JPWO2006107019A1

JPWO2006107019A1 - うつ病または不安神経症の予防または治療剤

Info

Publication number: JPWO2006107019A1
Application number: JP2007511227A
Authority: JP
Inventors: 平井　圭介; 圭介平井; 宮本　政臣; 政臣宮本
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-04-04
Filing date: 2006-04-03
Publication date: 2008-09-25
Anticipated expiration: 2026-04-03
Also published as: AR054435A1; US20090042861A1; TWI391132B; MY142214A; RU2413510C2; MA29677B1; GEP20105001B; JP5259181B2; EP1867641A1; WO2006107019A1; CL2009000980A1; EP1867641A4; AU2006231752B2; NO20075599L; TW200719885A; UA89397C2; CN101189219A; KR20070118103A; CA2602267A1; AU2006231752A1

Abstract

（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを含有する、うつ病または不安神経症の予防または治療薬の提供。

Description

本発明は、うつ病または不安神経症の予防または治療剤に関する。

（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（一般名：ラメルテオン、以下、化合物Ａと称する場合がある）は、メラトニンアゴニスト作用を有し、特許文献１等に開示されている公知の睡眠障害治療剤である。
米国特許第６０３４２３９号明細書

本発明の目的は、毒性の低い、うつ病または不安神経症の予防または治療剤を提供することである。

本発明者らは、鋭意検討の結果、化合物Ａ、すなわち（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドが、うつ病または不安神経症の予防または治療に有効である事を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドからなる、うつ病または不安神経症の予防または治療薬；
［２］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される１種以上の薬剤とを組み合わせてなる、うつ病または不安神経症の予防または治療薬；
［３］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される１種以上の薬剤とを組み合わせてなる、うつ病または不安神経症の予防または治療薬；
［４］糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防・治療薬である、上記［１］〜［３］のいずれか１に記載のうつ病または不安神経症の予防または治療薬；
［５］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを投与することを含有する、うつ病または不安神経症の予防または治療方法；
［６］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを投与することを含有する、糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療方法；
［７］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、
他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される１種以上の薬剤を投与することを含有する、うつ病または不安神経症の予防または治療方法；
［８］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、
他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される１種以上の薬剤を投与することを含有する、糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療方法；
［９］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される１種以上の薬剤とを投与することを含有する、うつ病または不安神経症の予防または治療方法；
［１０］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される１種以上の薬剤とを投与することを含有する、糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療方法：
［１１］うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの使用；
［１２］糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの使用；
［１３］うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの、他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される１種以上の薬剤との組み合わせにおける使用；
［１４］糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの、他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される１種以上の薬剤との組み合わせにおける使用；
［１５］うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される１種以上の薬剤との組み合わせにおける使用；および
［１６］糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される１種以上の薬剤との組み合わせにおける使用等を提供するものである。

本発明によれば、毒性の低い、うつ病または不安神経症の予防または治療剤等が提供される。

水飲みコンフリクト試験のリック回数のグラフである。水飲みコンフリクト試験のショック回数のグラフである。水飲みコンフリクト試験のリック回数のグラフである。水飲みコンフリクト試験のショック回数のグラフである。高架式十字迷路のオープンアームでの滞在時間のグラフである。高架式十字迷路のオープンアームへの進入回数のグラフである。パロキセチンおよび化合物Ａの単独試験での不動時間に対する作用のグラフである。パロキセチンおよび化合物Ａの単独試験での不動時間に対する作用のグラフである。パロキセチンおよび化合物Ａの単独試験での運動量に対する作用のグラフである。パロキセチンおよび化合物Ａの単独試験での運動量に対する作用のグラフである。パロキセチンおよび化合物Ａの併用試験での不動時間に対する作用のグラフである。パロキセチンおよび化合物Ａの併用試験での不動時間に対する作用のグラフである。パロキセチンおよび化合物Ａの併用試験での運動量に対する作用のグラフである。パロキセチンおよび化合物Ａの併用試験での運動量に対する作用のグラフである。

本発明で用いられる（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、すなわち化合物Ａは、米国特許第６０３４２３９号公報等に開示されている公知の睡眠障害治療剤であり、当該文献に記載の方法などの公知の方法によって製造することができる。
化合物Ａは抗うつおよび抗不安作用を有するので、うつ病または不安神経症の予防または治療に用いる事ができる。
また、化合物Ａは、抗うつおよび抗不安作用に伴い、糖尿病および高脂血症を抑制し、ならびに、または高血圧症などのメタボリックシンドロームを改善するので、背景疾患として糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを有する患者のうつ病または不安神経症の予防・治療に特に有効である。
また、化合物Ａは、毒性が極めて低いことから、他の抗うつ薬または抗不安薬と組み合わせて、うつ病または不安神経症の予防または治療に用いることができ、他の抗うつ薬または抗不安薬の用量を下げて、これらが有する副作用を低減することができる。また、化合物Ａは、これと併用する他の抗うつ薬または抗不安薬の副作用を増悪させにくい点においても、優れている

かかる抗うつ薬としては、例えば三環系抗うつ薬［例、ドキセピン（Ｄｏｘｅｐｉｎ）、イミプラミン（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アミトリプチリン（Ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）］、四環系抗うつ薬［例、ミアンセリン（Ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、セチプチリン、マプロチリン］、ＳＳＲＩ［例、フロキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、サートラリン（Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、パロキセチン（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（Ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルボキサミン（Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）］、ＳＮＲＩ［例、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ベンラファキシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、トラゾドン（Ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ネファゾドン（Ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、ミナプリン（Ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、ミルタザピン（Ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、ブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）］、ＮＫＩアンダゴニスト、ならびにメラトニンアゴニスト作用およびセロトニンＩＩアンタゴニスト作用を併せ持つ薬剤［例、アゴメラチン］等が挙げられる。

かかる抗不安薬としては、例えば、ベンゾジアゼピン系抗不安薬［例、ジアゼパム（Ｄｉａｚｅｐａｍ）、フルタゾラム（Ｆｌｕｔａｚｏｌａｍ）、ロラゼパム（Ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ロフラゼプ酸エチル（Ｅｔｈｙｌｌｏｆｌａｚｅｐａｔｅ）、フルトプラゼパム（Ｆｌｕｔｏｐｒａｚｅｐａｍ）、メキサゾラム（Ｍｅｘａｚｏｌａｍ）、クロチアゼパム（Ｃｌｏｔｉａｚｅｐａｍ）、エチゾラム（Ｅｔｉｚｏｌａｍ）、ヒドロキシジン（Ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、アルプラゾラム（Ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、フルジアゼパム（Ｆｌｕｄｉａｚｅｐａｍ）、クロルジアゼポキシド（Ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロキサゾラム（Ｃｌｏｘａｚｏｌａｍ）クロラゼプ酸（Ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、オキサゾラム（Ｏｘａｚｏｌａｍ）］、ならびにセロトニン系抗不安薬［例、ブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、タンドスピロン（Ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ）］等が挙げられる。

これらの抗うつ薬および抗不安薬は、フリー体であっても、医薬上許容される塩であってもよい。かかる塩としては、例えば、抗うつ薬または抗不安薬が酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、抗うつ薬または抗不安薬が塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。ここで例示した公知の抗うつ薬および抗不安薬は、市販品にて容易に入手するか、または公知の方法に従って製造することができる。

化合物Ａと、他の抗うつ薬または抗不安薬とを組み合わせて用いる場合、投与形態としては、例えば、（１）化合物Ａと他の抗うつ薬または抗不安薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物Ａと他の抗うつ薬または抗不安薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物Ａと他の抗うつ薬または抗不安薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物Ａと他の抗うつ薬または抗不安薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物Ａと他の抗うつ薬または抗不安薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物Ａ→抗うつ薬および抗不安薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。患者の利便性の観点からは、化合物Ａと他の抗うつ薬または抗不安薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与が、好ましい。

併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、化合物Ａと他の抗うつ薬または抗不安薬との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、用いる他の抗うつ薬または抗不安薬などにより適宜選択することができる。通常は、用いる他の抗うつ薬または抗不安薬の一般的な用量を基準にして決定すればよい。投与対象がヒトである場合、例えば、化合物Ａ１重量部に対し、他の抗うつ薬または抗不安薬を０．０１〜１００重量部用いることができる。
化合物Ａは、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
化合物Ａの含有量は、通常、組成物全体の約０．０１〜１００重量％である。
化合物Ａの投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分である化合物（Ｉ）として約０．０００５〜２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重であって、１日１〜数回に分けて投与することができる。
本発明は、更に以下の実施例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

実施例１（水飲みコンフリクト試験）
動物は、雄性のウィスター系（Ｊｃｌ）ラットを８週齡で購入し、９週齢で使用した。
まず、ラットを個別ケージの中に入れ明暗（１２時間サイクル）条件下で２日間絶水した。実験当日は６０分以上実験室で馴化を行ったのち、化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ、メラトニン３０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクルを腹腔内投与し、投与から３０分後にテストを行った。
使用薬物（化合物Ａ、メラトニン）は、０．５％メチルセルロース生理食塩水に２ｍＬ／ｋｇとなるように懸濁させ腹腔内投与した。ビヒクル投与群には、０．５％メチルセルロース生理食塩水を同様に投与した。全ての投薬および試行は９：００から１２：００の間に行った。
本試験では、予め絶水下で飼育した動物が水を飲むと下記の条件で電気ショックを受けるという葛藤（コンフリクト）状態を受ける。なお、対照薬として、市販の抗不安薬であるジアゼパムが、この系で効果を示すことを確認している。
［測定条件］
試験時間：３００秒ショック条件：リック数２０回、またはリック時間２秒のどちらかを満足した場合
ショックＯＮ時間：２秒タイムアウト：１８０秒刺激強度：０．６ｍＡ
［結果］
有意差検定は、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定を用いた。図１および図２に示すように、ビヒクル投与群との比較において、化合物Ａ投与群においては、リック回数およびショック回数の有意な増加作用が観察された。なお、メラトニン投与群ではで若干抗コンフリクト作用を示したものの有意な作用ではなかった。この試験の結果から、化合物Ａは抗うつ効果および抗不安効果を有することが示された。一方、メラトニンは、意外なことに、かかる効果を示さなかった。

実施例２（水飲みコンフリクト試験）
使用動物：雄性のウィスター系（Ｊｃｌ）ラットを８週齡で購入し、９週齢で使用した。
薬物投与群および試験方法：以下の条件について実験を行った。(各群 n = 10 )
１．ビヒクル (0.5% MC)
２．ジアゼパム 0.3 mg/kg
３．ジアゼパム 0.3 mg/kg +化合物Ａ 0.3 mg/kg
４．ジアゼパム 0.3 mg/kg +化合物Ａ 10 mg/kg
５．ジアゼパム 0.3 mg/kg +化合物Ａ 30 mg/kg
６．化合物Ａ 30 mg/kg
化合物Ａおよびジアゼパムは、0.5% メチルセルロース溶液に2 mL / kgとなるように懸濁させ腹腔内投与した。対照群には0.5 % メチルセルロース注射用生理食塩水をビヒクルとして投与した。併用する薬液は、最終濃度の2倍の濃度の薬液を調整し、等量混合することで最終濃度とした。いずれも2 ml/kgの容量で腹腔内投与を行った。全ての投薬および試行は9:00から13:00の間に行った。
まず、ラットを個別ケージの中に入れ明暗（12時間サイクル）条件下で2日間絶水した。実験当日は60分以上実験室で馴化を行ったのち、各薬物を腹腔内投与し、投与から30分後にテストを行った。
［測定条件］
試験時間：300秒ショック条件：リック数20回、またはリック時間2秒のどちらかを満足した場合
ショックON時間：2秒タイムアウト：180秒刺激強度：0.6ｍＡ
［結果］
有意差検定はビヒクル投与群と多群薬物投与群に対し、Williams検定を用いた。ビヒクル投与群と一群薬物投与群に対してはｔ検定を用いた。化合物Ａ（0.3、10および30 mg/kg）の用量とジアゼパム 0.3 mg/kgの併用投与を行った。図３および図４に示すように、ビヒクル投与群との比較において、化合物Ａ 30 mg/kgの用量で化合物Ａおよびジアゼパム単独より有意にリック回数の増加およびショック回数の増加が観察された。

実施例３（高架式十字迷路）
動物は、雄性のウィスター系（Ｊｃｌ）ラットを５週齡で購入し、６週齢で使用した。
高架式十字迷路試験装置は、アームの長さ５０ｃｍ、幅１０ｃｍのものを用いた。高さは４０ｃｍで、クローズドアームの高さも同一にした。壁の色は黒のものを用いた。実験室の照明は装置上での照度が５ｌｕｘとなるように設定した。
動物は試験２日前からハンドリングを行った。実験は８時から１３時までの間に行い、実験開始１時間前から行動実験室にて測定照度で馴化を行った。
使用薬物（化合物Ａ、メラトニン）は、０．５％メチルセルロース生理食塩水に２ｍＬ／ｋｇとなるように懸濁させ腹腔内投与した。ビヒクル投与群には、０．５％メチルセルロース生理食塩水を同様に投与した。
高架式十字迷路試験は、動物をクローズドアーム方向へ頭を向けて迷路中央部においた後、５分間の行動を観察した。測定項目はオープンアームへの進入回数、オープンアームへの滞在時間を不安行動の指標とし、オープンアームへの進入回数、滞在時間、ディッピング回数が多いほど不安行動が少ないとした。また、クローズドアームへの進入回数を計測し、行動量の指標とした。なお、対照薬として、市販の抗不安薬であるジアゼパムが、この系で効果を示すことを確認している。各群ｎ＝１０で試験した。試行は２日にわたって行い、２日分のデータをまとめたものを１試験とした。
［結果］
有意差検定はビヒクル投与群と多群薬物投与群に対し、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定を用いた。
図５および図６に示すように、ビヒクル投与群との比較において、化合物Ａ投与群においては、オープンアームへの進入回数の増加、滞在時間の増加が観察された。なお、活動量の指標となるクローズドアームへの進入回数は薬物投与でほとんど変化しなかった。
一方、メラトニン投与群では、有意な作用は観察されなかった。
この試験の結果から、化合物Ａは抗うつ効果および抗不安効果を有することが示された。

実施例４（マウス尾懸垂試験）
パロキセチンおよび化合物Ａの単独試験での不動時間（Immobility）および運動量（Moving Power）に対する作用
使用動物：雄性のＩＣＲ系（Ｊｃｌ）マウス６週齡を使用した。
薬物投与群および試験方法：以下の条件について実験を行った。(各群 n = 1２ )
１．ビヒクル ( 0.5% メチルセルロース)
２．パロキセチン 0.3 mg/kg
３．パロキセチン 1 mg/kg
４．パロキセチン 3 mg/kg
５．パロキセチン 10 mg/kg
６．化合物Ａ 3 mg/kg
７．化合物Ａ 10 mg/kg
８．化合物Ａ 30 mg/kg
パロキセチンは0.5 % メチルセルロース注射用生理食塩水に溶解、化合物Ａは0.5 % メチルセルロース注射用水に懸濁して用いた。対照群には0.5 % メチルセルロース注射用生理食塩水をビヒクルとして投与した。いずれも20 ml/kgの容量で腹腔内投与を行った。投与は尾懸垂試行30分前に行った。
動物は５連ケージに８匹づつ入れ十分馴化させ、薬物投与および試行は13:00から17:00の間に行った。
［測定方法］
測定にはSteruらの方法 (Psycopharmacology 85, 367-370, 1985) に従い、作製した自動測定装置を用いた。マウスを個別に仕切られた防音箱（16ｃｍ x 38cm x 33cm）内で尾懸垂した後10分間の不動率を測定した。尾懸垂はセンサーに5ｃｍの針金を装着し、その先に尾をテープで固定してマウスを吊すことにより行った。マウスの動きは10 msec 毎の重さをはかり、１秒の運動量としてA/Dコンパータを介して算出した。マウスの体重１％未満の運動量を不動状態として、１分毎の不動率を測定した。テストは10分間行い、実験はすべてパーソナルコンピューター（NEC-9801）により制御した。データは試行後５分間の経時的データと１分後との平均値を求めてグラフに示した。
［結果］
図７〜１０に示すように、SSRIであるパロキセチン0.3、1、3および10 mg/kg( i.p. )の用量で用量依存的な不動時間の減少を確認し、抗うつ様作用が確認された。しかし、その作用は多群間のWilliams検定においては有意な作用ではなかった。また、尾懸垂テスト試行時の運動量についても、パロキセチン投与群はビヒクル投与群と比較し、若干増加させる傾向が伺えた。化合物Ａ 3、10および30 mg/kg ( i.p. )の用量では不動時間および尾懸垂テスト試行時の運動量には影響を与えなかった。

実施例５（マウス尾懸垂試験）
パロキセチンおよび化合物Ａの併用試験での不動状態および運動量に対する作用
使用動物：雄性のＩＣＲ系（Ｊｃｌ）マウス６週齡を使用した。
薬物投与群および試験方法：以下の条件について実験を行った。(各群 n = 15-16)
１．ビヒクル ( 0.5% メチルセルロース)
２．パロキセチン 1 mg/kg
３．パロキセチン 1 mg/kg + 化合物Ａ 1 mg/kg
４．パロキセチン 1 mg/kg + 化合物Ａ 3 mg/kg
５．パロキセチン 1 mg/kg + 化合物Ａ 10 mg/kg
パロキセチンは0.5 % メチルセルロース注射用生理食塩水に溶解、化合物Ａは0.5 % メチルセルロース注射用水に懸濁して用いた。対照群には0.5 % メチルセルロース注射用生理食塩水をビヒクルとして投与した。併用する薬液は、最終濃度の2倍の濃度の薬液を調整し、等量混合することで最終濃度とした。いずれも20 ml/kgの容量で腹腔内投与を行った。投与は尾懸垂試行30分前に行った。
動物は５連ケージに８匹づつ入れ十分馴化させ、薬物投与および試行は13:00から17:00の間に行った。
［測定方法］
測定にはSteruらの方法 (Psycopharmacology 85, 367-370, 1985) に従い、作製した自動測定装置を用いた。マウスを個別に仕切られた防音箱（16ｃｍ x 38cm x 33cm）内で尾懸垂した後10分間の不動率を測定した。尾懸垂はセンサーに5ｃｍの針金を装着し、その先に尾をテープで固定してマウスを吊すことにより行った。マウスの動きは10 msec 毎の重さをはかり、１秒の運動量としてA/Dコンパータを介して算出した。マウスの体重１％未満の運動量を不動状態として、１分毎の不動率を測定した。テストは10分間行い、実験はすべてパーソナルコンピューター（NEC-9801）により制御した。データは試行後５分間の経時的データと１分後との平均値を求めてグラフに示した。
［結果］
図１１〜１４に示すように、パロキセチン 1 mg/kg ( i.p. )と化合物Ａ 1、3および10 mg/kgの併用により、不動率の減少が確認され、パロキセチンの抗うつ作用を化合物Ａが増強することが示めされた。

製剤例
流動層造粒乾燥機中で化合物Ａ１６０ｇ、乳糖４０６４ｇ、およびトウモロコシデンプン６４０ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース１６０ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥する。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とする。この整粒末を３８９４ｇとり、これにトウモロコシデンプン１２４ｇとステアリン酸マグネシウム１２．４ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し素錠とする。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを４ｍｇ含有する表１に示す処方のフィルム錠、約２５０００錠を得る。

本発明によれば、うつ病または不安神経症の予防または治療剤等が提供される。

Claims

（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドからなる、うつ病または不安神経症の予防または治療薬。
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、
他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される１種以上の薬剤とを組み合わせてなる、うつ病または不安神経症の予防または治療薬。
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される１種以上の薬剤とを組み合わせてなる、うつ病または不安神経症の予防または治療薬。
糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防・治療薬である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のうつ病または不安神経症の予防または治療薬。
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを投与することを含有する、うつ病または不安神経症の予防または治療方法。
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを投与することを含有する、糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療方法。
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、
他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される１種以上の薬剤を投与することを含有する、うつ病または不安神経症の予防または治療方法。
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、
他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される１種以上の薬剤を投与することを含有する、糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療方法。
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される１種以上の薬剤とを投与することを含有する、うつ病または不安神経症の予防または治療方法。
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドと、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される１種以上の薬剤とを投与することを含有する、糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療方法。
うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの使用。
糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの使用。
うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの、他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される１種以上の薬剤との組み合わせにおける使用。
糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの、他の抗うつ薬または抗不安薬から選択される１種以上の薬剤との組み合わせにおける使用。
うつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される１種以上の薬剤との組み合わせにおける使用。
糖尿病、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームを背景として有する患者のうつ病または不安神経症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの、
フロキセチン、サートラリン、パロキセチン、ミアンセリン、ミルナシプラン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、ミナプリン、デュロキセチン、ベンラファキシン、イミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドン、ネファゾドン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ミルタザピン、ジアゼパム、フルタゾラム、ロラゼパム、ブスピロン、タンドスピロン、ロフラゼプ酸エチル、フルトプラゼパム、メキサゾラム、クロチアゼパム、エチゾラム、ヒドロキシジン、アルプラゾラム、フルジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、クロラゼプ酸、およびオキサゾラムから選択される１種以上の薬剤との組み合わせにおける使用。