JPS61100593A - グリゼオ−ル酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はグリゼオール酸誘導体に関するものであり、更
に詳しくは一般式 〔式中、ＲおよびＲ２は同一または異なって水素原子ま
たは水酸基の保護基を示し、Ｒ３およびＲ４は同一また
は異なって水素原子またはカルボキシル基の保護基を示
し、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、アシルオキシ基ま
たはアルコキシ基を示し、Ｒ６は水素原子またはハロゲ
ン原子を示すか、あるいはＲ５とＲ６が一緒になって二
重結合を形成するか若しくはＲ２とＲ５が一緒になって
単結合を形成してもよく、Ａは式（式中、Ｒ７は置換さ
れていてもよいアミノ基または置換されていてもよい水
酸基を示し、Ｒ８は水素原子、置換されていてもよい水
酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていて
もよいメルカプト基、環状アミノ基、アジド基またはハ
ロゲン原子を示す。）を示す。

但し、Ｒ８が水素原子を示し、Ｒ５とＲ６が一緒になっ
て二重結合を形成する場合を除く。〕を有する新規なグ
リゼオール酸誘導体およびその薬理上許容される無毒性
塩に関するものである。

本発明者らは、前記一般式（Ｉ）を有するグリゼオール
酸誘導体のｃＡＭＰ分解酵素〔ホスホジェステラーゼ（
ｐ　Ｄｘ　）　”］阻阻害剤を研究した結果、これ等の
化合物が優れたＰＤＫ阻害作用を有することを見出した
。ＣＡＭＰはｃＡＭＰ合成酵素（アデニル酸サイクラー
ゼ）とｃＡＭＰ分解酵素〔ホスネジエステ２−ゼ（ＰＤ
］１ｉ））のバランスの上に、動物組織（臓器）に広く
分布し各種ホルモン作用のセカンド−メツセンジャーと
して作用し、生理、生化学的に重要な役割を演じている
。更に細胞の分裂、増殖、分化、心臓収縮、造血、中枢
神経系への作用、免疫反応、イン颯リン、ヒスタミンの
放出などに関与していることが知られている。ｃ　Ａ　
Ｍ　Ｐはこのように多岐にわたる生理作用を有するもの
であるが、このｃＡＭＰを分解する酵素（ｃＡＭＰＰＤ
Ｅ）の阻害物質は細胞内のｃＡＭＰのレベルを上昇させ
るので心血管用剤、抗喘息剤、平滑筋弛緩剤、精神神経
用剤、抗炎症剤、癌治療剤、抗糖尿病剤などになりうる
と期待される。

そこで、本発明のグリゼオール酸誘導体（１）の薬理作
用を鋭意研究した結果、これらの化合物は優れた脳代謝
改善作用を有すること、制癌剤と併用した時に制癌効果
を増強すること、及びインシュリンＣ作用を増強するこ
と、さらにまた毒性に関しては極めて弱いことを見出し
て本発明を完成するに至った。

前記一般式（１）において、ＲおよびＲ２の定義におけ
る「水酸基の保護基」とは、好適にはホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、インブチリル、ピバ
ロイルのような脂肪族アシル基；ベンゾイル、ｐ−）ル
オイル、ｐ−アニソイル、ｐ−クロロベンソイル、ｐ−
ニトロベンゾイルのような芳香族アシル基；テトラヒド
ロビラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロビラン
−４−イルのようなテトラヒドロピラニル基；ジメチル
イソプロピルシリル、ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル
のようなトリ低級アルキルシリル基であり、 ＲおよびＲ４の定義に訃ける「カルボキシル基の保護基
」とは、好適にはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのよ
うな低級アルキル基；ヘンシル、ｐ−ニトロベンジル、
ベンズヒドリルのようなアラルキル基；またはアセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチルのような脂肪族アシル
オキシメチル基、１−メトキシカルボニルオキシエチル
、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−プロポキ
シカルボニルオキシエチル、１−インプロポキシカルボ
ニルオキシエチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−インブトキシカルボニルオキシエチルのような
低級アルコキシカルボニルオキシエテル基、フタリジル
基、（２−オキソ−５−メチ　　　　フルー１．３−ジ
オキソレン−４−イル）メチル基などの生体内で加水分
解されやすいカルボキシル基の保護基であり、 Ｒ５，Ｒ６およびＲ８の定義における「ハロゲン原子」
とは、フッ素、塩素、臭素、沃素を示し、また、Ｒ５の
定義における「アシルオキシ基」とは、好適にはホルミ
ルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、インブチリルオキシ、ピバロイルオキシのよう
な脂肪族低級アシルオキシ基；ベンゾイルオキシ、ｐ−
トルオイルオキシ、ｐ−アニソイルオキシ、ｐ−クロロ
ベンゾイルオキシ、ｐ−ニトロベンゾイルオキシのよう
な芳香族アシルオキシ基であり、 「アルコキシ基」とは−好辺にはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ
、ｔｅｒｔ−ブトキシのような低級アルコキシ基であり
、 Ｒ２およびＲ８の定義における「置換されていてもよい
水酸基」とは、好適には水酸基；エトキシ、エトキシ、
プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ
、　５ｅａ−ブトキシ、ｔａｒｔ−ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキシルオキシのような低級アルコキシ基；ベンジ
ルオキシ、フェネチルオキシ、３−フェニルプロピルオ
キシのようなアラルキルオキシ基；フェノキシ、ｐ−メ
チルフェノキシ、ｐ−メトキシフェノキシ、ｐ−クロロ
フェノキシのようなアリールオキシ基；アセトキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ、ピバロイルオキシのような脂肪族低級アシルオキシ
基；ベンゾイルオキシ、ｐ−トルオイルオキシ、ｐ−ア
ニソイルオキシ、ｐ−クロロベンゾイルオキシ、ｐ−ニ
トロベンゾイルオキシのような芳香族アシルオキシ基で
あり、 「保護されていてもよいアミ、／基」とは、好適にはア
ミノ基；メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ン、プロピルアミン、ジプロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ブチルアミノ、インブチルアミノ、５ｅｃ−ブ
チルアミノ、ｔｓｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ
、ヘキシルアミノのようなモノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基：２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキ
シプロピルアミノのようなヒドロキシ置換低級アルキル
アミノ基；２−アミノエチルアミノ、３−アミノプロピ
ルアミノのようなアミノ置換低級アルキルアミノ基；ベ
ンジルアミノ、ｐ−メチルベンジルアミノ、ｐ−メトキ
シベンジルアミノ、ｐ−クロロベンジルアミノ、フェネ
チルアミノ、α若しくはβ−ナフチルメチルアミノのよ
うなアラル中ルアミノ基；アニリノ、ｐ−）ルイシノ、
ｐ−アニシジン、ｐ−クロロアニリノ、α若しくはβ−
ナフチルアミノのようなアリールアミノ基；ヒドロキシ
アミノ基；メチルアミノ、エトキシアミノ、プロポキシ
アミノのような低級アルコキシアミノ基；ヒドラジノ基
；アセトアミド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド
、インブチリルアミドのような脂肪族低級アシルアミド
基；ベンズアミド、ｐ−トルオイルアミド、ｐ−アニソ
イルアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ニトロベン
ズアミドのような芳香族アシルアミド基であり、Ｒ８１
７）定義における「置換されていてもよいメルカプト基
」とは、好適にはメルカプト基；メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イ
ンブチルチオ、ｇ８Ｃ−プテυチオ、ｔａｒｔ−ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオのような低級アルキ
ルチオ基：ペンジルチオ、フェネチルチオ、３−フェニ
ルフロビルチオのようなアラルキルチオ基；アセチルチ
オ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、インブチリルチ
オのような脂肪族低級アシルチオ基；ベンゾイルチオ、
ｐ−トルオイルチオ、ｐ−アニソイルチオ、ｐ−クロロ
ベンゾイルチオの芳香族アシルチオ基であり、 「環状アミノ基」とは、好適には１−ピロリジニル、ピ
ペリジノ、モルホリノ、　　４−メｆルー１−ピペラジ
ニルのような脂肪族環状アミノ基である。

前記一般式（１）において、置換基Ｒ５とＲ６が−−・
緒になって二重結合を形成する化合物は、一般式 （式中、Ｒ１ｊＲ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ７は前述した
ものと同意義を示し、Ｒ１は前述したＲ８の定義におけ
る水素原子を除いたものと同意義を示す。） で表わすことができ、 置換基Ｒ２とＲ５が一緒になって単結合を形成する化合
物は、 一般式 （式中、Ｒ，、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ，およびＲ８は前
述したものと同意義を示す。） で表わすことができる。

前記一般式（１）を有するグリゼオール酸誘導体は、そ
の構造式中に不斉炭素原子を有し、立体異性体が存在す
るが、本発明の化合物はそれらの異性体およびその混合
物を包含するものである。例えば置換基Ｒ５およびＲ６
が水素原子でない場合には、その配位はＲ８およびＲあ
るいはＳのいずれであってもよい。

また、本発明の化合物■は、薬理上許容される無毒性塩
とすることができるが、そのような塩としては好適には
ナトリウム塩、カリウムまたはカルシウム塩のようなア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩をあげることが
できる。

次に本発明の化合物（１）の具体例を以下に列挙するが
、本願発明がこれらの化合物に限定されるものではない
。なお、その命名法はグリゼオール酸ＣＡＩを基準とし
ている。

（１）　４β−アセトキシ−５−ヒドロ−ｏ２．０７−
ジアセチルグリゼオール酸ジメチルエステル（２）４β
−ブロモ−５−ヒドロ−０２，０７−ジアセチルグリゼ
オール酸ジメチルエステル 嘗蓼 （３）４β、５−ジヒドロ−ｏ２　、ｏ７−ジア′チ′
グリゼオール酸ジメチルエステル （４）４β、５−ジヒドログリゼオール酸（５）８−デ
スアミノ−６−ヒドロキシ−４β−アセトキシ−５−ヒ
ドロ−０２、ｏ７−ジアセチルグリゼオール酸ジメチル
エステル （６）６−ジスアミノ−６−ヒドロキシ−４α−アセト
ヤ−／−５−ｈト、。−０２，。７−ジアセチルグリゼ
オール酸ジメチルエステル （７）６−ジスアミノ−６−ヒドロキシ−４β−クロロ
−５−ヒドロ−〇２．０７−ジアセチルグリゼオール酸
ジメチルエステル （８）６−ｆスアミノー６−ヒドロキシ−４β−ブロモ
−５−ヒドロ−ｏ２　、ｏ７−ジアセチルグリゼオール
酸ジメチルエステル （９）６−ジスアミノ−６−ヒドロキシ−４β】　５ル
酸ジメチルエステル αＩ　６−ジスアミノ−６−ヒドロキシ−４１β】５１
−ジヒドログリゼオール酸 ａｍ）６−ｆスアミノー６−ヒドロキシ−４β−メトキ
シ−５ジ−クロル−Ｏ、ｏ　−ジアセチルグリゼオール
酸ジメチルエステル −６−ジスアミノ−６−ヒドロキシ−４β−メト中シー
５（−ブロモー”ｏ２　、ｏ７−ジアセチルグリゼオー
ル酸ジメチルエステル ！３６−ｆスアミノー６−ヒドロ中シー４α−ヒドロキ
シ−５ペーブロ：ｆニー４．７−アンヒドログリゼオー
ル酸 （Ｌ４４α−ヒドロキシ−５（−クロロ−４，７−アン
ヒドログリゼオール酸 （１５４α−ヒドロキシ−５（Ｌ−ブロモー４ｊ７−ア
ンヒドログリゼオール酸 員　４α−ヒドロキシ−５ｑ−ヨード−４，７−アンヒ
ドログリゼオール酸 （１？）　　８−ブロモー４α−ヒドロキシ−５ｑ−ク
ロロ−４，７−アンヒドログリゼオール酸 ａｓ　８−ブロモー４α−ヒドロキシ−５（−ブロモー
４．７−アンヒドログリゼオール酸 部　８−ブロモ−４α−ヒドロキシ−５（Ｘ−ヨード−
４，７−アンヒドログリゼオール酸 （２）　８−ブロモー４α−ヒドロキシ−５１Ｘ−ブロ
モー４．７−アンヒドログリゼオール酸ジベンズヒドリ
ルエステル ｒ２１Ｊ８−メルカプト−４α−ヒドロキシ−５ＣＬ−
ブロモー４．７−アンヒドログリゼオール酸ジベンズヒ
ドリルエステル （至）　８−メルカプトグリゼオール酸ジベンズヒドリ
ルエステル （ハ）　８−メルカプトグリゼオール酸（財）　８−メ
トキシ−４α−ヒドロキシ−５（−プロ％−４．７−７
ンヒドログリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル （ハ）　８−メトキシグリゼオール酸ジベンズヒドリル
エステル Ｃ１８−メトキシグリゼオール酸 ＠　８−ブロモグリゼオール酸 ＠　　８−７’ロモー６−デスアミノー６−ヒドロキシ
グリゼオール酸 ｇ４８−ブロモグリゼオール酸ジベンズヒドリルエステ
ル （至）　８−アジドグリゼオール酸ジベンズヒドリルエ
ステル Ｇυ　８−アミノグリゼオール酸ジベンズヒドリルエス
テル ＠　８−アミノグリゼオール酸 Ｗ　　５ＣＬ−プＯ−％−４（Ｘ−４ドロキシ−４，７
−アンヒドログリゼオール酸ジベンズヒドリルエステル （２）　４α−ヒドロキシ−５ＣＬ−ヨード−４，７−
アンヒドログリゼオール酸ジメチルエステル＠　５α−
ヨード−４α−ヒドロキシ−４，７−ＩＰアンヒドログ
リゼオール酸ジベンズヒドリルエステル Ｃ１１６−ジスアミノ−６−ヒドロキン−５α−ブロモ
ー４α−ヒドロキシ−４ｊ？−アンヒドログリゼオール
酸ジベンズヒドリルエステル（ロ）　６−ゾスアミノー
８−ヒドロキシ−５α−ブロモ−４α−とドロキシ−４
，７−アンヒドログリゼオール酸ジメチルエステル ＠Ｎ’、　Ｎ’、　０２−　）　リヘ：／ゾ（＃−５’
（！−ブＯモー４α−ヒドロ中シー４，７−アンヒ）”
Ｏ／ＩＪゼオール酸ジメチルエステル ＠　　Ｎ’、Ｎ’、０２−）リペンゾイルー５α−ヨー
ド−４α−ヒドロ中シー４．７−アンヒドログリゼオー
ル酸ジメチルエステル −４β−クロロ−５−ヒドロ−ｏ２　、　ｏ７−ジアセ
チルグリゼオール酸ジメチルエステルセチルグリゼオー
ル酸ジメチルエステル（４２）　　６−ジスアミノ−６
−ヒドロキシ−４β−ヨード−５−ヒドロ−０２，０７
−ジアセチルグリゼオール酸ジメチルエステル （４３）　　６−ジスアミノ−６−ヒドロキシ−５α−
クロロ−４α−ヒドロキシ−４，７−アンヒドログリゼ
オール酸 （４４）　　６−ジスアミノ−６−ヒドロキシ−５α−
ヨード−４α−ヒドロキシ−４，７−アンヒドログリゼ
オール酸 （４５）　　８−クロロ−５α−ブロモー４α−ヒドロ
キシ−４，７−アンヒドログリゼオール酸（４６）　　
ＩＩ−クロロ−５α−ヨード−４α−ヒドロキシ−４，
７−アンヒドログリゼオール酸（４７）　　８−メチル
チオグリゼオール酸（４Ｂ）　　８−ベンジルチオグリ
ゼオール酸（４９）　　８−フェニルチオグリゼオール
酸（５０）　　８−ヒドロキシグリゼオール酸（５１）
　　８−ベンジルオキシグリゼオール酸（５２）　　８
−フェノキシグリゼオール酸（５３）　　８−メチルア
ミノグリゼオール酸（５４）　　８−ベンジルアミノグ
リゼオール酸（５５）　　８−フェニルアミノグリゼオ
ール酸（５６）　　８−クロロ−６−ジスアミノ−６−
ヒドロキシグリゼオール酸 ジメチルエステル ９二 （５９）　　８−ブロモグリゼオール酸フタリジルニス
カルボニルオキシ）エチルエステル ステル （６２）　　８−ブロモー６−ジスアミノ−６−ヒドロ
キシブリゼオールｉダタリジルエステル（６５）　　８
−ブロモ−６−ジスアミノ−６−ヒドロオキシメチルエ
ステル （６５）　　１ｍ−メトキシグリゼオール鈑バロイルオ
Φジメチルエステル （６６）　　８−アミノグリゼオール１７バロイルオキ
シメチルエステル アンヒト和グリゼオールｉバロイルオキシメチルエステ
ル アンヒドログリゼオールｄ〜タリジルエステルアンヒド
ログリゼオール酸（１−エトキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル （７０）　　５α−ヨード−４α−ヒドロキシ−４，７
−φ アンヒドログリゼオール酸フタリジルエステル（７１）
　　鈍−ヨード−４α−ヒドロキシ−４，Ｔ−くＬ アンヒドログリゼオール酸ピバロイルオキシメチルエス
テル ボニルオキシ）エチルエステル メチル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエス
テル メチ／Ｉ／−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
エステル −１，３−ジオキソレン−４−イ／Ｌ／）メチルニス５
−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエ
ステル 本発明による前記一般弐但を有する新規なグリゼオール
酸誘導体は、例えば以下に示すような反応工程によって
製造することができる。出発原料となる式（Ａ）で示さ
れるグリゼオール酸は、公知化合物であり、例えば特開
昭５６−６８６９５号に記載された方法によってストレ
プトマイセス属に属するストレプトマイセス・グリゼオ
−ランティアカス（８ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅａ　ｇｒｉ
ｓａｏａｕｒａｎｔｉａｃｕｓ）８ＡＮＫ６３４７９　
（微工研菌寄第５２２３号）を培養（２５）　　　　　
　　　　　（２４）　　　　　　　　　　ａｌａｎ　　
　　　　　　　ＣＡ） Ｑ３　　　　　　　　　　　　　ａ３　　　　　　　　
　　　　（１４１（ＬＥｊ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　α９ａＩＪ　　　　　　　　　　　　−〇
！＋（至） 上記式中、Ｒ，＞よびＲ４゜は前述したＲ３およびＲ４
の定義におけるカルボ−キシル基の保護基を示し、Ｒ４
１および”１２は前述したＲ１およびＲ２の定義におけ
る水酸基の保護基を示し、Ｒ１５０は前述したＲ５の定
義におけるアルコキシ基を示し、ムＣＯは前述したＲ５
の定義におけるアシルオキシ基を示し、Ｙは前述したＲ
８の定義における置換されていてもよい水酸−、置換さ
れていてもよいアミノ基、置換でれていてもよいメルカ
プト基または環状アミノ基を示し、２および２は塩素、
臭素、沃素のようなハロゲン原子を示す。

上記各工程における反応試薬及び反応条件を以下に述べ
る。

０グリゼオール酸の二重結合部にカルボン酸を付加させ
る工程であ゛る。

・反応溶媒：反応を阻害せず出発物質及び付加させるカ
ルボン酸をある程度溶かすものであれば特に限定はない
が、好適には酢酸表どの付加させるカルボン酸を用いる
。

Ｏ反応試薬：酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸とと
もに反応を促進させるために無水の塩化水素酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸あるいはトリフルオロメタン
スルホン酸などの強酸又は酸化白金のような触媒類を加
えてもよい。

Ｏ反応温度：％に限定はしないが、好適には０℃から１
００℃までの温度がよい。

Ｏ反応時間：反応温度や反応試薬によって異なるが、通
常は１時間から３日間までである。

Ｏ二重結合部へハロゲン化水素酸を付加させる工程であ
る。

Ｏ反応溶媒：反応を阻害せず出発物質をある程度溶かす
ものであれば特に限定はないが、好適には酢酸のような
有機酸を用いる。

Ｏ反応試薬二二重結合部へ付加させたい塩化水素酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸を用い
る。

Ｏ反応温度：通常は０℃ないし室温で行うが、８０〜１
００℃ぐらいまで加熱しても゛よい。

Ｏ反応時間：反応溶媒、反応試薬などにより異なるが、
通常は１ないし７２時間である。

Ｏ二重結合部ヘアルコキレ基とハロゲン原子を付加させ
る工程である。

Ｏ反応溶媒：反応を阻害しないものであれば特に限定は
ないが、通常は付加させようとするメタノール、エタノ
ールなどのアルコール類を用いる。

Ｏ反応試薬二通常は付加させようとするハロゲン化剤で
あるフッ素、塩素、臭素、沃素、　ＮＯ８，ＮＢ８　　
あるいはＮｌ１９などを用いる。

Ｏ反応温度：特に限定はしないが、通常は０℃ないし室
温付近で実施する。

Ｏ反応時間：反応温度及び反応試薬によって異なるが、
通常１分から３０分である。

０４位のハロゲンを還元剤を用いて還元する工程である
。

Ｏ反応試薬二通常のハロゲンの還元に用いられる還元剤
であれば特に限定はないが、好適には、トリーｎ−ブチ
ルチンα４トート又は亜鉛末による還元がよい。

Ｏ反応溶媒：反応を阻害しないものであれば特に限定は
しないが、好適には用いる試薬によって異なり、トリー
ｎ−ブチルチンヒドリドを用いる場合はベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類がよく、亜鉛末
を用いる時は水を含んだ酢酸のような低級脂肪族カルボ
ン酸類あるいは、メタノール、エタノールのようなアル
コール類がよい。

Ｏ反応温度ニトリ−ｎ−ブチルチンヒドリドを用いる場
合は溶媒の沸点付近が好適であり、亜鉛末による還元で
は、室温から１００℃ぐらいが好適である。

Ｏ反応時間ニトリ−ｎ−ブチルチンヒドリドを用いる場
合は２〜１０時間であり、　亜鉛末の場合は２〜２０時
間である。

１）アルキルエステル（メチルエステルナト）の除去：
常法に従って通常１１〜１規定の水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのようなアルカリ水溶液に溶かし室温で１
〜１５時間反応させる事によって実施される。

鵬）ベンズヒドリルエステルの除去：常法に従って通常
はアニソールのような溶媒の存在下＜トｖフルオロ酢酸
を用いて０℃〜室温で１０分から数時間反応させる事に
よって実施される。

６）４′、ＴＩ−アンヒドロ体合成工程（第１０゜第１
１工程） Ｏ糖部に二重結合を有するグリゼオール酸誘導体から５
′位にハロゲンを有し、４′、７７位間にアンヒドロ結
合を有する化合物の合成工程である。

Ｏ反応試薬：　ＰＨ１２以上の水酸化す）　ＩＪウム、
水酸化カリウムなどのアルカリ水溶液中でフッ素、塩素
、臭素、沃素等のハロゲンを用いて実施される。

・反応溶媒二通常は水が用いられるが、沃素のように水
に溶けない試薬を用いる場合には、メタノールのような
アルコール類と水の混合液を用いるのが好適である。

Ｏ反応温度：通常は０℃から室温で実施する。

Ｏ反応時間：反応試薬あるいは反応温度によって異なる
が、通常は３０分から６時間である。

Ｔ）８位のハロゲン化工程（第１２工程）Ｏアデニン核
の８位にハロゲンを導入する工程である。

Ｏ反応試薬：アデニン誘導体の８位にハロゲンを導入す
ることの出来る試薬であれば特に限定はしないが、好適
には例えばｌ七ル酢酸緩衝液のようなＰＨ４の緩衝液中
でブロム水を用いるのがよい。

Ｏ反応溶媒二通常はＰＨ４に調節された水溶液管用いる
。

・反応温度二通常はＯ℃〜室温付近で実施するＯＩ Ｏ反応時間二通常は１〜１０時間である。

ａ）　　カルボン酸部のエステル化工程（第１３゜常法
に従って、カルボン酸とジフェニルジアゾメタンを反応
させてジベンズヒドリルエステルを得る工程である。

０反応溶媒：反応を阻害せず出発原料をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、好適には水とアセト
ンの混合溶媒を用いる。

・反応温度二〇℃〜１Ｇ（ｌまで特に制限はないが、通
常は室温で反応させる。

Ｏ反応時間：反応温度によってちがうが、室温で反応さ
せる場合は通常１５〜２４時間を要する。

甑）ジアゾメタンを用いるメチルエステル化常法に従っ
てカルボン酸とジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾ
メタンあるいは１−メチル−３−ｐ−）リルトリアゼン
を用いるメチルエステル化の反応でおる。

・反応溶媒：反応を阻害せず出発物質をある程度溶かす
ものであれば特に制限はないが、通常はアセトンと水の
混液あるいはＤＭＦと水の混液を用いる。

Ｏ反応温度：特に制限はないが、通常はＯ℃〜室温の間
で行なう。

Ｏ反応時間：反応温度によってちがうが、０℃〜室温で
反応させる場合は１ないし数時間である＠ ｓ）８位ハロゲノ基の置換反応工程（第１４゜２０工程
） 一８位のハロゲノ基、好適にはブロモ基をナトリウムメ
トキシド、水硫化ナトリウム、ナトリウムアジド、メチ
ルアミン、ジメチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジ
ン、モルホリンのような種々の求核試剤と反応させて８
位の置換されたグリゼオール酸誘導体を得る工程である
。求核試剤がアミン類である場合は特には脱酸剤を用い
ず過剰量のアミンと反応させるが、アミン以外の場合は
トリエチルアミンのようなそれ自体は求核試剤として働
かない脱酸剤を使用するのが好ましい。

Ｏ反応溶媒：反応を阻害しなければ特に限定はしないが
、通常はメタノール、エタノールのようなアルコール類
あるいはジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシ
ドを用いるのが好適である。

Ｏ反応温度：特に限定はな（通常は室温乃至用いる溶媒
の沸点で実施する。

Ｏ反応時間：用いる求核試剤によって異なるが、通常は
室温で２０時間、沸点では６時間程度である。

３１位にハロゲンの結合した４′α−ヒドロキシ−４７
，７／−アンヒドログリゼオール酸誘導体を酸性条件下
で処理するか又は、亜鉛末と処理する事により４１．５
１　　位間に二重結合を再生する工程である。

１）５′位のハロゲンが塩素、臭素の場合：出発、物質
を水−メタノールあるいは訃エタノールのような混合溶
媒中で亜鉛末と加熱１流するか又は、含水酢酸のような
含水有機酸溶液中で亜鉛末と室温〜８０℃で反応させる
。

Ｉ）５′位のハロゲンが沃素の場合二上記１）の方法に
よっても収率よく二重結合を再生する事が出来るが、そ
のほかにも沃化カリウム、酸性亜硫酸ナトリウムのよう
な無機塩の存在下おるいは非存在下に出発物質の水溶液
のＰＨｔ−０〜３に調節し、Ｏ℃〜６０℃に保つ事によ
り容易に二重結合を再生することかできる。

１１）アジドからアミン基への変換工程（第２１工程） ８位のアジド基をアミノ基へ変換する工程であり、パラ
ジウム−炭素のような触媒を用いて、メタノールおるい
はエタノールのようなアルコール中で還元するか又は、
硫化水素を　　　　、含むピリジンのような有機塩基中
で室温１０〜３０時間放置する事によって達成される。

１２）６位の脱アミノ、化工程（第１８工程）・６位の
アミノ基を水酸基に変換する工程であり、通常は水を含
んだ酢酸のような有機カルボン酸の混合液中で、０℃か
ら室させる事によって達成される。

本発明のグリゼオール酸誘導体の薬理作用について詳し
く述べると、本系統化合物（！）は強力なＰＤＥ阻害作
用を示し、酸素欠乏による脳機能障害に対し脳機能回復
促進作用を有すること、脳虚血にしたラットの脳内糖代
謝ならびに高エネルギー燐酸代謝を改善すること、アク
ト−ジスにより低下した赤血球の柔軟性回復作用を有す
ること、ウサギの脳血流を増加させること、脳虚血にし
たラットの脳機能（正向反射）回復を促進させること、
制癌剤と併用した時に制癌効果を増強させることおよび
インシュリンの作用を増強させることなどの薬理作用を
表わす。

以下にその薬理作用に関しての試験例を示して更に具体
的に説明する。

試験例１ ホスホジェステラーゼ（Ｉ’ＤＰＩ）阻害活性ＣＡＭＰ
　ＰＤＥはラット脳由来の粗酵素液を用い、阻害活性測
定法はアンネ・リース・ピチャード、ワイ・ニー・チュ
ン著、ジャーナル・オプ・バイオロジカル　ケミストリ
ー、２５１巻、　　５７２８〜５Ｔ３７頁（１９７６年
）に記載の方法に従って実施した。即ち１４Ｃでラベル
したＣＡＭＰ　　（終末濃度１１４μＭ）ｔ−基質とし
、本系統化合物（ＤＭ８０２〜５μｊに溶解）、蛇毒液
２０μｍ　および粗酵素液４０μｊをＱ、２　Ｍ　）リ
ス−塩酸緩衝液（ｐＨ８，０）中で混合し、全量１００
μ！とし３０℃、　　２０分間反重させる。反応終了後
、反応液を樹脂アンバーライトＩＲＰ　−５８で処理し
、残存するアデノシンの放射活性量からＣＡＭＰＰＤＥ
　＠害活性を１００分率で算出した。尚ＣＧＭＰＰＤＥ
はＣＡＭＰの代りに１４０でラベル・したｃＧＭＰを基
質として同様に行った。

本系統化合物のＣ−人ＭＰ　ＰＤＰ　、　　ＣＧＭＰ　
ＰＤＦｔに対する阻害活性を５０％阻害値（Ｉ５゜）で
示すと第１表の通りである。

第１表に示した如く、本系統化合物はｃ−ＡＭＰＰＤＥ
　、　　ｃ−ＧＭＰ　ＰＤＥに対し、　著しく強くかつ
特異的な阻害活性をもっていることがわかる。公知の本
酵素の阻害物質であるテオフィリンのＩ５０値がＣＡＭ
ＰＰＤＥに対して３６０μＭ　、　　ＣＧＭＰ　ＰＤＢ
に対して１９６μＭであるのと比較して、本物質がＰＤ
Ｆｉ阻害物質として非常に強い阻害活性を有しているこ
とが判る。

第１表　ＣＡＭＰ　ＰＤＦｔ　、　　ＣＧＭＰ　ＰＤＢ
に対するＩ５０値 化合物　　Ｃ−人ＭＰ　ＰＤＦｆ　　ＣＧＭＰ　ＰＤＰ
１２ａ　　　　　　　３５　　　　　　３２１９　　　
　　　　３．９　　　　　　３．２２０　　　　　　　
　　　　　　２．５　　　　　　　　　　　１．７１６
　　　　　　３０．４　　　　　４９．８２１　　　　
　　　　　　　　　２５、０　　　　　　　　　　　１
ふ１試験例２ 方法 １群５匹のウィスター系雄性ラツ、トを使用した。Ｐｅ
ｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ麻酔と同時に薬物又はｖｅｈｉ
−ｃｌｅ　（ＯＭＯ溶液）を経口的に投与し、直ちに頚
部を切開、頚静脈からＱ、５ｍｊ採血し、回転粘度計（
東京計器）を用いて血液粘度を測定した。

薬物投与後３０分に両側線頚動脈を結紮し、さらに１時
間後（薬物投与後９０分）に同量の血液を同じく頚静脈
から採血し、同様に血液粘度を測定した。

回転粘度計は４段階のズリ速度（３７，５、７５。

１５０および３７５　ｓ＝　）を用い、各ズリ速度にお
ける平均血液粘度および標準誤差を算出、各群における
結紮前および結紮後６０分の値の間で、を−検定を行い
、両者の間で有意（ｙ＜　ｏ、ｏｓ　）な血液粘度の上
昇のみとめられなかったズリ速度の数を（ト）の数で表
示した。即ち、全てのズリ　　　　　□速度で結紮前後
で有意な粘度差がみとめられなかったとき＋１−）＋−
になる。なおこの時、同時におこなったｖｅｈｉｃｌｅ
投与群において十升であることを確認した。

結果 第２表に示すように実施例２６ａ化合物（１０１１９／
−以上）において有意な血液粘度改善作用がみとめられ
た。

試験例３ 脳震蕩実験 方法 ＯＭＯ又は薬物のＯＭＯ懸濁液を腹腔内に投与した３０
分のちにマウスの頭上５０３の高さより１６Ｆのおもり
を落下させ、正向反射および自発性運動の回復までの時
間を測定した。

結実 用量　　　　正向反射　　　自発性運動に ＯＭＯ−２０７１，４±２９．２８　１８５．９±５１
．０８２６ａ　　　１０　　１７　２（Ｌ！ｉ±２．．
９２　　　ＴＺ、Ｂ±１５．７１＊＊：　　Ｐ＜８．０
５ 従って本発明の化合物（１）は、脳循環系疾患治療剤、
例えば脳卒中後遺症治療剤、脳梗塞後遺症治療剤、およ
び脳代謝賦活剤、例えば老人性痴呆症治療剤、外傷性脳
障害治療剤として有用である。その投与形態としては、
皮下注射、筋肉内注射などの非経口的投与の他、経口投
与があげられる。

経口投与の際置屋製剤として用いる場合は、製剤上一般
に使用される糖類、セルロース調合物の様な賦形剤、で
んぷん、ペースト、メチルセルロースのような結合剤、
崩壊剤等の添加物を包含してもよい。その投与量は症状
、年令などによって異なるが、例えば成人に経口投与す
る場合は、１日０．１−１００　ｓＰの範囲で１回若し
くは数回に分けて用いることができる。

次に参考例および実施例をあげてさらに詳しく述べる。

実施例にあげた化合物の物理化学的性質については、実
施例の最後に一括して第４〜６表に掲げる。

参考例１ａ　　グリゼオール酸ジメチルエステルグリゼ
オール酸Ｔｏｏ　＃をジメチルホルムアミド１００ｗｔ
に溶かし、水冷下に保つ。これに、１ｄのジエチルエー
テルに１．０〜ｊ、２．　ｒｒｍｏｌのジアゾメタンが
溶けている溶液ｔ−攪拌下、黄色（着色するまで加え、
１０分間反応させる。反応終了後、酢酸を反応液の色が
脱色するまで加え、減圧下に乾固する。これにメタノー
ルを加えて溶かし、−過する。ＦＷを減圧乾固し、水よ
り再結晶し、目的化合物５４０１１Ｐを得た。

ＵＶスペクトル：λｍａＸ　（メタノール）　：　２５
１１ｎｍ（ｇ＝１ｓｓｏｏ　） ｎｍｒスペクトル（δｉｎ　ＤＭ８０−ｄｄ）　：　Ｉ
！１．３７　、　　ＩＨ。

８、　８．３３．　　ＩＨ，Ｂ　（２−ｏｒ８−Ｈ）　
；　６．５３．　１）（。

Ｂ　（１’−Ｈ）　；　ｌｉ、０６．　　ＩＨ，ｄｄ（
λＧ、　６．０）（３’−Ｈ）；　＆１２．　　ＩＨ，
ｄ（ふｏ）　（５’−Ｈ）　；　ｔｓｏ、　　ＩＨ。

ｄ（＆Ｏ）　（２／　−Ｈ）　；　４，６６、　　ＩＨ
，８（７’−Ｈ）。

参考例１ｂ 参考例１ａの化合物１０　ｆをナス型コルベンに　　　
１′入れ、ピリジン１５０１１ｔＫとかし、水冷下、無
水酢酸３３ｍを加え、室温にて、２時間反応させる。反
応後、氷冷下に水１５Ｊｔ−加え、減圧下に溶媒を留去
し乾固させる。残置を塩化メチレン４００ｍ１にとかし
１規定塩酸４００Ｗｔ、水４００ｍ。

胞和重そう水４００　ｓｔで洗い、さらに、　４．記メ
子しンで２回抽出する。　ｊ４−　Ａ乙メ６レン層を集
め、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧留去する
。留去中、結晶として析出した表記化合物＆７０ｆ　ｔ
−得た。

υＶスペクトル：λｍａｘ　＜メタノール）　：　２５
７ｎｍ（ε：１７１０Ｏ） ｎｍｒスペクトル（δｆｎＤＭ１３０−ｄ６　）　：　
ａ、３Ｂ、　ＩＨ，Ｂ。

８．２３．　ＩＨ，８（２−Ｏｒｅ−Ｈ）　；　Ｌ８ｇ
、　ＩＨ，５１（１’−Ｈ）；６．３１．　ＩＨ，ｄｄ
（λＧ、　６．０）（３’−Ｈ）；５．１７．　ＩＨ，
ｄ。

（λＧ）（５’−Ｈ）；５．６６、　ＩＨ，ｄ（６，０
）（２’−Ｈ）；５．７３゜ＩＨ，８（７’−Ｈ）。

参考例２ 参考例１の化合物１．８２　Ｆを８０％の酢酸水溶液に
溶かして、水冷下に亜硝酸す）　ＩＪウム２．５５ｆを
加えて、密栓をして１６時間放置する。この時点ではＴ
ＬＯでまだ出発物質が残っていたためさらに１１１の亜
硝酸す）　ＩＪウムを加えて３時間放置する。減圧下に
溶媒を留去して得られた残置をアセトンに溶かして、ト
ルエンを加えて留去する操作を３回くりかえす。

残置を水−クロロホルムに溶かして、有機層を炭酸水素
す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去して淡褐色のガラス状の物
質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィを用いて
精製し、少量のアセトンに溶かしてからベンゼンを加え
て放置し、生じた白色結晶をｆ取する。こまかい白色結
晶として目的化合物１．２ＢＩを得た。

ＵＶスペクトル：λｍａｚ（５０％メタノール水溶液）
：２４３ｎｍ（ｇ＝１２７００　）、　２４１１ｎｍ（
ｓｈ）　（１２５００）、　２７５ｎｍ（ｓｈ）　（４
３◎ａ）。

ｎｍｒスペクトル（δｉｎＤＭ８０−ｄ６）：＆３４．
　ＩＨ，８，１ｍ。１８゜ＩＨ，８（２−Ｏｒｅ　−Ｈ
）　；６．８８．　ＩＨ，！９（１’−Ｈ）　；６．１
３．　ＩＨ。

ｄｄ（λＧ、　６．０）（３／−Ｈ）；５．２２．　Ｉ
Ｈ，ｄ、　（象０）（Ｓ’−Ｈ）；ｓ、ｓｚ、　ＩＨ，
ａ、　（ｊ、ｏ）（２Ｉ−Ｈ）；５．７３．　ＩＨ，ｓ
（ｒ′−Ｈ）。

参考例３ ６−ジスアミノ−６−ヒドロキシグリゼオール酸 グリゼオール酸５．３１ｊＦを加熱して８０％酢酸水溶
液に溶かし、室温Ｋまで放冷してから亜硝酸ナトリウム
ｓ、ｓｏｙを加えて窒素置換してから密栓をして１８時
間放置する。減圧下に溶媒を留去して得た残置にエタノ
ールを加えて留去する操作を酢酸臭がなくなるまでくり
かえす。残置を水５０ｍに溶かし、ｐＨを水冷下に濃塩
酸を用いて１．０ＩＣ調節し、冷蔵庫に１６時間放置し
、析出した固体をｆ取し、少量の水で洗い、水−アセト
ンから再結晶して１．６６　ｆの表記目的化合物を得る
。母液を濃縮してさらＫ　２．２０１の粗結晶を得る。

同様に再結晶して１．２ｇ　の目的化合物を得た。

ＵＶスペクトル：λｍａＸ　（水）　：　２４７ｎｍ（
ｇ＝１１８００）。

２７０ｎｍ（ｓｈ）（ｇ＝３７００）　。

ｎｎｒスペクトル（δ１ｎＤＭ８０−ｄ６）　：　ＩＬ
３３．　ＩＨ，８゜８．１？、　ＩＨ，８（２−Ｏｒｅ
　−Ｈ）　；６．５Ｇ、　ＩＨ，８（１’　−Ｈ）　；
１８８、　ＩＨ，ｄｄ、　（３，０，６，０）（３’−
Ｈ）；Ｌ１２．　ＩＨ，ｄ（３，０）（５’　−Ｈ）　
；４５７．　ＩＨ，ｄ（６，０）　（２’−Ｈ）　；４
．５０．　ＩＨ，８（７’−Ｈ）。

実施例１ つて５０℃で２０分間加熱攪拌した後、減圧下に溶媒を
留去し、アセトン及びトルエンを加えて留去する操作を
３回くりかえし、残置を酢酸エチル５０ｇ／、５％炭酸
水素ナトリウム水３０　ｓ？に溶かし、有機層を分離後
、再度５％炭酸水素ナトリウム水３０冨ｔ、水３０ｇ１
ｔ、飽和食塩水３０ゴで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧７罠留去して得たカラメル状装置をシリ
カゲルカラムクロマトで３％メタノール−塩化メチレン
を展開液として精製し最初に得られたＵ’Ｖ吸収性のピ
ークから２１０■の表記目的化合物を得た。

実施例２ 断って５０℃で２０分間加熱攪拌した後、減圧下に溶媒
を留去し、アセトン及びトルエンを加え、て留去する操
作を３回くりかえし、残置を酢酸エチル５ｏｓｔ、５％
炭酸水素ナトリウム水３０−に溶かし、有機層を分離後
、再度５％炭酸水素す）　ＩＪウム水３０ｓｔ、水３０
ｄ、飽和食塩水３０ｄで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧７忙留去して得たカラメル状装置をシリ
カゲルカラムクロマトで３％メタノール−塩化メチレン
を展開液として精製し実施例１のピークの次のピークか
ら１．０６Ｎの　表記目的化合物を得た。

実施例３ 実施例２の化合物５１２＃をアセトン１０−に溶かし、
８０％酢酸１０−を加えて、室温で４時間２０分攪拌し
、減圧下に溶媒を留去して、残置含水１Ｇｍ、酢酸エチ
ル２０ｍに溶かし、−規定塩酸でＰＨを１としてから不
純物をｒ去する。

有機層をさらに飽和食塩水２０４、５％炭酸水素ナトリ
ウム水２０ｓｔで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧７忙留去して得た残置をメルク社製シリカゲル
プレバツクドカラムを用いて３％メタノール−塩化メチ
レンを展開液として分離精製し、表記目的化合物１２９
岬を無色カラメル状物質として得た。

実施例４ υ 実施例３の化合物８０ηを（Ｌ２規定水酸化ナトリウム
水に加えて澄明な溶液となるまで約１０分間超音波処理
し、そのまま２時間放置し、−アセトニトリル−水を展
開溶媒として精製し、メインピークを凍結乾燥して表記
目的化合物を白色粉末として５７ｗｌ１得た。

実施例５ａ １）参考例２の化合物４ｇを二頭コルベンに入れ、冷却
管をつけ、窒素ガス置換する。これＩＣ，４％塩化水素
−酢酸を４０−加え、８０℃で加熱する。２時間反応さ
せた後、溶媒を減圧下に留去し、残置に、トルエンると
塩化メ一°にて、３回抽出し、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥後、減圧乾固する。残置をシリカゲルカ
ラムクロマトに付し、１％メタノール−塩化メチレンで
溶出し、表記化合物２７０ηを得た。

飄）参考例２の化合物６００ｑを耐圧接触還元用−にて
３回抽出した。塩化メチレン層を集め、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し乾固する。残置
を、シリカゲルカラムクロマトに付し、３％メタノール
−塩化メチレンで溶出し、溶媒を留去するととＫより、
表記化合物２８ｑを得た。

Ｉ）参考例２の化合物ｓｏｏ　ｑを二頭コルベンに入れ
、窒素ガス置換する。これに、酢酸と無水酢酸を４：１
の比でまぜた混液１００１ｄを加え溶解し、水冷下、ト
リフルオロメタンスル抽出し、油層を集め、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残置をシ
リカゲルカラムクロマトに付し、まず塩化メチレンで、
糖誘導体を溶出し、次に１％メタノール−塩化メチレン
で、さらに５％メタノール−塩化メチレンで溶出し、溶
媒留去後、表記化合物１２９１１９を得た。

実施例５ｂ 参考例２の化合物５００　ｍｇを、二頭コルベンに入れ
窒素ガス置換する。これに、酢酸と無水酢酸を４対１の
比でまぜた混液１００ｍｔ−加え溶解し、水冷下、トリ
フルオロメタンスルホン酸２無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去する。残置をシリカゲルカラ
ムクロマトに付し、塩化メチレン、１％メタノール−塩
化メチレン、次に５％メタノール−塩化メチレンの順で
溶出し、溶媒留去後、表記化合物６４岬を得た。

実施例６ａ 参考例２の化合物４ｆを二頭コルベンに入れ、冷却管を
つけ、窒素ガス置換をする。これに、４％塩化水素−酢
酸を４０　ｔＩｅ加え、８０℃で加熱−ルー塩化メチレ
ンを用いて精製し、表記化合物２．Ｏｙを得た。

実施例６ｂ ゼオール酸 参考例２の化合物５００　ｑを１０％臭化水素酸−酢酸
に加えて密栓をして、約３０分間超音波処理して溶かし
そのまま室温で６４時間放置する。減圧下に溶媒を留去
し、残置にアセトンとトルエンを加えて留去する操作を
３回くりかえす。得られた残置に酢酸エチル３０ｘｌを
加えて超音波処理して不溶物をｒ取する。これを酢酸エ
チル３０ｓ（，５％炭酸水素ナトリウム水３Ｇ−に溶か
して分液し、有機層を飽和食塩水２０−で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残置を
シリカゲルのカラムクロマトで精製し、表記目的化合物
５０Ｍｇ　をベンゼンから凍結乾燥した白色粉末として
得た。

実施例７ １）実施例６ａの化合物ｓｏｏ　１１９とＡＩＢＮ　（
ｚ２’　−アゾビスイソブチロニトリル）１０■を、二
頭コルベンに入れ、窒素置換する。これＫ。

窒素置換したベンゼン２０ｍを加え溶解する。

さらに、）ソーｎ−ブチルチンヒドリド３．１ｍｌを注
射筒で加え、攪拌下に還流する。約２時ロマトに４寸し
、３％メタノール−塩化メチレンで溶出し、減圧下に留
去することにより表記化合物３５０ηを得た。

ｌ）参考例２の化合物ＢＯＯηを、耐圧接触還元用容器
に入れ、これに酢酸７０械と酸化白金６００■を、加え
、パール接触還元装置にて、５ｏｐｓへ温下６時間反応
させる。反応後、窒集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去し乾固する。残置をシリカゲ／
ｌ／　カラムクロマ）Ｋ付り、７０％ベンゼン−アセト
ンにて溶出し、溶媒を留去することにより表記化合物ｓ
ｏＭｇを得た。

実施例８ −ジヒドロ−グリゼオール酸 実施例Ｔの化合物ａｓｏ　ＷＩｇを、ナス型コルベンに
入れ、水冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液を２０ｇ
Ｊ加え、溶解し室温で２時間放置する。

反応後、水冷下に塩酸でｐＨ１として、これをＲＰ−１
８逆相カラムクロマトに付し、３％アセトニトリル−０
，３％酢酸−水にて溶出し、凍結乾燥をすることにより
、表記化合物１４０８１９を得た。

実施例９ａ 参考例２の化合物５００ηを二頭コルベンに入れ、窒素
置換する。これに無水メタノールを加え溶解し、氷冷す
る。次に、　　１１．０５％の塩素を含む四塩化炭素溶
液１耐（約Ｌ５６ｍｍｏｌ　）を加える。水冷下２分で
、反応が完結するので、亜硫酸水素ナトリウムを加え、
塩素を分解してから、減圧下に溶媒を留去する。残置を
塩化メチレンにとかし、シリカゲルカラムクロマトに付
し、１％メタノール−塩化メチレンにて、溶出し、減圧
下に溶媒を留去すると、表記化合物４１２　＃が得られ
た。

実施例ｓｂ ルグリゼオール酸ジメチルエステル Ｈ 参考例２の化合物３００　Ｍｇを、ナス型コルベンに入
れ、メタノール３０−を加え溶解させる。

水冷下に、Ｎ−プロムサクシンイミド６００■を加え室
温に戻す。Ｎ−プロムサクシンイミドが溶けて均一な溶
液となる。室温で１０分攪拌し、亜硫酸水素す）　ＩＪ
クム水溶液を、反応液が無色ムで乾燥後、減圧下に溶媒
を乾固する。残置を塩化メチレンにとがしシリカゲルカ
ラムクロマトに付し３％メタノール−塩化メチレンにて
溶出し、減圧下に溶媒を留去すると、表記化合物１３０
ηが得られた。

東施例１０ 参考例３の化合物１．５ｇをナス製コルベンに入れ２規
定水酸化ナトリウム水溶液にとかし、氷冷する。これに
水冷下臭素飽和水２５８ｍｔ−加える。０℃で、４０分
攪拌すると反応が終了すする。残置を水にとかし、１規
定塩酸でｐＨ１とし、ＢＰ−８逆相カラムクロ′マドに
付し、まず、大量の水で脱塩後、表記化合物を５％メタ
ノール−水で溶出させ凍結乾燥すると、表記目的化合物
２ｇが得られた。

実施例１１ａ グリゼオール酸ＳＯ＊をナス型コ′ルベンに入れ、２規
定水酸化ナトリウム水溶液にとかし、氷冷する。これに
水冷下攪拌しながら、塩素飽す水で中性として凍結乾燥
する。残置を水にとかし、１規定塩酸でＰＨ１としてＲ
Ｐ−８−逆相カラムクロマト忙付し、２％アセトニトリ
ル−０，３％酢酸−９７，７％水にて溶出させ、凍結乾
燥することＫより、表記化合物１Ｇ！’ｉ得た。

実施例１１ｂ グリゼオール酸２．２７１を２規定水酸化ナトリウム水
溶液８０ｓｌＣ溶かして、氷水で冷却し、飽和ブロム水
１１２−を約５分かけて注下し、そのまま３０分間攪拌
する。　５モル亜硫酸水素ナトリウム水溶液２０−を加
えて過剰のブロムを分解し、濃塩酸を用いて、ｐＨｔ−
２，３に調節し、冷蔵庫に一夜放置する。生じた結晶を
Ｐ取して１・６ｇの表記目的化合物を黄色針状結晶とじ
て得た。

実施例１１Ｃ リ グリゼオール酸１０ｆを２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液２
６４ｍ１にとかし、水冷下に１５℃以下で０．５モル濃
度のヨード−メタノール溶液を滴下する。２／３量はど
加えた所で結晶が析出してくる。１５時間後、水７００
ｍ１を加えてとかし、亜硫酸水素ナトリウム２乙５ｆを
加え、さらに、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液でｐ
Ｈ２，３とし、５℃で一夜放置後、析出した結晶をｆ取
し、水洗後、ｎ−へキサンで洗い乾燥して、目的化合物
１λＯｇを得た。

実施例１２ａ 実施例１１ｂの化合物２．ａｓｙをｐＨ４，０の１モル
酢酸緩衝液１５０ｇ１に加熱して溶かし、室温にまで放
冷し、飽和ブロム水１２０耐を注下し、そのまま６時間
放置し、ＴＩ、Ｏで出発物質が消失したことを確かめ、
亜硫酸水素ナトリウム２．６７　Ｎを固体のまま加えて
過剰のブロムを分解し、濃塩酸を加えてＰＨｔ　２．３
に調節し、波圧下た溶媒を濃縮乾固し、残置を出来るだ
け少量の水に溶かして再度ＰＨｊ−２，３に調節して冷
蔵庫に一夜放置する。生じた固体をＰ取し、水から再結
晶して　　　　１表記目的化合物λ２１を得た。

実施例１２ｂ ブロム水１６０ｇ？’を加える。ＰＨメータを用いて、
炭酸水素ナトリウムを加えていきＰＨを４０に調節し、
室温で１７時間放置する。減圧下に溶媒を留去し、酢酸
臭が々くなるまでエタノールを加えて留去する操作をく
りかえし、得られた残置を水５０ＩＩｌに溶かし、水冷
下に３規定塩酸を用いてＰＨｔ”　Ｌ３　Ｋ調節する。

　そのまま水冷下に３時間放置し析出した固体をＰ取し
乾燥し、１．９ｆの表記目的化合物を得た。

実施例１３ 実ａ例ｔ２ａの化合物３００１１９をジメチルホルムア
ミド８ｙｄに溶かし、ジフェニルジアゾメタン４１９　
ｑをエタノール２−に溶かして加える。室温で３時間攪
拌し、ＴＬＯで出発物質がなくなった事を確かめた後、
酢酸を用いて過剰のジフェニルジアゾメタンを分解する
。減圧下に溶媒を留去して得られた残置にエーテルを加
えてこすると粉末化してくるので、この粉末をＰ取して
工・タノールから再結晶し、淡黄色結晶として表記目的
化合物を３８０η得た。

実施例１４ ベンズヒドリルエステル 実施例１３の化合物１．９７　ｆ　を二頭ナス型７ラス
コにとり、窒素気流中下にピリジン２０ｍ　を加えて窒
素ガスを５分間通じた後、硫化水素ガスを水冷下Ｖｃ３
０分間通じ、フラスコ内を窒素ガスで置換した後、密栓
をして室温で３０　　時間放置する。窒素ガスを室温で
反応液１→時間通じて、過剰の硫化水素ガスを除き、減
圧下に溶媒を留去する。残置にエタノールを加、えて留
去する操作をくりかえす。残置を酢酸エチル３０ｄ。

水２０ｗ１に溶かして分液する。有機層を０．ＩＮ−無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して
、１．６９　Ｆの残置を得る。これをメルク社製シリカ
ゲルプレバツクドカラムを用いて、２％のメタノールを
含む塩化メチレンを展開溶媒として分離精製し、メイン
ビークをベンゼンから凍結乾燥し、１．２０１の表記目
的化合物を得た。

実施例１５ 実施例１４の化合物１．６９　Ｆ　をア七トン２０ｍ１
に溶かし、これに８０％酢酸２０ｗ１．及び亜鉛末　　
　　、１．３１を加えて室温ではげしく攪拌する。５時
間後さらに亜鉛末１．３ｆを加えて２４時間攪拌を続飽
和食塩水各２０ｍで洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去する。残置を３％のメタノールを含む塩
化メチレンを展開剤として、メルク社製シリカゲルプレ
バツクドカラムクロマトを用いて分離精製し、１７３η
の表記目的化合物を得た。

実施例１６ 実施例１５の化合物１３０ｑをアニソール１ｓｔに、懸
濁させ、水冷下トリフルオロ酢酸を１ｄ加えてとかす。

そのまま３０分間放置後、　トルエンを加え留去し、残
留物にアセトン−トルエンを加え、留去する操作をくり
返す。アセトン少量にとかし、ｎ−ヘキサン中に攪拌下
にあけて粉末とする。これを飽和炭酸水素す）　ＩＪウ
メ肇液にとかし、ＩＮ−塩酸でＰＨ２，３とし、逆相ブ
レバラ夛〜ラムＲｐ−８で分離精製し、凍結乾燥して目
的化合物５０ηを得た。

実施例１Ｔ に−二７４ニーゝさせ、室温で←−−＊鱒１ｍ　１６　
ｍを加λＮ−ナトリウムメト４シト。

えて約４時間超音波洗浄話中で反応させる。減産Ｉ直 圧下に溶媒を留去し、残置をＩＮ−榊及び炭酸水素ナト
リウムを用いてＰＨ１，５の水溶液となし、これと同量
のアセトンを加え、発泡しなくなるまでジフェニルジア
ゾメタンを加えて攪拌し、ベンズヒドリル化する。酢酸
を加えて過剰のジフェニルジアゾメタンを分解し、減圧
下に溶媒を留去して得た残置を酢酸エチル３０ｄ、水２
０塩武 −に溶かして分液し、有機層をＱ、ＩＮ−ｍ神、水、５
％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水苔々２゜−を用い
て洗い、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し
、溶媒を留去する。残置を３％のメタノールを含む塩化
メチレンを展開剤と得た。

実施例１８ ８−メトキシグリゼオール酸ジペンズヒドリルエステル リ 実施例１７の化合物４１０　＊　を８０％酢酸に溶かし
、室温で亜鉛末Ｑ、６　ｆを加えて室温ではげしく攪拌
する。３時間後にさらにｏ、ｓｙの亜鉛末を加えてさら
Ｖｃ３時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残置を酢
酸エチル３０ｍ１、（Ｌ１規定塩酸２０ｄＫ溶かして不
溶物をｆ去する。有機層を水、５％炭酸水素ナトリク々
飽和食塩水各２０ｓＪで洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧下に留去して得た残置をメルク社
製シリカゲルプレバツクドカラムを用いて、５０％のメ
タノールを含む塩化メチレンを展開溶媒として分離精製
し、表記目的化合物８５ｍ＋９　を得た。

実施例１ｓ Ｂ−メトキシ−グリゼオール酸 実施例１８の化合物３２ｍ９をアニソール０．３ｄにと
かし、水冷下にトリフルオロ酢酸０．３１１ｔを加え、
室温で１０分反応させる。　トルエンを加え溶媒を留去
し、アセトン−トルエンを加えて留去する操作をくり返
した後、少量の７セトンー塩酸でｐＨ２，３とし逆相プ
レパツノ名ラムＲｐ−８を用いて水で流出し、凍結乾燥
して、目的化合物１Ｂ岬を得た。

実施例２０ ラム６２４ｑ、ヨウ化カリウム２．４９　Ｎを加えて攪
拌する。超音波洗浄器上で水冷下に３時間放置する。炭
酸水素ナトリウムを加えて反応叡のＰＨ？　　２．２に
調節し、冷蔵庫に一夜放置する。生じた固体をｆ取し、
水から再結晶し、表記目的化合物０．６３　ｇを黄白色
の結晶として得た。

実施例２１ ＾させ、吉規定水酸化ナトリウム２ｄに溶かし、これに
酢酸ＯＪ−を加えて、窒素気流中下で亜硝酸ナトリウム
を３４５■加えて密栓をして冷蔵庫に放置する。２０時
間後に亜硝酸ナトリウム３４５ηを加えさらに２７時間
放置する。再度３４５岬の亜硝酸ナトリウムを加えて１
７時間放置後、減圧下に溶媒を留去し、残置を水に溶か
してＰＨｔ−１，０に調節する。この水溶液をメルク社
製プレバツクドカラムＲＰ−８ｆ：用いて、１０％のア
セトニトリルを含む水を展開溶媒として分離精製し、主
生成物のピークを凍結乾燥し、表記目的化合物７８ηを
得た。

実施例２２ ルエステル を加え、有機層を分離し、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を留去し、アセトンより目的化合物の結晶を
得た。

実施例２３ 実施例２２の化合物７２０■をジメチルホルムアミドに
溶かし、アジ化ナトリウム１４２１”９　ｋ加え、８０
℃で７時間加熱する。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ
ルと水にとかし、有機層を分離後、水洗いし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲ
ルクロマトで分離精製し、塩化メチレンより結晶とじ１
７６ηを得た。

実施例２４ 実施例２３の化合物１５０ＩＩｙに水１ｄを加え、窒素
置換しながら約１モル濃度の硫化水素を含むピリジン溶
液を１０Ｊｌ／加えると直ちに発泡してとける。密栓し
、室温で一夜放置する。溶媒を留去し、シリカゲルクロ
マトで分離し、１１０■を得た。

実施例２５ 実施例２４の化合物１００１１ｇをアニソール１＃ｔに
とかし、水冷下に、トリフルオロ酢酸を１１１１１！加
えて室温で１０分放置する。　トルエンを加え、−溶媒
を留去し、アセトン−トルエンで留去する操作をくり返
す。残留物１アセトンにケンダクさせ、ｎ−ヘキサン中
に攪拌下に加え、粉末とする。これを、飽和炭酸水素ナ
トソウ−４液にとかし、１Ｎ−塩酸でＰＨ３とし、逆相
プレパラ」ａラムＲｐ−８′ｔ−用いて水で流出する。

目的物のフラクションを集め凍結乾燥して４４■を得た
。

実施例２６ａ ５′α−プロモー４′α−ヒドロキシ−４７，７１エス
テル 実施例１１ｂの化合物３ｈ３　ｙをアセトン１００耐、
水２０ｓｊにケンダクさせ、濃塩酸でｐＨ１付近とし、
アセトンにとかしたジフエニ鼠ルジアゾメタンを加え、
室温で攪拌する。反応終了後アセ燥させた後、留去し、
アセトン少量にとかして。

ｎ−ヘキサン中に攪拌下に加えて粉末とし、こしｔ−Ｆ
取しベンゼンと少量のメタノールより結晶化させて目的
化合物＆７５１を得た。

実施例２６ｂ エステル 実施例１１ｃの化合　　用いて、実施例２６ａと実施例
２６ｃ 実施例１１ｂの化合物１ｆｔ−テトラヒドロフラン４０
ｍ１に懸濁し、１−メチル−３−ｐ−）リルトリアゼン
３．１９を加えた後、水１０ｇ？を加える。

１０分位いで澄明な溶液となる。３時間後、ｐ−トルエ
ンスルフオン酸１，１ｆを加え、さらに室温で４時間反
応させた後、５℃で一夜放置する。溶媒を留去し、酢酸
エチルと水にとかし、有機層を分離後、水洗し、硫酸マ
グネレウムで乾燥し、溶媒を留去していくと結晶析出す
る。

これをＰ取し、目的化合物３．４６　ｆｔ−得る。さら
に母液を濃縮し、アセトン少量にとかしｎ−へキサン中
に攪拌下にあけ粉末体として０．２４１を得た。

実施例２６ｄ 実施例１１ｃの化合物ｚｏ　ｙを用いて実施例２６Ｃと
同様に行い、目的化合物１．１ｇを得た。

実施例２７ａ 実施例１０の化合物１ｇを、ナス型コルベンに入れ、Ｔ
１（Ｆ１００ｇ／、水２５−を加え溶解し、１規定塩酸
を用い、ＰＨ１とする。　これに、攪拌下、ジフェニル
ジアゾメタンを、赤色が消失しなくなるまで加える。室
温にて、攪拌を３時間行なった後、溶媒を減圧下乾固し
、残置をシリカゲルカラムクロマトに付し、３％メタノ
ール８７％−塩化メチレンにて、溶出し、溶媒を留去す
ることにより１表記化合物９７０１１９を得た。

実施例２７ｂ 実施例１０の化合物１３　ｆを、ナス凰コルベンに入れ
、ＴＨＦ８００ｓ＋Ｊ、水２００ｗ１を加え溶解し、１
えていくと、はげしく発泡する。発泡がやむまで加え、
さらに過剰に加え、計７５ｇを加える。

このままでは、七ツメチル体が、かなり残っているので
、１規定塩酸を用い、ＰＨ１まで徐々に酸性にしていく
と１反応が完結する。溶媒を減圧下留去し残置を塩化メ
チレン５００ｇＪにとかし、１規定塩酸３◎ＯＷｌで２
回洗り、この塩酸層を２回、塩化メチレフ３００−で逆
抽出し、油層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下留去し、残置をシリカゲルカラムクロマトに付シ
、３％メタノール−９７％塩化メチレンにて溶出し、溶
媒を留去することＫより、表記化合物６．３２を得た。

実施例２８ａ 実施例２６ｃの化合物ｏ、５ｐｆｔピーリジン２０−に
懸濁させて、水冷下に塩化ベンゾイル１．４１１ｓ／　
’ｉ加えると直ちに澄明となる。室温で一夜攪拌する。

溶媒を留去し、水を加え留去した後、酢酸吋ルと飽和炭
酸水素す）　ＩＪつＡ、にとかし１有機層を分離後、水
洗、後硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、少量
の酢酸エチルとエタノールより結晶化して０．５８ｊｌ
の目的化合物を得た。

実施例２８ｂ 実施例２６ｄの化合物１２ｇをピリジン１５０１１ｔＫ
懸濁させ、水冷下に塩化ベンゾイル６．９８ｗ１を加え
る。１時間位いで原料はとける。室温で一夜攪拌後、溶
媒を留去する。水を加え留去した後、残留物に酢酸エチ
ルと飽和炭酸水素す）　ＩＪつ・へ液を加え有機層を分
離後、水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、少量の酢酸エチルにとかし、エタノールを加えて
結晶化し、目的化合物３．２４　ｆを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なって水素
   原子または水酸基の保護基を示し、Ｒ＿３およびＲ＿４
   は同一または異なって水素原子またはカルボキシル基の
   保護基を示し、Ｒ＿５は水素原子、ハロゲン原子、アシ
   ルオキシ基またはアルコキシ基を示し、Ｒ＿６は水素原
   子またはハロゲン原子を示すか、あるいはＲ＿５とＲ＿
   ６が一緒になって二重結合を形成するか若しくはＲ＿２
   とＲ＿５が一緒になって単結合を形成してもよく、Ａは
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼基 （式中、Ｒ＿７は置換されていてもよいアミノ基または
   置換されていてもよい水酸基を示し、Ｒ＿８は水素原子
   、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよい
   アミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、環状ア
   ミノ基、アジド基またはハロゲン原子を示す。）を示す
   。 但し、Ｒ＿８が水素原子を示し、Ｒ＿５とＲ＿６が一緒
   になって二重結合を形成する場合を除く。〕 を有するグリセオール酸誘導体およびその薬理上許容さ
   れる無毒性塩。