JPS63165357A - ｐ―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なｐ−グアニジノ安息香酸誘導体および
それらを官有する医薬品に関する。さらに詳しく言えば
、一般式 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される新規なｐ−グアニジノ安息香酸フェニルエステ
ル誘導体、および該誘導体を宮む、一般（式中、すべて
の記号は後記と同じ意朱を表わす。）で示されるｐ−ク
アニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体を有効成分と
して含有するエラスターゼ阻害剤に関する。

〔発明の背景〕

好中球から放出されるライソゾーム水解酵素群は、微生
物あるいは炎症等による組織の損傷に対する生体防御反
応に重要な働きをしている。ライソゾーム＃素群の中で
、アズール顆粒に局在する中性セリンブロティンナーゼ
に属するエラスターゼおよびカテブシンＧは主に結合組
織分解の役割をしている。特に、エラスターゼは肺組織
等の弾性維持のため直接機能しているエラスチンの架橋
構造や蛋白の疎水性部位を切断して弾性結合織を分解す
る〔Ｊ、Ｃｅ１１．Ｂｉｏｌ、、４０．３６６　（１９
６９）］。さらにエラスターゼはエラスチンのみならず
、コラーゲン線維の架橋領域をも選択的に分解する［Ｊ
。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　８４，５５９（１９７８））他、
プロテオグリカン等の組織構造蛋白にも作用する（　Ｊ
　、ＣＩ　ｉｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、。

５７．６１５（１９７６）］など結合組織代謝において
中心的な役割を演じている。

生体において、エラスターゼはセリン酵素に共通の阻害
因子、α１−プロテインナーゼインヒビター（（４−Ｐ
Ｉ）によって不活性化されるが、酵素−阻害因子系のバ
ランスに乱れが生じたとき、組織破壊性の症状が出現す
る［　Ｓｃｈｗｅｉｚ、　Ｍｅｄ、　Ｗｓｈｒ、　。

１１４．８９５（１９８４）］。

正常組織におけるエラスチンの代謝回転は非常に遅い〔
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙｔ　１２０　、９２　（１
９７８）　〕が、肺気腫（Ａｍ、　Ｒｅｖ、Ｒｅ５ｐｉ
ｒ、Ｄｉ＊、、　１１０，２５４（１９７４）　：１を
はじめ、アテローム性動脈硬化［Ｌａｂ、　Ｉｎｖｅｓ
ｔ、　。

２２．２２８（１９７０）］あるいはりウマチ性関節炎
［１ｎＮｅｕｔｒａｌ　Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ　ｏｆ　Ｈ
ｕｍａｎ　ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒＬｅｕ
ｋｏｃｙｔｅｍ、　Ｕｒｂａｎ　ａｎｄ　Ｓｃｂｗａｒ
ｚｅｎｂｅｒｇ、　Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ　−Ｍｕｎｉｃ
ｈ　（１９７８）　、　３９０頁〕等の釉々の病的条件
下ではエラスチン分解の異常元通がみられ、エラスター
ゼと疾患との関連が注目されている〔感染・炎症・免疫
、　１３．１３（１９８３）］。

〔従来の技術〕

以上のような背景のもとに、最近エラスターゼ阻害剤の
研究開発がさかんに行なわれており、種種のエラスター
ゼ阻害物質が提案され、特許出願されているが、本発明
のようなグアニジノ安息香酸誘導体から成るエラスター
ゼ阻害物質は今まで全く知られていない。

一万、従来よりｐ−クアニジノ安息香酸の種々のエステ
ルが知られている。

例えば、 （１）特公昭５４−４０５３４号明細書には、式で示さ
れる化合物が開示され、 （２）特開昭５０−４０３８号明細書には、一般式（式
中、♂は芳香族基を示し、上記芳香族基は低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カ
ルボキシ低級アルキル基、カルボエトキシ低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アシルアミド基あるいはカルバ
モイル基で置換されていてもよい）（関連箇所のみ抜粋
ンで示される化合物が開示され、 （３）特公昭５７−３５８７０号明細書には、一般式（
式中、Ｚａは炭素−炭素共有結合、メチレン基、エチレ
ン基およびとニレン基よりなる群から選択される基を表
わす。）で示される化合物が開示され、 （４）等開昭５５−５５１５４号明細書には、一般式（
式中、ｚｂはメチレン基、エチレン基またはビニレン基
を表わし、Ｒｂは低級アルキル基を表わす。ンで示され
る化合物が開示され、 （５）西独公開特許３００５５８０号明細書には、一般
式 （式中、ｚＣはスルフォニル基または一一〇〇で表わさ
れる基を示し、ｚｄは単結合、メチレン、エチレンまた
はビニレンを表わし、Ｒｃおよび／またはＲｄは水素ま
たはアルキルを表わす。）で示される化合物が開示され
、 （６ン　　西独公開特許１９０５８１３号明細書には、
一般式 （式中、Ｒｅおよび／またはＲｆは水素、アルキル、ア
リール、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミン、アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシま
たはノーロゲンを表わし、ｔはゼロまたは１を表わす。

） で示される化合物が開示されている。

（７）　ＵＳＰ−４，４２３，０６９号明細書には、一
般式〔式中、Ｒｇはハロゲン、トリハロメチル、ニトリ
ル基、ホルミル基、ＯＲ’　、　Ｃ０Ｒ１，Ｃ０ＯＲ’
　、　Ｃ０ＮＨ，またはＣｏＮＲｊＲｋＣ式中、Ｒ’、
Ｒ５またはＲｋは炭素数１〜８のアルキル基を表わす。

）を表わし、Ｒは水素または記号Ｈｇで記される基を表
わす。〕で示される化合物またはその塩を投与する受胎
阻害方法が開示され、 （８）　　特開昭６１−４３１５１号明細書には、一般
式（式中、ＲＬは水素、ニドＩＪル基またはエーテル基
を表わし、Ｒｏは水素、エーテル基、エステル基または
カルバモイル基を表わし、ＲとＲが同時に水素を取る場
合は除く。） で示される化合物またはその塩を含有するアクロシン抑
制剤が開示されている。

しかしながら、上記（１）〜（６）の明細書中において
は、これらの化合物はすべてトリプシンやプラスミンを
阻害する作用を有しているので、急性膵炎の治療や抗プ
ラスミン剤として出血性疾患に有用であることが記載さ
れているだけであり、同じく上記（７）および（８）の
明細書中における化合物はすべて受精時に重要な酵素で
あるアクロシン等を抑制する作用を有しているので、受
胎阻害方法や受精阻害剤として有用であることが記載さ
れているだけである。

これらの化合物のエラスターゼ阻害作用については全く
触れられていないし、作用の有無を確認したという報告
も今まで全くなされていない。

エラスターゼはトリプシンやプラスミンと同じセリンプ
ロテインナーゼに属するが（以後、エラスターゼと区別
するために、トリプシンやプラスミンを「他のセリンプ
ロテインナーゼ」と記載する。）、これらとは酵素蛋白
的性質や基質特異性の点で大きく異なり、従って、エラ
スターゼは他のセリンプロテインナーゼとは本質的には
全く別種の酵素群であると考える万が好ましく、それら
あ阻害剤を開発する場合にも全く異った観点から考える
べきである。すなわち、エラスターゼ、特にヒト好中球
エラスターゼは分子量約３０，０００［Ｂｉｏｃｈｅｍ
、Ｊ、、　１５５．２５５（１９７６）　Ｅの、等電点
が−８，７７〜９．１５の範囲内１：　Ａｎａｌ、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、、　９０　、４８１（１９７８））にあ
る塩基性糖蛋白［”　ＰｒｏｔｅｉｎＤｅｇｒａｄａｔ
ｉｏｎ　ｉｎ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｄｉｓｅａｓｅ
　”　、　Ｄ、ＥｖｅｒｅｄおよびＪ、Ｗｈｅｌａｎ編
、５１頁、　Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｅａ、　Ａｔ
ｏｓｔｅｒｄａｍ（１９８０）］であり、他のセリンブ
ロテインナーゼとは酵素蛋白的性質が異なっている。さ
らに基質特異性においてもエラスターゼは主にアラニン
残基のＣ末端側で切断するエンドペブチタ゛−ゼであり
、この点でも他のセリンプロテインナーゼとは異なる。

このように両者は根本的に異なるものであるから、エラ
スターゼの阻害物質を他のセリンブロテインナーゼ阻害
剤から類推することは全く不可能なことである。

〔発明の目的〕

本発明者らは、これらの矧見に基づき、従来のエラスタ
ーゼ阻害剤とは全く異った化学構造を有するエラスター
ゼ阻害剤を見い出すべく鋭意研究を重ねた結果、今回、
意外にも他のセリンプロテアーゼ阻害物質として知られ
ていたある種のｐ−グアニジノ安７−１香酸フェニルエ
ステル誘導体がエラスターゼ阻害作用を有していること
を見い出し本発明を構成した。

他のセリンプロテインナーゼ阻害物質がエラスターゼ阻
害作用を併せもっていることは今回実１験によって初め
て確認されたことであって、それまでは全く予想されな
いことであった。

〔発明の構成〕

従って本発明は一般式 〔式中、（Ｒ”　）ｍは ２−メチル、３−メチル、２，３−ジメチル、３．５−
ジメチル、３−エチル ２−メトキシ、３−メトキシ、４−メトキシ、３．５−
ジメトキシ、 ５−エタンスルホニルオキシ−３−メトキシメチル、３
−ヒドロキシ−５−メトキシメチル、５−（４−グアニ
ジノベンゾイルオキシ）−３−メトキシメチル、 ３．５−ジカルボキシ、３−カルボキシ−２−クロロ、
２−カルボキン−５−クロロ、２−クロロ−３−メトキ
シカルボニル、２−クロロ−４−メトキシカルボニル、
３−クロロ−４−メトキシカルボニル、５−クロロ−２
−メトキシカルボニル、３−クロロ−５−メトキシカル
ボニル、３，５−ビス（インプロポキシカルボニル）、
５−クロロ−２−インプロポキシカルボニル、２−クロ
ロ−３−イソプロポキシカルボニル、３−ｓｅｃ−ブト
キシカルボニル−２−クロロ、 ３−メトキシカルボニルメチル、２−クロロ−３−メト
キシカルボニルメチル、２−９０ロー４−メトキシカル
ボニルメチル、３−クロロ−４−メトキシカルボニルメ
チル、 ４−（２−メトキシカルボニルビニル）、２−フルオロ
、３−フルオロ、４−フルオロ、２．６−ジフルオロ、
２．３−ジフルオロ、２．３，４，５．６−ペンタフル
オロ、２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、２，５−
ジクロロ、２．６−ジクロロ、３．５−ジクロロ、３−
クロロ−５−メトキシ、４−クロロ−３−メトキシ、２
−クロロ−５−メトキシ、２−ブロモ、３−ブロモ、４
−ヨード、２−トリフルオロメチル、３−トリフルオロ
メチル、３．５−ビストリフルオロメチル、３−アセチ
ル、２−アセチル−５−メトキシ、２−アセチル−５−
プロポキシ、２−アセチル−５−クロロ、５−クロロ−
２−７’ロピオニル、５−クロロ−２−イソブチリル、
３−ベンゾイル、４−ベンゾイル、４−ベンゾイル−２
−クロロ、４−ベンゾイル−２，３−ジクロロ、５−ク
ロロ−２−シクロペンチルアセチル、 ３−アセトキシ、４−アセトキシ、５−アセトキシ−３
−クロロ、３−１０ロー５−プロピオニルオキシ、３−
ベンゾイルオキシ、３−（４−グアニジノベンゾイルオ
キシ）、３．５−ビス（４−グアニジノベンゾイルオキ
シ）、３−アセチル−３−（４−グアニジノベンゾイル
オキシ）、５−（４−グアニジノベンゾイルオキシ）−
３−メトキシカルボニル、３−クロロ−３−（４−グア
ニジノベンゾイルオキシ）、５−（４−グアニジノベン
ゾイルオキシ）−３−メトキシ、５−（４−グアニジノ
ベンゾイルオキシ）−３−メチル、５−アセトキシメチ
ル−３−クロロ、 ４−メシル、 ５−メシルオキシ−３−メトキシ、３−クロロ−５−メ
シルオキシ、３−クロロ−５−エタンスルホニルオキシ
、３−クロロ−５−イソプロパンスルホニルオキシ、５
−ベンゼンスルホニルオキシ−３−クロロ、５−エタン
スルホニルオキシ−３−メチル、 ５−カルバモイル−３−クロロ、３−　（Ｎ、Ｎ　−ジ
メチルカルバモイル −メチルカルバモイル）、３−（４−グアニジノベンゾ
イルオキシ）−５−（Ｎ−メチルカルバモイル）、３．
５−ビス（Ｎ−エチルカルバモイル）、３、５　−　ヒ
ス（Ｎ−７’口ビルカルバモイル、５−（Ｎ−ベンジル
カルバモイル）−３−（４−グアニジノベンゾイルオキ
シ）、３−クロロ−５−（Ｎ−（３−ピリジル）カルバ
モイル）、３−クロロ−５−（　Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシ）、３−クロロ−５−（Ｎ−エチルカル
バモイルオキシ）、 ３−スルファモイル、３−クロロ−４　−　（　Ｎ，Ｎ
−ジメチルスルファモイル）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
スルファモイル）、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモ
イル）、４−（Ｎ，Ｎ−・ジエチルスルファモイル）、
３−クロロ−４　−　（　Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモ
イル）、３−クロロ−５　−　（　Ｎ，Ｎ−ジエチルス
ルファモイル）、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイ
ル）−２−フルオロ、４　−　（　Ｎ，Ｎ−ジプロピル
スルファモイル）、４−（１−ピロリシニルスルホニル
ン、３−ピペリジノスルホニル、３−モルホリノスルホ
ニル、４−モルホリノスルホニル、 ３−クロロ−５−（Ｎ−（４−スルファモイルフェニル
）カルバモイル）、３−１０ロー５　−　［Ｎ−　（　
４　−　（　Ｎ，Ｎ　−　ジメチルスルファモイル）フ
ェニル）カルバモイル〕、３−クロロ−５−（Ｎ−（　
４　−　（　Ｎ，Ｎ　−　ジエチルスルファモイル）フ
ェニル）カルバモイル〕、 ２−クロロ−５−（Ｎ−メシルアミノ）、３−クロロ−
５−（Ｎ−エタンスルホニルアミノ）、３−ニトロ、４
−ニトロ、 ３−ヒドロキシ−５−メチル、５−ヒドロキシ−３−メ
トキシ、５−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル、３
−クロロ−５−ヒドロキ７、３−（４−グアニジノベン
ゾイルオキシ）−５−ヒドロキシ、５−ヒドロキシ−３
−（Ｎ−メチルカルバモイル）、ａ−（Ｎ−ベンジルカ
ルバモイル）３−グアニジノ、４−グアニジノ、２−ク
ロロ−５−グアニジノ、 ５−ベンジルオキシ−３−クロロ、 ３−クロロ−５−（４−グアニジノフェニルチオメチル
）、 ３−クロロ−５−（４−モルホリノスルホニル）フェノ
キシメチル、３−メトキシ−５−（４−モルホリノスル
ホニル）フェノキシメチル、３−クロロ−５−（３−ピ
リジル）オキシメチル、 ３−メトキシ−５　−　（　１．１−ジオキソチアゾル
ー３−イル）カルボニルオヨび３−クロロ−５−（１．
１−ジオキソチアゾルー３−イル）カルボニ、ル基から
選ばれる基を表わす。〕 で示されるｐ−グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘
導体、およびその酸付加塩である新規な化合物に関する
。

一般式（　ＩＡ）で示される化合物群には、上位概念と
しては、前記した〔従来の技術〕で述べた各発明に會ま
れるものも一部存在するが、個々の化合物についての具
体的な記載は全くす＜、従って、一般式（　ＩＡ）で示
されるすべての化合物は全く新規であると考えられる。

さらに、本発明は一般式 （式中、Ｒ２は、 （１）水素原子、 （１１）炭素数１〜４のアルキル基、 （１１リ　炭素数１〜４のアルコキシ基、（ＩＶ）　　
炭素数２〜５のアルコキシメチル基、（Ｖ）　　弐ＣＯ
ＯＲ”　（式中、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜４の
アルキル基を表わす。）で示される基、 （ｖｌ）式ＣＨ２ＣＯＯＲ’　（式中、Ｒ１は前記と同
じ意味を表わす。）で示される基、 （ｗｉｔ）　　式ＣＨ　＝　ＣＨ　−　ＣＯ．ＯＲ”　
Ｃ式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。）で示°され
る基、（ｖｅｉｌ）　　ハロゲン原子、 （ｉＸ）　　トリフルオロメチル基、 （Ｘ）　　弐ＣＯＲ’　（式中、Ｒ４は炭素数１〜４の
アルキル基、フェニル基、クアニジノフェニル基、シク
ロペンチルメチル基またはシクロヘキシルメチル基を表
わす。〕で示される基、 （×１）弐〇ＣＯＲ’　（式中、Ｒ４は前記と同じ意味
を表わす。）で示される基、 （×ｌｌ）弐ＣＨ，０ＣＯＲ’　（式中、Ｒ４は前記と
同じ意味を表わす。）で示される基、 （Ｘｉｉ＋）式Ｓｏ、Ｒ’　（式中、Ｒ４は前記と同じ
意味を表わす。）で示される基、 （ｘｉｖ）式０５０．Ｒ’　（式中、Ｒ４は前記と同じ
意味を表わす。）で示される基、 （×■）弐Ｃ０ＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ５およびＲ６は
それぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基を表わすか、あ
るいはＲ，、Ｒ’およびそれらの結合している窒素原子
が一緒になってピロリジニル基、ピペリジノ基、または
モルホリノ基を表わす。）で示される基、 （ＸＶｉ）式０ＣＯＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ５およびＲ
６は前記と同じ意味を表わす。〕で示される基、 （ｘｖｉｌ）式Ｓｏ、ＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ３および
Ｒ６は前記と同じ意味を表わす。）で、示される基、Ｒ
６は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、（ＸＩ
Ｘ）　　式ＮＨ３０，Ｒ’　（式中、Ｒ１は炭素数１〜
４のアルキル基またはフェニル基を表わす。）で示され
る基、 （ｘｘ）ニトロ基、 （ＸＸＩ）水酸基、 （ＸＸｉ）ヒドロキシメチル基、 （ｘｘｌリグアニジノ基、 （ｘｘｌｖ）ベンジルオキシ基、 （ＸＸＶ）グアニジノフェニルチオメチル基、（ｘｘｖ
ｌ）モルホリノスルホニルフェノキシメチル基、 （ｘｘｌｌ）ピリジルオキシメチル基または（か１ｌＤ
（１，１−ジオキンチアゾルー３−イル）カルボニル基 を表わしｎは１〜５の整数を表わし、かつｎが２以上の
整数を表わす場合、それぞれのＲ２は互いに同じであっ
てもよいし又は異なっていてもよい。）で示されるｐ−
グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体、およびそ
の酸付加塩を有効成分として官有するエステラーゼ阻害
剤である新規な用途に関するものでもある。

特許請求の範囲を含む本明細書に２いて、単に”アルキ
ル基”と示される場合、それは直鎖または分枝鎖のアル
キル基を意味するものとする。

一般式（ＩＢ）においてＲ２で表わされるアルキル基、
およびＲ２で表わされるアルコキシ基中のアルキル部分
、およびＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で表わされ
るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル基およびそれらの異性体が挙げられ、いずれの基も
好ましい。

一般式（ＩＢ）において、Ｒ２で表わされるハロゲン原
子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が挙
げられ、いずれの基も好ましい。

一般式（ＩＢ）において、Ｒ２で表わされる基としては
（１）から（ｘｘｖｍ）で示されるいずれの基も好まし
い。

一般式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で示される化合物の酸付加
塩は、非毒性かつ水溶性であることが好ましい。

適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩の如き無
機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩
、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イ
セチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩の如き有
機酸塩が挙げられる。

一般式（ＩＢ）で示されるすべての本発明化合物（一般
式（ＩＡ）で示される化合物を含む）は公知の方法によ
り製造することができる。

例えば、一般式 （式中、Ｘはノ・ロゲン原子を表わす。）で示される化
合物の酸付加塩と一般式 （式中、Ｒ２及びｎは前記と同じ意味を表わす。）で示
される化合物を反応させることにより製造される。

上記反応はハロゲン化水素を副生ずる縮合反応であるか
ら反応を促進するため、脱／・ロゲン化水素剤を存在さ
せるのが有利である。かかる脱ノ・ロゲン化水素剤とし
ては第三級有機アミン、所望によっては金屑重炭酸塩等
の無機塩基を使用することができる。第三級有機アミン
としては脂肪族または芳香族または複素環式アミン、例
えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルア
ニリン、ピリジン等が使用される。なかでもピリジンは
反応成分の溶媒としても作用するので特（こ好ましい。

また無機塩基としては例えば重炭酸ソーター炭酸ソーダ
、苛性ソーダ等が使用される。

溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロ
フラン、ピリジン等が使用でき、前述した如くピリジン
は脱）・ロゲン化水素剤としても作用するので特に好ま
しいものである。

反応は比較的早く進行するので室温、所望によっては少
し冷却して行なってもよく、一般には０°Ｃから室温で
行なうとよい。反応時間は使用する反応温度によって変
化するが、一般には３０分〜４時間、好ましくは３０分
〜２．５時間で充分である。

反応を実施するにあたっては、上記原料化合物（１）を
溶媒、好ましくはピリジン−こ溶解し、この溶液に原料
化合物（ＩＩ）を加えるとよい。、原料化合物（ｎ）は
ピリジンを溶媒としたとき＠解せず、したがって反応は
不均質系となるが、反応の進行（こ従って目的生成物が
ピリジンに溶解するので、究極的には均一浴液を形成す
る。ピリジン以外の溶媒を使用した場合必すしも均一系
とはならないが、不均一系のままでも反応を行なうこと
ができる。

目的生成物はハロゲン化水素との塩の形で生成する。こ
の目的生成物を分解するにあたっては、使用した溶媒に
よっては濃縮しあるいは濃縮せずに重炭酸すｌ−ＩＪウ
ムを加えて、生成物を炭酸塩にすると結晶として析出す
る。特に溶媒としてピリジンを用いたときには蒸発濃縮
せずにそのまま炭酸塩にすることによって結晶が析出す
る。勿論、目的生成物は溶媒を蒸発乾固しても得られる
が、上記の如く結晶析出せしめる万が精製された純度の
高いものが得られるので好ましい。

このようにして得られた本発明化合物（ＩＢ）は、更に
所望により、公知の方法（こよって前記した適尭な酸付
加塩に変換することができる。

また、上記の塩に変換する過程で結晶として析出しない
場合には、シリカゲル等を用いたカラムクロマトクラフ
イζこより精製することができる。

上記反応で使用する原料化合物（Ｉｆ）はｐ−グアニジ
ノ安息香酸をチオニルクロライドと反応させる普通の方
法で製造できる。この場合、生成する原料化合物（ＩＩ
）はハロゲン化水素塩、特に塩酸塩である。

原料化合物（ＩＩ）はグアニジノ安息香酸から酸・・ラ
イド（ＩＩ）を生成する際に副生ずるノ・ログン化水素
の塩として得られ、これをこのまま用いる万が有利であ
る。

一般式（１）で示される化合物は公知化合物であるか、
あるいは公知の方法により容易（こ製造することができ
る。

さらに一般式（ＩＢ）で示される本発明化合物のうちＲ
１の中の少なくともひとつがカルボキシル基を表わす化
合物、すなわち、一般式 （式中、Ｒ２ａはＲ２で示される基のうちカルボキシル
基を除（基を表わし、ｐは１〜５の範囲内での整数を表
わし、ｑは０または１〜４の範囲内での整数を表わし、
かつＩ）＋Ｑは１〜５の範囲内での整数を表わす。）で
示される化合物は、一般式（式中、記号φはフェニル基
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物を脱ベンジル化反応に付すことにより
得られる。かかる脱ベンジル化反応は不活性ガス（例え
ば、アルゴン、窒素等）雰囲気中、例えは、無水の臭化
水素−酢酸溶液を用いて行なわれる。温度は一般（こは
０〜５０℃で、好ましくは室温で行なうのがよい。

また化合物（ＩＶ）は前記一般式（ＩＩ）で示される化
合物の酸付加塩と一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をエステル化反応に付すことによって得
られる。この反応は前述の記載と同様にして行なう。

また化合物（Ｖ）は、一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をベンジル化反応に付すことにより得る
ことができる。ベンジル化反応は公知の方法によって行
なわれる。

一般式（ＶＩ）で示される化合物は公知化合物であるか
、あるいは公知の方法により容易に製造することができ
る。

一般式（■幻で示される本発明化合物のうちＲ２の中の
少なくともひとつがヒドロキシメチル基を表わす化合物
、すなわち一般式 （式中、１ｔ２ｂはＲ２で示される基のうちヒドロキシ
メチル基を除く基を表わし、ｒは１〜５の範囲内での整
数を表わし、３はＯまたは１〜４の範囲内での整数を表
わし、ｒ　＋　ｓは１〜５の範囲内での整数を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物は、一般式（式中、ＴＨＰは２−テトラヒドロピ
ラニル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表
わす。）で示される化合物を脱ＴＨＰ化反応に付すこと
により得られる。かかる脱ＴＨＰ化反応は、例えば、酢
酸、７’ロビオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン
酸の如き有機酸の水溶液（好ましくは酢酸）または塩酸
、硫酸の如き無機酸の水溶液中、好適には水と混オロし
うる有礪溶媒、例えばメタノールまたは１．２−ジメト
キシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランの
如きエーテル類存在下室温から７５℃の温度（好ましく
は３７℃以上の温度）で行なうとよい。

また化合物（■ンは一般式（ＩＩ）で示される化合物の
酸付加塩と一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ１）で示
される化合物をエステル化反応に付すことにより得られ
る。かかる反応は前述の記載と同様にして行なう。

式ＯＮ）で示される化合物は、一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を脱ベンジル化反応に付すことにより寿
られる。かかる脱ベンジル化反応は、例えば、水素ガス
雰囲気下、触媒としてパラジウム−炭素を用いて酢酸エ
チル、エタノールおよびベンゼン等を使用して、一般ｌ
こはＯ〜４０゛Ｃの温度で（好ましくは常温で）行なわ
れる。

式（■）で示される化合物は公知の化合物であるか、ま
たは公知の方法によって得ることができる。

さら１こ一般式（ＩＢ）で示される本発明化合物のうち
、一般式 （式中、Ｒ２（は （１）水素原子、 （１リ　炭素数１〜４のアルキル基、 （ｉｉｉ）　　炭素数１〜４０アルコ＋’７基、（１■
）炭素数２〜５のアルコキシメチル基、（ｖ）弐Ｃ００
Ｒ３（式中、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜４のアル
キル基を表わす。）で示される基、（ｖｌ）弐ＣＨ，Ｇ
ＯＯＲ３Ｃ式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。ンで
示される基。

（Ｖ：＋）　　ハロゲン原子、 （ｖ：１ｉ）　　トリフルオロメチル基、（ＩＸ）弐Ｃ
ＯＲ’　（式中、Ｒ４は炭素数１〜４のアルキル基、フ
ェニル基、グアニジノフェニル基、シクロペンチルメチ
ル基またはシクロヘキシルメチル基を表わす。）で示さ
れる基、 （×）弐〇〇ＯＲ’　（式中、Ｒ４は前記と同じ意味を
表わす。）で示される基、 （×１）式ＣＨ２０ＣＯＲ’　（式中、Ｒ４は前記と同
じ意味を表わす。）で示される基、 （×１）式Ｓｏ、Ｒ’（式中、Ｒ４は前記と同じ意味を
表わす。ンで示される基、 （ｘｉｉｉ）式０５０．Ｒ’　Ｃ式中、Ｒ４は前記と同
じ意味を表わす。）で示される基、 （ｘｉｖ）弐〇〇ＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ５およびＲ６
はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基を表わすかあ
るいはＲ５，Ｒａおよびそれらの結合している臂素原子
が一緒になってピロリジニル基、ピペリジノ基、または
モルホリノ基を表わす。）で示される基、 （×■）式０ＣＯＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ５およびＲ６
は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、 （ｘＶｌ）式ＳＯ，ＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ５およびＲ
６は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、 Ｒ６は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、（力
１１０式ＮＨ３０，Ｒ７（式中、Ｒ？は炭素数１〜４の
アルキル基、またはフェニル基を表わす。）で示される
基、 （ＸＩ）水酸基、 （ｘｘ）ヒドロキシメチル基 （ＸＸｉ）　　グアニジノ基 （ｘｉｉ）ベンジルオキシ基、 （ｘｘｔｉｉ）グアニジノフェニルチオメチル基、（ｘ
Ｘｌｖ）モルホリノスルホニルフェノキシメチル基、 （ＸＸＶ）ピリジルオキシメチル基または（ＸＸＶｉ）
　（１，１−ジオキソチアゾルー３−イル）カルボニル
基 を表わしｎ′は１〜５の整数を表わし、かつｎ′が２以
上の整数を表わす場合それぞれのＲ２（は互いに同じで
あってもよいし、または異なっていてもよい。）で示さ
れる化合物は、一般式 （式中、ＲＥよびｎ′は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と、式 ％式％）） で示されるシアナミドを反応させることによっても製造
することができる。

上記反応は原料化合物（Ｘ）を水またはメタノール、エ
タノール、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒
、あるいは水とアルコールとの混合溶媒中に加え、化合
物（Ｘ）と等モル量または過剰の鉱酸、例えば塩酸、硫
酸の存在下で過剰の式（ＸＩ）の化合物を加え、室温か
ら、反応混合物の還流温度で１５分から２時間反応させ
ることにより行γ了われる。

生成した目的化合物は、先の方法と同様にして単ｕｊ＋
ｉ　、精製され、また所望により酸付加塩に変換される
。

上記反応で使用する原料化合物（Ｘ）は、相当するｐ−
ニトロ安息香酸フェニルエステル化合物をエタノール等
の低級アルカノールに溶かし、常温常圧下または加温加
圧下にパラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ニ
ッケル等の水素化触媒の存在下に接触還元することによ
って容易に製造することができる。もう−万の原料であ
るシアナミド（ＸＩ）は公知化合物である。

〔効果〕

本発明の一役式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で示されるｐ−ク
アニシ７安息香酸フェニルエステル誘導体、およびその
は付加塩は、エラスターゼ阻害作用を有するので、呻乳
動物、特にヒトにおけるエラスターゼによるエラスチン
分解、コラーゲン線維の分解および／またはプロテオク
リカン分解の異常亢進に起因する疾患の治療および／ま
たは予防に有用である。そのような疾患としては、肺気
１腫、アテローム性動脈硬化およびリウマチ性関節炎等
が挙げられる。

本発明化合物のエラスターゼ阻害作用は以下ｌこ述べる
スクリーニング系により確認された。

エラスターゼｌこ対する阻害作用 （１）実験方法 ヒト好中球エラスターゼを用いて、Ｂｉｅｔｈらの方法
［Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｍｅｄ、、　７５　、３５０　（
１９７０〕を基本としたわずかな変法によって行なった
。すなわち、好中球エラスターゼに比収的特異注の高い
合成基質〔サクシニル−アラニル−プロリル−アラニル
−ｐ−ニトロアニリド（５ｕｅ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌ
ａ−ｐＮＡ、ペプチド研究所製造）〕を用いた吸光度法
である。

１ｍＭ　５ｕｃ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ｐＮＡ　　
（Ｎ−メチルピリドンで１００ｍＭに溶解し、その１０
０分の１量を反応混液に加えた）、０．１　Ｍ　トＩＪ
スー塩酸緩衝液（ｐＨ８，０）、０．２Ｍ塩化ナトリウ
ム水浴液、独々の濃度の検体液及び酵素液からなる反応
混液１　ｍｅを３７℃で３０分間インキュベートした。

反応孜に５０条酢酸１００μｔを加えて反応を停止した
後、遊離シたｐ−ニトロアニリドを４０５　ｎｍの吸光
度で測定し、次式ζこよって阻害率を求めた。

（２）結果 結果を表１に示す。

備考　１）本発明化合物は特開昭５０−４０３８号明細
曹の実施例４に記載された化合物で ある。

２ノ系物濃度が５０μｔ／−であるときの阻害チを示す
。

実験結果より、本発明化合物はエラスターゼ阻害作用を
有することが確認された。さらζこ、本発明化合物の４
性は十分に低いものであり、医薬品として十分安全に使
用できることが確認された。

例えは、マウスを用いた静脈内投与による急性毒性試験
において、一般式（ＩＢ）に２ける（Ｒ２）ｎが２．５
−　’）クロロ、水素Ｍ子、３−クロロ−５−ヒドロキ
シ、３−クロロ−５−エタンスルホニルオキシおよび３
−クロロ−４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルスルファモイル）を
表わす化合物のＬＤ、。領はともに５０〜１５０η／！
ｉ４の範囲内であった。従って、本発明化合物は哺乳動
物、特にヒトにおけるエラスターゼによるエラスチン等
の蛋白の分解の異常先進に起因する疾患の治療および／
または予防に有用であることが確認された。

一般式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で示される本発明化合物お
よびその酸付加塩を上記の目的で用いる（こは通常全身
的あるいは局所的に、経口または非経口で投与される。

投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理
時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、１回につ
き５ｏＩＮｉ、〜５００ｍｇの範囲で１日１回から数回
経口投与されるか、あるいは成人ひとり当り、１回につ
き１０ｍｑ〜２００■の範囲で１日１回から数回非経口
投与（好ましくは静脈内投与）される。もちろん前記し
たように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投
与量範囲より少ないｔで十分な場合もあるし、また範囲
を越えて必要な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳塘、マンニト
ール、ブドウ抛、ヒドロキシプロピルセルロース、微Ｉ
Ｍ晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法ｌこ従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例
えはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素
グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよ
うな安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のよ
うな慕解補助剤を含有していてもよい。成剤または丸剤
は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキノプロピルメチルセルロースフタレー
トなどの冑溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜し
てもよいし、また２以上の層で被膜してもよい。さらに
ゼラチンのような吸収されつる物質のカプセルも仮言さ
れる。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に計容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
言み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えばｍ製
水、エタノールを言む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法番こ
より処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不
活性な希釈剤以外に亜硫酸水素すｌ−ＩＪウムのような
安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナト
リウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有し
てもよい。スプレー剤の製造方法は、例えは米国特ｆＦ
第２８６８６９１号及び同第３０９５３５５号明細書に
詳しく記載され゛ている。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を仮言す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えは、注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。

このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤（例えは、ラクトース）、溶解補助剤
（例えは、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補
助剤を言んでもよい。これらは例えはバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過、殺閑剤の配合または照射によって
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し
、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使
用することもできる。

非仕口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を言み、それ自体公知の方法（
こより処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直
腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリ
ー等が含まれる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を詳述するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない。

なお実施例中のｒｌＲＪは「赤外吸収スペクトル」を表
わし、特別な記載がない場合には、ＫＢｒ法で測定して
いる。また表中の「メシル酸塩」は「メタンスルホン酸
塩」を意味する。

実施例１ ｐ−グアニジノ安息香酸３，５−ジクロロフェニルエス
テルメタンスルホン酸塩 Ｌ ｐ−クアニジノベンゾイルクロライド塩酸塩（西独特許
第３００５５８０号明細書及び米国特許第４２８３４１
８号明細書のそれぞれの実施例１に記載の方法により製
造した。）７００■、３，５−ジクｏ。

フェノール４９０１Ｎｉおよびピリジン１０ｍの混合物
を水冷下で３０分間かきまぜた。反応混合物にジエチル
エーテルを加えてデカンテーションし、得られた上澄液
に飽和炭酸水素すｌ−ＩＪウム水溶液を加えて目的物の
炭酸塩を得た。得られた結晶を水及びアセトンで順次洗
浄し真空乾燥した。結晶をエタノールに懸濁させ、メタ
ンスルホン酸０．１２４−を加え、析出した結晶を真空
乾燥して次の物性値を有する標粗化合物（白色結晶）５
０６ηを得た。

融点＝２３２〜２３４℃； ＩＲ値ニジ３３４０　、３１５０　、１７３０　、１６
８０　、１６２０．１６００゜１５７０．１５５０，１
４１０，１２６０，１２００，１１７０゜１０９０　、
１０６０　、１０４０Ｇ　。

以下、実施例１と同様にして、ｐ−グアニジノベンゾイ
ルクロライド塩酸塩と相当するフェノール化合物を用い
て、表２に示す本発明化合物を得た。

実施例１２４ ｐ−グアニジノ安息香酸３−カルボキシ−２−クロロフ
ェニルエステル臭化水素酸塩 ３−カルボキシ−２−クロロフェノール７００Ｔｌｉに
１規定水酸化ナトリウム４−を加えた後、減圧濃縮して
相当するナトリウム塩を得た。ナトリウム塩をヘキサメ
チルホスホルアミド２０　ｒｎｔｆこ溶かし、ベンジル
ブロマイド０．５８−を加え一夜攪拌した。

反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム塩Ｊウム、減圧濃
縮した。

残留物とｐ−クアニジノベンゾイルクロライド塩酸塩（
特開昭５５−１１５８６５号明細書および米国特許第４
２８３４１８号明細書のそれぞれの実施例１に記載の方
法により製造した。）ＩＰを、ピリジン中氷水浴中で１
５分間攪拌した。

反応混合物にジエチルエーテルを加え、デカンテーショ
ンし、不溶性の残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて結晶を濾過し、さらに水およびアセトンで順次洗
浄し、真空乾燥した。

得られた結晶２００　Ｍｉを、アルゴン雰囲気中、３０
チ臭化水素−酢酸約５４を加え室温で３時間攪拌した。

反応混合液にジエチルエーテルを加えて析出した結晶を
さらにジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して仄の物性
値を有する標題化合物（黄色粉末）１９２■を得た。

融点：２２０〜２２７℃。

以下、実施例１２４と同様にして表３に示す物性値を有
する実施例１２５と実施例１２６０本発明化合物を得た
。

実施例１２７ ｐ−グアニジノ安息香酸３−クロロ−５−ヒドロキシメ
チルフェニルエステル酢酸塩 ３−クロロ−５−とドロキシ安息香酸１．９７Ｏｆをジ
メチルホルムアミド３０−に溶解し、水素化すＩ−ＩＪ
ウム６０１ηを加えて、１０分間室温で攪拌した。

反応液に、臭化ベンジル４．２８８　ｆを加えて室温で
２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル３〇−を加え
た後、数回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧Ｉａ縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）テｙｒＩ１１１！！シテ、次ノ物性値を有する
３−クロロ−５−ベンジルオキシ安息香ｔｌｉベンジル
エステル３．６１ｆを得た。

ＴＬＣ（ヘキプン：酢酸エチル＝　１０：１　）　：　
Ｒｆｏ、２６゜ ベンジル体３．６１４をテトラヒドロ７ラン５０　ｔｎ
ｔに溶かしてリチウムアルミニウムハイドライド５７９
■を加え、室温で２時間反応させた。

反応混合液に、酢酸エチルを加えて、過剰の試薬を分解
して、１規定水素化ナトリウム水溶液中に注ぎ込んだ。

反応混合液をジエチルエーテルで抽出した後、抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒、ジクロ
ロメタン）で精製して、次の物性値を有する３−クロロ
−５−ベンジルオキシベンジルアルコール１．５０２ｆ
ヲｉた。

ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）：Ｒｆ
　　Ｏ，６９゜ アルコール体１．５０２ｒをジクロロメタン２〇−に溶
かしてジヒドロピラン６５５１９と触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸を加えて室温で１時間反応させた。

反応混合液に少量のピリジンを加えて水洗し、さらに＃
縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：ｌ
）で精製して、次の物性値をＷｔ６３−クロロ−５−ベ
ンジルオキシベンジルアルコール−Ｑ−（２−テトラヒ
ドロヒラニル）エーテル１．８３？を得た。

ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝　ｌＯ：１　）　：　
ＲｆＯ１２０゜ 得られたベンジル体９９６ηを酢酸エチル７−に溶かし
て１０％パラジウム炭素を触媒に°して常温、常圧、水
素雰囲気下で脱ベンジル化した。３時間後に反応を終了
し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝５　：　１　
）で精製して、次の物性値を有する３−クロロ−３−（
２−テトラヒドロビラニルオキンメチルンフェノール２
７４岬を得た。

ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：３）：ＲｆＯ１２
４゜ フェノール体２７４　ｗｉをピリジン３−に溶解して、
ｐ−クアニジノベンゾイルクロライド塩酸塩３９６ηを
加え、室温で２時間反応した。

反応混合液にジエチルエーテル２０ｒｎｔヲ加え、析出
物を戸数した。析出物を更にジエチルエーテルで洗浄し
た。不溶性の残渣に、炭酸水素すｌ−ＩＪウム水溶液を
加えて生成した炭酸塩を戸別した。

粗炭酸塩は６０　ｑｂ酢酸３−に溶かして３７°Ｃで２
時間反応させた。

減圧下で酢酸を留去した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノ
ール：酢［＝　ｌＯ：２：１　）で精製し、次の物性値
を有する標題化合物１００■を得た。

ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：２：
１　）　：　Ｒｆ　　Ｏ，２６：ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）
　：δ８．２　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８ｋ）　、　７．
４２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０（ＬＨ，ｂｓ
）、７．１６（２Ｈ，ｂｓ）。

４．６４（２Ｈ，ｓ）。

実施例１２８ ｐ−クアニジノ安息香酸３−クロロ−３−（４−モルホ
リノスルホニル）フェノキシメチルフェニルエステル酢
酸塩 ３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸４．０４１！９を
ジクロロメタン１０−に溶かして、さらにジヒドロピラ
ン２５６１９を加えた。触媒量のｐ−１−ルエンスルホ
ン酸を加えて、室温で１時間反応させた。

反応混合液に少量のピリジンを加え、さらに水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して相当する（
２−テトラヒドロピラニル）エーテルを得た。

得られた粗製物は精製することなく、次の反応に用いた
。

すなわち、粗製物をテトラヒドロ７ラン１０コに溶かし
て氷水浴中で冷却し、この混液中にリチウムアルミニウ
ムハイドライド１３３１！ｑを加え、攪拌した。反応温
度を室温まで上昇させ１時間反応後、反応混合液に酢酸
エチルを加えて過剰の試薬を分解した。

反応混合液を１規定水酸化ナトリウム２０　ｄ中に注ぎ
こんで、その混合液を酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮し
、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製して矢の
物性値を有する３−クロロ−３−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）ベンジルアルコール５４１　Ｗｑを得た
。

ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：３）：ＲｆＯ，５
゜ 得られたアルコール体４８４■をジクロロメタン１０　
ｍｌに溶かした。

この混合液にトリエチルアミン２４２■を加えて、氷水
浴中で冷却し、さらにメタンスルホニルクロリド２７３
　ｑを滴下した。反応温度を室温まで上昇させた後、水
洗し、無水ＷＬｆ１ｍマグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
し、相当するメシレートを得た。

得られた粗製物は精製することなく次の反応に用いた。

ｐ−モルホリノスルホニルフェノール４６０〜を、テト
ラヒドロフラン７ｍｌとへキプメチルホスホルアミド１
−との混合溶媒に溶かした。この混合物に水素化ナトリ
ウム５７．６■を加えて、１０分間攪拌した。

次いで上で得られたメシレートをこの反応液に加え室温
で１時間反応した。

反応混合層ζこ水を加えて酢酸エチルで抽出し、水洗後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。

得られた粗製物をメタノール５−とテトラヒドロフラン
５づの混合溶媒に溶かし、さらにｐ−トルエンスルホン
酸５０ηを加えて室温で２時間反応させ溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン＝酢酸エチル＝５：３）で精製して次の物性値を有す
る３−クロロ−，５−（４−モルホリノスルホニル）フ
ェノキシメチルフェノール２２８ηヲ得り。

ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エテル＝５：３）：ＲｆＯ０１
８゜ フェノール体２２８岬とｐ−グアニジノベンゾイルクロ
ライド塩酸塩２０７１ｑとピリジン３−を用いて、実施
例１と同様にエステル化した。

生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒、酢酸エチル：酢酸：水＝　４００　：　１００：３
０）で精製して次の物性値を有する標題化合物１５０Ｙ
ｎ９を得た。

ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：２：
ｌ　　）　　二　Ｒｆ　　Ｏ，７：ＩＲ：Ｊ／　３６０
０〜２５００，１７２０，１６８０，１５６０゜１４０
０．１３３０α−１゜ 実施例１２９ ｐ−り７ニジノ安息香酸３−メトキシ−３−（４−モル
ホリノスルホニルラフエノキシメチルフェニルエステル
酢酸塩 実施例１２８に記載と同様の製法により、次の物性値を
有する標題化合物（白色粉末）を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝　４００　：　１００
　：　３０）：ＲｆＯ，７２； ＩＲ：ｌ／　　３６００〜２５００，１７２０，１６８
０，１５９０゜１４００．１３４０副−１０ 製剤実施例１ ｐ−グアニジノ安息香ｒｉｔ３−クロ０−５−ｔ：　ト
ロキシフェニルエステルメタンスルボｙｔｓ塩＜実施例
１で製造した）ＬＯＰ、繊維素グルコン酸カルシウム（
崩壊剤）４００Ｗｑ、ステアリン酸マグネシウム（潤滑
剤）２００１１９および微細晶セルロース９４？を常法
により混合し、打錠して、−錠中に１００９の活性成分
を含有する錠剤１００錠を得た。

製剤実施例２ ｐ−グアニジノ安息香酸３−クロロ−５−ヒドロキシフ
ェニルエステルメタンスルポン酸塩（実施例１で製造し
た）ＩＰをエタノール１０−に溶かし、バクテリア保留
フィルターをとおして殺菌、し、５＋ａｇ路量アンプル
当り０．５−ずつ入れることにより、アンプル当り５０
りの薬物が含まれるようにし、アンプルを封管した。ア
ンプルの内容物は適当な容量の希釈液、例えばｐｉ−１
８，６のトリス塩酸緩衝液で２．５−に希釈して注射剤
として用いられる。

製剤実施例３ ｐ−ｆ７：−’）ノ安息香酸３−クロロー５−エタンス
ルホニルオキシフェニルエステルメタンスルホン酸塩（
実施例１で製造した）　１０　ｆ、繊維素グルコン酸カ
ルシウム（崩壊剤）　４００η、ステアリン酸マグネシ
ウム（潤滑剤）２０（１ｍｇおよび微細晶セルロース９
．４２を常法により混合し、打錠して、−錠中に１００
■の活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。

製剤実施例４ ｐ−クアニジノ安息香酸３−クロロ−５−エタンスルホ
ニルオキンフェニルエステルメタンスルホン酸塩（実施
例１で製造した）１１をエタノール１０−に溶かし、バ
クテリア保留フィルターをとおして殺菌し、５ｒＲ１容
量アンプル当り０．５−ずつ入れることにより、アンプ
ル当り５０　Ｆｌｖの薬物が含まれるよう番こし、アン
プルを封管した。アンプルの内容物は適当な容量の希釈
液、例えばｐＨ６，８のトリス塩酸緩衝液で２．５−に
希釈して注射剤として用いられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中、（Ｒ＾１）＿ｍは ２−メチル、３−メチル、２，３−ジメチル、３，５−
   ジメチル、３−エチル、 ２−メトキシ、３−メトキシ、４−メトキシ、３，５−
   ジメトキシ、 ５−エタンスルホニルオキシ−３−メトキシメチル、３
   −ヒドロキシ−５−メトキシメチル、５−（４−グアニ
   ジノベンゾイルオキシ）−３−メトキシメチル、 ３，５−ジカルボキシ、３−カルボキシ−２−クロロ、
   ２−カルボキシ−５−クロロ、２−クロロ−３−メトキ
   シカルボニル、２−クロロ−４−メトキシカルボニル、
   ３−クロロ−４−メトキシカルボニル、５−クロロ−２
   −メトキシカルボニル、３−クロロ−５−メトキシカル
   ボニル、３，５−ビス（イソプロポキシカルボニル）、
   ５−クロロ−２−イソプロポキシカルボニル、２−クロ
   ロ−３−イソプロポキシカルボニル、３−ｓｅｃ−ブト
   キシカルボニル−２−クロロ、 ３−メトキシカルボニルメチル、２−クロロ−３−メト
   キシカルボニルメチル、２−クロロ−４−メトキシカル
   ボニルメチル、３−クロロ−４−メトキシカルボニルメ
   チル、 ４−（２−メトキシカルボニルビニル）、 ２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２，６−
   ジフルオロ、２，３−ジフルオロ、２，３，４，５，６
   −ペンタフルオロ、２−クロロ、３−クロロ、４−クロ
   ロ、２，５−ジクロロ、２，６−ジクロロ、３，５−ジ
   クロロ、３−クロロ−５−メトキシ、４−クロロ−３−
   メトキシ、２−クロロ−５−メトキシ、２−ブロモ、３
   −ブロモ、４−ヨード、２−トリフルオロメチル、３−
   トリフルオロメチル、３，５−ビストリフルオロメチル
   、 ３−アセチル、２−アセチル−５−メトキシ、２−アセ
   チル−５−プロポキシ、２−アセチル−５−クロロ、５
   −クロロ−２−プロピオニル、５−クロロ−２−イソブ
   チリル、３−ベンゾイル、４−ベンゾイル、４−ベンゾ
   イル−２−クロロ、４−ベンゾイル−２，３−ジクロロ
   、５−クロロ−２−シクロペンチルアセチル、３−アセ
   トキシ、４−アセトキシ、５−アセトキシ−３−クロロ
   、３−クロロ−５−プロピオニルオキシ、３−ベンゾイ
   ルオキシ、３−（４−グアニジノベンゾイルオキシ）、
   ３，５−ビス（４−グアニジノベンゾイルオキシ）、３
   −アセチル−５−（４−グアニジノベンゾイルオキシ）
   、５−（４−グアニジノベンゾイルオキシ）−３−メト
   キシカルボニル、３−クロロ−５−（４−グアニジノベ
   ンゾイルオキシ）、５−（４−グアニジノベンゾイルオ
   キシ）−３−メトキシ、５−（４−グアニジノベンゾイ
   ルオキシ）−３−メチル、 ５−アセトキシメチル−３−クロロ、 ４−メシル、 ５−メチルオキシ−３−メトキシ、３−クロロ−５−メ
   シルオキシ、３−クロロ−５−エタンスルホニルオキシ
   、３−クロロ−５−イソプロパンスルホニルオキシ、５
   −ベンゼンスルホニルオキシ−３−クロロ、５−エタン
   スルホニルオキシ−３−メチル、 ５−カルバモイル−３−クロロ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
   ルカルバモイル）、２−クロロ−３−（Ｎ−メチルカル
   バモイル）、３−（４−グアニジノベンゾイルオキシ）
   −５−（Ｎ−メチルカルバモイル）、３，５−ビス（Ｎ
   −エチルカルバモイル）、３，５−ビス（Ｎ−プロピル
   カルバモイル）、５−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−
   ３−（４−グアニジノベンゾイルオキシ）、３−クロロ
   −５−｛Ｎ−（３−ピリジル）カルバモイル｝、 ３−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
   シ）、３−クロロ−５−（Ｎ−エチルカルバモイルオキ
   シ）、 ３−スルファモイル、３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
   チルスルファモイル）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフ
   ァモイル）、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）
   、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）、３−クロ
   ロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）、３−ク
   ロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）、４−
   （Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−２−フルオロ、
   ４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル）、４−（１
   −ピロリジニルスルホニル）、３−ピペリジノスルホニ
   ル、３−モルホリノスルホニル、４−モルホリノスルホ
   ニル、 ３−クロロ−５−｛Ｎ−（４−スルファモイルフェニル
   ）カルバモイル｝、３−クロロ−５−〔Ｎ−｛４−（Ｎ
   ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル｝カルバモイ
   ル〕、３−クロロ−５−〔Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
   ルスルファモイル）フェニル｝カルバモイル〕、 ２−クロロ−５−（Ｎ−メシルアミノ）、３−クロロ−
   ５−（Ｎ−エタンスルホニルアミノ）、３−ニトロ、４
   −ニトロ、 ３−ヒドロキシ−５−メチル、５−ヒドロキシ−３−メ
   トキシ、５−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル、３
   −クロロ−５−ヒドロキシ、３−（４−グアニジノベン
   ゾイルオキシ）−５−ヒドロキシ、５−ヒドロキシ−３
   −（Ｎ−メチルカルバモイル）、３−（Ｎ−ベンジルカ
   ルバモイル）−５−ヒドロキシ、 ３−クロロ−５−ヒドロキシメチル、 ３−グアニジノ、４−グアニジノ、２−クロロ−５−グ
   アニジノ、 ５−ベンジルオキシ−３−クロロ、 ３−クロロ−５−（４−グアニジノフェニルチオメチル
   ）、３−クロロ−５−（４−モルホリノスルホニル）フ
   ェノキシメチル、３−メトキシ−５−（４−モルホリノ
   スルホニル）フェノキシメチル、 ３−クロロ−５−（３−ピリジル）オキシメチル、 ３−メトキシ−５−（１，１−ジオキソチアソル−３−
   イル）カルボニルおよび３−クロロ−５−（１，１−ジ
   オキソチアゾル−３−イル）カルボニル基 から選ばれる基を表わす。〕 で示されるｐ−グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘
   導体またはその酸付加塩。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） （式中、Ｒ＾２は （ｉ）水素原子、 （ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、 （ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、 （ｉｖ）炭素数２〜５のアルコキシメチル基、（ｖ）式
   ＣＯＯＲ＾３（式中、Ｒ＾３は水素原子または炭素数１
   〜４のアルキル基を表わす。）で示される基、（ｖｉ）
   式ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾３（式中、Ｒ＾３は前記と同じ意
   味を表わす。）で示される基、 （ｖｉｉ）式ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ＾３（式中、Ｒ＾３
   は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、 （ｖｉｉｉ）ハロゲン原子、 （ｉｘ）トリフルオロメチル基、 （ｘ）式ＣＯＲ＾４（式中、Ｒ＾４は炭素数１〜４のア
   ルキル基、フェニル基、グアニジノフェニル基、シクロ
   ペンチルメチル基またはシクロヘキシルメチル基を表わ
   す。）で示される基、 （ｘｉ）式ＯＣＯＲ＾４（式中、Ｒ＾４は前記と同じ意
   味を表わす。）で示される基。 （ｘｉｉ）式ＣＨ＿２ＯＣＯＲ＾４（式中、Ｒ＾４は前
   記と同じ意味を表わす。）で示される基、 （ｘｉｉｉ）式ＳＯ＿２Ｒ＾４（式中、Ｒ＾４は前記と
   同じ意味を表わす。）で示される基、 （ｘｉｖ）式ＯＳＯ＿２Ｒ＾４（式中、Ｒ＾４は前記と
   同じ意味を表わす。）で示される基、 （ｘｖ）式ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６（式中、Ｒ＾５およびＲ
   ＾６はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜４のア
   ルキル基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基を表わ
   すか、あるいはＲ＾５、Ｒ＾６およびそれらの結合して
   いる窒素原子が一緒になってピロリジニル基、ピペリジ
   ノ基、またはモルホリノ基を表わす。）で示される基、 （ｘｖｉ）式ＯＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６（式中、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、 （ｘｖｉｉ）式ＳＯ＿２ＮＲ＾５Ｒ＾６（式中、Ｒ＾５
   およびＲ＾６は前記と同じ意味を表わす。）で示される
   基、 （ｘｖｉｉｉ）式▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は前記と同じ意味を表わす。 ）で示される基、（ｘｉｘ）式ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾７（式
   中、Ｒ＾７は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル
   基を表わす。）で示される基、 （ｘｘ）ニトロ基、 （ｘｘｉ）水酸基、 （ｘｘｉｉ）ヒドロキシメチル基、 （ｘｘｉｉｉ）グアニジノ基、 （ｘｘｉｖ）ベンジルオキシ基、 （ｘｘｖ）グアニジノフェニルチオメチル基、（ｘｘｖ
   ｉ）モルホリノスルホニルフェノキシメチル基、（ｘｘ
   ｖｉｉ）ピリジルオキシメチル基または（ｘｘｖｉｉｉ
   ）（１，１−ジオキソチアゾル−３−イル）カルボニル
   基 を表わし、ｎは１〜５の整数を表わし、かつｎが２以上
   の整数を表わす場合、それぞれのＲ＾２は互いに同じで
   あってもよいしまたは異なっていてもよい。） で示されるｐ−グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘
   導体、またはその酸付加塩を有効成分として含有するエ
   ステラーゼ阻害剤。