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KR0154963B1 - 카바메이트 및 비대칭 우레아의 개선된 제조방법 - Google Patents

카바메이트 및 비대칭 우레아의 개선된 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카바메이트 및 비대칭 우레아의 개선된 제조방법에 관한 것으로, p-니트로페닐클로로포르메이트를 아민과 반응시켜 N-p-니트로페닐옥시카보닐아민을 거쳐 비대칭 우레아를 제조하는 본 발명의 방법에 의하면 보다 편리하고 효과적으로 비대칭 우레아를 제조할 수 있다. 뿐만 아니라 상기 중간체 N-p-니트로페닐옥시카보닐아민을 사용함으로써 활성화된 카바메이트의 분리 정제없이 편리하게 다양한 카바메이트를 제조할 수 있다.

Description

카바메이트 및 비대칭 우레아의 개선된 제조방법
본 발명은 카바메이트 및 비대칭 우레아의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 p-니트로페닐클로로포르메이트를 아민과 반응시켜 N-p-니트로페닐옥시카보닐아민을 거쳐 카바메이트 또는 비대칭 우레아를 제조하는 방법에 관한 것이다.
전통적인 우레아 제조방법은 포스겐을 사용하여 이소시아네이트를 제조한 다음 이를 아민과 반응시키는 것인데, 이 방법은 포스겐의 독성 및 위험성으로 인해 이소시아네이트의 대량 생산이 곤란하다는 문제가 있다. 다른 방법으로서 아민을 에틸마그네슘 브로마이드 등의 그리나드 시약과 반응시켜 아민의 마그네슘 염을 형성시킨 다음 카바메이트와 반응시켜 비대칭 우레아를 제조하는 것이 보고된 바 있으나 [Basha, A., Tetrahedron Lett., 29, 2525(1988)], 이 방법은 우레아를 형성하는 두 아민이 모두 그리나드 시약에 대해 안정해야 한다는 제한성을 갖는다.
이밖에, 다양한 카바메이트를 제조하는 방법이 최근에 보고된 바 있는데(Ghosh, A. K., et al, Tetrahedron Lett., 32, 4251(1991);and Ghosh, A. K., et al, Tetrahedron Lett., 33, 2781(1992)], 이들 방법은 활성화된 카바메이트를 분리, 정제해야 한다는 단점을 갖는다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하고 보다 효율적으로 비대칭 우레아를 제조하기 위해 연구를 거듭한 결과, p-니트로페놀레이트 이탈기를 갖는 카바메이트 중간체를 사용함으로써 우레아 제조시 아민을 직접 반응시켜 비대칭 우레아를 제조할 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하게 되었다. 뿐만 아니라 , 상기 중간체를 거쳐 활성화된 카바메이트의 분리 정제 없이 바로 다양한 카바메이트를 제조할 수도 있다.
따라서 , 본 발명의 목적은 비대칭 우레아 및 카바메이트를 보다 편기하게 효율적으로 제조하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이 다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 p-니트로페닐클로로포르메이트를 아민 화합물과 반응시켜 중간체 N-p-니트로페닐옥시카보닐아민을 얻고, 이 중간체를 다시 아민 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 비대칭 우레아의 제조방법을 제공한다:
상기식에서,
R1은 D- 또는 L-아미노산 잔기;방향족 라디칼로 치환된 저급 알킬; 또는 탄소수 1 내지 8의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 라디칼이고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소; D- 또는 L-아미노산 잔기;방향족 라디칼로 치환된 저급 알킬; 또는 탄소수 1 내지 8의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 라디칼이다.
또한, 본 발명에 따르면 p-니트로페닐클로로포르메이트를 아민 화합물과 반응시켜 중간체 N-p-니트로페틸옥시카보닐아민을 얻고, 이 중간체를 알콜과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(II)의 카바메이트의 제조방법이 제공된다:
상기식에서, R1은 D- 또는 L-아미노산 잔기; 방향족 라디칼로 치환된 저급 알킬; 또는 탄소수 1 내지 8의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 라디칼이고, R4는 방향족 라디칼로 치환된 저급 알킬;또는 탄소수 1 내지 8의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 라디칼이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서에서 사용된 용어중 저급알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.
본 발명에 따른 비대칭 우레아 및 카바메이트의 제조 공정은 하기 반응도식 1에 나타낸 바와 같다.
여기에서, R1내지 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기반응도식 1에 따르면, 아세토니트릴로 희석한 p-니트로페닐클로로포르메이트에 1.5당량의 NaHCO3를 가한 다음, 일반식(III)의 아민을 0℃에서 가하고 1 시간 동안 교반시켜 일반식(IV)의 N-p-니트로페닐옥시카보닐아민을 중간체로 얻은 다음, 이를 분리 정제하지 않고 직접 일반식(V)의 아민과 반응시켜 일반식(I)의 비대칭 우레아를 얻을 수 있다. 또한 상기 N-p-니트로페닐옥시카보닐아민을 일반식(VI)의 알콜과 반응시키면 일반식(II)의 카바메이트를 얻을 수 있다.
카바메이트와 비대칭 우레아 화합물은 HIV(인간 면역결핍 바이러스)프로테아제의 저해제 등[John W. Erickson et al., JACS, 116, 847-855(1994)]의 생물학적 활성을 지닌 물질의 제조에 중간체로서 매우 중요한 역할을 한다.
이하 본 발명을 다음의 제조예 및 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 단 하기의 실시예는 본 발명의 제조 방법에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이로서 제한되는 것은 아니다.
[제조예 1]
[N-p-니트로페닐옥시카보닐-S-메틸-O-벤질 페니실아민의 제조]
50㎖의 아세토니트릴로 희석시킨 p-니트로페닐클로로포르메이트 2.1g(10.5 밀리몰)에 NaHCO31.5 당량과 S-메틸-O-벤질 페니실아민 1 당량을 0℃에서 가한 다음 상온에서 1시간 동안 교반하였다.
용매를 감압 증류하여 제거하고 에틸아세테이트에 용해시킨 다음 K2CO3용액으로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시키고 용매를 제거하여 표제화합물 3.84g(수율 92%)을 얻었다.
[실시예 1]
[N-사이클로펜틸옥시카보닐-S-메틸-O-벤질 페니실아민의 제조]
86mg(10밀리몰)의 사이클로펜틸알콜과 1.1 당량의 트리에틸아민을 10㎖의 아세토니트릴에 용해시키고 상온에서 상기 제조예 1의 반응용액에 가한 다음 10시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 1 N HCl 용액과 K2CO3용액으로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시키고 용매를 제거한 다음 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=25:1)를 실시하여 표제 화합물 160mg(수율 48%)을 얻었다.
[실시예 2]
N-[S-메틸-O-벤질 페니실]-N,N'-[메틸부틸]우레아의 제조
0.12 g(10 밀리몰)의 메틸부틸디아민과 1.1 당량의 트리에틸아민을 10㎖의 아세토니트릴에 용해시키고 상온에서 상기 제조예 1의 반응용액에 가하였다. 10분 후에 용매를 감압 증류하여 제거하고 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 1 N HC1 용액과 K2CO3용액으로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시키고 용매를 제거한 다음 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=8:2)를 실시하여 표제 화합물 3.09g(수율 92%)을 얻었다.
[실시예 3 내지 5]
메틸부틸디아민 대신 각각 메틸사이클로프로필디아민, 메틸에틸디아민 및 메틸사이클로프로필메틸디아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 유사한 방법으로 실시하여 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 우레아들을 수득하였다.

Claims (2)

  1. p-니트로페닐클로로포르메이트를 일반식(III)의 아민 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 얻은 다음, 이 화합물(IV)를 일반식(V)의 아민 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 일반식(I)의 비대칭 우레아의 제조방법:
    상기식에서,
    R1은 D- 또는 L-아미노산 잔기; 방향족 라디칼로 치환된 저급알킬; 또는 탄소수 1 내지 8의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 라디칼이고, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소; D-또는 L-아미노산 잔기;방향족 라디칼로 치환된 저급 알킬; 또는 탄소수 1 내지 8의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 라디칼이다.
  2. p-니트로페닐클로로포르메이트를 일반식(III)의 아민 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 얻은 다음, 이 화합물(IV)를 일반식(VI)의 알콜과 반응시키는 것을 포함하는, 일반식(II)의 카바메이트의 제조방법:
    상기식에서, R1은D- 또는 L-아미노산 잔기; 북한족 라디칼로 치환된 저급 알킬; 또는 탄소수 1 내지 8 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 라디칼이고, R4는 방향족 라디칼로 치환된 저급 알킬; 또는 탄소수 1 내지 8의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 라디칼이다.
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