KR0163671B1 - N-아릴술포닐-알파-프로파길글리신아미드 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 합성이 용이하며 우수한 트롬빈 억제활성을 나타내는 하기 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 N-아릴술포닐-α-프로파길글리신아미드 유도체, 그의 제조방법 및 화합물(I)을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 또는 각종 혈전증 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, R²및 R³는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 또는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R²및 R³는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합하여 저급알킬, 카르복실 또는 카르보알콕시에 의해 치환되거나 비치환되며, 질소원자를 함유하는 4 내지 8-원 환을 형성할 수 있고, R4 는 저급알킬, 저급아미노알킬, 또는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타낸다.

Description

N-아릴술포닐-α-프로파길글리신아미드 유도체

본 발명은 트롬빈 억제제로 유용한 비펩티드성 화합물에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 합성이 용이하며 우수한 트롬빈 억제활성을 나타내는 하기 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 N-아릴술포닐-α-프로파길글리신아미드 유도체, 그의 제조방법 및 화합물 (Ⅰ) 을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 또는 각종 혈전증치료를 위한 조성물에 관한 것이다.

상기식에서, R1은 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, R2 및 R3 는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 또는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R²및 R³는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합하여 저급알킬, 카르복실 또는 카르보알콕시에 의해 치환되거나 비치환되며, 질소원자를 함유하는 4 내지 8-원 환을 형성할 수 있고, R⁴는 저급알킬, 저급아미노알킬, 또는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타낸다.

혈액응고 기전에는 여러 가지 복잡한 효소반응이 관여하고 있는데, 그 마지막 단계는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 반응을 포함한다. 이 반응에서 생성된 트롬빈은 혈소판을 활성화시키며, 섬유소원을 섬유소로 바꾸는 등, 혈액응고의 중요한 역할을 수행하는데, 섬유소는 중합반응에 고분자물질로 바뀌고, 활성화된 혈액인자 XIII 에 의해 교차결합되어 불용성 혈전이 된다. 트롬빈은 또한 혈액인자 V 와 Ⅷ 을 활성화시키고, 이들은 피이드백에 의해 혈액응고반응을 가속화시킨다. 따라서, 트롬빈의 억제제는 혈소판의 활성화를 억제하고 섬유소의 생성을 막아 효과적인 항응혈제로 작용할 수 있다.

트롬빈의 기질인 피브린과 유사한 절단부위를 갖는 펩티드는 3 개의 아미노산으로 이루어진 D-Phe-Pro-Arg 이며, 이것을 모방한 유도체들이 트롬빈 억제제로서 효능이 있는 것으로 보고되어 왔다. 이 유도체들은 D-Phe-Pro-Arg 의 C-말단 부분을 알데히드나 포스포네이트, 또는 보론산으로 치환시킨 화합물들이다(참조: Trends in Pharm. Sci. 1993, 14, 366-376). 그러나 이 화합물들은 대부분 펩티드의 성질을 그대로 유지하고 있어서, 트롬빈 억제효능은 좋으나 경구투여용으로는 적당하지 않은데, 이 펩티드계 화합물이 일반적으로 생체내에서 불안정하고, 장기내로 흡수가 잘 안되며, 빨리 분해되는 성질을 갖고 있기 때문이다. 따라서, 펩티드계 화합물을 유용한 트롬빈 약제로 개발한다는 것은 매우 어려운 일이라고 할 수 있다.

따라서, 최근에는 비펩티드성 화합물들이 트롬빈 억제제로 많이 개발되어 왔다. 대표적인 비펩티드성 트롬빈 억제제로 1990 년에 일본에서 상품화된 하기 구조식(A) 의 아가트로반(argatroban)(참조: 미합중국 특허 제94258192 호 및 4201863 호)이 개발되었다.

그러나 아가트로반(A)은 아릴술포닐알기닌계 화합물로서 주사제로서의 효능은 뛰어나지만, 경구투여용으로는 전혀 활성이 없고, 또한 복잡한 합성과정을 거쳐서 수득되는 단점이 있다.

이에 본 발명자들은 합성이 용이하고 효과적인 트롬빈 억제활성을 나타낼 수 있는 신규한 구조의 비펩티드성 트롬빈 억제제 화합물을 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 상기 정의한 바와 같은 일반식 (Ⅰ) 의 화합물이 이러한 목적을 달성함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 경구투여의 가능성이 있는 상기 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 구조의 트롬빈 억제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 세 번째 목적은 상기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 또는 각종 혈전증 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면 하기 일반식 (Ⅰ) 로 표현되는 신규한 N-아릴술포닐-α-프로파길글리신아미드 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 이성체가 제공된다.

상기식에서, R¹은 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, R²및 R³는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 또는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R²및 R³는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합하여 저급알킬, 카르복실 또는 카르보알콕시에 의해 치환되거나 비치환되며, 질소원자를 함유하는 4 내지 8-원 환을 형성할 수 있고, R⁴는 저급알킬, 저급아미노알킬, 또는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타낸다.

본 명세서에서 상기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 치환기를 정의하는데, 사용된 용어 저급알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.

용어 사이클로알킬은 사이클로펜틸을 포함하는 탄소수 4 내지 8의 사이클릭 알킬을 의미한다.

용어 아릴은 6-원 모노사이클릭 방향족 그룹 또는 10-원 비사이클릭 방향족 그룹을 의미하며, 이들 그룹은 저급알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미딘, 시아노, 히드록시, 카르보알콕시, 저급알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있다.

또한, 용어 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황중에서 선택된 헤테로 원자 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 6-원 모노사이클릭 방향족 그룹 또는 9-원 비사이클릭 방향족 그룹을 의미하며, 이들 그룹은 저급알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미딘, 시아노, 히드록시, 카르보알콕시, 저급알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있다.

본 발명에 따르는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물중에서 바람직한 화합물은 R¹이 아릴을 나타내고, R²및 R³가 각각 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 사이클로알킬을 나타내거나, R²및 R³가 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 6-원환을 형성하며, R⁴는 저급알킬, 또는 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 화합물이다.

본 발명에 따르는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물중에서 특히 바람직한 화합물은 R¹이 나프틸을 나타내고, R²및 R³가 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 사이클로펜틸을 나타내거나, R²및 R³가 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합하여 피페리딘 그룹을 형성하며, R⁴는 메틸, 또는 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 나타내는 화합물이다.

본 발명에 따르면 일반식 (Ⅰ) 의 화합물중의 대표적인 화합물에는 다음과 같은 물질이 있다:

1) (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-페닐-펜트-4-이노산 디메틸아미드

2) (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-피리딘-4-일-펜트-4-이노산 디메틸아미드

3) (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-피리딘-3-일-펜트-4-이노산 디메틸아미드

4) (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-피리미딘-5-일-펜트-4-이노산 디메틸아미드

5) 5-(6-아미노-피리딘-3-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 디메틸아미드

6) 5-(2-아미노-피리미딘-5-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 디메틸아미드

7) (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-(1H-피라졸-4-일)-펜트-4-이노산 디메틸아미드

8) 5-(1H-이미다졸-4-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 디메틸아미드 염산염

9) (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-페닐-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드

10) (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-피리딘-3-일-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드

11) 5-(6-아미노-피리딘-3-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드

12) 5-(3-아미노-페닐)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드 염산염

13) 5-(4-아미노-페닐)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드 트리플루오르아세트산염

14) 5-(1H-이미다졸-4-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드 염산염

15) 나프탈렌-2-술폰산 [4-(3-아미노-페닐)-(S)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-부트-3-이닐]-아미드 염산염

16) 나프탈렌-2-술폰산 [4-(1H-아미노-4-일)-(S)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-부트-3-이닐]-아미드 염산염

17) (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-헥스-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드

18) 7-아미노-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-헵트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드

본 발명에 따른 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.

본 발명의 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미 화합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 형태는 본 발명에 포함된다.

본 발명은 또한 상기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 일반식 (Ⅰ) 의 목적화합물은 일반식 (Ⅱ) 의 아세틸렌 화합물을 일반식 (Ⅲ) 의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 제조방법은 다음 반응도식 1 로 나타낼 수 있다.

반응도식

상기식에서, R¹, R², R³및 R⁴는 각각 상기에서 정의한 바와 같으며, X 는 할로겐을 나타낸다.

반응도식 1 은 중간체인 아세틸렌 화합물 (Ⅱ) 로부터 1 단계 공정에 의해 최종 목적화합물을 제조하는 과정을 도시하고 있다.

본 발명의 방법에 따르면 먼저 R⁴가 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬과 같은 방향족 그룹인 경우에는 중간체인 아세틸렌 화합물 (Ⅱ) 를 요오드화구리 및 팔라듐 촉매의 존재하에 실온 내지 승온에서, 바람직하게는 25℃ 내지 67℃ 의 온도에서 도입시키고자 하는 R⁴에 상응하는 할로아릴 화합물과 반응시킴으로써 최종 목적화합물 (Ⅰ)을 수득한다. 이때 사용 될 수 있는 팔라듐 촉매에는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.

한편 R⁴가 알킬 또는 저급아미노알킬인 경우에는 중간체 아세틸렌 화합물 (Ⅱ) 를 강염기로 먼저 처리한 후에 냉각하에, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃ 의 온도에서 R⁴에 상응하는 할로알칸 화합물과 반응시킴으로써 목적하는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물을 수득한다. 이 반응에서 사용할 수 있는 염기는 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS), 나트륨히드리드(NaH), 부틸리튬 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다. 또한, 생성된 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법에 의해 상기 언급한 바와 같은 적절한 산으로 처리하여 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

상기 반응도식 1 에서 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 의 화합물을 제조하는데 중간체로 사용된 일반식 (Ⅱ) 의 아세틸렌 화합물은 신규한 화합물이며, 따라서 본 발명의 범주내에 포함된다. 이 중간체 아세틸렌 화합물 (Ⅱ) 는 다음 반응도식 2 에 도시된 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.

반응도식 1

상기식에서 R¹, R²및 R³는 상기 정의한 바와 같으며, Boc 는 t-부틸옥시카르보닐 그룹을 의미한다.

반응도식 2 에 도시된 바와 같이, 먼저 프로파길글리신의 N-말단을 t-부틸옥시카르보닐기(Boc)로 보호하고 C-말단을 목적하는 아민과 펩티드 커플링시킨 후에, 생성된 화합물 (3) 을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 Boc-보호기를 제거하고, 생성된 화합물 (4) 의 N-말단을 아릴술포닐클로라이드 (5) 와 커플링시켜 목적하는 중간체 화합물 (Ⅱ) 를 제조할 수 있다.

상기의 반응에서 화합물 (2) 의 C-말단을 아민 화합물과 펩티드 커플링 시키는데 사용될 수 있는 본 분야에서의 공지의 커플링 시약에는 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 3-에틸-3'-(디메틸아미노)-프로필카르보디이미드(EDC), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드(BOP-C1), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것이 아니다. 또한 이 커플링 반응을 위해 카르복실산 화합물 (2) 는 그대로 사용할 수도 있으나, 바람직하게는 활성화 에스테르 유도체로 전환시켜 커플링 반응에 사용함으로써 반응을 더욱 촉진시킬 수도 있다. 카르복실산 (2) 의 활성화 에스테르 유도체는 아민과의 커플링 반응에 의해 아미드 결합을 형성하거나, 알콜과의 커플링 반응에 의해 에스테르 결합을 형성하기 위해 필요하다. 이러한 활성화 에스테르 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 카르복실 그룹을 활성화시킴으로써 제조되는데, 그의 구체적인 예로는 메톡시카르보닐클로라이드, 이소부틸옥시카르보닐클로라이드 등을 포함하는 알콕시카르보닐할라이드와 커플링 시약으로부터 유도된 카르복실산 무수물, N-히드록시프탈이미드-유도된 에스테르, N-히드록시석신이미드-유도된 에스테르, N-히드록시-5-노르보넨-2',3'-디카르복시이미드-유도된 에스테르, 2,4,5-트리클로로페놀-유도된 에스테르 등의 통상적인 활성화 에스테르 유도체들이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.

상기 언급한 바와 같이 본 발명에 따르는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 우수한 트롬빈 억제효과를 나타내는 화합물이다. 따라서 본 발명의 화합물은 혈액응고 예방 및 각종 혈전증의 치료에 유용하다.

따라서, 본 발명은 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 혈액응고 예방 및 각종 혈전증 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.

본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 부여될 총 일일용량은 성인에게 체중 1㎏ 당 0.001㎎ 내지 10㎎ 이고, 특정 환자에 대한 특이 용량수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁화제를 사용하여 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 수성용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균고정오일은 통상적으로 용매 또는 현탁매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세리드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용한다.

경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하며, 정제 및 환제는 장피제로의 제조가 유용하다. 고체투여 형태는 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 또한 실험결과 쥐 및 개와 같은 포유류에 대해 급성독성을 나타내지 않으면서 소기의 목적을 달성할 수 있었다.

또한 본 발명의 화합물을 임상적으로 투여하여 목적하는 항응혈효과 및 혈전용해효과를 얻고자 하는 경우에, 본 발명에 따르는 활성화합물 (Ⅰ) 은 혈전용해제 및 혈소판활성 억제제중에서 선택된 1 종 이상의 성분과 동시에 투여할 수 있다.

이러한 방식으로 본 발명의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 혈전용해제에는 t-PA, 유로키나제(Urokinase), 스트렙토키나제(Streptokinase) 등이 포함되며, 혈소판활성 억제제에는 아스피린, 티클로피딘(Ticlopidin), 클로피드로겔(Clopidrog㎖), 7E3 단일항체 등이 포함된다.

그러나, 혈전의 치료 및 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제제는 상술한 것으로 제한되는 것은 아니며, 혈전의 치료 및 예방에 필요한 본 발명의 화합물의 유용한 제제라면 어떠한 것도 포함될 수 있다.

본 발명은 다음 제조예와 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

[제조예 1]

(S)-2-(N-t-부톡시카르보닐-아미노)-펜트-4-이노산의 합성

학술전문지(Tetrahedron, 1991, 49, 5309)에 기술된 방법에 따라 제조된 N-아세틸-DL-2-아미노-펜트-4-이노산 9.20g(59.35mmol)을 물 300㎖ 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 6.3 으로 조정하였다. 여기에 아실라제 0.2g을 가하고, 약 37℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응용액을 셀라이트를 통해 여과하여 효소를 제거하였다. 반응용액을 0℃ 로 냉각시킨 후, 6N 염산을 사용하여 pH 1 로 조정하고, 에틸아세테이트로 수회 세척하였다. 수용액을 다시 0℃ 로 냉각시키고, 6N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 중성으로 조정하고 용액을 150㎖ 까지 농축시켰다. 다시 pH 10 으로 조정하고 1,4-디옥산 100㎖ 를 가하였다. 반응용액에 디-t-부틸디카르보네이트 8.4g(38.53mmol)을 가하고, 상온에서 4시간 동안 교반한 후에 감압하에서 증류하여 용액을 농축시키고 pH 10 으로 조정하였다. 디에틸에테르로 2 회 세척한 후, 다시 pH 1 로 조정하여 에틸아세테이트로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 감압하에서 증류시켜 용매를 제거하고, 진공하에서 건조시켜 표제화합물 4.0g(수율 63%)을 수득하였다.

[제조예 2]

(S)-2-(N-t-부톡시카르보닐-아미노)-펜트-4-이노산 디메틸아미드의 합성

제조예 1 에서 수득한 화합물 2.0g(9.4mmol)을 디메틸포름아미드(DMF) 60㎖ 에 용해시키고, 여기에 디메틸아민 염산염 0.8g(10.7mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT) 1.4g(10.4mmol)을 가하여 완전히 용해될 때 까지 교반하였다. 반응용액을 0℃ 로 냉각시킨 후, N-메틸모폴린 1.2㎖(10.0mmol)와 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDC) 2.0g(10.4mmol)을 가하고 서서히 상온으로 상승시켜 4 시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고 얻어진 잔유물을 에틸아세테이트로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액, 묽은 염산 및 포화 염수로 차례로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축시키고 건조시켜 표제화합물 1.9g(수율 83%)을 수득하였다.

[제조예 3]

(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 디메틸아미드의 합성

제조예 2 에서 수득한 화합물 1.87g(7.79mmol)을 디클로로메탄 8㎖ 에 용해시키고 -10℃ 로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산(TFA) 5㎖ 를 가하여 5 분 동안 교반하고 온도를 서서히 상온으로 상승시켰다. 반응혼합물을 30 분 동안 교반하고 감압하에서 증류하여 휘발성물질을 제거하였다. 얻어진 잔유물을 진공펌프로 건조시킨 후 DMF 30㎖ 를 가하였다. 0℃ 로 냉각시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 3㎖ 를 가한 후에, 상온으로 상승시켜 5 분 정도 교반하였다. 여기에 2-나프탈렌술포닐클로라이드 1.77g(7.81mmol)을 가하고, 1 시간 동안 교반하여 반응을 완결시키고 감압하에서 증류하여 휘발성물질을 제거하였다. 얻어진 잔유물을 에틸아세테이트에 용해시키고 물로 2 회 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후에 농축하였다. 잔유물을 에틸아세테이트/헥산(2/1, 부피비)을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그라피시켜 정제된 표제화합물 1.70g(수율 66%)을 수득하였다.

[실시예 1]

(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-페닐-펜트-4-이노산 디메틸아미드의 합성

잘 건조된 반응용기에 제조예 3 에서 합성된 화합물 100㎎(0.30mmol)을 넣고, 비스(트리페닐포스핀)팔리듐(Ⅱ) 클로라이드 21㎎(0.1 당량)과 요오드화구리 6㎎(0.1 당량)을 가하였다. 여기에 질소하에서 요오드벤젠 34㎕(0.30mmol), 트리에틸아민 0.21㎖ (5당량) 및 아세토니트릴 5㎖ 를 가하고 상온에서 교반하였다. 1 시간 동안 반응시킨 후에 감압하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 최소량의 디클로로메탄에 용해시킨 후에, 에틸아세테이트/헥산(2/1, 부피비)을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그라피시켜 정제하여 표제화합물 70㎎(수율 57%)을 수득하였다.

[실시예 2]

(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-피리딘-4-일-펜트-4-이노산 디메틸아미드의 합성

잘 건조된 반응용기에 제조예 3 에서 합성된 화합물 100㎎(0.30mmol)을 넣고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 21㎎(0.1 당량) 및 요오드화구리 6㎎(0.1 당량), 및 4-브로모피리딘 염산염 64㎎(0.33mmol)을 가하였다. 여기에 질소하에서 트리에틸아민 0.25㎖(6당량)과 아세토니트릴 5㎖ 를 가하고 가열하에 환류시키면서 교반하였다. 1 시간 동안 반응시킨 후에 상온으로 냉각시키고 감압하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔유물을 최소량의 디클로로메탄에 용해시킨 후에, 에틸아세테이트/헥산(2/1, 부피비)을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그라피시켜 정제하여 표제화합물 60㎎(수율 49%)을 수득하였다.

[실시예 3]

(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-피리딘-3-일-펜트-4-이노산 디메틸아미드의 합성

4-브로모피리딘 염산염 대신에 3-브로모피리딘을 사용하고, 트리에틸아민 5 당량을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2 와 동일한 방법에 따라 정제된 표제화합물 66㎎(수율 54%)을 수득하였다.

[실시예 4]

(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-피리미딘-5-일-펜트-4-이노산 디메틸아미드의 합성

3-브로모피리딘 대신에 5-브로모피리미딘을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법에 따라 정제된 표제화합물 70㎎(수율 57%)을 수득하였다.

[실시예 5]

5-(6-아미노-피리딘-3-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 디메틸아미드의 합성

3-브로모피리딘 대신에 2-아미노-5-브로모피리미딘을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법에 따라 정제된 표제화합물 50㎎(수율 39%)을 수득하였다.

[실시예 6]

5-(2-아미노-피리딘-5-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 디메틸아미드의 합성

3-브로모피리딘 대신에 2-아미노-5-브로모피리미딘을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법에 따라 정제된 표제화합물 52㎎(수율 41%)을 수득하였다.

[실시예 7]

(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-(1H-피라졸-4-일)-펜트-4-이노산 디메틸아미드의 합성

3-브로모피리딘 대신에 4-브로모피라졸을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법에 따라 정제된 표제화합물 60㎎(수율 50%)을 수득하였다.

[제조예 4]

(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-펜트-4-이노산 디메틸아미드의 합성

3-브로모피리딘 대신에 학술전문지(J. Org. Chem. 1981, 46, 1781)에 보고된 방법에 따라 제조된 4-요오도-1-트리틸-이미다졸을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법에 따라 정제된 표제화합물 120㎎(수율 63%)을 수득하였다.

[실시예 8]

5-(1H-이미다졸-4-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 디메틸아미드 염산염의 합성

제조예 4 에서 합성된 화합물 120㎎(0.19mmol)을 물과 테트라히드로퓨란(THF) 각 3㎖ 씩에 용해시켰다. 여기에 6N 염산 2 적을 가하고, 가열 환류시키면서 반응이 완결될 때까지 염산을 2 적씩 가하였다. 30 분 후에 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 감압하에서 증류하여 THF 를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 세척하고, 혼탁된 수층을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에서 증류하여 물을 제거하였다. 남은 잔유물을 메탄올/디클로로메탄(1/19, 부피비)을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그라피시켜 정제하여 표제화합물 70㎎(수율 85%)을 수득하였다.

[제조예 5]

(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드의 합성

디메틸아민 염산염 대신에 사이클로펜틸-메틸아민 염산염을 사용하여 제조예 2 와 동일한 방법에 따라 중간체인 (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐-아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드를 합성하였다. 이 화합물 5.0g(17 mmol)을 제조예 3 과 동일한 방법으로 처리하여 정제된 표제화합물 4.4g(수율 68%)을 수득하였다.

[실시예 9]

(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-페닐-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드의 합성

제조예 3 에서 합성된 화합물 대신에 제조예 5 에서 합성된 화합물을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 정제된 표제화합물 43㎎(수율 36%)을 수득하였다.

[실시예 10]

(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-피리딘-3-일-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드의 합성

제조예 3 에서 합성된 화합물 대신에 제조예 5 에서 합성된 화합물을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법에 따라 정제된 표제화합물 30㎎(수율 25%)을 수득하였다.

[실시예 11]

5-(6-아미노-피리딘-3-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드의 합성

제조예 3 에서 합성된 화합물 대신에 제조예 5 에서 합성된 화합물을 사용하여 실시예 5 와 동일한 방법에 따라 정제된 표제화합물 27㎎(수율 22%)을 수득하였다.

[제조예 6]

3-요오도-N-t-부톡시카르보닐-아닐린의 합성

3-요오도-아닐린 0.55㎖(4.57mmol)을 물 3㎖ 및 1,4-디옥산 6㎖ 와 함께 교반하였다. 0℃ 로 냉각시킨 후에 1N 수산화나트륨 수용액 5㎖ 를 가하고, 이어서 디-t-부틸디카르보네이트 1.1g(5.05mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 증류하여 용액을 농축시키고 pH 10 으로 조정한 다음 디에틸에테르로 2 회 세척하고 다시 pH 1 로 조정하였다. 반응용액을 에틸아세테이트로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다.

용매를 감압하에서 증류하여 제거하고 진공하에서 건조시켜 표제화합물 0.82g(수율56%)을 수득하였다.

[제조예 7]

5-[3-(N-t-부톡시카르보닐-아미노)-페닐]-(S)-2-(나프탈렌-2-술로닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드의 합성

제조예 3 에서 합성된 화합물 대신에 제조예 5 에서 합성된 화합물을 사용하고, 요오도벤젠 대신에 제조예 6 에서 합성된 화합물을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법에 따라 정제된 표제화합물 60㎎(수율 40%)을 수득하였다.

[실시예 12]

5-(3-아미노-페닐)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드 염산염의 합성

제조예 7 에서 합성된 화합물 60㎎(0.10mmol)을 4N 염산-디옥산 2.0㎖에 용해시키고, 상온에서 2 시간 동안 교반한 후에 감압하에서 증류하여 휘발성물질을 제거하였다. 남은 잔유물을 메탄올/디클로로메탄(1/19, 부피비)을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그라피시켜 정제하여 표제화합물 30㎎(수율 59%)을 수득하였다.

[실시예 13]

5-(4-아미노-페닐)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드 트리플루오르아세트산염의 합성

3-요요도-아닐린 대신에 4-요오도-아닐린을 사용하여 제조예 6 과 동일한 방법에 따라 4-요오도-N-t-부톡시카르보닐-아닐린을 수득하였다. 이 화합물을 제조예 7 과 동일한 방법으로 처리하여 중간체인 5-[4-(N-t-부톡시카르보닐-아미노)-페닐]-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드 0.17g(수율 77%)을 수득하였다. 이 화합물 0.15g(0.26mmol)을 디클로로메탄 1.5㎖ 에 용해시키고 -10℃ 로 냉각시킨 후에 트리플로오로아세트산(TFA) 1.5㎖를 가하였다. 반응혼합물을 30 분 동안 교반하고 감압하에서 증류하여 휘발성물질을 제거하였다. 잔유물을 메탄올/디클로로메탄(1/99, 부피비)을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그라피시켜 정제하여 표제화합물 11㎎(수율 7.2%)을 수득하였다.

[실시예 14]

5-(1H-이미다졸-4-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드 염산염의 합성

제조예 3 에서 합성된 화합물 대신에 제조예 5 에서 합성된 화합물을 사용하여 실시예 8 과 동일한 방법에 따라 공정을 수행하여 정제된 표제화합물 22㎎(수율 52%)을 수득하였다.

[제조예 8]

나프탈렌-2-술폰산 [(S)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-부트-3-이닐]-아미드의 합성

디메틸아민 염산염 대신에 피페리딘을 사용하여 제조예 2 와 동일한 방법에 따라 중간체인 (S)-2-(N-t-부톡시카르보닐-아미노)-1-피페리딘-1-일-펜트-4-인-1-온을 합성하였다. 이 화합물 0.96g(3.43mmol)을 제조예 3 과 동일한 방법에 따라 처리하여 정제된 표제화합물 0.78g(수율 61%)을 수득하였다.

[실시예 15]

나프탈렌-2-술폰산 [4-(3-아미노-페닐)-(S)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-부트-3-이닐]-아미드 염산염의 합성

제조예 5 의 화합물 대신에 제조예 8 의 화합물을 사용하여 실시예 12와 동일한 방법에 따라 공정을 수행하여 정제된 표제화합물 55㎎(수율 96%)을 수득하였다.

[실시예 16]

나프탈렌-2-술폰산 [4-(1H-이미다졸-4-일)-(S)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-부트-3-이닐]-아미드 염산염의 합성

제조예 3 에서 합성된 화합물 대신에 제조예 8 에서 합성된 화합물을 사용하여 실시예 8 과 동일한 방법에 따라 공정을 수행하여 정제된 표제화합물 16㎎(수율 46%)을 수득하였다.

[실시예 17]

(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-헥스-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드의 합성

제조예 5 에서 합성된 화합물 50㎎(0.13mmol)을 건조된 THF 3㎖ 에 용해시키고 -78℃ 로 냉각시켰다. 여기에 헥산에 용해되어 있는 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS) 1.0M 용액 0.3㎖(0.3mmol)을 가하고 온도를 0℃ 로 서서히 상승시켜 5 분 동안 교반한 후, 다시 -78℃ 로 냉각시켰다. 별도의 잘 건조시킨 용기에 메틸요오다이드 10㎕(0.16mmol)와 무수 THF 0.5㎖ 를 가하였다. 생성된 용액을 처음의 반응용기에 가하고 교반하였다. 1 시간 후에 반응혼합물에 물을 가하고 상온으로 상승시켜 반응을 완결시켰다. 반응용액을 감압하에서 증류하여 농축시키고 물과 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 농축시켰다. 잔유물을 에틸아세테이트/헥산(1/1, 부피비)을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그라피시켜 정제하여 표제화합물 48㎎ (수율 92%)을 수득하였다.

[제조예 9]

7-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-헵트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드의 합성

메틸요오다이드 대신에 N-(2-브로모에틸)-프탈이미드를 사용하여 실시예 17 과 동일한 방법에 따라 공정을 수행하여 정제된 표제화합물 77㎎(수율 30%)을 수득하였다.

[실시예 18]

7-아미노-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-헵트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드의 합성

제조예 9 에서 합성된 화합물 77㎎(0.14mmol)을 에탄올 1㎖ 에 용해시켰다. 여기에 80% 히드리진 수화물 20㎕(0.33mmol)를 가하고 가열하에 환류시키면서 교반하였다. 반응이 완결될 때까지 동량의 히드리진 수화물을 2 시간 간격으로 계속 가하였으며, 반응중에 흰색 고체가 생성되었다. 6 시간 동안 교반하고 상온으로 냉각시킨 후에 여과하였다. 여액을 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고, 잔유물은 메탄올/디클로로메탄(1/33, 부피비)을 용출제로 사용하여 칼럼크로마토그라피시켜 정제하여 표제화합물 30㎎(수율 50%)을 수득하였다.

[실험예]

트롬빈 억제제의 억제활성

본 발명에 따르는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물인 트롬빈 억제제의 효소억제효과는 효소와 반응하여 색을 생성하는 기질을 사용하여, 분광광도법으로 측정된 속도 상수 Ki 로 결정하였다. 속도상수 Ki 는 효소와 기질 및 억제제를 동시에 넣었을 경우 억제제가 효소활성을 억제하는 정도를 나타내는 것이다. 트롬빈이 기질인 크로모자임 TH(Chromozym TH: Tosyl-Gly-Pro-Arg-4-nitroanilide acetate)를 가수분해하면 파라-니트로아닐린이 생성된다. 이렇게 생성되는 노란색의 파라-니트로아닐린의 양을 시간에 따른 흡광도의 변화로 측정하였다. 이 속도로부터 효소의 활성을 측정할 수 있으며, 저해제의 효소활성 억제능력을 측정할 수있다.

트롬빈에 대한 억제제의 효소활성 억제능력은 아래와 같은 방법으로 결정하였다.

1.5㎖ 큐벳에 150mM NaCl, 0.1% PEG 8000(폴리에틸렌글리콜, 분자량 약 8,000)이 포함된 0.1M 트리스 완충용액(pH 7.8) 1160㎕ 씩을 가한 후, 여기에 색소생성기질인 크로모자임 TH(Chromozym TH: Tosyl-Gly-Pro-Arg-4-nitroanilide acetate) 0.1mM 용액 225㎕를 가하였다. 크로모자임 TH 는 10mM 의 농도가 되도록 디메틸설폭사이드(DMSO)로 용해시킨 것을 상기의 완충용액으로 0.1mM 의 농도로 희석하여 사용하였다. 본 발명의 트롬빈 억제제는 디메틸설폭사이드로 10㎎/㎖ 의 농도가 되도록 용해시킨 후에 상기 언급한 바와 같은 조성의 트리스 완충용액으로 희석하여 0.1㎎/㎖, 0.01㎎/㎖, 0.001㎎/㎖ 농도로 만든 것을 억제제의 양이 0 내지 10㎍ 범위가 되도록 취한 후에 상기의 트리스 완충용액을 가하여 최종부피가 100㎕ 되도록하여 각각의 큐벳에 가하였다.

실온에서 반응용액이 들어 있는 큐벳에 상기의 트리스 완충용액에 0.1㎎/㎖ 의 농도로 용해시킨 소트롬빈 용액 15㎕를 가하여 효소가수분해 반응을 시작하였다. 효소를 가하는 순간부터 2 분 동안 반응에 의해 생성되는 파라-니트로아닐린의 양을 381㎚ 에서 흡광도의 변화로 모니터하여 반응시간 대 흡광도의 연속 스펙스트럼을 그렸다. 여러 종류의 억제제 농도에서 상기의 실험을 반복해서 수행하여 연속 스펙트럼을 얻었다.

각 스펙트럼에서 반응시간 초기 30 초 이내의 기울기로부터 초기속도 Vi을 구한 후, 억제제 농도 대비 초기속도의 역수(1/Vi)에 대한 그래프를 도시하였다.

그래프 위의 점들을 만족하는 1 차식을 계산해 낸 후 그식의 x 절편으로부터 효소 반응식을 사용하여 Ki 를 계산하였다. 이 계산에 사용된 K_M값은 8.3μM 로 일정효소 농도에서 기질의 농도를 변화시킴으로써 얻었다.

트롬빈에 대해 측정된 각 억제제의 효소활성 억제능력을 Ki 값으로 하여 하기 표 1 에 나타내었다.

Claims (10)

1. 하기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 이성체:

   상기식에서, R¹은 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, R²및 R³는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 또는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R²및 R³는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합하여 저급알킬, 카르복실 또는 카르보알콕시에 의해 치환되거나 비치환되며, 질소원자를 함유하는 4 내지 8-원 환을 형성할 수 있고, R⁴는 저급알킬, 저급아미노알킬, 또는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, R¹이 아릴을 나타내고, R²및 R³가 각각 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 사이클로알킬을 나타내거나, R²및 R³가 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 6-원환을 형성하며, R⁴는 저급알킬, 또는 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 화합물.
3. 제2항에 있어서, R¹이 나프틸을 나타내고, R²및 R³가 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 사이클로펜틸을 나타내거나, R²및 R³가 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합하여 피페리딘 그룹을 형성하며, R4 는 메틸, 또는 아미노기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 나타내는 화합물.
4. 제3항에 있어서, (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-페닐-펜트-4-이노산 디메틸아미드, (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-피리딘-4-펜트-4-이노산 디메틸아미드, (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-피리딘-3-일-펜트-4-이노산 디메틸아미드, (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-피리미딘-5-일-펜트-4-이노산 디메틸아미드, 5-(6-아미노-피리딘-3-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 디메틸아미드, 5-(2-아미노-피리딘-5-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 디메틸아미드, (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-(1H-피라졸-4-일)-펜트-4-이노산 디메틸아미드, 5-(1H-이미다졸-4-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 디메틸아미드 염산염, (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-페닐-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드, (S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-5-피리딘-3-일-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드, 5-(6-아미노-피리딘-3-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드, 5-(3-아미노-페닐)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드 염산염, 5-(4-아미노-페닐)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드 트리플루오로아세트산염, 5-(1H-이미다졸-4-일)-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드 염산염, 나프탈렌-2-술폰산 [4-(3-아미노-페닐)-(S)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-부트-3-이닐]-아미드 염산염, 나프탈렌-2-술폰산 [4-(1H-이미다졸-4-일)-(S)-1-(피페리딘-1-카르보닐)-부트-3-이닐]-아미드 염산염, (S)-2-(나프탈렌-2-슬포닐아미노)-헥스-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드, 및 7-아미노-(S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-헵트-4-이노산 사이클로펜틸-메틸-아미드로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
5. 하기 일반식 (Ⅱ) 의 아세틸렌 화합물을 하기 일반식 (Ⅲ) 의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:

   상기식에서, R¹은 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, R²및 R³는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 또는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R²및 R³는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 결합하여 저급알킬, 카르복실 또는 카르보알콕시에 의해 치환되거나 비치환되며, 질소원자를 함유하는 4 내지 8-원 환을 형성할 수 있고, R⁴는 저급알킬, 저급아미노알킬, 또는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내며, X 는 할로겐을 나타낸다.
6. 제5항에 있어서, 일반식 (Ⅱ) 의 아세틸렌 화합물을 요오드화구리 및 팔라듐 촉매의 존재하에서 R⁴가 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내는 일반식 (Ⅲ) 의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
7. 제5항에 있어서, 일반식 (Ⅱ) 의 아세틸렌 화합물을 강염기로 처리한 후에 냉각하에서 R⁴가 저급알킬 또는 저급아미노알킬을 나타내는 일반식 (Ⅲ) 의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
8. 제5항에 있어서, 일반식 (Ⅱ) 의 화합물이 일반식 (4) 의 화합물을 하기 일반식 (5) 의 화합물과 커플링시킴으로써 제조된 화합물임을 특징으로 하는 방법.

   상기식에서 R¹, R²및 R³는 제4항에서 정의한 바와 같다.
9. 하기 일반식 (Ⅱ) 의 화합물:

   상기식에서 R¹, R²및 R³는 제1항에서 정의한 바와 같다.
10. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 제1항 내지 4항중의 어느 하나에 따르는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물을 함유하는 혈액응고 예방 및 혈전증 치료용 조성물.