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KR0174431B1 - 세프디니르의 제조방법 - Google Patents

세프디니르의 제조방법 Download PDF

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KR0174431B1 KR1019950058695A KR19950058695A KR0174431B1 KR 0174431 B1 KR0174431 B1 KR 0174431B1 KR 1019950058695 A KR1019950058695 A KR 1019950058695A KR 19950058695 A KR19950058695 A KR 19950058695A KR 0174431 B1 KR0174431 B1 KR 0174431B1
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Abstract

본 발명은 하기 구조식 (II)의 세프디니르 중간체의 트리틸 옥심 보호기를 산 존재하에 제거함을 특징으로 하여 구조식 (I)의 세프디니르를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

세프디니르의 제조방법
본 발명은 세팔로스포린계 항생제로서 하기 구조식(I)로 표시되는 세프디니르의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식(I)의 세프디니르는 화학명이 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산인 제 3 세대 경구용 세팔로스포린계 항생제로서 여타 경구용 항생제에 비하여 그람양성균 및 그람음성균 전반에 걸쳐 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내며, 특히 스타필로코치(Staphylococci) 및 스트렙토코치(Streptococci) 균주에 대하여 탁월한 항균활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
세프디니르를 제조하는 방법에 관해서는 미합중국 특허 제 4,559,334 호 및 대한민국 특허공고 제 91-3118 호에 공지되어 있으며, 그 방법은 하기 반응도식 1에 간단히 나타낸 바와 같다.
즉, 기존의 방법에서는 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산에스테르(A)를 반응성 카르복실산 유도체와 반응시켜 7-아미도화합물(B)을 제조하고, 이를 니트로소화제(nitrosating agent)로 처리하여 N-옥심화합물(C)을 제조한다. 계속하여 화합물(C)을 티오우레아와 고리화 반응시켜 아미노티아졸화합물(D)을 제조한 다음, 마지막으로 카르복시 보호기를 제거하는 단계를 거쳐 구조식 (I)의 세프디니르를 제조한다.
그러나, 상기 방법에 따라 세프디니르를 제조하면, 7-아미도화합물(B)을 제조하는 단계에서 -20℃ 이하의 저온 및 무수상태로 반응시켜야 한다는 공정상의 어려움이 있고, N-옥심화합물(C)을 제조하는 단계에서 반응 후 용매를 감압증류하여 시럽상 또는 거품(foam)상 고체로 산물을 얻게 되는데 현장화시 그러한 산물을 분리하여 얻는데 많은 문제점을 일으키는 단점이 있다. 또한, 아미노티아졸화합물(D)을 제조하는 단계에서는 제조수율이 저조하고, 산물의 순도도 떨어지며, 갈색 계통의 매우 불량한 색상으로 얻어지므로 이것이 결국 최종산물인 세프디니르의 순도 및 색상에까지 결정적인 악영향을 주게되는 문제점이 있다. 더우기, 상기 제조방법은 상당히 고가인 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 유도체를 출발물질로 사용하여 4단계로 구성된 다단계 반응을 거쳐 세프디니르를 합성하게 되므로 전체 반응의 총수율 저하로 인한 생산비용 상승으로 세프디니르의 생산원가가 높아지는 부담을 안고 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 제조방법에 비해 간단하면서도 고수율로 고순도의 세프디니르를 제조할 수 있는 새로운 방법을 개발하고자 광범위한 연구를 수행하였으며, 그 결과 하기 구조식 (II)의 신규한 세프디니르 중간체를 출발물지로 사용하면 이러한 목적을 달성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
상기식에서, Φ는 페닐을 나타내고,
p-TsOH는 파라톨루엔설폰산을 나타내며,
DMAC는 N,N-디메틸아세트아미드를 나타낸다.
이하, 본 발명의 구성을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 반응도식 2로 나타내는 바와 같이, 구조식 (II)의 세프디니르 중간체의 트리틸 옥심보호기를 산 존재하에 제거함을 특징으로 하여 구조식 (I)의 세프디니를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 세프디니르의 제조방법은 수율 및 순도에 있어서 매우 탁월한 상기 구조식 (II)의 신규한 세프디니르 중간체를 출발물질로 사용한다는 점을 가장 커다란 특징으로 한다.
출발물질로 사용된 구조식 (II)의 세프디니르 중간체는 신규한 결정성 세프디니르 중간체 및 그의 제조방법이라는 발명의 명칭으로 본 특허출원과 동일자로 출원된 명세서에 자세히 기재되어 있다. 이 중간체는 염 및 용매화물과의 복합체인 결정성 화합물로서 하기 반응도식 3에 나타낸 바와 같이 구조식 (III)의 반응성 에스테르를 용매중에서 염기의 존재 또는 부존재하에 구조식 (IV)의 3-세펨 유도체와 반응시킨 다음, 파라톨루엔설폰산을 가함으로써 용이하게 제조될 수 있다.
상기식에서, Z는또는이고, 여기서, R'는 C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내거나, 그들이 부착되어 있는 산소 및 인 원자와 함께 5 내지 6 원 복소환을 형성할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 세프디니르의 제조방법에서 사용가능한 산으로는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 루이스산; 유기산, 예를 들어 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산; 또는 산성수소 이온교환수지를 언급할 수 있으며, 여기서 루이스산(Lewis acid)의 예로는 보론트리플루오라이드, 보론트리플루오라이드 에틸에테레이트, 삼염화알루미늄, 오염화안티몬, 염화제이철, 염화주석, 사염화티타늄, 염화아연 등을 들 수 있다. 이중 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산 또는 루이스산을 사용하는 경우에는 양이온 포착제인 아니솔의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 산의 바람직한 사용량은 출발물질 (II)를 기준으로 할 때, 1 내지 20 당량배이다.
반응은 -30 내지 5℃의 저온에서 수행하는 것이 바람직하나, 구조식 (II)의 세프디니르 중간체에 대하여 산을 1 내지 2 당량 사용하는 경우에는 40 내지 70℃의 온도에서 반응을 수행할 수 있다.
반응용매로는 물, 에탄올, 메탄올, 프로판올, t-부탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아니드, N,N-디메틸아세트아미드, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 유기산 또는 무기산 자체를 반응용매로 사용하여 반응을 수행할 수도 있다.
이상 설명한 방법에 따라 제조된 구조식 (I)의 세프디니르는 종래의 방법에 의해 제조되는 것보다 색상, 수율 및 순도에 있어서 탁월한 결과를 보여주는데, 이러한 결과는 구조식 (II)의 세프디니르 중간체를 출발물질로 사용하는데 기인한다. 즉, 이 중간체는 미황색의 결정성 화합물로서 색상이 양호하고 98% 이상의 고순도를 유지하므로 이 품질이 다음 단계에까지 영향을 주어, 결과적으로 탁월한 품질의 세프디니르가 제조될 수 있는 것이다. 또한, 전술한 바와 같이, 종래에는 고가인 3-세펨유도체(A)로부터 4단계의 공정을 거쳐 세프디니르를 제조하고 있음에 비해 본 발명에서는 비교적 저렴한 구조식 (III)의 반응성에스테르 및 구조식 (IV)의 세펨유도체로부터 2단계의 반응을 거쳐 최종산물을 수득하고 있으므로 다단계 반응으로 인한 총수율의 저하를 방지하고 제조원가를 절감하였다. 따라서, 본 발명은 저렴한 가격으로 제품을 생산, 공급함으로써 결과적으로 제품경쟁력을 보유하는 우수한 방법임을 알 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산·p-톨루엔설폰산·2N,N-디메틸아세트아미드의 제조
7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 8.0g(35.4밀리몰) 및 (Z)-(2- 아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트산 2-벤조티아졸릴 티오에스테르 21.5g(37.1밀리몰)을 N,N-디메틸아세트아미드 80㎖에 현탁시키고 트리-n-부틸아민 16.8㎖(70.0밀리몰)을 가한 다음 15 내지 20℃의 온도를 유지하면서 1시간동안 교반하였다. 디에틸에테르 240㎖를 가하고 30분동안 교반한 다음 셀라이트 상에서 여과하였다. 메탄올 40㎖에 용해시킨 p-톨루엔설폰산·1 수화물 20.2g(0.11밀리몰)을 여액에 가한 다음 2시간동안 실온에서 교반하였다. 디에틸에테르 160㎖를 더 가하고 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 0 내지 5℃로 냉각시키고 1시간 교반한 후 여과하였다. 얻어진 결정을 N,N-디메틸아세트아미드-디에틸에테르(1:5, v/v) 50㎖ 및 디에틸에테르 50㎖를 사용하여 차례로 세척한 다음 건조시켜 미황색의 결정성 표제화합물 32.3g(수율 : 93%)을 수득하였다.
·HPLC 순도 : 99.2%
·융점(℃) : 164 - 165
·IR(KBr, cm-1) : 3061, 1780, 1622, 1192
·1H-NMR(MeOH-d4) δ : 2.0(s,6H), 2.3(s,3H), 2.9(s,6H), 3.0(s,6H), 3.7(s,2H), 5.0-6.0(m,4H), 6.9-7.5(m,17H), 7.7(d,2H,J=8Hz)
[실시예 1]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산·p-톨루엔설폰산·2N,N-디메틸아세트아미드 15.0g(15.2밀리몰)을 메탄올 90㎖에 용해시키고 99% 포름산 0.51㎖(15.2밀리몰)을 가한 다음 환류하며 5시간동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고 잔류물에 물 50㎖, 테트라하이드로푸란 30㎖ 및 에틸아세테이트 60㎖를 가한 다음, 탄산수소 나트륨을 소량씩 가하면서 수층의 6.5 내지 7.5로 조절하였다. 수층을 분리해내고 테트라하이드로푸란 30㎖ 및 에틸아세테이트 60㎖의 혼합용매로 세척한 다음 2N-HCl로 pH를 2.4 내지 2.8로 조절하였다. 석출된 결정을 빙욕하에서 1시간동안 교반하고 여과하여 물 30㎖로 세척한 다음 건조시켜 미황색고체의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산을 5.5.g(수율 :92%) 수득하였다.
·HPLC 순도 : 99.2%
·IR(KBr, cm-1) : 3300, 1780, 1665, 1180, 1130
·1H-NMR(DMSO-d6) δ : 3.5, 3.80(2H,ABq,J=18Hz), 5.2(1H,d,J=5Hz ), 5.3(1H,d,J=10Hz), 5.6(1H,d,J=17Hz), 5.8(1H,dd,J=8Hz,5Hz), 6.7(1H,s), 6.9(1H,dd,J=17Hz,10Hz), 7.1(2H,brs), 9.4(1H,d,J=8Hz), 11.3(1H,brs)
[실시예 2]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산·p-톨루엔설폰산·2N,N-디메틸아세트아미드 10.0g(10.2밀리몰)을 메탄올 20㎖에 용해시키고 트리플루오로아세트산 20㎖(0.26몰) 및 아니솔 10㎖(92밀리몰)을 가한 다음 40 내지 45℃의 온도에서 5시간동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 200㎖에 분산시킨 다음 30분간 교반하고 여과하였다. 수득한 미황색고체를 건조시키고, 이를 물 60㎖, 테트라하이드로푸란 30㎖ 및 에틸아세테이트 60㎖에 용해시킨 다음, 탄산수소나트륨을 소량씩 가하면서 수층의 pH를 5.5 내지 6.5로 조절하였다. 수층을 분리해니고 테트라하이드로푸란 30㎖ 및 에틸아세테이트 60㎖의 혼합용매로 세척한 다음 2N-HCl로 pH를 2.4내지 2.8로 조절하였다. 석출된 결정을 빙욕하에서 1시간동안 교반하고 여과하여 물 30㎖로 세척한 다음 건조시켜 미황색고체의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산을 3.6g(수율 : 90%) 수득하였다. HPLC 분석 결과, 순도는 99.4%로 나타났으며, IR 및1H-NMR 데이타는 실시예 1에서와 동일하다.
[실시예 3]
7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산·p-톨루엔설폰산·2N,N-디메틸아세트아미드 5.0g(5.1밀리몰)에 85% 포름산 15㎖를 가한 다음 실온에서 2시간동안 교반하였다. 석출된 트리틸카비놀을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 물 30㎖, 테트라하이드로푸란 10㎖ 및 에틸아세테이트 20㎖를 가하고 탄산수소나트륨을 소량씩 가하면서 수층의 pH를 6.5로 조절하였다. 수층을 분리해내고 테트라하이드로푸란 10㎖ 및 에틸아세테이트 20㎖의 혼합용매로 세척한 다음 2N-HCl로 pH를 2.4 내지 2.8로 조절하였다. 석출된 결정을 빙욕하에서 1시간동안 교반하고 여과하여 물 10㎖로 세척한 다음 건조시켜 미황색고체의 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(Z)-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산을 1.9g(수율 : 93%) 수득하였다. HPLC 분석 결과, 순도는 99.1%로 나타났으며, IR 및1H-NMR 데이타는 실시예 1에서와 동일하다.

Claims (8)

  1. 하기 구조식 (II) 화합물의 트리틸 옥심보호기를 산 존재하에 제거함을 특징으로 하여 하기 구조식 (I)의 세프디니르를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 산이 무기산, 유기산 및 산성수소 이온교환수지 중에서 선택된 1종인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 무기산이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 루이스산 중에서 선택된 1종인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 루이스산이 보론트리플루오라이드, 보론트리플루오라이드 에틸에테레이트, 삼염화알루미늄, 오염화안티몬, 염화제이철, 염화주석, 사염화티타늄 및 염화아연중에서 선택된 1종인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 유기산이 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산 중에서 선택된 1종인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 루이스산 또는 유기산을 사용하는 경우 양이온 포착제의 존재하에 반응을 수행하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 양이온 포착제가 아니솔인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 구조식 (II)의 화합물에 대해 산을 1 내지 20 당량배로 사용하는 방법.
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