。この混合物を室温で一晩攪拌し、水１２５ｍ／！へ注
入する。これを酢酸エチル（５０ｍｌＸ２回）で抽出し
、抽出物を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させると
、１−（４−シアノブチル）−３−メチル−２−（１−
イミダゾリル）インドールが得られる。
２−（１−イミダゾリル）インドール（２，（１）が溶
解している液を５０係水素化ナトリウム（鉱油中に分散
）０．６．９がジメチルホルムアミド６ｒｎｌに懸濁し
ている液へ００にて添加する。混合物を００で０．５時
間攪拌し７．５−ブロモバレロニトリル１．８Ｉがジメ
チルホルムアミド４ａｌ中に溶解している液で処理する
。この混合物を室温で一晩攪拌し、水１２５ｍ／！へ注
入する。これを酢酸エチル（５０ｍｌＸ２回）で抽出し
、抽出物を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させると
、１−（４−シアノブチル）−３−メチル−２−（１−
イミダゾリル）インドールが得られる。
実施例
ジメチルホルムアミド２厩中の１−（４−シアノブチル
）−３−メチル−２−（１−イミダゾリｍ９、環化アン
モニウム１４２ｍ９および環化リチウム５ ｍＱの混合
物を１２００で一晩加熱する。冷ａ後、混合物を濾過し
、炉液を水層２５ｍ１で希釈する。
）−３−メチル−２−（１−イミダゾリｍ９、環化アン
モニウム１４２ｍ９および環化リチウム５ ｍＱの混合
物を１２００で一晩加熱する。冷ａ後、混合物を濾過し
、炉液を水層２５ｍ１で希釈する。
３ Ｎ ＮａＯＨでＰＨを１０〜ＩＩＫ調節した後、こ
の溶液をエーテルで洗い未反応ニトリルを除く。水層を
２ Ｎ ＨＣ１″″ｃｐｔ１５〜６に調節し、・酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水で洗い、硫酸マグネシウム
′で乾燥ｊ−２、減圧濃縮する。固形残渣を石油エー
テル中でスラリー化し隼めると、１−［４−（５−テト
ラゾリル）−ブチル〕−３−メチル−２−（１−イミダ
ゾリル）インドールが得られる。
の溶液をエーテルで洗い未反応ニトリルを除く。水層を
２ Ｎ ＨＣ１″″ｃｐｔ１５〜６に調節し、・酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水で洗い、硫酸マグネシウム
′で乾燥ｊ−２、減圧濃縮する。固形残渣を石油エー
テル中でスラリー化し隼めると、１−［４−（５−テト
ラゾリル）−ブチル〕−３−メチル−２−（１−イミダ
ゾリル）インドールが得られる。
実施例２５
ジメチルホルムアミド１２ｍ１中に３−メチル−２−（
Ｊ−イミダゾリル）インドール（１，０，９）が溶解し
７ている液を、５ｏｑｂ水素化ナトリウム（鉱油中に分
散）０．５＆がツメチルホルムアミド６ｍｌ中に懸濁し
ている液へ窒素雰囲気下に１０〜１５°で添加する。添
加終了後、この混合物を室幅で０５時間攪拌し、３−（
ｐ−クロロメチルフェニル）−２−メチルアクリル酸エ
テル２３９ｙがジメチルホルムアミド５ａｌ中に溶解し
ている液を用いて少邦ずつ処理する。得られた混合物を
室温で一晩傍拌し、水１００ｍＡへ注入する。得られた
混合物を酢酸エチルで抽出［−２、有機層を飽和塩化す
） ！ｊ ラム１００ ｍｌで洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させると、］、 −［ｐ −（２−エト
キシカル日？ニルプロペン−１−イル）ベンジルコ−３
−メチル−２−（］−イミダゾリル）インドールが得ら
れる。
Ｊ−イミダゾリル）インドール（１，０，９）が溶解し
７ている液を、５ｏｑｂ水素化ナトリウム（鉱油中に分
散）０．５＆がツメチルホルムアミド６ｍｌ中に懸濁し
ている液へ窒素雰囲気下に１０〜１５°で添加する。添
加終了後、この混合物を室幅で０５時間攪拌し、３−（
ｐ−クロロメチルフェニル）−２−メチルアクリル酸エ
テル２３９ｙがジメチルホルムアミド５ａｌ中に溶解し
ている液を用いて少邦ずつ処理する。得られた混合物を
室温で一晩傍拌し、水１００ｍＡへ注入する。得られた
混合物を酢酸エチルで抽出［−２、有機層を飽和塩化す
） ！ｊ ラム１００ ｍｌで洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させると、］、 −［ｐ −（２−エト
キシカル日？ニルプロペン−１−イル）ベンジルコ−３
−メチル−２−（］−イミダゾリル）インドールが得ら
れる。
２Ｎ堪酸を用いて加水分解すると、１−［ｐ−（２−カ
ルポギシプロペンー１−イル）ベンシル〕−３−メチル
−２−（１−イミダゾリル）インドールが得られる。
ルポギシプロペンー１−イル）ベンシル〕−３−メチル
−２−（１−イミダゾリル）インドールが得られる。
出発原料は次のようにして製造される二５０％水素化ナ
トリウム（鉱油中に分散） １０．０Ｉを蒸留したばか
りのジメトキシエタン（ＤＭＥ 。
トリウム（鉱油中に分散） １０．０Ｉを蒸留したばか
りのジメトキシエタン（ＤＭＥ 。
３５０、ｍｌ ）に、窒素雰囲気下１０’で攪拌しなが
らＭａｍさせている液へ、約４０分間かＩｒｊ テ２−
ボスホノプロビオン酸トリエチル５３．６ｍｌを加え
る。
らＭａｍさせている液へ、約４０分間かＩｒｊ テ２−
ボスホノプロビオン酸トリエチル５３．６ｍｌを加え
る。
この混合物を１０°でＯ８５時間、さらに室温まで温度
を上昇させて１．５時間攪拌する。この溶液を窒素雰囲
気下にカニユーレを通して５００ｍ１添加用ロートへ移
し、２２〜３４°にて１時間かけてテレフタルアルデヒ
ド（３３，５３，！ｉ’）が乾燥Ｄ’ＭＥ（４７５ｍｌ
）に溶解している液へ滴加する。添加終了後、反応混合
物を室温で２時間機械的に攪拌し、水１１へ注入し、エ
ーテル（５００ｍＩＶ×４回）で抽出する。エーテル抽
出液を飽和塩化す［・リウム溶液（７０（Ｍｌ／りで洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する
と黄色油状物が待られ、放置、すると一部が結晶化する
。この和？１７１合物を石油エーテルと酢酸エチル（９
３ニア）で懸濁させることによシ精製する。未反応ジア
ルデヒードを除去彼、Ｆ液を減圧濃縮すると、混合物が
得られる。これをさらに高圧液体クロマトグラフィ（石
油エーテル／酢酸エチｘ−＝９３ニアを用いる）によシ
精製すると、純粋な４−ホルミル−α−メチルケイヒ酸
エチルが得られる。無水エタノール８２０威中にこのア
ルデヒド（３，ｓ、５ｏｙ）が溶解している液を費素算
囲気下室幅で顆粒状の水素化ホウ素ナトリウム］、２．
１１．９で処理する。得られた混合物を室温１で３時間
（または全てのホウ水素化物が溶解するまで）攪拌し５
、約２００ｍＪ容量になるまで濃縮し、水４．００ ｍ
ｌで希釈し、エーテル（２００ｍｌ×３回）で抽出する
。エーテル抽出液を水１００ｍ／！およびグライン１０
０ｍ６で洗い、硫酸−Ｊグネシウムで乾燥し、沖過する
。この炉液を減圧下に濃縮すると、３−（ｐ−ヒドロキ
シメチルフェニル）−２−メチルアクリル酸エチルが得
られる。この生成物を塩化メチレン３５ｏｒｎｔに溶解
した液へ、室温にて２５分以上かけて塩化チオニル１１
．５３ ｍｌ′ｆｆ：滴加する。無色透明な溶液を２時
間攪拌する。この溶液を水１００ｍ／、飽和重炭酸ナト
リウム２００ｍ１！、水１．００ｍ１＝およびブライン
１０（ｌｒで洗う。有機層を乾燥し溶媒を除去すると、
３−（ｐ−クロロメチルフェニル）−２−メチルアクリ
ル酸エチルが得られる。
を上昇させて１．５時間攪拌する。この溶液を窒素雰囲
気下にカニユーレを通して５００ｍ１添加用ロートへ移
し、２２〜３４°にて１時間かけてテレフタルアルデヒ
ド（３３，５３，！ｉ’）が乾燥Ｄ’ＭＥ（４７５ｍｌ
）に溶解している液へ滴加する。添加終了後、反応混合
物を室温で２時間機械的に攪拌し、水１１へ注入し、エ
ーテル（５００ｍＩＶ×４回）で抽出する。エーテル抽
出液を飽和塩化す［・リウム溶液（７０（Ｍｌ／りで洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する
と黄色油状物が待られ、放置、すると一部が結晶化する
。この和？１７１合物を石油エーテルと酢酸エチル（９
３ニア）で懸濁させることによシ精製する。未反応ジア
ルデヒードを除去彼、Ｆ液を減圧濃縮すると、混合物が
得られる。これをさらに高圧液体クロマトグラフィ（石
油エーテル／酢酸エチｘ−＝９３ニアを用いる）によシ
精製すると、純粋な４−ホルミル−α−メチルケイヒ酸
エチルが得られる。無水エタノール８２０威中にこのア
ルデヒド（３，ｓ、５ｏｙ）が溶解している液を費素算
囲気下室幅で顆粒状の水素化ホウ素ナトリウム］、２．
１１．９で処理する。得られた混合物を室温１で３時間
（または全てのホウ水素化物が溶解するまで）攪拌し５
、約２００ｍＪ容量になるまで濃縮し、水４．００ ｍ
ｌで希釈し、エーテル（２００ｍｌ×３回）で抽出する
。エーテル抽出液を水１００ｍ／！およびグライン１０
０ｍ６で洗い、硫酸−Ｊグネシウムで乾燥し、沖過する
。この炉液を減圧下に濃縮すると、３−（ｐ−ヒドロキ
シメチルフェニル）−２−メチルアクリル酸エチルが得
られる。この生成物を塩化メチレン３５ｏｒｎｔに溶解
した液へ、室温にて２５分以上かけて塩化チオニル１１
．５３ ｍｌ′ｆｆ：滴加する。無色透明な溶液を２時
間攪拌する。この溶液を水１００ｍ／、飽和重炭酸ナト
リウム２００ｍ１！、水１．００ｍ１＝およびブライン
１０（ｌｒで洗う。有機層を乾燥し溶媒を除去すると、
３−（ｐ−クロロメチルフェニル）−２−メチルアクリ
ル酸エチルが得られる。
実施例２６
１−（５−ホルミルＲンチル）−３−メチル−２−（１
−イミダゾリル）インドール（１１５ｍ９）全ジメチル
ホルムアミド（１，（ｌｌ）に溶かし、ピリジンジクロ
メート（３００１ｎ９）を一度に全部添加する。この混
合物を室温で一晩揺“拌し、次いでクロロホルムで希釈
し、集めたｒ液を０．ＩＮ水酸化すｌ・リウム水溶液（
２ｍｌ ）で抽出する。水伯抽出液を約ｐ１４５．５〜
６．０に酸性化し、クロロホＡ・ムで抽出する。クロロ
ホルム抽出＃を乾燥し、減圧濃縮する。シリカダルを用
いたクロマトグラフィによシ精製すると、１−（５−カ
ルボキシペンチル）−２−（１−イミダゾリル）−３−
メチルインドールが得られる。
−イミダゾリル）インドール（１１５ｍ９）全ジメチル
ホルムアミド（１，（ｌｌ）に溶かし、ピリジンジクロ
メート（３００１ｎ９）を一度に全部添加する。この混
合物を室温で一晩揺“拌し、次いでクロロホルムで希釈
し、集めたｒ液を０．ＩＮ水酸化すｌ・リウム水溶液（
２ｍｌ ）で抽出する。水伯抽出液を約ｐ１４５．５〜
６．０に酸性化し、クロロホＡ・ムで抽出する。クロロ
ホルム抽出＃を乾燥し、減圧濃縮する。シリカダルを用
いたクロマトグラフィによシ精製すると、１−（５−カ
ルボキシペンチル）−２−（１−イミダゾリル）−３−
メチルインドールが得られる。
実施例２７
テトラヒドロフランｑｒｒｔｌ中に溶解した堪能９ｌ−
（５−カルボキシペンチル）−５−クロロ−３＝メチル
−２−（１−イミダゾリル）インドール（４０Ｏｒｎ＆
）を加淵し トリエチルアミン２１． Ｏｎ＋ｙで処理
する。この溶液を、０〜５°寸で冷却したテトラヒドロ
フランｌ ｍｌにクロロホルム酸エチル１２０ｍ９に溶
解する溶液へ滴加する。反応混合物を室温で１時間攪拌
し、済過して塩酸トリエチルアミンを除く。ろ液を、塚
酸ヒドロキシアミン（７５ｍｙ）と水酸化ナトリウム（
４５■）がメタノール（Ｉｏｍｇ）に溶解した液で処理
する。この混合物を０．５時間攪拌し蒸発乾固する。残
渣をエーテル−メタノール（１０二１ ） ２５ｍ１テ
処理シて漣過する。ｐ液を蒸発乾固して油状物を残し、
とれをアセトンに溶解する。これを６．５Ｎエタノール
性塩化水素で処理すると、塩酸１−（５−ヒドロキシカ
ルバモイルペンチル）−３−ノブ−ルー２−（１−イミ
ダゾリル）インドールが得られる。
（５−カルボキシペンチル）−５−クロロ−３＝メチル
−２−（１−イミダゾリル）インドール（４０Ｏｒｎ＆
）を加淵し トリエチルアミン２１． Ｏｎ＋ｙで処理
する。この溶液を、０〜５°寸で冷却したテトラヒドロ
フランｌ ｍｌにクロロホルム酸エチル１２０ｍ９に溶
解する溶液へ滴加する。反応混合物を室温で１時間攪拌
し、済過して塩酸トリエチルアミンを除く。ろ液を、塚
酸ヒドロキシアミン（７５ｍｙ）と水酸化ナトリウム（
４５■）がメタノール（Ｉｏｍｇ）に溶解した液で処理
する。この混合物を０．５時間攪拌し蒸発乾固する。残
渣をエーテル−メタノール（１０二１ ） ２５ｍ１テ
処理シて漣過する。ｐ液を蒸発乾固して油状物を残し、
とれをアセトンに溶解する。これを６．５Ｎエタノール
性塩化水素で処理すると、塩酸１−（５−ヒドロキシカ
ルバモイルペンチル）−３−ノブ−ルー２−（１−イミ
ダゾリル）インドールが得られる。
実施例
１−（７，７−（ビスーメトキシカ刀・ボニル）ペプチ
ルクー３−メチル−２−（１−イミダゾリル）インドー
ル（２５ＣＩＱ）をメタノ−／ｌ／（０，５ｍｌ ）に
溶かし、ｌＮ７１（＠化１１チウム水溶液（２，０ｍｌ
）を加える。？′Ｊ？５合物を室温で１時間指・拌し
、次いで２．５時間速流する。透明溶液を濃縮乾燥し、
残浴を水に溶解し７、ｐｔｉを約５．５〜６に調節する
。
ルクー３−メチル−２−（１−イミダゾリル）インドー
ル（２５ＣＩＱ）をメタノ−／ｌ／（０，５ｍｌ ）に
溶かし、ｌＮ７１（＠化１１チウム水溶液（２，０ｍｌ
）を加える。？′Ｊ？５合物を室温で１時間指・拌し
、次いで２．５時間速流する。透明溶液を濃縮乾燥し、
残浴を水に溶解し７、ｐｔｉを約５．５〜６に調節する
。
次いで生成物をクロロホルムで抽出する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したクロロホルム抽出液をｍｍスルト、
ｉ、 −〔７、７−（ビス−カルボキシ〕へブチル〕−
３−メチル−２−（１−イミダゾリル）インドールが得
られる。
ネシウムで乾燥したクロロホルム抽出液をｍｍスルト、
ｉ、 −〔７、７−（ビス−カルボキシ〕へブチル〕−
３−メチル−２−（１−イミダゾリル）インドールが得
られる。
粗製ジカルボン酸（２５ｍ！？）のザンプルを０．１Ｎ
１ｘｃｔ （ｏ、ｔｍｙ）を含むｐ−ギシレン（３ｍｌ
）とともに０５時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、
水酸化ナトリウム水溶液で抽出する。水層が分離し、こ
れをＰＨ約５〜６に調節後酢酸エチルで抽出する・有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると１−（
７−カルボキシヘプチル）−３−メチル−２−（］−イ
イミダゾリルインドールが得られる。
１ｘｃｔ （ｏ、ｔｍｙ）を含むｐ−ギシレン（３ｍｌ
）とともに０５時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、
水酸化ナトリウム水溶液で抽出する。水層が分離し、こ
れをＰＨ約５〜６に調節後酢酸エチルで抽出する・有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると１−（
７−カルボキシヘプチル）−３−メチル−２−（］−イ
イミダゾリルインドールが得られる。
出発原料を次のようにして製」もする：塩化チオニル（
０，３６ｒｄ ） ｋｏｏにテ］、 −（６−ヒドロキ
シヘキシル）−３−メチル−２−（］−イミダゾリル）
インドール（１，３，９）と−緒にする。次いで混合物
を室温で１時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液
を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出液を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濃縮乾燥し、クロマトグラフィで精製す
ると１−（６−クロロヘキシル）−３−メチル−２−（
１−イミダゾリル）インドール７５に得られる。
０，３６ｒｄ ） ｋｏｏにテ］、 −（６−ヒドロキ
シヘキシル）−３−メチル−２−（］−イミダゾリル）
インドール（１，３，９）と−緒にする。次いで混合物
を室温で１時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液
を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出液を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濃縮乾燥し、クロマトグラフィで精製す
ると１−（６−クロロヘキシル）−３−メチル−２−（
１−イミダゾリル）インドール７５に得られる。
１−（６−クロロヘキシル）−３−メチル−２−（１−
イミダゾリル）インドール（０，５ｇ）をマロン酸ジメ
チル（８３（１！；７）、炭酸カリウム（８３０■）お
よびジメチルホルムアミド（１２，０ｍ、ｉ ）と−緒
にし７、との混合物を窒素雰囲気下に８０〜９０°で１
８時間加熱する。混合物を氷水（８０ｍｌ）へ注入し、
Ｉ Ｎ ＨＣ２で酸性化し、エーテルで洗う。水相をＰ
Ｉ−Ｉ約６に調節し酢酸エチルで抽出する。次いで抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると生成物
が得られる。これを調製用薄層クロマトグラフィ（ＴＬ
Ｃ）によシ精製して１−（７，７−（ビス−メトキシカ
ルボニル）ヘプチルシー３−メチル−２−（１−イミダ
ゾリル）インドールが得られる。
イミダゾリル）インドール（０，５ｇ）をマロン酸ジメ
チル（８３（１！；７）、炭酸カリウム（８３０■）お
よびジメチルホルムアミド（１２，０ｍ、ｉ ）と−緒
にし７、との混合物を窒素雰囲気下に８０〜９０°で１
８時間加熱する。混合物を氷水（８０ｍｌ）へ注入し、
Ｉ Ｎ ＨＣ２で酸性化し、エーテルで洗う。水相をＰ
Ｉ−Ｉ約６に調節し酢酸エチルで抽出する。次いで抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると生成物
が得られる。これを調製用薄層クロマトグラフィ（ＴＬ
Ｃ）によシ精製して１−（７，７−（ビス−メトキシカ
ルボニル）ヘプチルシー３−メチル−２−（１−イミダ
ゾリル）インドールが得られる。
実施例２９
乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌりに溶解した１−（６
−クロロヘキシル）−３−メチル−２−（１−イミダゾ
リル）インドール（１５０ｍｚ）を、窒素雰囲気下に乾
燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のマグネシウム粉末
へ滴加する。反応を開始させるために添加の間ヨードの
結晶を加える。添加終了後混合物を４時間還流する。次
いで０°まで冷却し、１５分間攪拌しながら乾燥二酸化
炭素ガスの泡をフラスコへ吹込む。混合物をＩ Ｎ Ｎ
ａ０ＩＪ ５ ｍｌへ注入し、エーテルで抽出する。水
相をＰＩｔ約５〜６に調節し、酢酸エチルで抽出する。
−クロロヘキシル）−３−メチル−２−（１−イミダゾ
リル）インドール（１５０ｍｚ）を、窒素雰囲気下に乾
燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のマグネシウム粉末
へ滴加する。反応を開始させるために添加の間ヨードの
結晶を加える。添加終了後混合物を４時間還流する。次
いで０°まで冷却し、１５分間攪拌しながら乾燥二酸化
炭素ガスの泡をフラスコへ吹込む。混合物をＩ Ｎ Ｎ
ａ０ＩＪ ５ ｍｌへ注入し、エーテルで抽出する。水
相をＰＩｔ約５〜６に調節し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溪徐；乾燥す
ると、１−（６−カルブキシうキシル）−３−メチル−
２−（１−イミダゾリル）−インドールが得られる。
ると、１−（６−カルブキシうキシル）−３−メチル−
２−（１−イミダゾリル）−インドールが得られる。
実施例
１−（プロー２−２−イニル）−３−メチル−２−（１
−イミダゾリル）インドール（８５ｍソ）を窒素雰囲気
下にテトラヒドロフラン（２ｍｌ ） ’１１に溶解し
、得られた溶液を一７８°まで冷却する。リチウムｎ−
ブチル溶液（０，０２４’ｍｉ、 １．６ Ｍヘキサ
ン溶液）全注入器を通して１分間滴加する。さらに１０
分間−７８°で攪拌後、混合物をクロロホルム酸メチル
（０，０３１１ｎ／）で急冷し、宸湛まで加温する。次
いで混合物を飽和塩化す） ＩＪウムヘ注入し、エーテ
ルで抽出する。エーテル抽１］液を水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧旋縮して得られた生成物
を調製用薄層クロマトグラフィで精製すると、１−（３
−メトキシカルがニル−プロペ−２−イニル）−３−メ
チル−２〜（ｌ−イミダゾリル）インドールが得られる
。
−イミダゾリル）インドール（８５ｍソ）を窒素雰囲気
下にテトラヒドロフラン（２ｍｌ ） ’１１に溶解し
、得られた溶液を一７８°まで冷却する。リチウムｎ−
ブチル溶液（０，０２４’ｍｉ、 １．６ Ｍヘキサ
ン溶液）全注入器を通して１分間滴加する。さらに１０
分間−７８°で攪拌後、混合物をクロロホルム酸メチル
（０，０３１１ｎ／）で急冷し、宸湛まで加温する。次
いで混合物を飽和塩化す） ＩＪウムヘ注入し、エーテ
ルで抽出する。エーテル抽１］液を水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧旋縮して得られた生成物
を調製用薄層クロマトグラフィで精製すると、１−（３
−メトキシカルがニル−プロペ−２−イニル）−３−メ
チル−２〜（ｌ−イミダゾリル）インドールが得られる
。
出発原料は次のようにして製造される：水素化ナトリウ
ム（５０％鉱油分散液、５３ｍ９）を窒素雰囲気下に石
油エーテルで洗う。洗った水素化ナトリウムを乾燥ジメ
チルホルムアミド（２ｍｌ）中に懸濁させ、ジメチルホ
ルムアミド（２１ｄ）中の３−メチル−２−（１−イミ
ダゾリル）インドール（１９０〃ＩＱ）を滴加する。混
合ｑ勿をさらに３０分間攪拌し、続いて臭化プロＡ’ル
ギル（２２０ｍｑ ）を滴加する。混合物をさらに２時
間投拌し、氷水へ注入し、ＩＮｉ酸で酸性化したのちエ
ーテルで抽出する。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性化
し、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮して１−（
プロ啄−２−イニル）−３−メチル−２−（１−イミダ
ゾリル）インド−刀・を得る。
ム（５０％鉱油分散液、５３ｍ９）を窒素雰囲気下に石
油エーテルで洗う。洗った水素化ナトリウムを乾燥ジメ
チルホルムアミド（２ｍｌ）中に懸濁させ、ジメチルホ
ルムアミド（２１ｄ）中の３−メチル−２−（１−イミ
ダゾリル）インドール（１９０〃ＩＱ）を滴加する。混
合ｑ勿をさらに３０分間攪拌し、続いて臭化プロＡ’ル
ギル（２２０ｍｑ ）を滴加する。混合物をさらに２時
間投拌し、氷水へ注入し、ＩＮｉ酸で酸性化したのちエ
ーテルで抽出する。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性化
し、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧濃縮して１−（
プロ啄−２−イニル）−３−メチル−２−（１−イミダ
ゾリル）インド−刀・を得る。
実施例３１
メタノール１０ｒｎｌ中の１−（３−メトキシカルボニ
ルプロー！！−２−イニＡ／）−３−メチル−２−（１
−イミダゾリル）インドール３００ｎｌ＆を、室福、で
ＩＮ水酸化リチウム水溶液３． Ｑ ｍｌで卯理するこ
とによｊｌ−（３−カルボキシプロ啄−２−イニル）−
３−メチル−２−（３−ピリジル）インドールが得られ
る。
ルプロー！！−２−イニＡ／）−３−メチル−２−（１
−イミダゾリル）インドール３００ｎｌ＆を、室福、で
ＩＮ水酸化リチウム水溶液３． Ｑ ｍｌで卯理するこ
とによｊｌ−（３−カルボキシプロ啄−２−イニル）−
３−メチル−２−（３−ピリジル）インドールが得られ
る。
実施例
前記した実施例と同様の方法によシ、Ｒ１がＣＣｌｌ３
Ｉが１−イミダゾリル基、ＢがＣ０ＯＨを表わす式実施
例３２／１ 、３２／２および３２／３の化合物のアル
キル化出発原刺けＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、 ３４＋２
９５’ ５ （１９６９）、米国的￥ｒ第３，９８４，
４５９号およびＣｈｏｍ、Ａｂｓｔｒ、 ８３ 、 １
６６１７７ ｂにそれぞれ８己載されている。
Ｉが１−イミダゾリル基、ＢがＣ０ＯＨを表わす式実施
例３２／１ 、３２／２および３２／３の化合物のアル
キル化出発原刺けＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、 ３４＋２
９５’ ５ （１９６９）、米国的￥ｒ第３，９８４，
４５９号およびＣｈｏｍ、Ａｂｓｔｒ、 ８３ 、 １
６６１７７ ｂにそれぞれ８己載されている。
実施例３２／７の化合物Ｕ１．５−ベンジルオキシ−２
−（１−イミダゾリル）−３−メチルインドールを出発
原料として用い、１−（５−カルボキンインチル）−５
−ベンジルオキシ−２−（１−イミダゾリル）−３−メ
チルインドールを水添分解することによシ得られる。
−（１−イミダゾリル）−３−メチルインドールを出発
原料として用い、１−（５−カルボキンインチル）−５
−ベンジルオキシ−２−（１−イミダゾリル）−３−メ
チルインドールを水添分解することによシ得られる。
実施例３３
各り有効成分１０ｍ２を含む錠剤１０，０００錠を製造
する： 配合： ラクトース １．］、５７．ＯＯ，
？コーンスターチ ７５．０ （１，
９ポリエチレングリコール６．０００ ７
５．００ ｇステアリン酸マグネシウム
１８．００．９精製水
適量方法： 全ての粉末を０．６ ｍｍの開口部を有するスクリーン
に通す。次いで有効成分、ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウムおよびスターチの半分を適当なミキサー中で
混合する。スターチの残りの半分を水４０ｍ１ＶＣ懸濁
させ、この懸濁液を水１５０ｍ１中にポリエチレングリ
コールが溶解している沸騰した液へ加える。生成したペ
ーストを粉末へ加え、必要ならげさらに水を加えて顆粒
化する。顆粒を一晩３５°で乾燥し、１．２ｍｍの開口
部を有するスクリーン上ではらばらにし、上部が三等分
された直径６．４胴の錠剤に圧縮する。
する： 配合： ラクトース １．］、５７．ＯＯ，
？コーンスターチ ７５．０ （１，
９ポリエチレングリコール６．０００ ７
５．００ ｇステアリン酸マグネシウム
１８．００．９精製水
適量方法： 全ての粉末を０．６ ｍｍの開口部を有するスクリーン
に通す。次いで有効成分、ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウムおよびスターチの半分を適当なミキサー中で
混合する。スターチの残りの半分を水４０ｍ１ＶＣ懸濁
させ、この懸濁液を水１５０ｍ１中にポリエチレングリ
コールが溶解している沸騰した液へ加える。生成したペ
ーストを粉末へ加え、必要ならげさらに水を加えて顆粒
化する。顆粒を一晩３５°で乾燥し、１．２ｍｍの開口
部を有するスクリーン上ではらばらにし、上部が三等分
された直径６．４胴の錠剤に圧縮する。
実施例
各々有効成分２５ｍ９ｆ：含有するカプセル剤１０．０
００個を製造する。
００個を製造する。
配合ニ
ルジインドール ２５０．０
ｇラクトース １．Ｇ ５０（ｌ Ｅ１
方法： 全ての粉末を開口部０６胴を翁するスクリーンに通す。
ｇラクトース １．Ｇ ５０（ｌ Ｅ１
方法： 全ての粉末を開口部０６胴を翁するスクリーンに通す。
次いで有効成分を適当なミキッー中へ入れ、ラクトース
とともに均一になるまで混合する。カプセル充榔機を用
いて、Ａ３カプセルに２００ｍＱ充填する。
とともに均一になるまで混合する。カプセル充榔機を用
いて、Ａ３カプセルに２００ｍＱ充填する。
同様にして本発明の他の化合物１０〜１００ｍ＆ヲ廂効
成分として含有する錠剤およびカプセル剤が製造される
。
成分として含有する錠剤およびカプセル剤が製造される
。
すなわち他の化合物についても本実力布１．＋１１で示
されている。
されている。
ヒト血漿からのトロンボキサンシンテターゼにおける効
果 すでに前述した方法にしたがう。すなわちトロンボキサ
ンシンテターゼ酵素の試験管内阻害は、Ｓｕｎらによる
Ｂｉｏ（！ｈｅｍ 、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ Ｃ
ｏｍｍ、 ７４＋１４３２（１９７７）の方法と同様に
して示される。
果 すでに前述した方法にしたがう。すなわちトロンボキサ
ンシンテターゼ酵素の試験管内阻害は、Ｓｕｎらによる
Ｂｉｏ（！ｈｅｍ 、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ Ｃ
ｏｍｍ、 ７４＋１４３２（１９７７）の方法と同様に
して示される。
結呆；
３ ０．００２３４
０．０２２１１
０．０２０特許出願人 チパーガイギー アクチェンケ゛ゼルシャフト特許出願
代理人 弁理士 宵 木 朗 弁理士 西 舘 和 之 弁理士 内 １）幸 男 弁理士 山 口 昭 之 一＊理士 Ｖｌ 山 雅 也 第１頁の続き
０．０２２１１
０．０２０特許出願人 チパーガイギー アクチェンケ゛ゼルシャフト特許出願
代理人 弁理士 宵 木 朗 弁理士 西 舘 和 之 弁理士 内 １）幸 男 弁理士 山 口 昭 之 一＊理士 Ｖｌ 山 雅 也 第１頁の続き
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式■： （式中、 Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｉｍは
非置換または低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニルモＬ ＜ ｉ、ｊ：カルバモイル基で置換
された１−イミダゾリル基を表わし、Ｒ２およびＲ３は
独立して水素原子、低級アルキル、−・ロダン原子、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
低級アルキル−（チオ、スルフィニルまたはスルホニル
）基を表わし、またｉ−１：Ｒ２およびＲ３は隣接する
炭素原子に接続する場合に一緒になって低級アルキレン
ジオキシ基を表わし、 Ａは炭素原子数１〜１２のアルキレン基、炭素原子数２
〜１２のアルケニレン基、炭素原子数２〜１２のアルキ
ニレン基、低級アルキレンフェニレン−低級アルキレン
基、低級アルキレンフェニレン基、フェニレン−低級ア
ルキレン基、フェニレン基、Ｍ接結台、低級アルキレン
−（チオもしくはオキシ）−低級アルキレン基、（チオ
−もしくはオキシ）−フェニレン基、低級アルキレン−
（チオ−もしくはオキシ）−フェニレン基、フェニレン
−（チオもしくはオキシ）−低級アルキレン基またはン
エニレンー低級アルケニレン基を表わし、 Ｂはカルビキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カル
バモイル基、七ノーもしくはジー低級アルキルカルバモ
イル基、シアノ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシカ
ルバモイル基、５−テトラゾリル基またはホルミル基を
表わす。）で表わされる化合物、該化合物のＮ−オキシ
ドおよび該化合物の塩。 ２、式■中Ｒ１が水素原子または低級アルキル基を表わ
し、工ｍが非置換または低級アルキル、カルボキシ、低
級アルコキシカルボニルモジくはカルバモイル基で置換
された１−イミダゾリル基を表わし、Ｒ２およびＲ３が
独立して水素原子、低級アルギル基、−・ロダン原子、
１−ＩＪフルオロメチル基、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもＬ＜Ｈ
スルホニル）基を表わすか、またばＲ２およびＲ３が隣
接する炭素原子に接続している場合には一緒になって低
級アルキレンジオキシ基を表わし、Ａが炭素原子数１〜
１２のアルキレン基、炭素原子数２〜１２のアルケニレ
ン基、炭素原子数２〜１２のアルキニレン基、低級アル
ヤレンーフェニレンー低級アルキレン基、低級アルキレ
ンフェニレン基、フェニレン−低級アルキレン基、フェ
ニレン基、ｔｉ接結合、低級アルキレン−（チオもしく
ｔまオキシ）−低級アルキレン基、低級アルキレン−（
チオもしくはオキシ）−フェニレン基を表わし、Ｂがカ
ルボヤシ基、低級アルコキシカル列ｉニル基、カルバモ
イル基、七ノーもしくはノー低級アルキルカルバモイル
基、シアン基またはヒドロキシメチル基を表わす特許請
求の範囲第１項記載の化合物、該化合物のＮ−オキシド
および該化合物の塩。 ３、次式■： （式中、Ｒ′１は水素原子または低級アルキル基を表わ
し、Ｒ′２は水素原子、低級アルキル基、−・ロダン原
子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基または低級ア
ルコキシ基を表わし、Ｉｍは１−イミダゾリル基を表わ
し、ｍは１から１３′までの整数を表わし、ＲＡはヒド
ロキシ基、低級アル：コギシ基またはアミン基を表わす
。）で表わされる化合物および該化合物の塩である、４
ｆ許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、次式■： Ｃｑ■Ｉ２ｑ ０Ｒ５ （式中、鳴は水素原子、低級アルキル基、−・ロダン原
子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基または低級ア
ルコキシ基を表わし、ｑは１〜４までの整数を表わし、
Ｘは酸素原子、硫黄原子またＶｉ直接結合を表わし、Ｒ
５はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を表わし、Ｉ
ｍは１−イミダゾリル基を表わす。）で表わされる化合
物および該化合物の塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ５．１−Ｃカルボキシペンチル） −２−（，１−イミ
ダゾリル）−３−メチルインドール訃よびその塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ｆｉ、１−（４−カルボヤシブチル）−２−（１−イミ
ダゾリル）−３−メチルインドールおよびその塩である
特許請求の範囲第１川記載の化合物。 ７．１−（カルがキシペンチル）−２−（１−イミダゾ
リル）−５−メトキシ−３−メチルインドール訃よびそ
の塩である特ｕ′「粕氷の範囲第１珀記載の化合物。 ８、 次式■： （式中、 Ｒ１は水素原子または低級アルギル基を表わし、Ｉｍは
非置換または低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニルもしくハカルバモイル基で置換された１−
イミダゾリル基を表わし、Ｒ２〉よびＲ３は独立して水
素原子、低級アルキル、−・ロダン原子、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル−
（チオ、スルフィニルまたはスルホニル）基を表わし、
またはＲ２卦よびＲ３は隣接する炭素原子に接続する場
合に一緒になって低級アルキレンジオキシ基ヲ表わし、 Ａｕ、炭素原子数１〜１２のアルキレン基、炭素原子数
２〜１２のアルケニレン基、炭素原子数２〜１２のアル
キニレン基、低級アルキレンフェニレン−低級アルキレ
ン基、低級アルキレンフェニレン基、フェニレン−低級
アルキレン基、フェニレン基、直接結合、低級アルキレ
ン−（チオもしくはオキシ）−低級アルキレン基、（チ
オ−もしくはオキシ）−フェニレン基、低級アルキレン
−（チオ−もしくはオキシ）−フェニレン基、フェニレ
ン−（チオもしくはオキシ）−低級アルキレン基または
フェニレン−低級アルケニレン基を表わし、 Ｂはカルボキシ基、低級アルコキシカルｙＪ？ニル基、
カルバモイル基、モノ−もしくはジー低級アルキルカル
ノ々モイル基、シアノ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロ
キシカルバモイル基、５−テトラゾリル基またはホルミ
ル基を表わす。）で表わされる化合物を医薬用担体とと
もに含有する医薬製剤。 ９、次式Ｉ： （式中、 Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｉｍは
非置換または低級アルキル、カルボキシ、（氏ｆ＆アル
コキシカルボニルもシくはカルバモイル基で置換された
１〜イミダゾリル基を表わし、Ｒ２およびＲ３は独立し
て水素原子、低級アルキル、ハロク８ンＪｆＡ子、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
ルキル−（チオ、スルフィニル丑たはスルホニル）基を
表わし、またｕ： Ｒ２訃よびＲ３は隣接する炭素原子
に接続する場合に一緒になって低級アルキレンツオキシ
基を表わし、 Ａ１１−ｉ炭素原子数１〜１２のアルキレン基、炭素原
子数２〜１２のアルケニレン基、炭素原子数２〜１２の
アルキニレン基、低級アルキレンフエニレ” −低ｆ＆
フルキレンＭ、を級アルキレンフェニレン基、フェニ
レン−低級アルキレン基、フェニレン基、直接結合、低
級アルキレン−（チオもしくにＹオキシ）−低級アルキ
レン基、（チオ−モジくはオキシ）−フェニレン基、低
級アルキレン−（チオ−もしくはでキシ）−フェニレン
基、フェニレン−（チオもしくはオキシ）−低級アルキ
レン基捷たはフェニレン−低級アルケニレン基を表わし
、 Ｂはカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カル
バモイル基、七ノーもしくはジー低級アルキルカルバモ
イル基、シアノ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシカ
ルバモイル基、５−テトラゾリル基またはホルミル基を
表わす。）で表わされるＮ−置換−２−（ニーイミダゾ
リル）インドールを製造するに際し、 ■）次式Ｉｖ： （式中、Ｒｊ ｌ Ｒ２Ｔ Ｒ３およびＩｍは前６［：
でずでに定義した意味を表わブ。）で表わされる化合物
を、次式■： ｒ］ｏｃｕ ２−Ａ−１３（ＶＪ （式、中、ＡおよびＢは前記ですでに定義した意味を表
≦りす。）で表わされる化合物の反応性官能誘導体とね
合させるか、または ２） ａ 、７ ＶＪ： ｖ、
千余白（式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，Ａ訃よびＢは前記で
すでに定義した意味を表わす。）で表わされる化合物を
、式：ＩｍＨ（式中、Ｉｍは前記ですでに定義した魅味
を表わす。）で表わされる化合物と縮合させるか、また
は ：リ 次式〜１１１： （式中、Ｒ２，Ｒ５およびＩｍは前記ですでに定義した
意味を表わす。）で表わされる化合物を脱カルボキシ化
するか、または ４）次式Ｉａ： ３１ ＣＨ２−Ａ−Ｂ’ （式中、Ａ、 Ｉｍ、 Ｒｌｔ Ｒ２訃よひＲ３は前８
（シですでに定義した意味を表わし、Ｂ′はＢへ転換し
うる基であって場合によりその定義の範囲内でＡ鎖を延
長しつる基を表わす。） で表わされる化合物を、前記化合物■へＩＬ化し；上記
各方法におし・で、ル［粟により捷たｔよ必要ならば妨
害する反応基を一時的に保護したりニー１：たは所望に
より得られた式Ｉで表わさＪしる化合物を本発明の別の
化合物へ転化したり；」・・よひ／丑たは所望によシ得
られた遊離化合物を塩へ転化するか、得られた塩を遊離
化合物もしくＱ、ト他の鳩へ転化したシ：−！、たけ必
要により待らハ５た異性体またはラセミ体混合物を単一
の異性体ま７λはラセミ体に分割するか；得られたラセ
ミ体を光学的対掌体に分割することからなる前記式Ｉで
表わされる化合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
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