KR100195886B1

KR100195886B1 - 당뇨병 치료용 의약조성물

Info

Publication number: KR100195886B1
Application number: KR1019960051572A
Authority: KR
Inventors: 이정식; 공청산; 이송득; 곽경은
Original assignee: 김상조; 삼천당제약주식회사
Priority date: 1996-11-01
Filing date: 1996-11-01
Publication date: 1999-06-15
Anticipated expiration: 2016-11-01
Also published as: CA2270195C; EP0941103A1; HK1022835A1; US5916555A; AU4793897A; CN1079027C; WO1998019688A1; DE69710095D1; CA2270195A1; DE69710095T2; CN1235551A; ES2171903T3; JP2001506589A; KR19980033798A; AU713883B2; EP0941103B1; DK0941103T3

Abstract

본 발명은 생약제를 이용한 당뇨병 치료용 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 17종의 주생약성분, 즉 동충하초, 우황, 서홍화, 황기, 수질, 호장근, 황정, 귀전우, 산수유, 목단피, 지골피, 구기자, 백출, 창출, 황련, 갈근 및 생지황을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 이들 17종의 주생약성분 이외에도 필요에 따라 맥문동, 육종용, 사삼, 단삼, 홍삼, 지모, 복령, 황백, 상백피, 오미자, 계내금, 천화분, 대황, 산약, 택사, 하수오, 오배자, 마의, 삼칠, 진주 및 합개중에서 선택된 추가의 보조생약성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 따르는 조성물은 정상인의 혈당은 저하시키지 않으면서 당뇨병 환자의 경우에만 혈당을 강하시키고 혈중지질 농도를 저하시키는 작용을 하며 당뇨병 예방, 합병증 예방 및 치료효과를 가지는 약제로서, 특히 인슐린 비의 존형 당뇨병(제II형 당뇨병)에 치료효과가 뛰어나고, 인슐린 의존성 당뇨병(제I형 당뇨병)에도 상당한 효과를 나타낸다.

Description

당뇨병 치료용 생약조성물

본 발명은 생약제를 배합하여 구성되는 당뇨병 치료용 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 17종의 주생약성분, 즉 동충하초, 우황, 서홍화, 황기, 수질, 호장근, 황정, 귀전우, 산수유, 목단피, 지골피, 구기자, 백출, 창출, 황련, 갈근 및 생지황을 함유하여, 정상인의 혈당은 저하시키지 않으면서 당뇨병 환자의 경우에만 혈당을 강하시키고 혈중 지질농도를 저하시키는 작용을 하며 당뇨병 예방, 합병증 예방 및 치료효과를 가지는 약제로서, 특히 인슐린 비의존형 당뇨병(제II형 당뇨병)에 치료효과가 뛰어나며 인슐린 의존성 당뇨병(제I형 당뇨병)에도 상당히 유효한 생약조성물에 관한 것이다.

최근 우리나라도 급속한 경제성장과 생활수준의 향상 서구화로 청소년의 신체발달 측면에서는 매우 바람직한 현상을 보이는 반면, 성인들의 경우 과다한 고칼로리 음식의 섭취, 운동부족 및 산업사회의 고도화에 따른 스트레스로 인하여 질병양상도 점점 성인병 위주로 서구화되고 있다. 대표적인 성인병의 예로는 고혈압, 당뇨병, 비만증, 고지혈증(고콜레스테롤혈증) 등을 언급할 수 있으며, 특히 당뇨병은 모든 만성혈관질환의 원인이 되고 있다.

우리나라의 경우 1970년대 이전에는 당뇨병 환자가 전체인구의 0.5% 정도여서 의료계의 관심이 적었으나, 1980년대에는 2-3%, 1990년대에 들어서는 전체 인구의 4-6%(약 150-200 만명)가 당뇨병 환자로 추정되고 있으며, 당뇨병이 발병한 사실도 모른 채 생활하는 사람들도 상당한 수에 이른다. 당뇨병은 그 자체가 큰 질환이라기 보다는 장기간 이 질환에 걸려 있음으로 해서 발병하는 합병증, 예를들어 당뇨병성 신경병증(neuropathy), 망막병증(retinopathy), 백내장(cataract), 신증(nephropathy) 등으로 인해 환자들이 정상적인 삶을 영위할 수 없을 뿐 아니라 치명적인 결과까지 초래할 수 있기 때문에 사회적으로 큰 문제가 되는 것이다.

당뇨병은 췌장의 β세포에서 분비되는 인슐린이 부족하거나 그 기능을 제대로 발휘하지 못하여 체내에서 포도당이 에너지원으로 이용되지 못하고 혈액내에 고농도로 남아있다가 소변으로 배설되는 질환이다.

당뇨병은 크게 인슐린 당뇨병(제I형 당뇨병)과 인슐린 비의존형 당뇨병(제II형 당뇨병)으로 나뉜다. 제I형 당뇨병은 유전적 원인, 바이러스 감염 등에 의해 췌장 β세포의 기능이 저하되어 인슐린이 거의 분비되지 않은 상태로서, 주로 10-20 대에 갑자기 발병한다. 제II형 당뇨병은 확실하지는 않지만 당뇨병에 대한 가족력, 비만, 스트레스 등의 원인에 의해 40대 이후에 잘 나타난다. 제II형 당뇨병의 경우에는 췌장에서의 인슐린 분비는 충분하지만 인슐린 저항성과 포도당 이용율이 정상인과 달라서 고인슐린혈증임에도 불구하고 혈당이 정상화되지 않는다.

당뇨병의 증상은 다양하지만 대표적인 것으로 다뇨(多尿), 다음(多飮), 다식(多食)을 들 수 있는데, 높은 혈당치 때문에 포도당 및 과량의 수분이 삼투압에 의해 소변으로 배설되게 되어 다뇨(多尿)현상이 나타나고, 따라서 탈수증상으로 심한 갈증을 느껴 다음(多飮)하게 되며, 또한 공복감을 느껴 음식을 많이 먹게 된다(多食). 당뇨병 환자의 경우에는 포도당이 에너지원으로 이용되지 못하므로 이미 저장된 단백질과 지방을 에너지원으로 소모하게 되고, 이러한 현상들의 악순환으로 인해 체중감소를 초래하게 된다.

그러나 이러한 현상들은 당뇨병 발병 초기에 나타나는 급성증상에 불과하다. 당뇨병의 치료가 늦어져서 만성이 되면 합병증으로 만성 혈관성질환을 유발하게 되는데, 당뇨병성 망막증(시력장애, 실명, 망막출혈), 당뇨병성 신증, 당뇨병성 말초 신경증으로 인해 인체의 전반적인 대시가능 및 감각기능이 저하된다.

당뇨병을 동양의학적으로 분류하면 삼소(三消)라고 하여 상소(上消), 중소(中消), 하소(下消)로 나뉘며 그 원인은 폐열(肺熱), 위열(胃熱), 신열(腎熱)로 크게 분류된다. 상소는 단순히 소갈(小渴)이라고도 하며, 심허(心虛)하여 사화(邪火)가 폐로 옮겨져 흉중이 번조(煩燥)하고 혀가 붉고 입술이 마르고 번갈(煩渴)하여 결과적으로 다음(多飮)하게 된다. 중소는 다뇨 및 다식을 주증상으로 하는데, 다뇨와 다식의 악순환으로 체중감소와 변비를 초래한다. 하소는 신소(腎消)라고도 하며, 구갈은 상소보다 덜하고, 소변량은 많으며 맥이 약하다. 갈증이 심한 상소는 잘 낫는 편이나 중소, 하소로 가면 치료가 어렵다. 갈증이 덜해지고 체중 감소가 급격히 나타나면 하소로 진행된 상태이다.

현재 흔히 사용되는 당뇨병 치료제는 경구용 혈당강하제와 인슐린 주사제로 크게 구분된다. 일반적으로, 체내에서 인슐린 분비가 없는 인슐린 의존형 당뇨병 환자나 임신성 당뇨병 환자, 경구용 혈당강하제로 혈당조절이 제대로 안되는 인슐린 비의존형 당뇨병 환자에게는 인슐린 주사를, 식사용법과 운동요법을 병행함에도 불구하고 적절한 혈당조절이 되지 않는 인슐린 비의존형 당뇨병 환자는 경구용 혈당강하제를 복용하게 하는 것이 통설이다.

일반적으로 이용되는 경구용 혈당강하제는 설포닐우레아계 약물과 비구아니드계 약물, 한방제제 등으로 구분될 수 있다.

설포닐우레아계 약물로는 글리피자이드, 글리클라자이드, 글리퀴돈, 글리벤클라마이드, 클로르프로파마이드 등이 있으며, 췌장에서 인슐린 분비를 촉진하는 작용을 나타낸다. 그러므로, 이들은 췌장에서 인슐린 분비가 전혀 없는 인슐린 의존형 당뇨병 환자에게는 사용할 수 없으며, 췌장에서 인슐린 분비능력이 상대적으로 감소된 인슐린 비의존형 당뇨병 환자나 기형아(거대아) 출산, 유산, 사산 등이 우려되므로 가임기 여성에게는 사용할 수 없다는 단점이 있다. 또한, 이들 약물은 과용량을 투여하거나, 공복시에 투여하는 경우에는 저혈당을 초래하며 피부발진, 황달, 식욕부진, 오심(구역), 설사 등의 부작용도 나타난다. 특히 클로르프로파마이드 등의 반감기가 긴 약물(12-36 시간)은 체내에 축적되어 저혈당을 일으킬 위험이 매우 높다. 또한, 대부분의 설포닐우레아계 약물은 간에서 대사되어 신장으로 배설되므로 간기능 및 신기능장해 환자에게는 주의하여 사용하여야 한다.

비구아니드계 약물로는 메트포르민 등이 있으며 작용기전은 분명치 않지만 췌장에서 인슐린 분비를 증가시키는 작용은 없는 것으로 밝혀졌다. 비구아니드계 약물은 설포닐우레아계 약물보다 혈당강하효과가 약한 반면에, 저혈당을 일으킬 가능성도 낮다. 그러나 소화기계 부작용의 발생빈도가 높아 치료초기에 오심, 구토, 설사, 발진 등이 나타나며, 락트산혈증(lactic acidosis)을 유발하여 생명을 위협하는 치명적인 부작용을 일으키므로, 현재 미국에서는 실험용 약제로만 사용하고 있다.

한편, 현재 사용되고 있는 한방제제는 당뇨병의 삼소에 따라 각각 다르게 처방되어 지고 있다. 폐장에 열이 있어서 혀가 붉고 갈증이 심한 상소에는 폐장의 열을 내려주고(淸肺熱), 비장을 습(濕)하지 않고 자윤(滋潤)시키는 인삼백호탕(석고, 지모, 인삼, 감초), 전씨백출탕(건갈근, 인삼, 백출, 백복령, 목향, 곽향, 감초) 등을 처방한다.

위에 열이 있어서 소화가 안되고 대변이 굳어 소변을 자주 보지만 시원하지 않은 중소에는 조위승기탕(대황, 망초, 감초), 동의보감에 수재된 생진감로음(석고, 황백, 황기, 지모, 서홍화, 시호 등)을 쓴다.

신에 열이 있어서 신수(腎水)가 부족하고 진액(津液)이 마르며 갈증은 덜하지만 하초(下焦)가 냉해지는 하소에는 육미지황환(숙지황, 산약, 백복령, 목단피, 택사), 신기환 등을 쓴다.

그러나, 당뇨병의 발병시에는 상소, 중소, 하소가 각각 따로 발병할 수도 있으나, 대부분의 당뇨병 환자의 경우에는 이들 삼소가 한꺼번에 발병한다. 따라서, 통상적으로 사용되고 있는 상기와 같은 한방제제로는 삼소가 한꺼번에 발명한 당뇨병 환자를 효과적으로 치료할 수 없는 경우가 대부분이다.

따라서, 본 발명자들은 일반적으로 부작용이 적은 생약제제들을 다양하게 배합하여 삼소가 한꺼번에 발병한 당뇨병 환자에게도 효과적으로 이용될 수 있는 조성물을 찾아내기 위해 집중적인 연구를 수행하였다. 동양의학적 관점에서 볼 때, 당뇨병의 치료는 폐, 위 및 신의 열을 제거해 주고(淸熱), 비장이 습해지는 것을 방지하고 보(補)해 주며 신장을 보해주는 것을 기본으로 하고 혈중 지질류를 감소, 활혈(活血), 윤조(潤操), 생진(生津)시킴으로써 가능하다.

이러한 관점에서, 상기한 바와 같은 기본적인 치료지침을 모두 만족시킴으로써 기존의 한방제제와는 달리 삼소의 당뇨병을 모두 치료할 수 있는 생약조성물을 찾아내기 위해 본 발명자들은 다양한 생약성분들을 배합한 조성물을 사용하여 실험을 한 결과, 후술하는 바와 같은 본 발명에 따르는 조성을 갖는 생약조성물이 이러한 목적을 달성함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 당뇨병의 치료에 유용한 생약조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 동충하초, 우황, 서홍화, 황기, 수질, 호장근, 황정, 귀전우, 산수유, 목단피, 지골피, 구기자, 백출, 창출, 황련, 갈근 및 생지황의 17종의 생약을 주생약성분으로 함유하는 당뇨병 치료용 생약조성물에 관한 것이다.

상기한 바와 같은 17종의 주생약성분을 배합하여 조성된 본 발명의 생약조성물은 이들 각각의 생약성분의 다양한 작용에 의해 상소, 중소 및 하소의 당뇨병에 의해 야기될 수 있는 각종 증상을 모두 적절히 치료할 수 있을 뿐 아니라 부작용이나 독성이 거의 없어 효과적인 당뇨병 치료제로 사용할 수 있다. 이하에서는 본 발명의 조성물에서 각각의 생약성분이 어떠한 작용을 나타냄으로써 복합적인 당뇨병 치료효과가 나타나는지를 구체적으로 설명하고자 한다.

당뇨병은 대사성 소모성 질환이므로 신체의 모든 기능이 저하되고 기가 약해진 상태이므로, 본 발명의 조성물에서는 대표적인 보기제(補氣劑)로 손꼽히는 황기와 백출을 가하여 비장을 보하고 비기(脾氣)를 북돋아준다.

황기는 특히 체내의 진액을 만들고(生津), 비, 폐장의 열을 내려 갈증을 없애는 작용(止渴)이 강하다. 한편, 백출은 그 맛이 쓰므로(若), 비위의 습을 제거하고(除濕), 약해진 비장기능을 보하여 혈당강하작용을 나타낸다.

당뇨병을 치료하기 위해서는 고혈당을 정상치로 강하시키는 작용도 중요하지만 정상치로 강하된 혈당을 계속 유지시켜 주는 작용도 매우 중요하며, 따라서 본 발명의 조성물에서는 정상혈당을 유지시키기 위한 성분으로서 창출을 첨가하였다. 창출은 백출과는 달리 비장의 기능을 유지시키는 작용이 있어 정상화된 혈당을 지속시키는 작용을 한다.

본 발명의 조성물에서 갈근은 소갈효과를 제공하기 위한 성분으로 함유된다. 이러한 갈근의 효과는 [신농본초경]에 소갈, 온몸의 열증, 구토, 여러 가지 마비를 다스리고 음기(陰氣)를 일으켜 여러 가지 독을 해독한다라고 기재되어 있고, [명의 별록]에는 소갈과 추위에 상한 것과 더위에 지친 것을 치료한다라고 수록되어 있는 것으로부터 알 수 있으며, 또한 갈근은 비위의 양기(陽氣)를 자극하여 상승시키는 작용이 있다.

주생약성분중의 목단피, 지골피, 구기자, 산수유 및 생지황은 신장의 음기를 생성하고 보해주는 작용이 있어서 하소의 치료에 효과적이다. 목단피는 혈중의 숨은 화(火)를 치료하고 번열을 없애는 것으로 [본초강목]에 기술되어 있는 바와같이 혈열을 내리고 어혈을 풀어주어 당뇨에 의한 혈관성 질환을 치료 및 예방한다. 지골피는 신장을 보하는 작용외에 열을 쓸어내리는 작용(淸)과 생진지갈(生津止渴)하는 작용이 있어서 상소를 치료하며 생지황, 천화분, 오미자 등을 가하면 그 효과가 더욱 상승된다. 한편, 구기자는 보신하여 정(精)의 생성을 도와 신허에 의한 유정(還精)을 치료하며 폐를 윤택하게 하고 양간(養肝)하는 성질이 있으므로 눈을 밝게 한다.

산수유는 간을 따뜻하게 하며 수렴작용이 있으므로 신장의 부족에 의한 유정, 유뇨(遺尿) 등에 널리 사용된다. 생지황은 심, 간, 신에 주로 작용하여 자음양혈(滋陰凉血)작용이 강하며 당뇨병에 의한 진액소실, 구갈에 효과적이며 생지황을 이용하여 소갈증에 이미 사용되는 한방제제로는 생지황이외에 맥문동 및 사삼을 가한 익위탕, 산수유, 황기, 신약 등을 가한 자췌음(滋膵飮) 등이 있다.

생지황이 신음을 보하고 정(精)과 혈을 북돋아 주는 반면, 황정은 비장을 보하고 폐를 윤택하게 하여 상소, 중소의 치료에 이용한다. 특히 황기 등에 의해 그 효능이 더욱 상승되었다. 또한 토끼를 이용한 동물실험결과, 혈관에 직접 작용하여 혈압을 낮추고 혈중지질류를 감소시키며 죽상동맥경화증에도 효과적이었고 신장기능 저하에 의한 고혈당의 강하작용을 나타내었다.

호장근은 항바이러스 작용을 나타내는데, 호장근의 이러한 작용은 바이러스등에 의한 췌장세포의 기능상실을 예방, 치료하므로 당뇨병 발생율 및 사망률을 저하시킬 수 있고, 이러한 사실은 1979년도 중국 [복건약물지(福建藥物紙)]에도 보고되어 있다.

수질은 맛이 쓰므로, 비장의 습을 말려주고 어혈을 제거하여 혈액순환을 개선해 주므로 당뇨병에 의한 말초혈액순환 장애를 치료하는데 사용된다.

동충하초(冬蟲夏草)는 신장에 작용하여 모든 허증을 개선하기 위해 사용되며 음양의 편중됨이 없으므로 체질에 무관하게 사용할 수 있는 보음제로서 하초의 개선을 위해 배합되었다.

황련은 중초(中焦)(비, 위, 대장)에 주로 작용하며, 그 약성이 대고대한(大苦大寒)하므로 한(寒)으로서 비위의 열을 식히고 고미(苦味)로서 습을 말려주므로 중소의 치료에 이용되며 이는 [진주낭]에 기술되어 있다.

서홍화는 다량 사용시 파혈(破血)작용이 있으나 소량 사용시 양혈작용이 있으므로 신체전반의 혈류를 개선하고 특히 당뇨병에 의한 신혈관 이완을 통해 신기능을 향상시킨다.

귀전우 추출액을 토끼에게 투여하여 혈당강하작용을 확인하였다. 이는 췌장의 β세포를 증식시키고, α 세포를 위축시킴으로써 인슐린 분비를 증가시키기 때문이다.

우황은 한방의 대표적인 청혈해독제로서 당뇨병성 열감을 개선하기 위하여 배합되었다.

상기한 바와 같이 본 발명의 조성물에서는 각각의 주생약성분의 작용이 조합되어 나타나므로, 기존에 사용되던 한방제제가 상소, 중소 또는 하소 각각 만을 치료할 수 있었던 것에 반해 당뇨병의 근본원인을 제거하고 당뇨병으로 인해 허약해진 신체기능을 북돋아주어 어떠한 증의 당뇨병에 대해서도 우수한 치료효과를 나타낼 수 있다.

본 발명에 따르는 조성물에서 각 주생약성분의 조성비율은 각각의 건조중량을 기준으로 하여 동충하초 0.1-5, 우황 0.01-1, 서홍화 0.5-5, 황기 10-20, 수질 1-10, 호징근 5-15, 황정 10-20, 귀전우 10-20, 산수유 10-20, 목단피 10-20, 지골피 10-20, 구기자 10-20, 백출 5-15, 창출 10-20, 황련 5-15, 갈근 10-20, 생지황 10-20의 비로 조합하여 사용한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물에서는 각각의 주생약성분을 중량기준으로 하여 동충하초 0.5-2, 우황 0.05-0.2, 서홍화 2-3, 황기 13-18, 수질 3-7, 호장근 8-12, 황정 13-18, 귀전우 13-18, 산수유 13-18, 목단피 13-18, 지골피 13-18, 구기자 13-18, 백출 8-12, 창출 13-18, 황련 8-12, 갈근 13-18, 생지황 13-18의 비로 조합한다. 특히 바람직하게는 동충하초:우황:서홍화,황기:수질:호장근:황정:귀전우:산수유:목단피:지골피:구기자:백출:창출:황련:갈근:생지황을 1:0.1:2.5:15:5:10:15:15:15:15:15:15:10:15:10:15:15의 중량비로 배합하여 사용한다. 위와 같은 조성비는 각각의 생약성분이 갖는 유효용량과 부작용 등을 고려하여 찾아낸 것이며, 그 비율의 범위를 벗어나는 경우에는 효과가 급격히 떨어지거나 부작용의 우려가 있다.

본 발명의 조성물에는 또한 더욱 강력한 혈당강하작용을 얻기 위하여, 필요에 따라 맥문동, 육종용, 사삼, 단삼, 홍삼, 지모, 복령, 황백, 상백피, 오미자, 계내금, 천화분, 대황, 산약, 택사, 하수오, 오배자, 마의, 삼칠, 진주 및 합개로 구성된 그룹중에서 선택된 1종 이상의 보조생약성분을 첨가할 수도 있다.

보조생약성분이 첨가되는 경우에 이들의 첨가량은 건조중량을 기준으로 하여 맥문동, 사삼, 천화분, 육종용, 단삼, 하수오, 상백피, 지모, 택사, 오미자, 복령, 마의, 계내금, 황백 및 합개는 각각 5-15 중량부, 바람직하게는 8-12 중량부씩의 양으로 배합할 수 있으며, 홍삼, 대황 및 오배자는 각각 1-10 중량부, 바람직하게는 3-7 중량부씩의 양으로 배합하고, 진주 및 삼칠은 각각 0.5-5 중량부, 바람직하게는 2-3 중량부의 비로, 산약은 10-20 중량부, 바람직하게는 13-18 중량부의 배합하여 사용하는 것이 적합하다.

본 발명에 따르는 조성물은 약제학적 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를들어 동충하초, 및 경우에 따라 홍삼, 진주, 합개 및 마의를 분말 상태로 만든후에 체에 쳐서 고운 분말상태로 만들고, 우황도 곱게 갈아 고운 분말 상태로 만든다. 백출, 목단피 및 창출은 증류하여 휘발성 정유성분을 추출하여 사이클로덱스트린 및 에탄올과 혼합시키고 갈아서 건조시킨 후에 다시 더 곱게 갈아 고운 분말상태로 만든다. 백출, 목단피 및 창출로부터 휘발성 정유성분을 추출하고 남은 잔류물에 물을 가하여 여과함으로써 수용액을 분리하고 남은 잔류물을 서홍화, 황기, 수질, 호장근, 황정, 귀전우, 산수유, 지골피, 구기자, 황련, 갈근, 생지황, 및 경우에 따라 맥문동, 육종용, 사삼, 단삼, 지모, 복령, 황백, 상백피, 오미자, 계내금, 천화분, 산약, 택사, 하수오, 대황, 삼칠 및 오배자와 합하여 2 시간씩 2회 달인 후, 상기에서 분리해 놓은 백출, 목단피 창출의 수용액과 합하여 여과하고 여액을, 바람직하게는 비중이 약 1.0-1.20이 되도록, 농축시키고 여기에 에탄올을 첨가하여 방치한 후 여과하고 여액을 다시 농축하였다. 이 농축물에 상기에서 수득한 분말상태의 성분들을 혼합시킴으로써 본 발명의 목적하는 조성물을 제조할 수 있다.

본 발명에 따르는 조성물은 당뇨병의 치료를 위해 임상적으로 이용시에 약제학적 분야에서의 통상적인 방법에 따라 경구투여용 제제, 예를들면 환제, 정제, 캅셀제, 액제, 현탁제 등의 제제로 제형화시켜 사용할 수 있다.

당뇨병의 치료를 위한 본 발명의 조성물의 투여용량은 환자의 성별, 연령, 건강상태, 치료할 당뇨병의 종류, 중증도, 합병증 등에 따라 적절히 선택할 수 있으나, 일반적으로는 성인(체중 약 70kg)에 대한 1일 용량은 2-6g, 바람직하게는 3내지 4g이다.

본 발명은 이하의 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

동충하초 100g을 분쇄하여 미세한 분말상으로 만들고(1), 우황 10g도 곱게 갈아서 미세한 분말상으로 만들었다(2). 백출 1000g, 목단피 1500g 및 창출 1500g의 휘발성 정유성분을 증류하여 추출하고, 이 추출물을 사이클로덱스트린 5g 및 에탄올 15ℓ와 혼합하여 갈아서 건조시킨 후, 다시 더 곱게 갈아서 미세한 분말상으로 만들었다(3). 백출, 목단피 및 창출로부터 휘발성 정유성분을 추출한 후의 잔류물에 물을 가하여 여과함으로써 수용액을 분리하고 남은 잔류물을 서홍화 250g, 황기 1500g, 수질 500g, 호장근 1000g, 황정 1500g, 귀전우 1500g, 산수유 1500g, 지골피 1500g, 구기자 1500g, 황련 1000g, 갈근 1500g 및 생지황 1500g의 12종의 생약과 합하여 2시간씩 2회 달인 후, 이것을 상기에서 분리하여 놓은 백출, 목단피 및 창출의 수용액과 합하여 여과하였다. 이 여액을 비중이 약 1.10-1.20이 되도록 농축시키고 침고(浸膏)상태로 만든 후에 에탄올을 가하여 75%알콜 용액으로 만들어 12 시간 동안 방치한 후에 여과하고, 여액을 농축하여 고약 상태로 만들었다(4). 이렇게 하여 수득된(1),(2),(3) 및 (4)를 혼합하여 본 발명에 따르는 생약조성물 2.7kg을 수득하였다.

[실시예 2]

동충하초 100g을 분쇄하여 미세한 분말상으로 만들고(1), 우황 10g도 곱게 갈아서 미세한 분말상으로 만들었다(2). 홍삼 500g, 마의 1000g, 진주 250g 및 합개 1000g도 연마한 후에 체에 쳐서 고운 분말상태로 만들었다(3). 백출 1000g, 목단피 1500g 및 창출 1500g의 휘발성 정유성분을 증류하여 추출하고, 이 추출물을 사이클로덱스트린 5g 및 에탄올 15ℓ와 혼합하여 갈아서 건조시킨 후, 다시 더 곱게 갈아서 미세한 분말상으로 만들었다(4). 백출, 목단피 및 창출로부터 휘발성 정유성분을 추출하고 남은 잔류물에 물을 가하고 여과함으로써 수용액을 분리하고 남은 잔류물을 서홍화 250g, 황기 1500g, 수질 500g, 호장근 1000g, 황정 1500g, 귀전우 1500g, 산수유 1500g, 지골피 1500g, 구기자 1500g, 황련 1000g, 갈근 1500g, 생지황 1500g, 맥문동 1000g, 육종용 1000g, 사삼 1000g, 단삼 1000g, 지모 1000g, 복령 1000g, 황백 1000g, 상백피 1000g, 오미자 1000g, 계내금 1000g, 천화분 1000g, 산약 1500g, 택사 1000g, 하수오 1000g, 대황 500g, 삼칠 250g 및 오배자 500g과 합하여 2시간씩 2회 달인 후, 상기에서 분리해 놓은 백출, 목단피 및 창출의 수용액과 합하여 여과하였다. 이 여액을 비중이 약 1.10-1.20이 되도록 농축시키고 침고(浸膏)상태로 만든 후에 에탄올을 가하여 75% 알콜 용액으로 만들어 12 시간 동안 방치한 후에 여과하고, 여액을 농축하여 고약 상태로 만들었다(5). 이렇게 하여 수득된 (1),(2),(3),(4) 및 (5)를 혼합하여 본 발명에 따르는 생약조성물 5kg을 수득하였다.

[실험예 1]

[본 발명 조성물의 혈당강하효과]

본 발명의 조성물의 혈당강하효과를 실험하기 위하여 제I형 당뇨병(인슐린 의존형 당뇨병) 및 제II형 당뇨병(인슐린 비의존형 당뇨병) 모델 동물을 설정하였다. 이하의 모든 실험에서 실험동물들에게는 마우스용 시판사료(구성성분 : 옥수수, 대두, 소맥, 우지, 조지방, 조회분, 조섬유, 칼슘, 인 등으로 구성됨, 조단백질 25% 이상)를 자유급식의 방식으로 급여하였다.

(1) 제I형 당뇨병(인슐린 의존형 당뇨병)에 대한 혈당강하효과 및 인슐린 농도에 대한 영향

제I형 당뇨병은 바이러스나 환경적 인자들에 의해 췌장의 β세포가 파괴되어 인슐린 분비가 부족하게 되어 발병한다. 따라서, 실험동물로 NOD 마우스 30마리를 사용하여 이중 10마리는 정상군으로 하고, 나머지 20 마리에 스트렙토조토신을 60mg/kg/일 씩 3일간 연속해서 복강내에 투여하여 췌장의 기능을 저하시켜 제I형 당뇨병 모델동물을 만들고, 이중 10마리는 대조군으로 하여 어떠한 약제도 투여하지 않았으며, 나머지 10마리에는 본 발명의 조성물을 투여하였다. 스트렙토조토신을 반복투여하여 고혈당을 유발시킨 다음, 스트렙토조토신을 최초 투여한지 6일후부터 2주 동안 실시예 1에서 제조된 본 발명의 조성물을 0.3g/kg/일의 용량으로 경구투여하였다. 약물투여 3일후, 1,2주후 및 약물투여를 중단한 3주 및 4주째 까지, 약물을 투여한 후 2시간이 되는 시점에 마우스의 안와정맥총에서 혈액을 채취하여 글루코즈메터(glucose-meter)를 이용하여 혈당을 측정하였다. 측정된 결과는 하기 표 1에 나타내었다.

또한, 상기와 동일한 방법으로 스트렙토조토신을 사용하여 고혈당을 유발시킨 제I형 당뇨병 모델동물인 NOD 마우스에서 실시예1에서 제조된 본 발명의 조성물 0.3g/kg/일 투여가 혈청중의 인슐린 농도에 미치는 영향을 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 즉, 상기 실험에서 사용된 3개의 실험동물군(정상군, 대조군 및 시험군)으로부터 본 발명의 조성물을 투여한지 4주일 후가 되는 시점에 마우스의 경동맥으로부터 혈액을 취하여 방사선면역측정법(Radioimmunoassay)으로 혈청중의 인슐린 농도를 측정하였다. 측정된 결과는 다음 표 2에 나타내었다.

즉, 상기 표 1 및 2에 기재된 결과로부터, 본 발명의 생약조성물은 스트렙토조토신의 투여에 의해 유발된 제I형 당뇨병 모델동물에서 혈당치를 효과적으로 저하시키고 인슐린 농도를 증가시키는 것을 알 수 있었으며, 따라서, 본 발명의 조성물은 제I형 당뇨병, 즉 인슐린 의존형 당뇨병에 대한 효과적인 치료제로 사용할수 있다.

(2)제II형 당뇨병(인슐린 비의존형 당뇨병)에 대한 혈당강하효과

제II형 당뇨병은 확실한 기전이 알려져 있지는 않지만 비만 등에 의해 말초조직의 인슐린에 대한 저항성 증가가 발생하고 이로 인해 과인슐린혈증이 발생하게 된다. 제II형 당뇨병 환자의 β세포는 혈당상승으로 인한 인슐린 분비에 대한 반응도가 감소되어 소변으로 당이 배설되는 것을 인식하지 못하고 계속 인슐린을 분비한다. 이러한 증상을 나타내는 KKA^Y마우스 20마리를 10마리씩 2개의 군(대조군과 시험군)으로 나누고, 대조군에는 생리식염수만을 10㎖/kg의 용량으로 투여하고 시험군에는 4주일 동안 실시예1에서 제조된 본 발명의 조성물을 0.3g/kg/일의 용량으로 경구 투여하였다. 조성물을 투여한 지 2시간 후에 주기적으로 마우스의 안와정맥총으로부터 혈액을 채취하여 글루코즈메터를 이용하여 혈당을 측정하였다. 측정된 결과는 다음 표 3에 나타내었다.

상기 표 3에 기재된 결과로부터 알수 있는 바와 같이, 본 발명의 생약조성물은 인슐린 비의존형인 제II형 당뇨병에 대하여도 유의적인 혈당강하효과를 나타내는 것을 알 수 있다.

[실험예 2]

[본 발명의 조성물과 글리클라자이드의 혈당강하효과 비교실험]

제II형 당뇨병 모델동물인 KK 마우스를 이용하여 다음과 같은 방법에 따라 본 발명의 조성물과 대표적인 설포닐우레아계 당뇨병 치료제인 글리클라자이드의 혈당강하효과를 비교하여 보았다.

제II형 당뇨병 모델동물인 KK 마우스 30 마리를 각군에 10마리씩이 포함되도록 대조군과 시험 1군 및 시험 군의 3개의 군으로 나누었다. 대조군에는 생리식염수만을 10㎖/kg의 용량으로 투여하고 시험 1군에는 실시예1에서 제조된 본 발명의 조성물을 0.3g/kg/일의 용량으로 투여하고, 시험2군에는 글리클라자이드를 50mg/kg/일의 용량으로 각각 4주일 동안 투여하였다. 각각의 약물을 투여한지 2시간 후에 마우스의 안와정맥총으로부터 혈액을 채취하여 글루코즈메터를 이용하여 혈당을 측정하였다. 측정된 결과는 다음 표 4에 나타내었다.

상기 표 4에 기재된 결과로부터, 본 발명의 생약조성물은 투여용량에서 기존에 이미 당뇨병 치료제로서의 효능이 입증되어 있는 글리클라자이드에 비해 더우수한 혈당강하효과를 나타냄을 알 수 있다.

[실험예 3]

[본 발명 조성물과 육미지황환과의 혈당강하효과 비교실험]

당뇨병의 치료에 이용되고 있는 한방제제중의 대표적인 하나인 육미지황환(六味地黃丸)(숙지황, 산약, 산수유, 백복령, 목단피, 택사)와 본 발명의 조성물의 혈당강하효과를 다음과 같은 방법에 의해 비교실험하였다.

인슐린 비의존형 당뇨병(제II형 당뇨병) 모델동물인 KK 마우스 30 마리를 실험동물로 하여 10마리씩 3개의 군(대조군, 시험1군 및 시험2군)으로 나누었다. 대조군에는 생리식염수 만을 10㎖/kg의 용량으로 투여하고 시험2군에는 육미지황환을 0.3g/kg/일의 용량으로 시험1군에는 본 발명의 조성물을 0.3g/kg/일의 용량으로 5주간 투여하고, 안와정맥총으로부터 혈액을 채취하여 글루코즈메터를 이용하여 혈당을 측정하였다. 측정된 결과는 다음 표 5에 나타내었다.

상기 표 5에 기재된 실험결과로부터, 본 발명의 생약조성물은 기존의 당뇨병 치료용 한방제제인 육미지황환에 비해 훨씬 강력한 혈당강하효과를 나타냄을 알수 있었다.

이하의 실험예 4,5 및 6에서는 본 발명의 조성물을 구성하는 17종의 주생약성분의 배합에 의해 나타나는 탁월한 당뇨병 치료효과를 입증하기 위하여 이들 주생약성분중의 1종 내지 3종의 약물을 빼고 배합한 생약조성물이 본 발명의 조성물과 동등한 효과를 나타낼 수 있는 지를 검색하여 보았다.

[실험예 4]

인슐린 비의존형 당뇨병(제II형 당뇨병) 모델동물인 KKA^Y마우스 40마리를 각군에 10마리씩이 포함되도록 4개의 군으로 나누고, 대조군에는 생리식염수만을 10㎖/kg의 용량으로 투여하고, 나머지 세 개의 군에는 실시예1에서 제조된 본 발명의 조성물(A군), 호장근을 빼는 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 16종의 약물을 배합한 조성물(B 군), 및 호장근과 호장근의 약효를 상승시키며 당뇨병성 열증을 감소시키는 우황 및 동충하초를 빼는 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 14종의 약물을 배합한 조성물(C군)을 각각 투여하여 다음과 같은 방법에 따라 이들의 혈당강하효과를 비교실험하였다. 각각의 조성물을 실험동물에게 4주 동안 투여한 후 안와정맥총으로부터 혈액을 채취하여 글루코즈메터를 이용하여 혈당을 측정하였다. 측정된 결과는 다음 표 6에 나타내었다.

[실험예 5]

인슐린 비의존형 당뇨병(제II형 당뇨병) 모델동물인 KKA^Y마우스 30 마리를 각군에 10마리씩의 실험동물이 포함되도록 3개의 군으로 나누어, 대조군에는 생리식염수 만을 10㎖/kg의 용량으로 경구투여하고, 나머지 2개의 군에는 실시예1에서 제조된 본 발명의 조성물(A군) 및 귀전우와 우황을 빼는 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 15종의 생약성분을 배합한 조성물(B 군)을 각각 0.3g/kg/일의 용량으로 4주 동안 투여하여 혈당강하효과를 비교하여 보았다. 측정된 결과는 다음 표 7에 나타내었다.

인슐린 비의존형 당뇨병 모델동물인 KKA^Y마우스로 실험한 결과, 귀전우와 우황을 제외시킨 본 발명의 조성물은 다소 약한 혈당강하작용을 나타냈다. 여기에서 본 발명의 조성물과 B의 조성물의 혈당강하효과가 현저하게 차이나지 않는 이유는, 실험동물로서 인슐린 비의존형 당뇨병 모델동물을 이용한 실험이므로 췌장β세포증식으로 인해 증가된 인슐린의 영향을 크게 받지 않기 때문인 것으로 추정된다.

[실험예 6]

본 발명의 조성물의 유효용량 및 인체에 투여가능한 용량을 결정하기 위하여 마우스에게 다음과 같이 용량별로 투여하여 혈당강하효과를 측정하였다.

본 발명의 조성물 25mg/kg/일 투여군(A군)에 있어서도 장기투여시 혈당강하작용이 나타났으며, 90mg/kg/일 투여군(B군)에 있어서도 용량의존적으로 300mg/kg/일 투여군(C군)과 거의 같은 효과를 나타내는 것으로 관찰되었다.

이러한 결과로부터, 본 발명에 따르는 조성물의 인체에 대한 투여용량은 성인(평균 체중 70kg)에 대해 1일에 2내지 6g인 것으로 생각된다. 증상에 따라 투여량은 증감이 가능하다.

[실험예 7]

[급성독성시험]

마우스를 이용하여 본 발명의 조성물의 급성독성의 기준치인 LD₅₀치를 구하였다. 실험에 앞서 실험동물을 1일간 절식시켰다.

실험동물로는 ICR 마우스 50마리를 사용하였으며, 이들 실험동물을 각 군당 10 마리씩 5개군으로 나누어 실험하였다. A군은 생리식염수 10㎖/kg만을 투여하여 대조군으로 사용하였으며, B군에는 실시예1에서 제조된 본 발명의 조성물을 10g/kg/일의 용량으로 투여하고, C군에는 본 발명의 조성물을 30g/kg/일의 용량으로 투여하였으며, D군에는 본 발명의 조성물을 60/g/kg/일의 용량으로 투여하고, E군에는 본 발명의 조성물을 100g/kg/일의 용량으로 투여하였다.

B 내지 E군의 동물에는 해당하는 용량의 본 발명의 조성물을 생리식염수에 용해시켜 경구투여하였다. 경구투여한지 24시간 후에 각 군별로 사망한 동물의 수를 확인하였다. 실험결과, B군과 C군에서는 사망한 마우스가 없었고, D군에서는 1마리, E군에서는 2마리의 실험동물이 사망하였다.

LD₅₀을 구하기 위해서는 실험동물의 50%, 즉 마우스 5마리가 사망하는 용량으로 증량투여하여야 하나, 본 발명의 조성물은 물에 작 녹지 않는 성질이 있으며 100g/kg이상을 용해시키려면 약물의 부피가 너무 커져서 실험동물에 투여하는데 문제점이 있다.

이러한 실험결과로부터, 본 발명이 조성물을 투여한 B, C, D 및 E군에서 저혈당 등의 부작용을 초래하는 마우스는 없었으며 LD₅₀은 100g/kg 이상인 것으로 추정된다. 100g/kg/일을 투여하는 것은 체중 70kg으로 환산시 본 발명의 조성물을 1일에 7kg이상 투여하는 효과를 나타내므로 본 발명의 조성물은 실질적으로 독성이 거의 없는 안전한 약제인 것으로 판단되었다.

Claims

주생약성분으로서 동충하초, 우황, 서홍화, 황기, 수질, 호장근, 황정, 귀전우, 산수유, 목단피, 지골피, 구기자, 백출, 창출, 황련, 갈근 및 생지황 성분을 함유함을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 생약조성물.
제1항에 있어서, 원료생약의 중량기준으로 동충하초, 우황, 서홍화, 황기, 수질, 호장근, 황정, 귀전우, 산수유, 목단피, 지골피, 구기자, 백출, 창출, 황련, 갈근 및 생지황을 0.1-5:0.01-1:0.5-5:10-20:1-10:5-15:10:20:10-20:10-20:10-20:10-20:10-20:5-15:10:20:5-15:10-20:10-20의 비로 함유함을 특징으로 하는 당뇨병치료용 생약조성물.
제2항에 있어서, 원료생약의 중량기준으로 동충하초, 우황, 서홍화, 황기, 수질, 호장근, 황정, 귀전우, 산수유, 목단피, 지골피, 구기자, 백출, 창출, 황련, 갈근 및 생지황을 1:0.1:2.5:15:5:10:15:15:15:15:15:15:10:15:10:15:15의 비로 함유함을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 생약조성물.
제1항에 있어서, 추가로 맥문동, 육종용, 사삼, 단삼, 홍삼, 지모, 복령, 황백, 상백피, 오미자, 계내금, 천화분, 대황, 산약, 택사, 하수오, 오배자, 마의, 삼칠, 진주, 및 합개로 구성된 그룹중에서 선택된 1종 이상의 보조생약성분을 함유함을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 생약조성물.
제4항에 있어서, 보조생약성분이 중량기준으로 맥문동, 사삼, 천화분, 육종용, 단삼, 하수오, 상백피, 지모, 택사, 오미자, 복령, 마의, 계내금, 황백 및 합개는 각각 5-15 중량부, 홍삼, 대황 및 오배자는 각각 1-10 중량부, 진주 및 삼칠은 각각 0.5-5 중량부, 및 산약은 10-20 중량부의 비로 배합됨을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 생약조성물.
제5항에 있어서, 보조생약성분이 중량기준으로 맥문동, 사삼, 천화분, 육종용, 단삼, 하수오, 상백피, 지모, 택사, 오미자, 복령, 마의, 계내금, 황백 및 합개는 각각 8-12 중량부, 홍삼, 대황 및 오배자는 각각 3-7 중량부, 진주 및 삼칠은 각각 2-3 중량부, 및 산약은 13-18 중량부의 비로 배합됨을 특징으로 하는 당뇨병 치료용 생약조성물.
제1항에 있어서, 경구투여용 제제로 제형화된 당뇨병 치료용 생약조성물.
제7항에 있어서, 경구투여용 제제가 환제, 정제, 캅셀제, 액제 또는 현탁제인 당뇨병 치료용 생약조성물.