KR0136706B1 - 광학 활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 천연중에 풍부하게 존재하는 α-아미노산인 L-아스파트산(L-Aspartic acid) 또는 그 광학이성질체인 D-아스파트산(D-Aspartic acid)을 출발물질로하여, 광학 활성이 있는 보호된 3-아미노피롤리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

광학 활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체의 제조방법

본 발명은 천연중에 풍부하게 존재하는 α-아미노산인 L-아스파트산(L-Aspartic acid) 또는 그 광학이성질체인 D-아스파트산(D-Aspartic acid)을 출발물질로하여, 광학 활성이 있는 있는 보호된 3-아미노피롤리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

하기식(I)의 광학 활성이 있는 3-아미노피롤리딘 유도체는 이미 공지된 화합물로써, 광학활성촉매, 합성원료, 농약 또는 의약분야 특히 퀴놀론 의약품의 중간체로 매우 유용하다.

종래에는 광학불활성의 라세미 화합물로써 3-아미노 피롤리딘 유도체들이 여러방법으로 합성되어 퀴놀린계의 항균제에 널리 이용되었으며, 최근에는 광학 활성이 있는 말르산을 출발물질로하여 5-6단계를 거쳐 광학활성이 있는 3-아미노피롤리딘 유도체를 합성하거나, 광학불활성의 라세미 3-아미노 피롤리딘 유도체들을 광학활성이 있는 산을 이용하여 (R)-형태와 (S)-형태를 분리하는 방법 (참고, 일본 특허공개공보 소63-41452호, 소63-41453호 및 평2-218644)등이 개시되어 있으나 고온·고압의 반응조건이며, 수율이 비교적 저조하고, 또한 팔라디움과 같은 금속을 이용하므로써 생산비용이 매우 높아 실용화 되기 어려웠다.

또한 광학활성이 있는 1-벤질-3-피롤리디놀을 출발물질로하여 7단계를 거쳐 광학활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체를 합성하는 방법(참고, J. Med. Chem. Vol 35, p1764, (1992) 및 미국특허 제4,916,141호)이 보고되어 있으나 출발물질인 광학활성이 있는 1-벤질-3-피롤리디놀 자체가 매우 높은 비용이 요구되고, 반응 단계도 복잡하며, 또한 팔라디움, 레니 니켈 등의 금속등이 요구되었던 것이다.

한편 광학활성이 있는 (S)-3-아미노-2-피롤리돈의 염산염을 출발물질로하여 리티움 알루미늄 히드라이드에 의해 환원시켜 3-아미노 피롤리딘 유도체를 합성하는 방법(참고, 유럽 공개특허 제0,327,709호, 일본 특허공개공보 소63-25463호, 일본 특허공개공보 소 63-192274호)등이 개시되어 있으나 출발물질인 (S)-3-아미노-2-피롤리돈자체가 높은 가격이며, 광학 이성질체인 (R)-3-아미노-피롤리딘의 경우에는 출발물질의 높은 가격에 의해 원가가 상승되며, 광학분리의 단계를 거치는 방법으로 합성하는데 어려움이 있었다.

이에 본 발명자는 상기와 같은 종래의 제조방법상들의 문제점들을 해결하기 위해 노력한 결과 종래에 비해 좋은 특징과 장점들을 갖는 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명은 천연에 풍부하게 존재하는 매우 저렴한 α-아미노산인 L-아스파트산과 그의 광학이성질체를 이용하여 4단계의 짧은 합성경로를 거쳐 광학 활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체들을 매우 안전한 조건에서 합성하므로써, 상기 언급한 공지의 제조방법들이 가지고 있는 문제점들을 해결할 수 있는 새로운 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명의 요지는 천연중에 풍부하게 존재하는 α-아미노산인 L-아스파트산(L-Aspartic acid) 또는 그 광학이성질체인 D-아스파트산(D-Aspartic acid)을 출발물질로하여, 먼저 선택적 보호방법에 의해 아미노기와 카르복실기를 보호하여 구조식(II)의 아스파트산 유도체를 합성한 후,

카르복실 보호기의 선택적인 환원에 의해 광학활성이 있는 구조식(Ⅲ)의 2-아미노-1,4-부탄디올 유도체를 합성하고,

구조식(Ⅲ)의 디올 화합물들은 친핵성 치환반응이 잘 일어날 수 있는 보호기들로 바꾸어 구조식의 화합물로 변화시키고,

구조식(Ⅳ)의 보호된 2-아미노-1,4-부탄디올의 술포닐 유도체들은 아민 유도체들과 반응하여 광학활성이 있는 보호된 3-아미노 피롤리딘 유도체들, 즉 구조식(Ⅰ)를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서, R₁은 저급알킬, R₂는 수소 또는 저급알킬, R₃는 저급알킬, 벤질옥시카르보닐, 특히 t-부틸옥시카르보닐, R₄는 톨루엔기 또는 메틸을 나타내며, R₅는 수소 또는 벤질, (R)또는 (S)-페닐에틸, 벤즈히드릴기를 나타낸다.

즉 본 발명은 천연에 존재하는 α-아미노산인 L-아스파트산 또는 그의 광학 이성질체인 D-아스파트산을 출발물질로하여, 일반적인 방법인 산촉매하에 메틸 알콜 또는 에틸알콜 등에 의해 알킬에스테르 유도체를 얻고, 분리없이 바로 벤질 옥시카르보닐클로라이드 또는 디-t-부틸옥시카르보닐을 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서 반응시켜 구조식(II)의 선택적으로 보호된 아미노산 유도체를 얻고, 이 아스파트산 유도체는 칼슘클로라이드 존재하의 에틸알콜 용매하에서 소디움보로히드라이드에 의해 2-아미노-1,4-부탄디올의 구조식(Ⅲ)을 제조한 후, 이것을 염기하의 메틸렌클로라이드 용매에서 톨루엔 술포닐클로라이드 또는 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 2-아미노-1,4-부탄디올의 술포닐 치환체인 구조식(IV)을 제조하고, 구조식(IV)은 1차 아민류 또는 암모니아수와 소디움 카보네이트 존재하의 아세토니트릴 또는 메틸렌클로라이드 용매하에서 반응시켜 치환된 3-아미노피롤리딘의 구조식(I)를 제조하는 방법으로 이를 반응식으로 표시하면 다음과 같다.

상기식에서, R₁은 저급알킬, R2는 수소 또는 저급알킬, R₃는 저급알킬, 벤질옥시카르보닐 , 특히 t-부틸옥시카르보닐, R₄는 톨루엔기 또는 메틸을 나타내며, R₅는 수소 또는 벤질,(R)또는 (S)-페닐에틸, 벤즈히드릴기를 나타낸다.

본 발명의 단계 1은 L-또는 D-아스파트산의 카르복실기와 아민기를 선택적으로 보호 또는 반응하는 단계로서, 카르복실기를 먼저 일반적인 방법인 메틸알콜, 황산의 조건에서 환류에 의해 메틸에스테르를 합성하거나, 저급알콜인 에틸알콜등은 산촉매로써 테트라플루오르 보릭산, 그리고 소디움설페이트를 이용하여 60-80℃에서 가열하여 합성한 후 분리과정없이 아미노기를 보호하는 과정을 수행하는 바 디-t-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르복실클로라이드와 트리에틸아민 조건의 테트라히드로푸란 용매 또는 디옥산-증류수 용맹에서 반응하여 전체 수율이 매우 높았다.

알킬아민의 형성반응은 알킬아이오디드를 이용하여 소디움히드로젠카보네이트 또는 포타슘히드로젠카보네이트 존재하의 메탄올 용매의 상온에서 높은 수율을 나타냈다. 단계 1에 적용될 수 있는 R₁, R₂, R₃는 각각 상기에서 기술한 바가 있으며, 특히 R₁은 메틸 또는 에틸일때 수율이 높으며 R₂는 수소, 메틸 또는 에틸 일 때 그리고 R₃는 특히 t-부틸옥시카르보닐일때 안정하고 가장 좋은 결과가 얻어졌다.

본 발명의 단계 2는 카르복실에스테를 환원하여 알콜을 제조하는 단계로서, 일반적으로 환원제로서는 리듐알루미늄히드라이드 또는 소듐보로히드라이드를 사용하고 알루미늄클로라이드 또는 칼슘클로라이드등을 첨가하여 높은 수율과 빠른 반응을 보였다. 사용되는 반응용매로는 리듐알루미늄히드라이드 일때는 테트라히드로퓨란을 사용하나, 바람직하기로는 소듐보로히드라이드 조건에서 메틸 알콜, 에틸알콜, 이소프로필알콜, 등의 용매를 사용하는 것이 좋다. 반응온도로는 상온에서도 매우 빠른 반응을 나타내나, 갑자기 온도가 급격히 상승할 수 있으므로 0 ℃ 로 냉각하여 반응하는 것이 바람직하다.

본 발명의 단계 3은 구조식(III)의 디올 유도체를 알킬술포닐 또는 아릴술포닐기로 변화시키는 단계로써 이 때 기질로 사용되는 상기구조식(Ⅲ)의 유도체는 알킬술포닐클로라이드 또는 아릴술포닐클로라이드를 4당량 에서 7당량을 사용하며, 반응용매로는 불활성 유기용매를 이용할 수 있으나, 특히 메틸렌클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 이때 사용할 수 있는 염기로는 트리에틸 아민, 피리딘 등의 유기염기를 7당량에서 10당량을 이용할 수 있다. 수득된 목적화합물, 즉 디알킬술포닐 유도체 구조식(IV)에서 가장 바람직한 유도체로는 디메탄 술포닐 유도체로서 순수한 희색고체의 높은 수득율을 나타내었다.

본 발명은 단계 4는 시클로화 반응으로써 구조식(I)의 3-아미노 피롤리딘 유도체를 나타내며, 먼저 반응에 이용된 아민의 종류에는 암모늄클로라이드, 암모늄카보네이트, 암모늄히드록시드, 벤질아민, 페닐에틸아민, 디페닐메틸아민등이 있으나, 암모늄클로라이드 또는 암모늄카보네이트와 같은 암모늄염의 경우는 이용되는 경우 가장 바람직한 아민에는 암모늄히드록시드, 벤질아민, 페닐에틸아민, 또는 디페닐메틸아민이며, 첨가되는 염기의 종류에 따라서 다른 수율을 나타낸다. (표1)

바람직한 염기의 사용은 포타슘카보네이트 또는 소디움카보네이트가 있으나 소디움카보네이트의 경우에 보다높은 수율을 나타냈으며, 또한 용매효과도 매우 크게 나타났는데, 아민의 경우는 아세토니트릴을 이용할 수 있으나, 벤질아민, 페닐에틸아민 또는 디페닐에틸아민등과 같은 유기아민에는 디클로로메탄과 같은 용매가 더 유용하게 사용될 수 있다.

반응온도는 0℃ 또는 5℃의 저온에서보다 상온에서 보다 좋은 수율을 나타내며, 50℃정도로 가열해서도 이용할 수 있으며 그 결과들은 표 1에 수록하였다.

[표 1]

＊N.R = no reaction

이와 같은 본 발명은 기존의 방법들과 비교해 볼 때 다음과 같은 특징과 장점이 있는데, 첫째; 가장 값싸고 풍부한 α-아미노산인 L-아스파트산과 그 광학이성질체를 출발물질로하여 짧은 제조과정을 거쳐 목적화합물 구조식(I)을 수득하므로써 매우 경제적인 방법을 개발했으며, 둘째; 기존의 제조방법에 비해 본 발명은 출발물질의 광학활성이 비활성화없이 그대로 목적화합물의 광학활성에 도입되며, 셋째; 경우에 따라서 금속화합물이 포함되지 않으므로 환경 또는 경제성이 매우 높은 것에 그 특징이 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의거하여 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같으며, 본 발명이 반드시 다음의 실시예에만 국한된 것은 아니다.

(실시예 1) L-(-)-N-t-부톡시카르보닐아스파트산 디메틸에스테르의 제조

L-아스파트산(5g, 37.6mmol)을 무수메틸알콜(30ml)에 녹인후 진한황산(3ml)를 적가하고 18시간 동안 환류 교반한다. 이 용액을 감압하에서 농축한 다음 얻어진 잔사를 테트라히드로퓨란(50ml)에 녹이고 0-5℃로 냉각한 후 트리에틸아민(31.4ml, 226mmol)을 적가시킨 다음 동온도에서 5분간 교반한다.

이 용액에 디-t-부틸옥시카르보닐(12.3g, 56.4mmol)을 테트라흐드로퓨란(20ml)에 녹인 용액을 동온도에서 적가한 후 실온에서 5시간 동안 교반한다.

이 반응혼합물에 에틸아세이테이트(50ml)를 가하고 물(50ml X 2)로 세척한 다음 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압하에서 용매를 제거하면 흰색고체가 얻어진다. 얻어진 흰색고체를 소량의 디클로로메탄(8ml)에 녹인후 0℃에서 헥산(50ml)를 가한 다음, 동온도에서 1시간 동안 교반하면 흰색 결정이 생성된다. 생성된 흰색 결정을 여과한 후 감압하에서 건조하면 순수한 백색의 L-(-)-N-t-부톡시카보닐아스파트산 디메틸에스테르가 얻어진다.

. m. p : 66.0-66.9℃

.[α]²⁵ _D: -15.3°(C = 1.0, EtOH)

.¹HNMR(CDCl₃, δ) : 1.45(s, 9H -BOC), 2.85(dd, 1H), 3.05(dd, 1H), 3.75(2s, 6H, -OCH₃), 4.62(m, 1H), 5.50(d, 1H, -NH)

. MS(m/e) : 262(M⁺+ 1), 162(M⁺- BOC), 102(M+ - BOC - CO₂CH₃)

(실시예 2) D-(+)-N-t-부록시카르보닐아스파트산 디메틸에스테르의 제조

D-아스파트산(5g, 37.6mmol)을 이용하여 실시예 1과 같은 방법에 의해 D-(+)-N-t-부록시카르보닐아스파트산 디메틸에스테르가 얻어진다.

.[α]²⁵ _D: +15.3°(C = 1.0, EtOH)

(실시예 3) L-(-)-N-t-부록시카르보닐-N-메틸아스파트산 디메틸에스테르의 제조

L-(-)-N-t-부톡시카르보닐아스파트산 디메틸에스테르 1당량을 포타슘 카보네이트의 수용액 및 메틸렌클로라이드의 혼합용매에서 메틸아이오디드 2 당량과 혼합하고 환류 교반한다. 이 용액에 메틸렌클로라이드를 가하고 소디움히드로 젠카보네이트 용액으로 추출한 다음 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조하고 감압하에서 용매를 제거하면 흰색 고체가 얻어진다. 얻어진 고체는 다음 반응에 더 이상의 분리과정이 필요없을 만큼 순수하다. 필요에 의해 재결정하여 순수한 L-(-)-N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아스파트산 디메틸에스테르를 얻을 수 있다.

.¹HNMR(CDCl₃, δ) : 1.48(s, 9H, -BOC), 2.90(dd, 1H), 3.10(dd, 1H), 3.15(s, -CH3, 3H), 3.75(2s, 6H, -OCH₃), 4.70(dd, 1H)

(실시예 4) S-(-)-2-t-부록시카르보닐아미노-1, 4-부탄디올의 제조

무수에틸알콜(50ml)에 칼슘클로라이드 분말(5.1g, 46mmol)을 분산시키고, 0℃로 냉각한 후 소디움보로히드리드(2.2g, 57.4mmol)를 가한 다음 동온도에서 1시간 동안 교반한다. 이 용액에 L-(-)-N-t-부톡시카르보닐아스파트 디메틸에스테르(3g, 11.5mmol)를 무수에틸알콜(20ml)에 녹인 용액을 동온도에서 적가한 후 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 2시간 동안 교반한다. 과량의 물을 가한 후 감압하에서 유기용매를 제거하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압하에서 농축하면 흰색 고체가 얻어진다. 얻어진 흰색 고체를 관 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 1:5)로 분리하여 순수한 흰색 고체의 S-(-)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-부탄디올을 얻었다.

.¹HNMR(CDCl₃,δ) : 1.43(s, 9H, -BOC), 1.56(m, 1H), 1.75(m, 1H), 3.16(brs, 1H), 3.47-3.90(m, 6H), 5.01(d, 1H, -NH)

. MS(m/e) : 206(M⁺+ 1), 150(M⁺- t- buty1), 106(M⁺- BOC)

. IR(λ max, KBr, cm^-1) ; 3399(-NH), 3300(-OH), 1800, 1530

. [α]²⁵ _D; -26.1°(C = 1.0, EtOH)

(실시예 5) R-(+)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-부탄디올의 제조

D-(+)-N-t-부톡시카르보닐아스파트산 디메틸에스테르를 이용하여 실시예 4와 같은 방법에 의해 R-(+)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-부탄디올이 얻어진다.

. [α]²⁵ _D; +26.1°(C = 1.0, EtOH)

(실시예 6) S-(-)-2-t-부톡시카르보닐메틸아미노-1, 4-부탄디올의 제조

L-(-)-N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아스파트산 디메틸에스테르를 이용하여 실시예 4와 같은 방법에 의해 S-(-)-2-t-부톡시카르보닐메틸아미노-1, 4-부탄디올이 얻어진다.

.¹HNMR(CDCl₃, δ) : 1.45(s, 9H, -BOC), 1.57(m, 1H), 1.80(m, 1H), 3.10(s, 3H, -CH₃), 3.20(s, 1H), 3.50-4.01(m, 6H)

(실시예 7) S-(-)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-디메탄술폰옥시-부탄의 제조

S-(-)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-부탄디올(10g, 48.8mmol)을 메틸렌클로라이드(100ml)에 녹이고 0℃로 냉각한 다음 트리에틸아민(41ml, 293mmol)을 적가한 후 동온도에서 5분간 교반한다. 이 용액에 메탄술포닐클로라이드(19ml, 244mmol)를 가한 후 동온도에서 1시간 교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 포화된 소디움히드로젠카보네이트 수용액, 소디움클로라이드 수용액, 물, 포화된 소디움클로라이드 수용액 순으로 세척한 다음 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조한 후 감압하에서 농축하면 노란색 고체가 얻어진다. 얻어진 노란색 고체를 다시 메틸클로라이드(50ml)에 녹인 다음 0℃에서 헥산(250ml)를 가하고 동온도에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 흰색 고체를 여과한 후 감압건조하면 순수한 흰색 고체의 S-(-)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-디메탄술폰옥시-부탄이 얻어진다.

.¹HNMR(CDCl₃,δ) ; 1.43(s, 9H, -BOH), 2.03(m, 2H), 3.06(2s, 6H, -OMs), 4.06(m, 1H), 4.31(m, 4H), 4.83(d, 1H, -NH)

. [α]²⁵ _D; -27.1°(C = 1.0, CH₃CN)

(실시예 8) R-(+)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-디메탄술폰옥시-부탄의 제조

R-(+)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-부탄디올을 이용하여 실시예 7과 같은 방법에 의해 R-(+)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-디메탄술폰옥시-부탄이 얻어진다.

. [α]²⁵ _D; +27.1°(C = 1.0, CH₃CN)

(실시예 9) S-(-)-2-t-부톡시카르보닐메틸아미노-1, 4-디메탄술폰옥시-부탄의 제조

S-(-)-2-t-부톡시카르보닐메틸아미노-1, 4-부탄디올을 이용하여 실시예 7과 같은 방법에 의해 S-(-)-2-t-부톡시카르보닐메틸아미노-1, 4-디메탄술폰옥시-부탄이 얻어진다.

.¹HNMR(CDCl₃,δ) ; 1.45(s, 9H, -BOC), 2.08(m, 2H), 3.08(2s, 6H, -OMs), 3.10(s, 3H, -CH₃), 4.08(m, 1H), 4.30(m, 4H)

(실시예 10) S-(-)-3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘의 제조

(방법 1)

S-(-)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-디메탄술폰옥시-부탄(600mg, 1.66mmol)을 아세토니트릴(15ml)에 녹인 후 28% 암모니아수(1.0ml, 8.31mmol)와 포타슘카보네이트(1.84g, 13.3mmol)를 넣고 실온에서 이틀동안 교반한다. 이 용액에 무수마그네슘설페이트를 넣고 30분간 교반한 후 여과하고 농축한 다음 분별 증류를 하여 흰색 결정의 S-(-)-3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘이 얻어진다.

.¹HNMR(CDCl₃,δ) ; 1.45(s, 9H, -BOC), 1.65(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.79-3.15(m, 5H), 4.11(brs, 1H), 4.95(brs, 1H)

. [α]²⁵ _D; -21.0°(C = 1.0, EtOH)

(참고) J.Med.Chem 35권 1764쪽 1993

. [α]²⁵ _D; -22.7°(C = 1.04, MeOH)

일본어 특허공개공보 제218664/1990

. [α]²⁵ _D; -20.9°(C = 1.0, EtOH)

. MS(m/e) ; 187(M⁺+ 1), 131(M⁺- t - buty1)

(방법 2)

S-(-)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-디메탄술폰옥시부탄(2g, 5.54mmol)을 아세토니트릴 : 암모니아수(28%) (1:1, 40ml)에 녹인 후 소디움카보네이트(5.9g, 55.4mmol)을 놓은 다음 실온에서 이틀동안 교반한다. 이 반응혼합물을 여과한 후 고체를 클로로포름으로 여러번 씻어주고, 여액을 소디움클로라이드로 포화시킨 후 유기층을 분리하고 수층은 클로로포름으로 추출한다. 추출액과 유기층을 합쳐 무수소디움설페이트로 건조한 후 감압하에서 용매를 제거하고 분별증류를 하여 흰색 결정의 S-(-)-3-t-부톡시카르보닐 아미노피롤리딘이 얻어진다.

(실시예 11) R-(+)-3-t-부톡시카르모닐아미노피롤리딘의 제조

R-(+)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-디메탄술폰옥시부탄을 이용하여 실시예 10(방법 1, 2)와 같은 방법에 의해 R-(+)-3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘이 얻어진다.

. [α]²⁵ _D; +21.0°(C = 1.0, EtOH)

(실시예 12) S-(-)-3-t-부톡시카르보닐 메틸 아미노피롤리딘의 제조

S-(-)-2-t-부톡시카르보닐메틸아미노-1, 4-디메탄술폰옥시부탄을 이용하여 실시예 10(방법 1, 2)와 같은 방법에 의해 S-(-)-3-t-부톡시카르보닐메틸아미노피롤리딘이 얻어진다.

.¹HNMR(CDCl₃, δ) ; 1.45(s, 9H, -BOC), 1.67(m, 1H), 2.18(m, 1H), 2.80-3.20(m, 8H), 4.10(bs, 1H)

(실시예 13) S-(-)-1-벤질-3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘의 제조

(방법 1)

S-(-)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-디메탄술폰옥시부탄(1g, 2.75mmol)을 아세토니트릴(20ml)에 녹인 후 벤질아민(0.89g, 8.3mmol)과 포타슘카보네이트(1.15g, 8.3mmol)를 넣고 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 실온으로 식힌 후 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 관 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 30:1)로 분리하면 연한 노란색 고체인 S-(-)-1-벤질-3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘이 얻어진다.

. M.P ; 78.2-78.4℃ (lit. 77-78.5℃)

. [α]²⁵ _D; -20.5°(C = 1.0, EtOH)

.¹HNMR(CDCl₃, δ) ; 1.42(s, 9H, -BOC), 1.55(m, 1H), 2.26(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.75(m, 1H), 3.55(s, 2H), 4.10(brs, 1H), 4.86(brs, 1H, -NH), 7.26(m, 5H, -Ph)

. MS(m/e) ; 277(M⁺+ 1), 176(M⁺- BOC), 160(M⁺- NHBOC)

. IR(λ max, KBr, cm-1) ; 3400, 3000, 2800, 1690, 1530

(방법 2)

S-(-)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-디메탄술폰옥시부탄(5g, 13.84mmol)을 디클로로메탄(200ml)에 녹인 후 벤질아민(15.1ml, 138.4mmol)과 소디움카보네이트(14.7g, 138.4mmol)를 넣고 실온에서 이틀동안 교반한다. 이 용액을 여과한 후 여액을 감압하에서 농축하고 관크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 2:1)로 분리 또는 톨루엔, 헥산 등에 의해 결정화하여 표제화합물인 S-(-)-1-벤질-3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘을 얻었다.

(실시예 14) R-(+)-1-벤질-3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘의 제조

R-(+)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1, 4-디메탄술폰옥시부탄을 이용하여 실시예 13(방법 1, 2)와 같은 방법에 의해 R-(+)-1-벤질-3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘이 얻어진다.

. [α]²⁵ _D; +20.8°(C = 1.0, EtOH)

(참고) 일본국 특허공개공보 제218664/1990

. [α]²⁵ _D; +21.0°(C = 1.0, EtOH)

(실시예 15) S-(-)-벤질-3-t-부톡시카르보닐메틸아미노피롤리딘의 제조

S-(-)-2-t-부톡시카르보닐메틸아미노-1, 4-디메탄술폰옥시부탄을 이용하여 실시예 13(방법 1, 2)와 같은 방법에 의해 S-(-)-1-벤질-3-t-부톡시카르보닐메틸아미노피롤리딘이 얻어진다.

.¹HNMR(CDCl₃, δ) ; 1.45(s, 9H, -BOC), 1.60(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.75(m, 1H), 3.10(s, 3H, -CH3), 3.60(s, 2H), 4.15(bs, 1H), 7.27(m, 5H, -Ph)

Claims (6)

1. L-아스파트산 또는 그의 광학이성질체를 출발물질로하여, 먼저 선택적인 보호방법에 의해 아미노기와 카르복실기를 보호하여 일반식(II)의 아스파트산 유도체를 합성한 후,

   카르복실기의 선택적인 환원에 의해 광학활성이 있는 일반식(III)의 2-아미노-1, 4-부탄디올 유도체를 합성하고,

   일반식(III)의 디올화합물은 친핵성 치환반응이 잘 일어날 수 있는 보호기들로 바꾸어 일반식(IV)의 화합물로 전환시키고,

   일반식(IV)의 보호된 2-아미노-1, 4-부탄디올의 술포닐 유도체들은 아민 유도체들과 반응시켜 폐환시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 광학활성이 있는 보호된 3-아미노피롤리딘 유도체의 제조방법

   상기식에서, R₁은 저급알킬 ; R₂는 수소 또는 저급알킬 ; R₃는 저급알킬, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부틸옥시카르보닐기 등을 나타내며; R₄는 톨루엔기 또는 메틸을 나타내며; R₅는 수소 또는 벤질, (R) 또는 (S)-페닐에틸 또는 벤즈히드릴기를 나타낸다.
2. 제 1항에 있어서, 일반식(III)의 화합물 제조시 사용되는 환원시약은 칼슈클로라이드 분말과 소디움보로히드리드임을 특징으로 하는 일반식(I)의 3-아미노피롤리딘 유도체의 제조방법
3. 제 1항에 있어서, 일반식(IV)의 화합물 제조시 사용되는 용매는 메틸렌 클로라이드 등의 유기할라이드가 사용되며, 염기로는 트리에틸아민을 사용함을 특징으로 하는 일반식(I)의 3-아미노피롤리딘 유도체의 제조방법
4. 제 1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물로 폐환시 사용되는 염기로는 포타슘카보네이트, 특히 나트륨카보네이트를 사용함을 특징으로 하는 일반식(I)의 3-아미노피롤리딘 유도체의 제조방법
5. 제 1항에 있어서, 일반식(IV)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로 폐환시 사용되는 용매로는 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄이 단독 또는 혼합액으로 사용함을 특징으로 하는 일반식(I)의 3-아미노피롤리딘 유도체의 제조방법
6. 제 1항에 있어서, 일반식(IV)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로 폐환시 0-50℃에서 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 3-아미노피롤리딘 유도체의 제조방법