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KR0172122B1 - 치환된 아미노알콕시벤젠 유도체 - Google Patents

치환된 아미노알콕시벤젠 유도체 Download PDF

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KR0172122B1
KR0172122B1 KR1019900011370A KR900011370A KR0172122B1 KR 0172122 B1 KR0172122 B1 KR 0172122B1 KR 1019900011370 A KR1019900011370 A KR 1019900011370A KR 900011370 A KR900011370 A KR 900011370A KR 0172122 B1 KR0172122 B1 KR 0172122B1
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lower alkyl
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게리 필립프
졸리돈 시네세
주르플뤼 레네
Original Assignee
쟝-쟈크 오게이, 롤란드 보러
에프. 호프만-라 롯슈 아크티엔게젤샤프트
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Abstract

내용없음

Description

치환된 아미노알콕시벤젠 유도체
본 발명은 진균성 감염, 특히 병원성 진균에 의해 초래되는 국부 또는 전신 감염을 억제 또는 예방하고, 또한 항진균 활성 약제를 제조하기 위한 하기 위한 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 용도에 관한 것이다:
Figure kpo00001
상기식에서,
R1및 R2는 각각 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐을 나타내거나, 또는 함께 C2내지 C4를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내고,
R3는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고,
Q는 2개의 자유 원자가 사이에 C4내지 C11, 최소한 C4를 갖는 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고,
Y 및 Y'은 각각 직접 결합하거나, 또는 그룹 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C=C-을 나타내고,
그룹 R1R2N-Q-O- 는 A 로 나타낸 고리의 3- 또는 4- 위치에 결합되고,
R은 고리가 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 저급 알킬 및/또는 저급 알콕시에 의해 일- 또는 다치환됨을 나타낸다.
일반식(I) 의 화합물은 탁월한 항진균 활성을 가질 뿐 아니라 케토코나졸 및 테르비나핀과 같은 스테롤 생합성을 저해하는 기타 공지된 항진균 활성물질과 혼합할 때 상승효과를 나타낸다.
특별한 태양으로 본 발명은 상기 언급한 목적을 위한 4-[(4-(디메틸아미노)부틸)옥시]벤조페논의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 치료학적으로 활성인 물질, 특히 항진균 활성 물질로서 사용하기 위한 하기 일반식(Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염, 일반식(Ia)의 화합물을 기재로 하는 상응하는 약제, 및 Q'가 C5를 갖는 알킬렌을 나타내고 R1및 R2가 동시에 C2이상을 갖는 저급 알킬을 나타낼 때 Y 및 Y'이 동시에 직접 결합하지 않는한 일반식(Ia) 화합물 그 자체, 그의 제조방법 및 그의 제조용 중간체이다:
Figure kpo00002
상기식에서,
Q'는 2개의 자유원자가 사이에 C5내지 C11, 최소한 C5를 갖는 알킬렌 또는 2개의 자유원자가 사이에 C4내지 C11, 최소한 C4를 갖는 알케닐렌을 나타내고,
R1, R2, R3, R, A, Y 및 Y' 는 상기 정의한 바와 같다.
Q 가 C4를 갖는 분지되지 않은 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 그자체가 공지된 물질의 부류에 속한다. 상기 화합물은 과일 및 채소의 착색 개선제로서 미합중국 특허 제 3,864,501 호에 기재되어 있다. 상기 화합물은 관상동맥 확장제로서 미합중국 특허 제 3,312,696 호에 기재되어 있다. 상기 화합물은 알코올 중독작용에 대한 활성물질 제조 중간체로서 유럽 특허 공보 제 115,080 호에 기재되어 있다.
Y 및 Y'이 각각 직접 결합하고, R1및 R2가 각각 C2이상을 갖는 저급 알킬을 나타내고, Q가 C5를 갖는 분지되지 않은 알킬렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 또한 그 자체가 공지된 물질의 부류에 속한다. 상기 화합물은 알코올 중독작용에 대한 활성물질 제조 중간체로서 유럽 특허 공보 제 114,410호에 기재되어 있다.
저급 이란 용어는 최고 C7, 바람직하게는 최고 C4를 갖는 잔기 및 화합물을 나타낸다. 알킬이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 3급-부틸과 같은 직쇄 또는 분지된, 포화 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알케닐이란 용어는 알릴 및 2-부테닐과 같은, 올레핀성 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알콕시란 용어는 메톡시 및 에톡시와 같은, 산소를 통해 결합된 알킬 그룹을 나타낸다. 알킬렌이란 용어는 디메틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌과 같은 2개의 자유원자가를 갖는 직쇄 또는 분지된, 포화 탄화수소 잔기를 나타낸다. 알케닐렌이란 용어는 2-부텐-1,4-디일과 같은, 하나 이상의 올레핀성 이중결합 및 2개의 자유원자가를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 나타낸다. 할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 4가지 형태를 나타낸다.
하기에 사용한 이탈 그룹이란 용어는 바람직하게는 할로겐 원자, 특히 염소, 브롬 및 요오드와 메틸설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 및 p-클로로벤젠설포닐옥시와 같은 저급 알킬설포닐옥시 및 아릴설포닐옥시 그룹을 나타낸다.
바람직하게는 R1및 R2는 각각 C1내지 C4알킬 또는 C3내지 C4알케닐을 나타내거나, 또는 함께 C3내지 C4알킬렌을 나타낸다. Q' 은 바람직하게 C5내지 C7를 갖는 분지되지 않은 알킬렌을 나타낸다. 그룹 R1R2N-Q'-O- 는 바람직하게 A 로 나타낸 고리의 4-위치에 결합된다. Y는 바람직하게 직접 결합하거나 그룹-CH2-를 나타내며, 특히 직접 결합을 나타낸다. Y'은 바람직하게 직접 결합하거나 그룹 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH-을 나타내며, 특히 직접 결합하거나 그룹 -CH2-이다. R은 바람직하게 고리가 치환되지 않거나, 또는 치환된, 바람직하게는 할로겐, 니트로 및/또는 저급 알킬에 의해 일- 또는 이치환됨을 나타낸다.
본 발명의 범주내에서 특히 바람직한 신규한 일반식(Ia)의 화합물은 다음과 같다:
4-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시]-2-페닐아세토페논,
4-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시]벤조페논,
4'-[(6-(디에틸아미노)헥실)옥시]-3-페닐프로피오페논,
4'-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시]-3-페닐프로피오페논,
(E)-4'-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시]-3-페닐아크릴로페논,
4-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시]벤조페논
4-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시]-4'-플루오로벤조페논,
4-[(6-(1-아제티디닐)헥실)옥시]벤조페논,
4-[(6-(1-피롤리디닐)헥실)옥시]벤조페논,
2-[4[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]페닐]아세토페논,
4-[(7-(디메틸아미노)헵틸)옥시]벤조페논,
4-[(5-(디메틸아미노)펜틸)옥시]벤조페논,
4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-2-페닐아세토페논,
4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-4'-플루오로벤조페논,
트랜스-4-[[4-(알릴메틸아미노)-2-부테닐]옥시]벤조페논,
4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-3-메틸벤조페논,
트랜스-4-[[4-(알릴메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-2',4'-디클로로벤조페논,
4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-4'-니트로벤조페논 및
4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-3-클로로벤조페논,
신규한 일반식(Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 본 발명에 따라 다음과 같이 제조할 수 있다:
(a) 하기 일반식(II)의 화합물을 일반식 HNR1R2(R1및 R2는 하기 정의한 바와 같다)의 아민과 반응시키거나, 또는
(b) 하기 일반식(III)의 화합물을 산화시키거나, 또는
(c) 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시키거나, 또는
(d) 루이스산 존재하에 반응성 유도체 형의 하기 일반식(VI)의 화합물을 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시키거나, 또는
(e) 염기 존재하에 하기 일반식(VIII)의 화합물을 하기 일반식(IX)의 화합물과 반응시키거나, 또는
(f) 하기 일반식(I')의 화합물을 수소화시키거나, 또는
(g) 트리페닐포스핀 및 디(저급 알킬)아조디카복실레이트의 존재하에 하기 일반식(X)의 화합물을 하기 일반식(XI)의 화합물과 반응시키고
(h) 원한다면, 수득된 일반식(Ia)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킨다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
(상기식에서,
X 는 이탈 그룹을 나타내고,
R'는 저급 알킬을 나타내고,
M 은 -MgCl, -MgBr, -MgI 또는 -Li를 나타내고,
A, Q', Y, Y', R, R1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다)
(a) 공정에 따르는 일반식(II)의 화합물과 일반식 HNR1R2의 아민의 반응은 그 자체가 공지되어 있고 또한 이 분야에 숙련된자에게 익숙한 방법에 따라 수행할 수 있다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 산-결합체로서 염기의 존재하에 극성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는, 예를 들어 저급 알코올(예: 메탄올 및 에탄올) 및 저급 디알킬케톤(예: 아세톤)이다. 적당한 염기는, 예를들어 과량의 일반식 HNR1R2의 아민, 3급 아민(예: 트리에틸아민) 및 무기염기(예: 알칼리금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 알코올레이트)이다.
(b) 공정에 따르는 일반식(III)화합물의 산화는 그 자체가 공지되어 있고 이 분야에 숙련된자에게 익숙한 방법에 따라 수행할 수 있다. 상기 반응은 약 -80℃에서 약 실온에 이르는 온도 범위에서 산화제 존재하에 불활성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는, 예를 들어 염소화된 저급 탄화수소 (예: 염화메틸렌 및 클로로포름)이다. 적당한 산화제는, 예를들어 이산화망간, 또는 디메틸 설폭사이드와 염화옥살릴의 혼합물, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 무수 아세트산 및 3급 아민(예: 트리에틸아민)이다.
(c) 공정에 따르는 일반식(IV) 화합물과 일반식(V) 화합물의 반응은 그 자체가 공지되어 있고 이 분야에 숙련된자에게 익숙한 방법에 따라 수행할 수 있다. 상기 반응은 약 -80℃에서 약 실온에 이르는 온도 범위에서 불활성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는, 예를 들어 열린사슬 및 고리형 에테르(예: 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 및 테트라하이드로푸란) 및 그의 혼합물이다.
(d) 공정에 따르는 일반식(VI) 화합물의 반응 유도체와 일반식(VII) 화합물의 반응은 그 자체가 공지되어 있고 이 분야에 숙련된자에게 익숙한 방법에 따라 수행할 수 있다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 루이스산의 존재하에 불활성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는, 예를 들어 할로겐화된 저급 탄화수소(예: 염화메틸렌, 클로로포름 및 염화에틸렌), 니트로벤젠, 이황화탄소 및 과량의 일반식(VII)화합물이다. 루이스산으로서 염화 알루미늄을 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(VI)화합물의 적당한 반응 유도체는, 예를들어 상응하는 카복실산 염화물이다.
(e) 공정에 따르는 염기 존재하의 일반식(VIII)화합물과 일반식(IX)화합물의 반응은 그 자체가 공지되어 있고 이 분야에 숙련된자에게 익숙한 방법에 따라 수행할 수 있다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 60℃범위의 온도에서 극성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는, 예를 들어 저급 알코올(예: 메탄올 및 에탄올) 및 저급 알코올과 물의 혼합물이다. 염기로서 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 수산화물(예: 탄산칼륨 및 수산화나트륨)을 사용하는 것이 바람직하다.
(f) 공정에 따르는 일반식(I')화합물의 수소화는 그 자체가 공지되어 있고 이 분야에 숙련된자에게 익숙한 방법에 따라 수행할 수 있다. 상기 반응은 약 0℃에서 약 실온에 이르는 온도 범위에서 적당한 수소화 촉매의 존재하에서 수소원소를 사용하여 극성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는, 예를 들어 저급 알코올(예: 메탄올 및 에탄올)이다. 적당한 촉매는, 예를 들어 탄소상의 팔라듐 또는 백금, 산화 백금 또는 라니-니켈이다.
(g) 공정에 따르는 일반식(X)화합물과 일반식(XI)화합물의 반응은 그 자체가 공지된 방법, 즉 미추노부라 부르는 커플링 (Mitsunobu coupling) 방법이다. 약 0℃에서 반응 혼합물의 비점에 이르는 온도 범위에서 불활성 유기용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는, 예를들어 염소화된 저급 탄화수소(예: 염화메틸렌 및 클로로포름), 및 열린사슬 및 고리형 에테르(예: 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 및 테트라하이드로푸란) 및 그의 혼합물이다.
(h) 공정에 따르는 일반식(Ia)화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조는 그 자체가 공지되어 있고 이 분야에 숙련된자에게 익숙한 방법에 따라 수행할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산과의 염을 고려할 수 있다. 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 숙신산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염이 바람직한 산 부가염이다.
일반식(I)의 공지된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 또한 상기 (a) 내지 (h) 공정에 따라 제조할 수 있다. 상응하는 출발물질은 일반식(Ia)의 신규한 화합물의 출발물질에 대해 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
출발물질로서 사용한 일반식(II), (III), (IV), (VI) 및 (VIII)의 화합물은 신규한 화합물이며, 또한 본 발명의 목적을 만족시킨다. 상기 화합물은, 예를 들어 하기 반응도식(I)내지 (IV) 및 하기 여러 가지 반응설명에 따라 제조할 수 있다. 출발물질로서 사용한 남은 화합물은 그 자체가 공지된 물질의 부류에 속한다. 상기 반응 도식에서 R1, R2, R3, R, R', A, M. Q', X, Y 및 Y'는 일반식(Ia)의 신규한 화합물 또는 그의 제조방법에서 나타낸 의미를 갖는다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
반응 A
반응 A 는 그 자체가 공지되어 있고 이 분야에 숙련된 자에게 익숙한 방법에 따라 수행할 수 있으며, 약 0℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 염기의 존재하에 극성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는, 예를들어 저급 알코올(예: 메탄올 및 에탄올) 및 저급 디알킬 케톤(예: 아세톤)이다. 적당한 염기는, 예를들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 알코올레이트 및 알칼리 금속 수화물이다. 그러나 반응 A 는 또한 상 전이 촉매, 예를 들어 4급 암모늄염의 존재하에 2-상 시스템내에서 수행할 수 있다. 수성상으로서 수성 알칼리(예: 수상화나트륨 용액)를 사용하며, 유기상으로서 할로겐화된 저급 탄화수소(예: 염화메틸렌) 또는 방향족 탄화수소(예: 톨루엔)를 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(XII) 화합물은 과량, 즉 2 내지 4몰 당량 사용하는 것이 바람직하다.
반응 B
반응 B 는 (g) 공정과 관련하여 상기에서 설명한 미추노부 커플링반응이다. 약 0℃에서 반응 혼합물의 비점에 이르는 온도 범위에서 불활성 유기용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는, 예를 들어 염소화된 저급 탄화수소(예: 염화메틸렌 및 클로로포름), 및 열린사슬 및 개방형 에테르(예: 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 및 테트라하이드로푸란) 및 그의 화합물이다.
반응 C
일반식(XIV) 화합물과 일반식(V)화합물의 반응은 그 자체가 공지되어 있고 이 분야에 숙련된자에게 익숙한 방법에 따라 수행할 수 있다. 상기 반응은 약 -80℃에서 약 실온에 이르는 온도 범위에서 불활성 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는, 예를들어 열린 사슬 및 환형 에테르(예: 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 및 테트라하이드로푸란) 및 그의 혼합물이다.
반응 D
이 반응은 가수분해 반응이다. 이 반응은 그 자체가 공지되어 있고 이 분야에 숙련된자에게 익숙한 방법에 따라 수행할 수 있으며, 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 극성 용매중에서 알칼리 금속 수산화물 (예: 수산화나트륨 및 수산화칼륨) 또는 무기산(예: 염산 및 브롬산)으로 처리함으로써 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는, 예를들어 저급 알코올(예: 메탄올 및 에탄올) 및 수-혼화성 열린 사슬 및 환형 에테르(예: 테트라하이드로푸란)와 물의 혼합물이다.
상기 언급한 바와 같이, 일반식(I) 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 가치 있는 항진균 성질을 갖는다. 이들은 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 히스토플라즈마 캡슐라텀(Histoplasma capsulatum)과 같은, 국부 및 전신 감염을 초래하는 다수의 병원성 진균에 대해 활성이 있다. 진핵 세포의 스테롤 생합성에 관련된 효소인 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제는 진균의 필수적인 효소이다. 따라서 예를들면 이효소가 없는 에스, 세레비지에(S, cerevisiae) 균주는 생존할 수 없다[F. Karst F. Lacroute, Molec. Gen. Genet. 154, 269(1977)]. 씨. 알비칸스로부터 수득한 상기 언급한 효소에 대한 일반식(I)화합물의 억제활성은 항진균 활성에 대한 척도로 간주한다. 억제율은 예를들어 하기 기재한 방법에 의해 측정할 수 있다.
칸디다 알비칸스로부터 수득한 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제의 억제에 대한 IC50값 측정
칸디다 알비칸스의 배양세포는 로그 발육 단계의 말기에 수거하고, 절단 완충액인 100mM 인산염 완충액(pH=6.9), 및 1M 만니톨 및 5mM DTT를 함유하는 500mM 인산염 완충액 (pH=7.4)으로 세척한다.
상기 세포 1.0g을 절단 완충액 5ml 중에 현탁시키고, 지몰라제(Zymolase) 100T(Seikagaku Kogyo, Japan) 1mg 및 베타-머캅토에탄올 12.5㎕로 처리한 후 30℃에서 30분동안 배양시킨다. 생성된 원형질을 원심분리(2500g에서 10분)에 의해 단리시키고, 이어서 100mM 인산염 완충액(pH=6.9) 2㎖를 가함으로써 파열시킨다. 새롭게 원심분리(10,000g)에서 10분)함으로써 상등액으로서 무세포추출액(CFE)을 수득한다. 이를 ㎖당 단백질 10mg 으로 희석하고, pH를 6.9 로 만든다.
CFE 중의 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제의 활성은 청정제로서 n-데실펜타옥시에틸렌의 존재하에14C-스쿠알렌 에폭사이드를 반응시킴으로써 측정한다. 측정된 양의 시험물질로 적정하여 IV50값(효소 활성을 절반으로 감소시키는 시험물질의 농도)을 측정한다.
시험은 하기와 같이 수행한다:
100mM 인산염 완충액(pH=6.9)중의14C-스쿠알렌에폭사이드의 250μM 용액에 1% n-데실펜타옥시에틸렌을 가하고 초음파 처리함으로써 제조한다. 상기 용액 100㎕을 디메틸 설폭사이드 중의 시험 물질용액 20㎕(또는 대조용으로서 순수한 디메틸 설폭사이드 20㎕)로 처리한다. CFE 880㎕를 가한후 충분히 혼합된 용액을 진탕하면서 1시간동안 30°에서 배양한다. 이어서, 90% 에탄올중의 15% 수산화칼륨 500㎕를 가함으로써 반응을 정지시킨다.
혼합물을 n-헥산 1㎖로 2회 추출하고, 이 헥산을 증발시키며, 액체 잔사를 디에틸 에테르 200㎕ 중에 용해시킨다. 용출제로서 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔상에서 박층 크로마토그라피한 후 방사성 박층 스캐너(scanner)를 사용하여 플레이트를 검사한다.
사용한 조건하에서 방사성 생성물로서 단지 라노스테롤만 발견된다. 이의 양을 대조용중의 방사성 라노스테롤 양과 비교한다.
IC50값은 도표로 나타내고, ㎖ 당 시허물지 ㎍으로 나타낸다. 하기 표 I 은, 일반식(I)에 의해 정의된 화합물 부류의 대표적인 화합물에 대해 상기 시험에서 측정한 IC50값 뿐만 아니라 마우스로 피하 투여한 경우의 급성 독성에 관한 데이터(LD50mg/kg)를 나타낸다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
기타 스테롤 생합성 억제제(예: 케토코나졸 및 테르비나핀)와 혼합시 일반식(I) 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 상기 언급한 상승작용 활성은, 예를들면 한천 희석법에 의해 증명할 수 있다. 이 목적을 위해 카시톤(casitone) 한천 및 48시간 지난 칸디다 알비칸스의 배양액(10쎌/㎖)을 사용한다. 각각의 경우에 1:2 로 연속 희석시키면서 시험물질(TS, 일반식 (I)의 화합물)을 80 내지 1.25 ㎍/㎖ 의 농도로 적용하고, 스테롤 생합성 억제제(SBI)는 20 내지 0.001 ㎍/㎖ 의 농도로 적용한다. 배양액은 2일동안 37℃에서 배양한다. 여러 가지 활성물질의 최소 억제농도(MIC)는 단독 적용 및 혼합 적용의 경우에 측정하고, 부분 억제농도(FIC)는 측정한 MIC 값으로부터 하기 일반식에 따라 계산한다:
Figure kpo00021
상승작용 활성은 FIC 가 0.5 일 때 나타난다.
대표적인 스테롤 생합성 억제제인 케토코나졸 및 테르비나핀과 각각 혼합한, 일반식(I)로 정의된 대표적인 화합물 부류의 화합물인, 표 1 에 따른 화합물 6 의 데이타는 하기 표 2에서 상승작용 활성을 확인시켜 준다.
Figure kpo00022
일반식(I) 화합물과 혼합하기에 적당한 스테롤 생합성 억제제는, 예를들어 미코나졸 타입의 전신성 항진균-활성 아졸(예: 케토코나졸, 이트라코나졸 및 플루코나졸), 및 나프티핀 타입의 전신성 항진균-활성알릴아민(예: 나프티핀 및 테르비나핀)이다.
일반식(I)화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 약제로서, 예를들어 장내, 비경구 또는 국부적용용 약학 제제 형태로 사용할 수 있다. 이들은, 예를 들어 경구적으로 (예를들어 정제, 코팅정제, 당의정 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 에멀션 또는 현탁액의 형태로), 직장 내로 (예를들어 좌약의 형태로), 비경구적으로(예를들어 주사액 또는 주입액의 형태로), 또는 국부적으로(예를들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여할 수 있다.
약학 제제의 제조는 임의로 기타 치료적으로 가치있는 물질, 예를들어 상기 언급한 스테롤 생합성 억제제와 혼합한 상기 기재한 일반식 (I) 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을, 적당한 무독성, 불활성, 치료적으로 적합한 고형물 또는 액상 담체 물질 및 원한다면, 통상의 약학 보조제와 함께 갈렌식 투여 형태로 만듬으로써 본 분야에 숙련된자에게 익숙한 방법으로 수행할 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐 아니라 유기담체 물질이다. 따라서 예를들어 정제, 코팅정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체 물질은 예를들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액상 폴리올이다(활성 물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요 없다). 액제 및 시럽 제조에 적당한 담체 물질은, 예를들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당 및 글루코즈이다. 주사액에 적당한 담체 물질은, 예를들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적당한 담체 물질은, 예를들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액상 또는 액상 폴리올이다. 국부용 제제에 적당한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 경화유, 액상 왁스, 액상 파라핀, 액상 지방성 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상의 안정제, 방부제, 습윤제 및 에멀션화제, 점조도 개선제, 풍미 개선제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 가용화제, 착색제 및 피복제 및 산화방지제를 약학 보조제로서 고려한다.
일반식(I)화합물의 투여량은 억제해야 할 병원성 진균, 환자의 연령 및 개인의 상태 및 적용방식에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 물론 각각 특정한 경우에 따라 개개의 필요조건을 만족시켜야 할 것이다. 성인 환자의 경우 병원성 진균에 의한 국부 및 전신 감염을 예방 및 억제하기 위한 단일 치료법에서는 1일 투여량을 약 0.01 내지 약 4g, 특히 약 0.05g 내지 약 2g 으로 고려한다. 투여량에 따라 1일 투여량을 수회 투여단위로 투여하는 것이 편리하다. 복합치료법의 경우 일반식(I) 화합물 약 0.01g 내지 약 2g, 특히 약 0.02g 내지 약 1g 및 스테롤 생합성 억제제 약 0.02g 내지 약 0.2g 의 1일 투여량을 고려한다.
약학적 단일-제제는 일반식(I)화합물을 약 10내지 1000mg, 바람직하게 50 내지 500mg 함유하는 것이 편리하다. 복합 제제는 일반식(I) 화합물 약 10 내지 500mg, 바람직하게는 20 내지 250mg, 스테롤 생합성 억제제 약 50 내지 100mg을 함유하는 것이 편리하다.
하기 실시에는 본 발명을 더욱 상세히 예시한다. 그러나 이 실시에는 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.
[실시예 1]
(a) N,N-디메틸-6-아미노-1-헥산올(Bull. Soc. Chim. France 1975, 2315) 2.5g, 4-하이드록시벤조페논(Beilstein 8(III), 1263) 3.4g, 트리페닐포스핀 4.5g 및 테트라하이드로푸란 140㎖의 혼합물을 테트라하이드로푸란 15㎖ 중의 디에틸 아조디카복실레이트 2.7㎖ 용액으로 20°에서 서서히 처리한다. 적가한후 혼합물을 실온에서 1시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시키고, 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 7:3 으로 천연 산화 알루미늄(활성 등급 III)400g 상에서 크로마토그라피한다. 수득한 황색 오일을 에테르 25㎖ 중에 용해시키고, 이때 이 용액을 에테르 중의 10% 염화수소 용액 25㎖ 로 처리한다. 분리된 무색의 결정체를 흡입하에서 여과하고, 에테르로 세척하여 아세톤으로부터 재결정화한다. 융점 121°의 4-[(6-디메틸아미노)헥실)옥시]벤조페논염산염 1.93g(31%)을 수득한다.
유사한 방법으로,
(b) N,N-디메틸-6-아미노-1-헥산올 및 4'-하이드록시칼콘(Planta Med. 53, 110(1987))으로부터 융점 43 내지 46°의 무색의 고형물로서 (E)-4'-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]-3-페닐아크릴포페논을 수득한다(수율 27%);
(c) N,N-디메틸-6-아미노-1-헥산올 및 4'-하이드록시-3-페닐프로피오페논으로부터 융점 27내지 28°의 밝은 황색의 고형물로서 4'-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]-3-페닐프로피오페논을 수득한다.(수율 47%);
(d) N,N-디메틸-6-아미노-1-헥산올 및 4-플루오로-4'-하이드록시벤조페논(유럽 특허 공개 제 167240 호 및 제 128692 호)으로부터 융점 37 내지 38°의 무색 고형물로서 4-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]-4'-플루오로벤조페논을 수득한다(수율 52%);
(e) N,N-디메틸-6-아미노-1-헥산올 및 2-(4-하이드록시페닐)아세토페논(Indian J. Pharmacol. 31, 49(1969))으로부터 융점 53 내지 54°의 2-[4-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]페닐]아세토페논을 수득한다 (수율 30%);
(f) 6-(디에틸아미노)-1-헥산올(J. Chem. Soc. 1942, 428) 및 4-하이드록시벤조페논으로부터 황색의 오일로서 4'-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]벤조페논을 수득한다 (수율 30%).
질량 스펙트럼 : 특히 m/e 353(M , 2%)에서 피크, 338(2.7%), 199(3%) 및 86(100%);
(g) 6-(디에틸아미노)-1-헥산올 및 3'-하이드록시칼콘(Berichte 32, 1924(1899))으로부터 황색의 오일로서 (E)-3'-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]-3-페닐아크릴로페논을 수득한다(수율 38%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 351(M , 8%)에서 피크, 131(4%), 103(5%) 및 58(100%);
(h) 1-옥소-3-페닐-1-[4-하이드록시피닐)프로판(Chem. Zentralblatt II, 1949(1927)) 및 6-(디메틸아미노)-1-헥산올로부터 황색의 오일로서 3'-[[6-(디메틸아미노)헥실]]옥시]-3-페닐포르피오페논을 수득한다 (수율 42%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 353(M , 0.8%)에서, 128(5.7%), 105(1.8%) 및 58(100%);
(i) 4-하이드록시-2-페닐아세토페논(J. Org. Chem. 45, 1596(1980)) 및 N,N-디메틸-6-아미노-1-헥산올로부터 융점 69 내지 71°의 무색 고형물로서 4-[(6-디메틸아미노)헥실)옥시]-2-페닐아세토페논을 수득한다(수율 25%).
(j) 3-하이드록시벤조페논 (Beilstein 8(III), 1262) 및 N,N-디메틸-6-아미노-1-헥산올로부터 황색 오일로서 3-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시]벤조페논을 수득한다(수율 73%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 325(M , 3%)에서 피크, 128(6%), 105(6%) 및 58(100%).
[실시예 2]
(a) 10% 수산화나트륨 수용액 100㎖를 염화메틸렌 100㎖ 중의 1,5-디브로모펜탄 34.5g, 4-하이드록시벤조페논 9.9g 및 테트라부틸 암모늄 브롬화물 1.6g의 용액에 가한다. 불균질 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 증발시킨다. 헥산/에틸 아세테이트 7:3 으로 실리카겔 상에서 잔사를 크로마토그라피함으로써 무색의 오일로서 4-[(5-브로모펜틸)옥시]벤조페논 13.47g(78%)을 수득한다.
에탄올 30㎖ 중의 4-[(5-브로모펜틸)옥시]벤조페논 3.0g 의 용액을 에탄올중의 디메틸아민 33% 용액 16㎖ 와 함께 1.5시간 동안 압력관에서 90°까지 가열한다. 냉각시킨 후 혼합물을 물중에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(7:3)로 천연 산화 알루미늄(활성 등급 III)상에서 크로마토그라피한다. 무색의 오일로서 4-[(5-(디메틸아미노)펜틸)옥시]벤조페놀 2.69g(97%)을 수득한다.
H-NMR(CDCl): 1.6-2.0(m, 6H); 2.33(s, 6H); 2.30(t, J=7Hz, 2H); 4.05(t, J=7Hz, 2H); 6.95(d, J=9Hz, 2H); 7.3-7.9(m, 4H); 7.83(d, J=9Hz, 2H) ppm.
유사한 방법으로,
(b) 1,8-디브로모옥탄 및 4-하이드록시벤조페논으로부터 융점 59 내지 61°의 무색의 결정체로서 4-[(8-브로모옥틸)옥시]벤조페논을 수득하고(수율 81%), 이로부터 디메틸아민을 사용하여 황색의 오일로서 4-[(8-(디메틸아미노)옥틸)옥시]벤조페논을 수득한다(수율 42%).
H-NMR(CDCl): 1.3-1.6(m, 10H); 1.80(qui, J=7Hz, 2H); 2.22(s, 6H); 2.25(t, J=7Hz, 2H); 4.03(t, J=7Hz, 2H); 6.94(d, J=9Hz, 2H); 7.4-7.65(m, 3H); 7.7-7.9(m, 4H) ppm;
(c) 1,6-디브로모헥산 및 4-하이드록시벤조페논으로부터 융점 47 내지 49°의 무색의 결정체로서 4-[(6-브로모헥실)옥시]벤조페논을 수득하고 (수율77%), 이로부터 피롤리딘을 사용하여 무색의 오일로서 4-[(6-(피롤리디노)헥실)옥시]벤조페논을 수득한다(수율 33%).
H-NMR(CDCl): 1.3-2.0(m, 12H); 2.3-2.65(m, 6H);4.05(t, J=7.Hz, 2H); 6.97(d, J=9Hz, 2H); 7.45-8.0 (m, 7H)ppm;
(d) 1,4-디브로모부탄 및 4-하이드록시벤조페논으로부터 4-[(4-브로모부틸)옥시]벤조페논을 수득하고(수율 86%), 이로부터 디메틸아민을 사용하여 황색의 오일로서 4-[[4-(디메틸아미노)부틸]옥시]벤조페논을 수득한다(수율 80%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 297(M , 0.5%)에서 피크, 192(0.5%), 152(2.5%), 105(3.5%) 및 58(100%);
(e) 1,6-디브로모헥산 및 4-하이드록시벤조페논으로부터 4-[(6-브로모헥실)옥시]벤조페논을 수득하고(수율 66%), 이로부터 N,N-디프로필아민을 사용하여 황색의 오일로서 4-[[6-(디프로필아미노)헥실]옥시]벤조페논을 수득한다(수율 94%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 381(M ; 3%)에서 피크, 352(60%) 및 114(100%);
(f) 4-[(6-브로모헥실)옥시]벤조페논 및 트리메틸렌 이민으로부터 황색의 오일로서 4-[(6-(아제티디닐)헥실)옥시]벤조페논을 수득한다(수율 5%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 337(M , 1%)에서 피크, 140(19%), 및 70(100%);
(g) 1,7-디브로모헵탄 및 4-하이드록시벤조페논으로부터 4-[(7-브로모헵틸)옥시]벤조페논을 수득하고 (수율 82%), 이로부터 디메틸아민을 사용하여 황색의 오일로서 4-[[7-(디메틸아미노)헵틸]옥시]벤조페논을 수득한다(수율 90%).
질량스펙트럼: 특히 m/e 339(M , 3%)에서 피크, 121(2%), 105(3%) 및 58(100%);
(h) 1,9-디브로모노난 및 4-하이드록시펜조페논으로부터 4-[(9-브로모노닐)옥시]벤조페놀을 수득하고 (수율 74%), 이로부터 디메틸아민을 사용하여 융점 44 내지 45°의 무색의 고형물로서 4-[[p-(디메틸아미노)노닐]옥시]벤조페논을 수득한다(수율 77%);
(i) 1,10-디브로모데칸 및 4-하이드록시벤조페논으로부터 4-[(10-브로모데실)옥시]벤조페논을 수득하고, 이로부터 디메틸아민을 사용하여 융점 33 내지 35°의 4-[(10-(디메틸아미노)데실)옥시]벤조페논을 수득한다(수율 90%);
(j) 4-[(6-브로모헥실)옥시]벤조페논 및 메틸아민으로부터 4-[[6-(메틸아미노)헥실]옥시]벤조페논을 수득한다. 에테르성 염산으로 처리함으로써 수율 13% 의 상응하는 염산염을 수득한다: 융점 155 내지 157°;
(k) 4-[(6-브로모헥실)옥시]벤조페논 및 N-알릴메틸아민으로부터 황색의 오일로서 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]벤조페논을 수득한다(수율 55%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 351(M+, 5%)에서 피크, 84(100%);
(l) 1,6-디브로모헥산 및 4-하이드록시-2-페닐아세토페논으로부터 융점 75 내지 78°의 황색의 고형물로서 4-[(6-브로모헥실)옥시]-2-페닐아세토페논을 수득하고 (수율 71%), 이로부터 N-알릴-메틸아민을 사용하여 황색의 오일로서 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-2-페닐아세토페논을 수득한다(수율 48%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 365(M , 4%)에서 피크, 274(4%), 84(100%);
(m) 4-플루오로-4'-하이드록시벤조페논(유럽 특허 공보 제 167240 호 및 제 128692 호) 및 1,6-디브로모헥산으로부터 융점 79°의 무색의 결정체로서 4-[(6-브로모헥실)옥시]-4'-플루오로벤조페논을 수득하고 (수율 57%), 이로부터 N-알릴-메틸아민을 사용하여 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-4'-플루오로벤조페논을 수득하며, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 74%), 융점 84°;
(n) 트랜스-1,4-디브로모부텐 및 4-하이드록시벤조페논으로부터 융점 100°의 무색의 고형물로서 4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]벤조페논을 수득하고 (수율 45%), 이로부터 디메틸아민을 사용하여 융점 48 내지 50°의 무색의 고형물로서 트랜스-4-[[4-(디메틸아미노)-2-부테닐]옥시]벤조페논을 수득한다(수율 69%);
(o) 4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]벤조페논 및 N-알릴-메틸아민으로부터 트랜스-4-[[4-(알릴메틸아미노)-2-부테닐]옥시]벤조페논을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 88%), 융점 90 내지 91°.
[실시예 3]
(a) 테트라하이드로푸란 100㎖ 중의 6-디에틸아미노-1-헥산올(J. Chem. Soc. 1942, 428) 2.17g, 4.-하이드록시-밴즈알데하이드 1.52g 및 트리페닐포스핀 3.3g 의 혼합물을 20°에서 디에틸 아조디카복실레이트 1.97g 의 용액으로 서서히 처리한다. 적가한 후 혼합물을 실온에서 5시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 회전증발기에서 증발시킨다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 7:3으로 천연 산화알루미늄(활성등급 III) 400g 상에서 크로마토그라피한다. 황색의 오일로서 4-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]벤즈알데하이드 2.22g(64%)을 수득한다.
(b) 에테르 20㎖ 중의 상기 알데하이드 용액을 아르곤하에 0°에서 펜에틸마그네슘 브롬화물(에테르 20㎖ 중의 펜에틸 브롬화물 1.47g 및 마그네슘 143㎎ 으로부터 제조) 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한후 포화된 염화알루미늄 용액 100㎖내에 붓고, 각각 디클로로메탄 100㎖ 로 3회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 조 1-[4-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]페닐]-3-페닐프로판올을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
(c) 염화메틸렌 10㎖ 중의 설폰산 디메틸 1.58㎖ 의 용액을 5분동안 -60°에서 염화메틸렌 30㎖ 중의 염화옥살릴 0.8㎖ 의 용액에 적가한다. 2분동안 교반한후, 염화메틸렌 20㎖ 중의 조 1-[4-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]페닐]-3-페닐프로판올 용액을 10분동안 -60。에서 상기 용액을 가한다. 15분후에 트리에틸아민 7.5㎖를 -60℃에서 상기 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 남겨둔다. 1시간후에 실온에서 물 100㎖를 상기 혼합물에 가하고, 유기상을 분리하며, 수성상을 각각 염화메틸렌 100㎖ 로 2회 추출한다. 유기상을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시켜 증발시킨다. 수산화암모늄/메탄올/염화메틸렌 1:10:90 으로 실리카겔 240g 상에서 잔사를 크로마토그라피한후 황색의 오일로서 4'-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]-3-페닐프로피오페논 1.76g(37%)을 수득하고, 이를 정치시키면서 결정화한다: 융점 83 내지 84°.
유사한 방법으로,
(d) 3-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]벤즈알데하이드(3-하이드록시밴즈알데하이드 및 6-(디에틸아미노)-1-헥산올로부터 제조함) 및 펜틸마그네슘 브롬화물 및 염화옥살릴/설폰산 디메틸과의 축합 생성물의 산화로부터 황색의 오일로서 3'-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]-3-페닐프로피오페논을 수득한다. (수율 38%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 381(M , 1%)에서 피크, 366(4%), 290(0.8%) 및 86(100%);
(e) 3-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]벤즈알데하이드 및 리튬 페닐아세틸리드로부터 3-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]-알파-(페닐에티닐)벤질 알코올을 수득하고, 이로부터 3'-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]-3-페닐프로피올로페논을 수득한다(수율 85%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 377(M , 1.5%)에서 피크, 362(2%), 318(3.8%), 129(4%) 및 86(100%).
[실시예 4]
(a) 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액의 20.75㎖를 아르곤 하에 -78°에서 테트라하이드로푸란 50㎖ 중의 펜타플루오로벤젠 5.52g의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한다. 상기 온도에서 상기 혼합물에 테트라하이드로푸란 25㎖중의 아니스알데하이드 4.47g 의 용액을 적가한다. 1시간후에 -78℃에서 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 남겨두고, 1시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 100㎖ 내에 붓고, 각각 에틸 아세테이트 100㎖ 로 3회 추출한다.
유기상을 포화된 염화나트륨 용액 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 증발시킨후 조 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐 4'-메톡시페닐 카비놀 10g을 수득한다.
(b) 염화메틸렌 60㎖ 중의 상기 조 카비놀 용액을 아르곤하에 -78℃에서 15분동안 염화메틸렌 130㎖ 중의 염화옥살릴 3.3㎖ 및 설폰산디메틸 5.6㎖의 용액에 적가한다. 혼합물을 15분동안 -78℃에서 교반한다. 이어서 트리에틸아민 27.6㎖를 15분 이내에 -78℃에서 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 남겨둔다. 반응 혼합물을 물 500㎖ 로 처리한다. 유기상을 분리하고, 수성상을 각각 염화메틸렌 200㎖ 로 2회 추출한다. 유기상을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시키며 회전 증발기에서 증발시킨다. 잔사를 염화메틸렌으로 실리카겔 920g 상에서 크로마토그라피한다. 무색의 오일로서 2,3,4,5,6-펜타플루오로-4'-메톡시-벤조페논 7.82g(78%)을 수득한다.
(c) 염화에틸렌 100㎖ 중의 2,3,4,5,6-펜타플루오로-4'-메톡시-벤조페논 5.6g의 용액을 아르곤하에 -7°에서 염화에틸렌 100㎖ 중의 삼브롬화 붕소 23.23g의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 상기 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물 200㎖ 내에 붓고, 각각 염화메틸렌 150㎖로 3회 추출한다. 추출물을 합하고, 물 200㎖로 세척하며 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨후 잔사를 염화메틸렌으로 실리카겔 900g 상에서 크로마토그라피한다. 융점 138 내지 140°의 2,3,4,5,6,-펜타플루오로-4'-하이드록시벤조페논 3.87g(72%)을 수득한다.
(d) 실시예 1의 2,3,4,5,6-펜타플루오로-4'-하이드록시벤조페논 및 6-(디메틸아미노)-1-헥산올과 유사하게 무색의 오일로서 4'-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조페논을 수득한다(수율 37%).
H-NMR(CDCl): 1.3-1.9(m, 8H); 2.26(s, 6H);2.1-2.3(m, 2H); 4.06(t, J=7Hz, 2H); 6.96(d, J=9Hz, 2H); 7.84(d, J=9Hz, 2H) ppm.
[실시예 5]
(a) 실시예 3(b)와 유사하게, 4-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]벤즈알데하이드 및 페닐아세틸렌/부틸리튬으로부터 조 4'-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]페닐 페닐에티닐 카비놀을 수득한다(수율 50%).
(b) 염화메틸렌 60㎖ 중의 4'-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]페닐 페닐에티닐 카비놀 1.58g 의 용액을 활성화된 이산화망간 2.07g 으로 처리한다. 20시간후에 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과한다. 여액을 증발시킨후 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 2:1 로 천연 산화 알루미늄 (활성 등급 III) 100g 상에서 크로마토그라피한다. 무색의 오일로서 4'-[[6-(디에틸아미노)헥실]옥시]-3-페닐프로피올로페논 1.34g(50%)을 수득한다.
질량 스펙트럼: 특히 m/e 377(M , 5%)에서 피크, 362(4.8%), 194(3%) 및 86(100%).
[실시예 6]
(a) 사염화 탄소 150㎖ 중의 2-메틸아니솔 24g, N-브로모숙신이미드 35g 및 과산화디벤조일 1.24g의 용액을 12시간동안 환류하에서 가열하여 끓인다. 냉각시킨후 상기 용액을 여과하고, 여액을 증발시킨다.
잔사를 핵산으로부터 재결정화 한다. 융점 66 내지 68°의 무색의 고형물로서 4-브로모-2-메틸아니솔 18.6g(47%)을 수득한다.
(b) 상응하는 그리나드 시약은 테트라하이드로푸란 30㎖ 중의 4-브로모-2-메틸아니솔 10g 및 마그네슘 파편 1.21g 으로부터 제조하고, 테트라하이드로푸란 80㎖ 중의 염화벤조일 7g의, -72°로 예비 냉각시킨 용액에 적가한다. 이때 온도는 -65° 미만으로 유지시킨다. 적가한후 혼합물을 0.5시간동안 20°에서 교반하고, 이때 빙수 400㎖로 가수분해시킨다. 이 용액을 묽은 염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출하며, 유기상을 건조 및 증발시킨다. 헥산/에틸 아세테이트 7:3 으로 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그라피함으로써 황색의 오일로서 4-메톡시-3-메틸벤조페논 6.17g(55%)을 수득한다.
H-NMR(CDCl): 2.26(s, 3H); 3.90(s, 3H), 6.8-8.0(m, 8H)ppm.
(c) 4-메톡시-3-메틸벤조페논 6.17g, 빙초산 65㎖ 및 62% 브롬화수소산 용액 103㎖ 의 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 가열하여 끓인다. 수득한 농후한 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 건조 및 증발시킨다. 헥산/에틸 아세테이트 7:3 으로 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그라피한다. 융점 170내지 173°의 황색의 고형물로서 3-메틸-4-하이드록시벤조페논 2.90g(50%)을 수득한다.
(d) 실시예 2 와 유사하게 1,6-디브로모헥산 및 3-메틸-4-하이드록시벤조페논으로부터 황색의 오일로서 4-[(6-브로모헥실)옥시]-3-메틸벤조페논을 수득하고 [수율 79%; H-NMR(CDCl): 1.45-2.15(m, 8H); 2.25(s, 3H); 3.43(t, J=7Hz, 2H); 4.07(t, J=7Hz, 2H); 6.8-8.0(m, 8H) ppm], 이로부터 디메틸아민을 사용하여 4-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]-3-메틸 벤조페논을 수득하며, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 61%); 융점 162 내지 163°.
[실시예 7]
실시예 2 와 유사하게, 4-[(6-보르모헥실)옥시]-3-메틸벤조페논 및 N-알릴-메틸아민으로부터 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-3-메틸벤조페논을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 40%); 융점 112 내지 113°.
[실시예 8]
(a) 그리나드 시약 및 2-브로모-m-크실렌 및 4-메톡시벤조일 염화물로 실시예 6(b)와 유사하게 황색의 오일로서 4-메톡시-2',3'-디메틸벤조페논을 수득한다(수율 47%).
H-NMR(CDCl): 2.15(s, 6H); 3.85(s, 3H); 6.8-7.95(m, 7H)ppm.
(b) 실시예 6(c)와 유사하게 상기로부터 황색의 결정체로서 4-하이드콕시-2',3'-디메틸벤조페논을 수득한다(수율 72%); 융점 155 내지 158°.
(c) 실시예 2 와 유사하게 상기로부터 황색의 오일로서 1,6-디브로모헥산 4-[(6-브로모헥실)옥시]-2',3'-디메틸벤조페논을 수득하고 [수율 78%; H-NMR(CDCl): 1.35-2.0(m,8H); 2.11(s, 6H); 3.43(t, J=7Hz, 2H); 4.03(t, J=7Hz, 2H); 6.8-7.9(m, 7H) ppm], 이로부터 디메틸아민을 사용하여 4-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]-2',3'-디메틸벤조페논을 수득하며, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율81%); 융점 117 내지 120°.
[실시예 9]
4-[(6-브로모헥실)옥시]-2',3'-디메틸벤조페논 및 N-알릴-메틸아민으로부터 실시예 2 와 유사하게 황색의 오일로서 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-2',3'-디메틸벤조페논을 수득한다(수율 82%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 379(M , 4%)에서 피크, 350(6%), 84(100%).
[실시예 10]
(a) 그리나드 시약으로부터 수득한 4-브로모아니솔 및 2,4-디클로로벤조일 염화물로부터 실시예 6(b)와 유사하게 황색의 오일로서 2,4-디클로로-4'-메톡시벤조페논을 수득한다(수율 76%).
H-NMR(CDCl): 3.56(s, 3H); 6.9-8.0(m, 7H).
(b) 실시예 6(c)와 유사하게 상기로부터 황색의 결정체 로서 4-하이드록실-2',4'-디클로로벤조페논을 수득한다(수율 63%); 융점 140°.
(c) 실시예 2 와 유사하게 상기로부터 무색의 오일로서 1,6-디브로모헥산 4-[(6-브로모헥실)옥시]-2',4'-디클로로벤조페논을 수득하고[수율 86%; 질량 스펙트럼: 특히 m/e 430(M+, 10%)에서 피크, 266(19%), 173(18%), 121(100%)], 이로부터 N-알릴-메틸아민을 사용하여 황색의 오일로서 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-2',4'-디클로로벤조페논을 수득한다(수율 67%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 419(M , 2%)에서 피크, 173(3%), 84(100%).
[실시예 11]
4-하이드록시-2',4'-디클로로벤조페논 및 N,N-디메틸-6-아미노-1-헥산올로부터 실시예 1 과 유사하게 무색의 오일로서 4-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]-2', 4'-디클로로벤조페논을 수득한다(수율 31%). 질량 스펙트럼: 특히 m/e 393(0.5%)에서 피크, 173(1.5%), 128(5%), 58(100%).
[실시예 12]
그리나드 시약으로부터 수득한 4-브로모아니솔 및 3,5-디클로로벤조일 염화물로부터 실시예 6(b)와 유사하게 무색의 고형물로서 3,5-디클로로-4'-메톡시벤조페논을 수득한다(수율 37%).
H-NMR(CDCl): 3.92(s, 3H); 7.0-8.0(m, 7H) ppm.
실시예 6(c)와 유사하게 상기로부터 갈색의 결정체로서 4-하이드록시-3',5'-디클로로벤조페논을 수득한다(수율 91%); 융점 183°.
실시예 2 와 유사하게 상기로부터 융점 70°의 무색의 고형물로서 1,6-디브로모헥산 4-[(6-브로모헥실)옥시]-3',5'-디클로로벤조페논을 수득하고(수율 49%), 이로부터 디메틸아민을 사용하여 4-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]-3',5'-디클로로벤조페논을 수득하며, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 66%); 융점 148 내지 149°.
[실시예 13]
4-[(6-브로모헥실)옥시]-3',5'-디클로로벤조페논 및 N-알릴-메틸아민으로부터 실시예 2 와 유사하게 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-3',5'-디클로로벤조페논을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 74%); 융점 111 내지 112°.
[실시예 14]
4-하이드록시-2',4'-디클로로벤조페논 및 트랜스-1,4-디브로모부텐으로부터 실시예 2 와 유사하게 끈끈한 수지로서 4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]-2',4'-디클로로벤조페논을 수득하고[수율 73%; 질량 스펙트럼: 특히 m/e 400(M , 2%)에서 피크, 319(3%), 266(36%), 173(54%), 133(45%), 121(70%)], 이로부터 디메틸아민을 사용하여 트래스-4-[[4-(디케틸아미노)-2-부테닐]옥시]-2',4'-디클로로벤조페논을 수득하며, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 82%); 융점 147°.
[실시예 15]
4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]-2',4'-디클로로벤조페논 및 N-알릴-메틸아민으로부터 실시예 2 와 유사하게 트랜스-4-[[4-(알릴메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-2', 4'-디클로로벤조페논을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 80%); 융점 98°.
[실시예 16]
(a) 니트로벤젠 150㎖를 빙욕에서 냉각시키고, 염화 알루미늄 41g 으로 조금씩 처리한다. 이때 온도를 5°미만에서 유지시킨다. 이어서 온도를 5°미만으로 유지시키는 방법으로 니트로벤젠 50㎖ 중의 4-니트로벤조일클로라이드 50g의 용액을 적가한다. 상기 온도에서 상기 용액에 아니솔 27.8g을 적가한다. 이어서, 혼합물을 20°에서 밤새 교반하나. 용액을 빙수 1ℓ상에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하며, 황산마그네슘상에서 건조시켜 농축시킨다. 니트로벤젠을 고진공에서 증류시키고, 잔류하는 황색의 결정체를 사이클로헥산으로부터 재결정화 한다. 융점 124°의 황색의 고형물로서 4-메톡시-4'-니트로벤조페논 36.5g(52%)을 수득한다.
(b) 4-메톡시-4'니트로벤조페논 및 브롬화수소산으로부터 실시예 6(c)와 유사하게 황색의 결정체로서 4-하이드록시-4'니트로벤조페논을 수득한다(수율 75%); 융점 196°.
(c) 실시예 2 와 유사하게, 4-하이드록시-4'-니트로벤조페논 및 1,6-디브로모헥산으로부터 융점 61°의 황색의 고형물로서 4-[(6-브로모헥실)옥시]-4′-니트로벤조페논을 수득하고, 이로부터 디메틸아민을 사용하여 4-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]-4'-니트로벤조페논을 수득하며, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 80%); 융점 101°.
[실시예 17]
4-[(6-브로모헥실)옥시]-4'-니트로벤조페논 및 N-알릴-메틸아민으로부터 실시예 2 와 유사하게 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-4'-니트로벤조페논을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 85%);융점 79°.
[실시예 18]
2-클로로아니솔 및 염화벤조일로부터 실시예 16(a)와 유사하게 무색의 고형물로서 3-클로로-4-메톡시벤조페논을 수득한다(수율 72%); 융점 87°.
실시에 6(c)와 유사하게 상기로부터 황색의 고형물로서 3-클로로-4-하이드록시벤조페논을 수득한다(수율 91%); 융점 180°.
실시예 2 와 유사하게 상기로부터 융점 58°의 무색의 고형물로서 1,6-디브로모헥산 4-[(6-브로모헥실)옥시]-3-클로로벤조페논을 수득하고(수율 68%), 이로부터 디메틸아민을 사용하여 4-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]-3-클로로벤조페논을 수득하며, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 94%); 융점 195°.
[실시예 19]
4-[(6-브로모헥실)옥시]-3-클로로벤조페논 및 N-알릴-메틸아민으로부터 실시예 2 와 유사하게 4-[[6-(알릴-메틸아미노)헥실]옥시]-3-클로로벤조페논을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다 (수율 98%); 융점 133°.
[실시예 20]
2-클로로아니솔 및 2,4-디클로로벤조일 염화물로부터 실시예 16(a)와 유사하게 황색의 결정체로서 2',3,4'-트리클로로-4-메톡시벤조페논을 수득한다.(수율 87%); 융점 98°.
상기로부터 실시예 6(c)와 유사하게 황색의 결정체로서 2',3,4'-트리클로로-4-메톡시벤조페논을 수득한다; 융점 145°.
실시예 2 와 유사하게 상기로부터 황색의 오일로서 1,6-디브로모헥산 4-[(6-브로모헥실)옥시]-2',3,4'-트리클로로벤조페논을 수득하고, 이로부터 디메틸아민을 사용하여 4-[[6-(디메틸아미노)헥실]옥시]-2',3,4'-트리클로로벤조페논을 수득하며, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 49%); 융점 91°.
[실시예 21]
4-[(6-브로모헥실)옥시]-2',3,4'-트리클로로벤조페논 및 N-알릴-메틸아민으로부터 실시예 2 와 유사하게 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-2',3,4'-트리클로로벤조페논을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 38%); 융점 100°.
[실시예 22]
실시예 2 와 유사하게, 4-하이드록시-4'-니트로벤조페논 및 트랜스-1,4-디브로모부텐으로부터 황색의 고형물로서 4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]-4'-니트로벤조페논을 수득하고 [수율 71%; 질량 스펙트럼: 특히 m/e 375(M , 2%)에서 피크, 296(8%), 243(44%), 150(32%), 133(62%), 121(62%)], 이로부터 디메틸아민을 사용하여 트랜스-4-[[4-(디메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-4'-니트로벤조페논을 수득하며, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 90%); 융점 144°.
[실시예 23]
4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]-4'-니트로벤조페논 및 N-알릴-메틸아민으로부터 실시예 2 와 유사하게 트랜스-4-[[4-(알릴메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-4'-니트로벤조페논을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 85%); 융점 152°.
[실시예 24]
4-브로모벤조일 염화물 및 아니솔로부터 실시예 16(a)와 유사하게 무색의 고형물로서 4-브로모-4'-메톡시벤조페논을 수득한다(수율 65%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 290(M+, 18%)에서 피크, 135(100%).
상기로부터 실시예 6(c)와 유사하게 황색의 고형물로서 4-브로모-4'-하이드록시벤조페논을 수득한다(수율 77%).
질량 스펙트럼: 특히 m/e 276(M , 18%)에서 피크, 121(100%).
실시예 2 와 유사하게 상기로부터 무색의 결정체로서 트랜스-1,4-디브로모부텐 4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]-4'-브로모벤조페논을 수득하고[수율 64%; 질량 스펙트럼: 특히 m/e 410(M+, 4%)에서 피크, 329(11%), 276(32%), 183(34%), 133(50%), 121(100%)], 이로부터 디메틸아민을 사용하여 트랜스-4-[[4-(디메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-4'-브로모벤조페논을 수득하며, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 85%); 융점 184 내지 185°.
[실시예 25]
4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]-4'-브로모벤조페논 및 N-알릴-메틸아민으로부터 실시예 2 와 유사하게 트랜스-4-[[4-(알릴메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-4'-브로모벤조페논을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다(수율 83%); 융점 116 내지 117°.
[실시예 A]
화합물 4-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시]-2-페닐아세토페논을 정제 제조용 활성 성분으로서 하기와 같이 사용할 수 있다.
Figure kpo00023
활성 성분 및 분말 락토즈를 격렬하게 혼합한다. 수득한 혼합물을 포비돈 K 30 의 수용액으로 적시고 니드(Knead)시키며, 이때 수득한 물질을 입자화시키고 건조시키며 체에 친다. 상기 미립자를 잔사의 성분과 혼합하고, 적당한 크기의 정제로 압축한다.

Claims (31)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 포함하는, 스테롤 생합성을 저해하기 위한 항진균 활성 조성물.
    Figure kpo00024
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐을 나타내거나, 또는 함께 C2내지 C4를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내고, R3는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고, Q는 2개의 자유 원자가 사이에 C4내지 C11, 최소한 C4를 갖는 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고, Y 및 Y'은 각각 직접 결합하거나, 또는 그룹 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C1_C-을 나타내고, 그룹 R1R2N-Q-O-는 A로 나타낸 고리의 3- 또는 4-위치에 결합되고, R은 고리가 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 저급 알킬 및/또는 저급 알콕시에 의해 일- 또는 다 치환됨을 나타낸다.
  2. 치료학적으로 활성인 물질로서 사용하기 위한 하기 일반식(Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    Figure kpo00025
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐을 나타내거나, 또는 함께 C2내지 C4를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내고, R3는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고, Q'는 2개의 자유원자가 사이에 C5내지 C11, 최소한 C5를 갖는 알킬렌 또는 2개의 자유 원자가 사이에 C4내지 C, 최소한 C4를 갖는 알케닐렌을 나타내고, Y 및 Y'은 각각 직접 결합하거나, 또는 그룹 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C1_C-을 나타내고, 그룹 R1R2N-Q'-O- 는 A 로 나타낸 고리의 3- 또는 4-위치에 결합되고, R 은 고리가 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 저급 알킬 및/또는 저급 알콕시에 의해 일- 또는 다치환됨을 나타낸다.
  3. 하기 일반식(Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    Figure kpo00026
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐을 나타내거나, 또는 함께 C2내지 C4를 갖는 직쇄 알킬렌을 나타내고, R3는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고, Q'는 2개의 자유원자가 사이에 C5내지 C11, 최소한 C5를 갖는 알킬렌 또는 2개의 자유 원자가 사이에 C4내지 C11, 최소한 C4를 갖는 알케닐렌을 나타내고, Y 및 Y' 은 각각 직접 결합하거나, 또는 그룹 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C1_C-을 나타내고, 그룹 R1R2N-Q'-O-는 A 로 나타낸 고리의 3- 또는 4-위치에 결합되고, R은 고리가 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 저급 알킬 및/또는 저급 알콕시에 의해 일- 또는 다치환됨을 나타내고, 단 Q' 가 C5를 갖는 알킬렌을 나타내고, R1및 R2가 동시에 C2이상을 갖는 저급 알킬을 나타내는 경우 Y 및 Y'는 동시에 직접 결합하지 않는다.
  4. 제 3 항에 있어서, R1및 R2가 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 함께 C2내지 C4를 갖는 직쇄알킬렌을 나타내고, R3가 수소를 나타내고, Q'가 2개의 자유원자가 사이에 C5내지 C11, 최소한 C5를 갖는 알킬렌을 나타내고, R은 고리가 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 다치환됨을 나타내는 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, Q'가 C5내지 C7를 갖는 분지되지 않은 알킬렌을 나타내는 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서, R1및 R2가 각각 C1내지 C4알킬 또는 C3내지 C4알케닐을 나타내거나, 또는 함께 C3내지 C4알킬렌을 나타내는 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서, 그룹 R1R2N-Q'-O-가 A 로 나타낸 고리의 4-위치에 결합하는 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서, Y 가 직접 결합하거나, 또는 그룹 -CH2-를 나타내는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, Y 가 직접 결합하는 화합물.
  10. 제 3 항에 있어서, Y' 가 직접 결합하거나, 또는 그룹 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, Y'가 직접 결합하거나, 또는 그룹 -CH2-를 나타내는 화합물.
  12. 제 3 항에 있어서, R 이 고리가 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 니트로 및/또는 저급 알킬에 의해 일- 또는 이치환됨을 나타내는 화합물.
  13. 제 3 항에 있어서, 4-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시]벤조페논, 4'-[(6-(디에틸아미노)헥실)옥시]-3-페닐프로피오페논, 4-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시]-3-페닐프로피오페논, (E)-4'-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시]-3-페닐아크릴로페논, 4-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시)]벤조페논, 4-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시]-4'-플루오로벤조페논, 4-[(6-(1-아제티디닐)헥실)옥시]벤조페논, 4-[(6-(1-피롤리디닐)헥실)옥시]벤조페논, 2-[4-[(6-(디메틸아미노)헥실)옥시]페닐]아세토페논, 4-[(7-(디메틸아미노)헵틸)옥시]벤조페논 또는 4-[(5-(디메틸아미노)펜틸)옥시]벤조페논인 화합물.
  14. 제 3 항에 있어서, 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-2-페닐아세토페논, 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-4'-플루오로벤조페논, 트랜스-4-[[4-(알릴메틸아미노)-2-부테닐]옥시]벤조페논, 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-3-메틸벤조페논, 트랜스-4-[[4-(알릴메틸아미노)-2-부테닐]옥시]-2',4'-디클로로벤조페논, 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-4'-니트로벤조페논 또는 4-[[6-(알릴메틸아미노)헥실]옥시]-3-클로로벤조페논인 화합물.
  15. 하기 일반식(II)의 화합물을 일반식 HNR1R2(R1및 R2는 제 3 항에서 정의한 바와같다)의 아민과 반응시킴을 포함하는 제 3 항에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00027
    상기식에서, X는 이탈 그룹을 나타내고, A, Q', Y, Y', R 및 R3은 제 3 항에서 정의한 바와 같다.
  16. 제 15 항에서 정의한 일반식(II)의 화합물.
  17. 제 3 항에 따르는 화합물 및 치료학적으로 불활성인 담체를 포함하는, 항진균 활성 약제.
  18. 제 17 항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서 스테롤 생합성을 저해하는 미코나졸 유형의 전신성, 항진균 활성 아줄 및 나프티핀 유형의 전신성, 항진균 활성 알릴아민 중에서 선택된 또다른 항진균 활성 물질을 포함하는 약제.
  19. 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 효과량의 제 1 항에 정의된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적
    으로 허용 가능한 산 부가염을, 병원성 진균에 의해 야기된 국부 또는 전신 감염의 억제 또는 예방을 필요로 하는 인간을 제외한 포유 동물 환자에게 투여함을 포함하는 상기 질환을 억제 또는 예방하는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, 미코나졸 유형의 전신성, 항진균 활성 아졸 및 나프티핀 유형의 전신성, 항진균 활성 알릴아민 중에서 선택된 활성 물질을 또한 포함하는 항진균 활성 조성물.
  21. 하기 일반식(III)의 화합물을 산화시킴을 포함하는 제 3 항에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00028
    상기식에서, A, R1,R2,R3,Q',Y,Y' 및 R은 제 3 항에서 정의한 바와 같다.
  22. 하기 일반식(IV)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 포함하는 제 3 항에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    상기식에서, R'는 저급 알킬을 나타내고, M은 -MgCl, -MgBr, -MgI 또는 -Li를 나타내고, A, R1, R2, R3, Q', Y, Y' 및 R은 제 3 항에서 정의한 바와 같다.
  23. 루이스산 존재하에 반응성 유도체 형의 하기 일반식(VI)의 화합물을 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시킴을 포함하는 제 3 항에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    상기식에서, A, R1, R2, R3, Q', Y 및 R 은 제 3 항에서 정의한 바와 같다.
  24. 염기 존재하에 하기 일반식(VIII)의 화합물을 하기 일반식(IX)의 화합물과 반응시킴을 포함하는 제 3 항에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    상기식에서, A, R, R1, R2, R3, Q' 및 Y는 제 3 항에서 정의한 바와 같다.
  25. 하기 일반식(I')의 화합물을 수소화시킴을 포함하는 제 3 항에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00035
    상기식에서, A, R1, R2, R3, Q', Y 및 R은 제 3 항에서 정의한 바와 같다.
  26. 트리페닐포스핀 및 디(저급 알킬)아조디카복실레이트의 존재하에 하기 일반식(X)의 화합물을 하기 일반식(XI)의 화합물과 반응시킴을 포함하는 제 3 항에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조방법.
    Figure kpo00036
    Figure kpo00037
    상기식에서, A, R, R1, R2, R3, Q', Y 및 Y'는 제 3 항에서 정의한 바와 같다.
  27. 제 21 항에서 정의한 일반식(III)의 화합물.
  28. 제 22 항에서 정의한 일반식(IV)의 화합물.
  29. 제 23 항에서 정의한 일반식(VI)의 화합물.
  30. 제 24 항에서 정의한 일반식(VIII)의 화합물.
  31. 제 19항에 있어서, 미코나졸 유형의 전신성, 항진균 활성 아졸 및 나프티핀 유형의 전신성, 항진균 활성 알릴아민 중에서 선택된 항진균 활성 물질을 또한 포함하는 방법.
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