JPS61145167A

JPS61145167A - １，３−二置換−５−フルオロ−６−クロロウラシル誘導体及び抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPS61145167A
Application number: JP59265482A
Authority: JP
Inventors: Takamasa Fuchigami; 渕上　高正; Akiko Yamanouchi; 山之内　明子; Kunikazu Sakai; 酒井　邦和; Kaoru Yamada; 薫山田
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1984-12-18
Filing date: 1984-12-18
Publication date: 1986-07-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的及び産業上の利用分野〕本発明は一般式（式中　Ｒ１及びＨＩ２はアルキル基、アルケニル基、
アラルキル基又は含酸素複素環基である。）で表わされ
る１、３−二置換−５−フルオロ−６−クロロウラシル
誘導体及びそれを主成分とする抗腫瘍剤に関する。

〔従来の技術〕

５−フルオロウラシルは広く汎用されている抗腫瘍剤で
あるが、毒性が強い為、適用範囲が限られたシ、長期使
用が困難であったり、又、経口投与し難いなどの欠点を
有している。

近年、５−フルオロウラシルを化学修飾して前記欠点を
克服すべく研究が盛んに行われ、１位や３位に置換基を
導入した化合物が注目されている。

しかし化学修飾することによシ、前記欠点はある程度克
服されるものの逆に悪性腫瘍細胞増殖抑制率が低下する
という欠点が生じてくる０又、これらの５−フルオロウ
ラシル誘導体を合成するためにはフッ素ガス等の危険な
フッ素化剤を用いねばならないという欠点も有している
。

〔発明が解決した問題点〕

今回発明者らは、従来の欠点を克服すべく、５−フルオ
ロウラシルの１位及び３位を化学修飾した上で、更に悪
性腫瘍増殖抑制率も高い抗腫瘍剤の開発を鋭意研究した
結果、本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物が
その目的を充分に達成できることを見出し本発明を完成
した。

〔発明の概要〕

本発明の前記一般式■で表わされる１、３−二置換−５
−フルオロ−６−クロロウラシル誘導体社例えば下記の
反応酸に従い製造することができる。

〔第二工程〕

本発明において式中のＸ及びＹは各々ハロゲン、Ｒ”及
びＲ２はアルキル基、アルケニルＭ、７９　Ａ。

キル基又は含酸素複素環基である。具体的にアルキル基
としては無置換あるいは置換アルキル基、アルケニル基
としては無置換あるいは置換アルケニル基、アラルキル
基としては無置換あるいは置換アラルキル基であり含酸
素複素環基としては無置換あるいは置換基を有していて
もよい含酸素複素環基である。

更に上記各記号の定義を具体的に述べると、ハロゲンと
してはフルオロ、クロロ、フ゛ロモ、ヨードなどを例示
しうるがＸ及びＹで示されるハロゲンとしてはクロロ、
ブロモ、ヨードが好ｔＬい。

無置換アルキル基としては低級アルキル詳しくは炭素数
１〜８のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピ
ル、イングロビル、ブチル、５ｅｃ−フ゛チル、ｔ−フ
゛チル、ペンチル、ネオペンチル、オクチルなどを包含
する。

置換アルキル基とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ドなどのハロゲン、アルコキン、アルキルチオ、トリア
ルキルシリルオキシ、ニトロ、シアノ、アシル、アシル
オキシ、ベンゼン核にハロケン、ニトロなどを有してい
てもよいフェニルオキシ、フェニルチオ、アロイルオキ
シｆｘどｔ１〜３個置換基として有する前記アルキル基
を意味するり無置換アラルキル基とはベンジル、フェネ
チル、などを意味し、置換アラルキル基と１アルキル、
ハロケン、ニトロアルコキシなどで置換サレｆｐ−１ラ
ルキル基を意味する。

°無置換アルケニル基とは低級アルケニル、詳しくは炭
素数３〜５のアルケニル基を意味し、アリル、イソプロ
ペニル、フチニル、ペンテニルナトを包含する。置換ア
ルケニル基とはＩ・ロゲン、アルコキシなどで置換され
たアルケニル基を意味する。

無置換含酸素複素環基とはテトラヒドロフリル、テトラ
ヒドロピラニル、５−オキソ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−フリル、２−オキソ−２，３，４゜５−テ
トラヒドロ−３−フリル、３−オキソ−１゜３−ジヒド
ロ−１−イソペ／ゾフラニル、２−オキソ−テトラヒド
ロ−２−ピラニルなどの酸素原子を含む５又は６員複素
環基を意味する。置換含酸素複素ＪＲ基上とはヒドロキ
シ、低級アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリルオ
キシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ハロアル
コキシカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ
又はカルボキシアルキルなどで置換された前記含酸素′
！Ｍ、素環基を意味し、置換基唸１〜２個有していても
よい。アルコキシとは炭素ａ１〜５のアルコキシであり
、たとえばメトキシ、エトキシ、グロボキシ、インブト
キシ、ブトキシ、インブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、
ｔ−ペンチルオキシなどである。トリアルキルシリルオ
キシとは同一または相異なる炭素数１〜４のアルキル基
を３つ有するシリルオキ、シでアシ、トリメチルシリル
オキシ、トリエチルシリルオキシ、トリプロピルシリル
オキシ、ジメチルエチルシリルオキシ、九。

ジエチルメチルシリルオキシ、ジエチルメチルシリルオ
キシ、メチルエチルクロビルシリルオキシ、ジメチルブ
チル７リルオキシ、ジメチルｔ−ブチルシリルオキシな
どを意味する。アルコキシカルボニルアミノとは前述の
アルコキシ基を有スるカルボニルアミノであり、ハロア
ルコキシカルボニルアミノとはアルコキシカルボニルア
ミノのアルキル部分にクロロ、ブロモ、ヨードなどのハ
ロゲンｔ−置換基として有するものを意味する。

以下罠各工程について説明する。

〔第一工程〕

本工程は前記一般式（２）で表わされる５−フルオロバ
ルビッール酸銹導体とオキシ塩化リンとを反応させ、前
記一般式（至）で表わされる３−置換−５−フルオロ−
６−クロロウラシル訪導体を製造するものである。

本工程で使用する前記一般式（２）で表わされる５一フ
ルオロパルビツール酸誘導体はフルオロマロン酸ジエス
テルと尿素類から容易に製造することができる（下記参
考側参照）。

本工程は通常無溶媒下にオキシ塩化リンを前記一般式■
で嵌わされる化合物に対して当量から過１１Ｊｆｉ、好
ましくは５〜３０当量作用させるものでおる。

反応は通常基塩〜１５０ｃの範囲で行なう。又、ジメチ
ルアニリン、トリエチルアミンなどのよつな三級アミン
を反応系に添加しておくことが望ましい。

〔第二工程〕

本工程は前記一般式（７）で表わされるハロゲン化物を
用いる５−フルオａ−５−クロロウ９シｙｂＷ）の置換
反応である。５−フルオロ−６−９ａロウラシル（転）
は５−フルオロバルビッール酸ｔｇ一工程と同様の反応
に付することにょシ容易に製造することができる（下記
参考側参照）。

ハロゲン化物曹の使用量は用いるハロゲン化物の種類に
よって（異なるが通常１〜５当員用いる。

本工程は通常テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどの非プロトン性溶媒中又はそ
れらの混液中、冷却下〜１５０Ｃ・で行う。又、本反応
の結果、生成する）・ロゲン化水素を取除くため、トリ
エチルアミン、トリーｔ−ブチルアミン、ピリジン、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を脱酸剤として
反応系に添加しておくことが望ましい。

〔第三工程〕

本工程社曲記第一工程又り第二工程で得られた前記一般
式（至）で表わされる３−置換−５−フルオロ−６−り
田ロウラシル紡導体と前記一般式（ロ）で表わされるハ
ロゲン化物とを反応させることにより前記一般式田で表
わされる１、３−二置換−５−フルオロ−６−クロロウ
ラシル訪導体を製造するものでおる。

ハロゲン化物（ロ）の使用量は当景〜過剰用いる０本工
程は第二工程と同様の反応条件下で進行し、第二工程と
同様の通常非プロトン性溶媒中、冷却下〜１５０ｔｌｌ
’の範囲で行い、反応は円滑に進行する。反応を収率よ
く行なうには第二工程と同様に脱酸剤を添加しておくの
が望ましい。

以上の如くして得られる１、３−二置換−５−フルオロ
−６−りＶロウラシル誘導体は抗腫瘍剤として使用する
ことができる。

抗腫瘍剤としての有用性は悪性腫瘍細胞増殖抑制試験を
行なうことにより確認した。試験はマウスのリンパ性白
血病細胞（ｐ３８８）ｔ−用いよく知られた方法で実施
し対照に対する抑制率を求めた（下記試験例参照）。

本発明に係る抗腫瘍剤は１．３−二置換−５−フルオロ
−６−クロロウラシル誘導体自体を投与してもよいが、
通常用いられる方法によシ生理的に計容しつる担体、賦
形剤、希釈剤などを使用して、例えば粉末、順粒、錠剤
、カプセル剤、全開、注射剤などの形態で経口的あるい
は非経口的に投与することができる。

以下、実施例、試験例及び参考例により本発明を更に詳
細に貌明する。

参考例１ナトリウムメトキシド（１，６３ｇ、３０ｍｍｏｌ）Ｋ
エタノール（３２ｄ）ｔ−加え溶解させた後、尿素（１
，４ｔｇｅ　２４ｍｍｏｌ）　ｆ加え完全に溶解させた
。

この溶液にフルオロマロン酸ジエチル（３，５６ｇ。

２９ｍｍｏ　ｌ　）を滴下し１０分間攪拌した後８０Ｃ
で１４時間加熱攪拌した。減圧で溶媒を留去し、残貿物
（水（８ＩＲｔ）及び３規定塩醸水溶ａｔ加えｐＨ１と
し、冷却した。析出した固体ｔｐ取し水及びエタノール
で洗浄することにより５−フルオロバルビッール酸２．
６７ｇ（収率９１チ）を得た。

またＦ液を水−エタノールで再結晶することによりさら
に１４６ｑ（収率５％）ｔ−得、５−フルオロバルビッ
ール酸の全収率は９７％であり九。

ｍｐ：３００Ｃ以上ＩＨＮＭル（ＣＤ、８ＵＣＤ、：ＴＭ８）：δ３．４　
（ｂｓ。

２Ｈ）１９．４　（ｂｓ、　ＩＨ）　−Ｉ會Ｆ　ＮＭＲ
（ＣＤ、８０ＣＤ、：ＣＦＣＩ艦）：δ−２０５，５（
Ｓ）・ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７１０＝　１６７５．１６３５３
−’。

（’Ｃ＝Ｏ）Ｍａｓｓ　：ｍ／ｅ　（ｒｅｌ・ｉｎｔ、　）　Ｍ”１
４６　（１５）　＋’１０３　（５１）、６０　（１０
０）、４４　（６８）。

４３　　（１００）＋　　２８　（３４）、２０　　（
９８）。

−前例２ナトリウムメトキシド（８１０Ｉｑ、１５．０ｍｍｏ＋
）にエタノール（１２ｄ）を加え溶解させた後、メチル
尿素（６６７”Ｆ−９，０ｍｍｏｌ）を加え完全に溶解
させた。この溶液にフルオロマロン酸ジエチル（１，３
４ｇ、　７．５ｍｍｏ　Ｉ）　′ｆＩ：滴下し１０分間
攪拌した後８０Ｃで１６時間加熱攪拌した。減圧で溶媒
を留去し、残留物に水Ｃ３１Ｒ１＞及び３規定塩酸水溶
液を加えｐＨ１とし、冷却した。析出した固体をＰ取し
水で洗浄することによりｌ−メチル−５−フルオロバル
ビッール＃！５９１ａｖ（収率４９チ）を得た。またＰ
液を水−エタノールで再結晶することによりさらに２７
２１ＰＣ収率２３チ）を得、１−／ｌチルー５−フルオ
ロバルビッール酸の全収率は７２チであった。

ｍｐ　：　３００Ｌ以上（分解）雪）Ｉ　ＮＭＲ＜ｃＤ、５ｏＣｏ、−ｃＤ、ｏＤ：ＴＭ
８）：δ２．９Ｂ　（ｓｔ　３Ｈ）＝　３．９　（ｂｓ
、　２Ｈ）。

１９Ｆ　　ＮＭＩ（、（ＣＩ）、８０ＣＤ、　：ＣＦＣ
Ｉ　、）　　二δ−２０３，３＜ｓ＞ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７１５，１６９５，１６７０，１
６１５ｃｒＩＩｔ。

Ｍａｓｓ　＝ｍ／ｅ　（ｒｅＬ　ｉｎｔ、　）　Ｍ”１
６０　（１６Ｌ　１０３”１（２２）、６０　（７８）、４４　（１００）、２８参
考例３ナトリウムメトキシド（１，０３ｇ、１９ｍｍｏｆ）に
エタノール（２０ｘｌ）を加え溶解させた後、ベンジル
尿素（２，２５ｇｙ　１５ｍｍｏｌ）を加え完全に溶解
させた。この溶液にフルオロマロン酸ジエチル（２，２
３ｇ＝　１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し１ｏ分間攪拌した
後８０Ｃで１６時間加熱攪拌した。減圧で溶媒を留去し
、残留物に水（１０ａ！り及び３規定塩酸水溶液を加え
ｌ）　Ｈ１とし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧で留去した。残留
物を酢酸エチル−クロロポルムで再結晶することによシ
１−ベンジルー５−フルオａハルヒッ−ル酸９２３ｗ　
（収ＥＫ３１　％）　を得た。またＰ液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すること
にょシさらに７９３〜（収率２７チ）を得、１−ベンジ
ル−５−フルオロバルビッール酸の全収率は５８チであ
った。

ｍｐ：　１８２〜１８３Ｃ。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、　：　ＴＭＳ）　：　ａ
　４．９５　（ｓ。

２Ｈ）、６．００　（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ、ＩＨ）。

７．２７　（ｍ、　５Ｈ）、　１０．４　（ｂｓ、　Ｉ
Ｈ）。

１’Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、　：　ＣＦＣＩ　り
　：　Ｊ　−２０９，３（ｄ、　Ｊ＝１．４Ｈｚ）　。

ＩＲ（ＫＨｒ）　　二　１７８０　、１７５５　、１７
３０＋　　１７０５□−１（Ｗ　ｃ　＝Ｑ　）Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　（ｔｅｌ、　ｉｎｔ、　）　Ｍ
＋２３６　（７８）＋　１６５Ｃ３６）ｔ　１３２　（
１００Ｌ　１２２　（４９）。

１０４　（２５）、　９１　（５２）、　７７　Ｃ３４
）。

６５　（２５）、５１　　（２０）− 参考例４ジメチルアニリン（１，２１ｇ、ｌＱｍｍｏ鳳）及びオ
キシ塩化リン（１５，３ｇ、１００ｍｍｏｌ）Ｏ混合物
に５−フルオロバルビッールｆＲ（７３０’９．　５　
ｍｍｏｌ）を加え、８０Ｃで１５分間加熱攪拌した。冷
却後過剰のオキシ塩化リンを減圧で留去し、残留物に氷
を加えエーテル（３０ｍｔＸ４回）抽出した。無水ｆｆ
ｔ酸ナトリウムで乾燥後エーテルを減圧留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
：クロロホルム＝１：１）で精製することにより５−フ
ルオロ−６−クロロウ’ｆｌシル４０３ｑ（収率４９％
）を得た。

昇華点　２４７〜２４９Ｃ１９Ｆ　ＮＭＲ（Ｃ１）、Ｃ０ＣＤ、：ＣＦＣＩ　、）
：δ−１６６４＜ｓ＞・Ｉ几（ＫＨｒ）　　：　　１７３５．　１６９０．１６
７０ａπ−凰（’ｃ＝ｏ）Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　Ｍ
”１６６　（２４）　＋１６４　（７１）、１２３　（
２３）、１２１（６６）、８６　（１００）、５８　（
２５）。

参考例５）ｌ　チに７＝’）　ン（２，３６ｇｗ　１９．５ｍｍ
ｏｌ）及びオキシ塩化り７　（２３ｇ　ｖ　　１５Ｑｍ
ｍｏ　ｔ）の混合物に１−メチル−５−フルオロバルビ
ッール酸（’２．４　ｇ＋　　１５ｍｍｏｌ）を加え８
０Ｃで１５分間加熱攪拌した。冷却後過剰のオキシ塩化
リンを減圧で留去し、残留物に氷を加えエーテルで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後エーテルを減圧で留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：クロロホルム＝１１）で精製することに
より３−メチル−５−フルオロ−６−クロロウラシル１
．９３ｇ（収率７２％）ｔ−得た。

昇華点　２０５〜２０７Ｃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ３：ＴＭＳ）：δ３．２１
（Ｓ。

ＣＨ，） ”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０（１）、：　ＣＦＣＩ　、）
：δ−１６４，９（Ｓ）ＩＮ、（ＫＨｒ）：　１７２５，１６７０，１６５０ｃ
ｒｎ　’（’ｃ＝ｏ）Ｍａｓｓ　　：　　ｍ／ｅ　　（ｒｅｌ、　　ｉｎｔ、
）Ｍ”１８０　　（２７）＋１７８（８２）、１２３　
（２８）、１２１　（８１）。

８６　（１００）、５８　（３５）・参考例６ジメチルアニリン（２３６ｖ＊　１．９５ｍｍｏｌ）及
びオキシ塩化リン（２，３ｇ＋　　１５　ｍｍｏｌ）の
混合物に１−ベンジル−５−フルオロバルビッール酸（
３５４Ｗ、　１．５ｍｍｏｌ）を加え８０Ｕで１５分間
加熱攪拌した。冷却後過剰のオキシ塩化リンを減圧で留
去し、残留物に氷を加え、エーテル抽出した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後エーテルを減圧留去した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：クロロホルム＝１　：　３）で精製することによ
ジ３−ベンジルー５−フルオｏ　−６−クロロウラシル
３５８キ（収率９４％）′５ｒ：得たＯ融点　１９７〜１９８ＣＩＨＮＭ几（ＣＤＣＩ　３−ＣＤ３ＵＤ：　Ｔへ（Ｓ）
：δ４．２（ｂ　Ｓ、ＮＨ）　、５．１９　（Ｓ＋　Ｃ
Ｈ２）　＋７．１〜７．６　（ｍ、　Ｃ，）ｌ、）　。

”Ｆ　ＮＭｌ（（ＣＤＣＩ、−ＣＤ３（ＪＤ：　ＣＦＣ
Ｉ　３）：　　δ−１６３，５（ｓ）・ＩＲ（ＫＨｒ）：　１７２０，１６５０Ｃｒｎ　’　（
’ｃ＝ｏ）吃前例７５−フルオロ−６−クロロウラシル（７０■。

０．４３ｍｍｏ１）のＴＨＥ’　（２／ｎｊり溶液に、
テトラヒドロフラン（２，４／ｄ）及び塩化スルフリル
（１０８１’ｌＦ　、　０．８０ｍｍｏ　ｌ　）から調
製したα−クロロテトラヒドロフラン溶液とトリエチル
アミン（２１８％２．１６ｍｍｏ　ｌ　）のＴＨＦ　（
１，２１ｄ）溶液を同時にン葡下した。室温で１５時間
攪拌した後、減圧で溶媒を留去した。残留物に希塩酸を
加え酸性にした恢、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロ
ロホルム−２：３）で精製することによ）５−フルオロ
−６−クロロウラシル２０．９〜を回収すると共に、３
−（２−テトラヒドロフリル）−５−９１％）を得た。

融点：１２ＦＩ：付近で軟化しかけるが以後２４０Ｃま
１化なしＩＨＮＭＩＩシ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３　二　ＴＭＳ）　　
δ　１．７〜２．７（ｍ、　４ｔ−１）　１３．７〜４
．４　（ｍ、　３Ｈ）　。

６．５　（Ｉｎ、　ＩＨ）　。

！９Ｆ　ＮＭ）Ｌ（ＣＤ３ＣＵＣＤ３：ＣＦＣＩ　３）
：δ−１６４，８（ｄ、Ｊ＝ｌＨｚ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５０，１６８０，１６７０．１
６２５ｃｍ−”　（’Ｃ＝Ｏ）Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）Ｍ＋
２３６　（２）　＋　２３４（４）、　１０５　（１２
）、　７１　（１００）。

７０　（１２）、　４３　（４３）、　４１　（４０）
。

実施例１３−ヘ／シル−５−フルオロ−６−クロロウラシル（５
２０ｎ！、２．０４ｍｍｏ　ｌ）のジメチルホルムアミ
ド（３ｍ／）溶液に炭酸カリウム（１，３８ｇ、　１０
ｍｍｏｌ）を加え続いてヨウ化メチル（２，８４ｇ、　
２０ｍｍｏｌ）を加えた。１００Ｃの油浴で２時間加熱
攪拌後金塩酸を加え酸性にした後エーテル抽出した。

エーテル層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で況浄した後無
水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧で溶媒を留去した。残留
物ケシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）で精製することにより１−メチル−３−ベンジル−
５−フルオロ−６−クロロウラシル４６８’９（収率８
６％）を得た。

融点　８７〜８８ＣＩＨＮＭＲ（Ｃ３）Ｃ１３：　ＴＭＳ）　：δ３．５１
　（ｓ、　３Ｈ）　。

５．１０　（ｓ、　２Ｈ）　、’！、１〜７．６　（ｒ
ｎ。

５）１）・１’Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３：ＣＦＣｌ　３）：δ−
１５７，１（Ｓ）・ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７２０，１６７０，１６６０ｃｒ
ｒ１’（’ｃ＝ｏ）Ｍａｓｓ　：ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　Ｍ”
２７０　（６）　＋　２６８（１７）、９１　（１００
）・実施例２３−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロ−６−
りｏｏウラシ／’　（１０５”Ｐｔ　　Ｏ，４３ｍｍｏ
　ｌ）のジメチルホルムアミド（２４溶液）に炭酸カリ
ウム（１３８”Ｐ＋　　１．０ｍｍｏｌ）　ｆｔ加え、
続いてヨウ化メチル（１４２”Ｆ、１．０ｍｍｏｌ）を
加え密栓した。１００Ｃの油浴で１０分間加熱攪拌後希
塩酸を加え酸性にしエーテル抽出した。エーテル層をチ
オ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し減圧で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製するこ
とにより１−メチル−３−（２−テトラヒドロフリル）
−５−フルオロ−６−クロロウ２シル８７〜（収率８１
％）を得た。

融点　１２２．５〜１２３Ｃ ’ＨＮＭ）Ｌ（ＣＤｅｌ　３：ＴＭＳ）：δ１．７〜２
．７　（ｍ。

４Ｈ）、３．５０　（ｓ、　３Ｈ）−３，９（ｍ。

ＩＨ）、　４．３　（ｍ、　ＩＨ）、　６．６０　（ｄ
、ｄ、。

Ｊ＝７．７Ｈｚ、５．７Ｈｚ、ＩＨ）−”９Ｆ　ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ　３：ＣＦＣＩ　、）：δ−１５７，９（ｂ
ｓ）・ ■几（ＫＢｒ）：　１７２０，１６６０ｃｒｎ−１（’
ｃ＝ｏ）Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、
）　Ｍ＋２５０　（１，２）　ｖ２４８　（３，９）、
１７９　（１４）、１００（１１）、　７１　（１００
）、　７０　（１１）？４３　（４１）、　４１　（１
５）・実施例３３−メチル−５−フルオロ−６−クロロウラシル（８０
１９，０，４５ｍｍｏ　１　）のジメチルホルムアミド
（２ｍｌ　）溶液に炭酸カリウム（３００〜、２．１７
ｍｍｏｌ）ｆ加え、続いてヨウ化メチル（６８４１ｒｌ
ｉ。

４．８２ｍｍｏｌ）を加えた。１００Ｃの油浴で１時間
だ。エーテル層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後無
水４Ａ酸ナトリウムで乾燥した。減圧で浴媒ヲ留去後、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロ
ホルム）で精製することによシ１．３−ジメチル−５−
フルオロ−６−クロロウラシル８２〜（収率９５％）を
得た。

融点　１００〜１００．５　ｔｌ；ＩＨＮＭ几（ＣＤＣＩ　３：ＴＭＳ）　　：　ａ　３．
４０　（ｓ、　３）１）。

３．５７　（ｓ、　３Ｈ）。

１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３：ＣＦＣｌ　３）　：δ
−１５７，９（ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７２０，１６
７０，１６５５ｃｒＲ’（’ｃ＝ｏ）Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、　１ｎｔ）　Ｍ＋１
９４　（１２）ｐ１９２　（３５）、　１３５　（３３
）、　１００（１００）、７２　（２６）。

実施例４３−メチル−５−フルオロ−６−クロロウラシル（５０
〜＋　　０．２８ｍｍｏ　ｌ　）のジメチルホルムアミ
ド（２ｒｒｌ　）溶液に炭酸カリウム（５８岬、０．４
２ｍｍｏｌ）を加え続いて臭化ベンジル（７２ＨＩ＋０
．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１００Ｃの油浴で２時間加
熱かくはん後希塩酸を加え酸性にした後エーテル抽出し
た。エーテル層を水洗した後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ　−ヘキサンニエーテル＝３　
：　２）で精製することに！、９１−ベンジルー３−メ
チルー５−フルオロ−″“６−クロロウラシル４４．７
〜（収率５９％＞を得た。

融点　９８Ｃ１）（ＮＭ几（ＣＬ）Ｃ１３：ＴＭＳ）：　δ３．３８
　（Ｓ、　３）１）。

５．２５　（ｓ、　　２Ｈ）、　　７．３２　（ｓ、　
　５Ｈ）。

”Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３：ＣＦＣＩ　ｓ）：　δ−
１５６，４（Ｓ）・ＩＲＣＫＢｒ）：　　１７２０，１６７５．１６５０ｔ
Ｍ−”（’ｃ＝ｏ）・Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　Ｍ
”　　２７０　（１２Ｌ２６８　（３３）、９２　（４
４）、９１（Ｚｏｏ）、６５　（６０）。

試験例増殖抑制試験は、マウスのリンパ性白血病細胞（ｐ３８
８）を、１０％仔牛脂児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０
培養液に加え、培養細胞数ｔ−５，４Ｘ１０’個／ｌに
調製し、本発明化合物の水溶液ｌＸｌ０”ｐｍｏｌ　／
　ｍ、Ｉ　Ｘ　１０−　”　ｔｔｍｏｌ　／　ＩＩまた
はｌＸｌ０−’μｍｏｌ／ｄを加えた後、３７Ｃで４３
時間靜置培賞した。測定はコールタ−カウンターを用い
、浮遊細胞数を測り対照に対する抑制率を求めた０結果
を表に示す。

手　　続　　補　　正　　書（自発）昭和６０年２月２８日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１，３−二置換−５−フルオロ−６−クロ
ロウラシル誘導体（式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はアルキル
基、アルケニル基、アラルキル基又は含酸素複素環基で
ある。）。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１，３−二置換−５−フルオロ−６クロロ
ウラシル誘導体を主成分とする、抗腫瘍剤（式中、Ｒ＾
１及びＲ＾２はアルキル基、アルケニル基、アラルキル
基又は含酸素複素環基である。）。