KR100228187B1

KR100228187B1 - 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR100228187B1
Application number: KR1019970073441A
Authority: KR
Inventors: 박경배
Original assignee: 김성년; 한국원자력연구소
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1997-12-24
Publication date: 1999-11-01
Anticipated expiration: 2017-12-24
Also published as: KR19990053747A; DE19807727A1; DE19807727B4; US6461666B2; US20010007916A1

Abstract

본 발명은 방사성 핵종이 포함된 필름을 접착시킨 풍선도자(angioplasty)에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 방사성 밸룬을 포함하는 풍선도자 기구(balloon dilatation catherer system )는 관상동맥 확장 성형술에서 혈관을 물리적으로 넓혀 혈류를 원활하게 함과 동시에 혈관 평활근 세포(SMC)의 증식을 억제하여 혈관의 재협착을 효과적으로 차단할 수 있다.

Description

풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법

본 발명은 방사성 핵종이 포함된 필름을 접착시킨 풍선도자(angioplasty )에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 방사성 밸룬을 포함하는 풍선도자 기구(balloon dilatation catherer system )는 관상동맥 확장 성형술에서 혈관을 물리적으로 넓혀 혈류를 원할하게 함과 동시에 혈관 평활근 세포의 증식 (SMC)을 억제하여 혈관의 재협착을 효과적으로 차단할 수 있다.

동맥경화증 등과 같은 관상동맥 협착성 질환은 일반적으로 경피적 관상동맥확장 성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty )을 사용하여 치료되고 있다. 관상동맥 확장 성형술은 1977년 그루언지그(Gruentzig)가 처음 사람에게 시술한 이후 현재 관상동맥 질환을 치료하는 방법으로 확고한 자리를 차지하고 있으며 최근까지 전세계적으로 연간 500,000명 이상이 시술 받은 것으로 보고되어 있다(Holmes, D.R. et al., Am. J. Cardiol., 53 : 77C-81C, 1984). 우리 나라에서도 대학병원을 중심으로 비교적 활발히 시술되고 있다.

또한, 이러한 관상동맥 확장 성형술은 시술 기구가 다양하게 개발되고 시술경험이 축적되면서 그 적용 범위가 광범위하게 확장되고 있으며, 실제로 단혈관 질환에서 다혈관 질환으로, 안정성 협심증에서 불안정성 협심증으로, 더 나아가 급성 심근경색의 치료에 이르기까지 널리 이용되고 있다(Nobuyoshi, M. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 17: 198B, 1991: Waller , B. F. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 17: 58B-70B, 1991).

그러나 풍선도자 등을 이용하여 관상동맥 확장 성형술을 시술하는 경우 임상적 성공률이 95

정도로 높지만 시술중 또는 시술후에 급성폐색 (acute closure) 및 재협착 (restenosis)이 유발되는 문제점이 있었다.

이와 같이 관상동맥 확장 성형술에 의해 재협착이 일어나는 기전은 크게 혈관 리모델링 (vascular remodeling ), 혈관 평활근 세포 (smooth muscle cell , SME)의 증식 및 세포외 매트릭스(extracellular matrix)의 형성 등으로 설명된다(Withers, H. R. et al., Cancer , 34: 39-47, 1974: Thames, H. D. et al., Int. J. Radiat. Onco. Biol. Phys., 7:1591-1597,1981). 혈관 내의 평활근 세포는 정상적으로는 세포의 분열이 왕성하지 않지만 혈관에 물리적인 손상이나 자극이 있는 경우 평활근 세포가 혈관 내막층으로 이동, 증식하거나 매트릭스 조직이 형성되는 반응 등을 유발시킨다.

이러한 재협착은 보통 시술 환자 중 30-45

에서 발생되는 것으로 보고되어 있는데, 이러한 재협착을 줄이기 위하여 아데렉토미(atherectomy), 로타뷸레이션(rotabulation), 카테타(transluminal extraction catheter, TEC)의 이용, 엑시머 레이저 관상동맥 확장 성형술(excimer laser coronary angioplasty) 및 스텐트(stent)의 삽입 등의 새로운 방법들이 시도되었다.

또한, 임상적으로는 항혈소판제, 항응고제, 스테로이드제, 칼슘 통로 억제제(calcium channel blocker), 콜히친(colchicine ) 등을 이용하여 상기 시술 방법을 시행한 바도 있으나 아직 재협착을 줄이는 구체적인 약제는 밝혀지지 않았다. 최근들어 국소적인 약물 투여(local drug delivery) 또는 유전자 치료(gene therapy)등의 방법이 많이 시도되고 있지만, 생체외(in vitro) 연구에서는 좋은 결과를 보이고 있는 반면 생체내(in vivo) 연구에서는 그 효과가 불분명하다. 이러한 치료방법이 종양의 경우와 달리 혈관내 세포 증식에서는 그 효과가 불투명한 이유는 혈관은 혈액이 흘러 지나가는 곳으로 혈관 내의 약물은 씻겨 내려가 효과를 나타내도록 약물을 투여하는 것이 어렵고 혈관 내의 특이한 부위에만 투여하는 것이 어렵기 때문이다.

상기에서 기술한 바와 같이 재협착 병변에서 세포 증식(neointimal hyperplasia)이 일어나는 것은 혈관 손상에 대한 반응에 의한 것으로, 여기에 방사선을 투여하면 재생하는 조직에서 클론의 원조세포(progenitors)의 숫자를 감소시켜 세포 증식을 억제할 수 있다.

이온화 방사선화(ionizing radiation)는 배양된 피브로블라스트에서 티미딘의 흡수 및 콜라겐의 합성을 억제하고, 수술 후에 적은 양의 방사선을 치료에 사용하면 수술 후에 생기는 증식성 상처나 켈로이드(keloid)형성 등을 억제시키는데 효과적이라고 보고되어 있다. 이 때 방사선 10Gy(1000rad)정도를 분할된 용량으로만 투여하면 정상적인 치료 과정에는 전혀 영향이 없는 것으로 알려져 있다.

실제로 관상동맥 협착성 질환의 경우 관상동맥 확장 성형술을 시술한 후에 재협착이 수반되므로 금속 스텐트를 삽입하는 시술이 보편화되어 있는데, 현재에는 재협착의 원인으로 알려진 혈관평활근 세포의 증식을 억제하기 위하여 단순한 금속 스텐드 대신에 방사성 물질(Ir-192, Y-90, P-32등)을 코팅한 스텐트를 사용함으로 이로부터 방출되는 방사선이 증식하고 있는 세포를 괴사시키도록 하여 재협착을 근본적으로 방지하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.

그러나 이러한 금속 스텐트는 일단 삽입되면 방사선량을 환자의 상태 변화에 대응하여 증감할 수 없으므로 외부 덮개(sheath)의 통로 내에서 미끄러져 나갈수 있도록 배치된 확장 가능한 말단 부분이 있는 가늘고 긴 재료와 외부 덮개를 포함하는 의료 장비가 개발되었는데, 이 때 확장 가능한 말단 부분은 방사선원을 포함하고 있어 방사선 치료에서 방사능을 조절하는 작용을 한다. 또한, 방사성 물질이 포함된 슬리브(sleeve)를 스프링 철망에 띠엄 띠엄 부분적으로 부착시킨 장비도 고안되었고, 팽창할 수 있는 밸룬이 연결된 확장 가능한 말단 부분과 카테타(catheter)로 구성되어 공기 대신 방사성 액체를 이용하여 밸룬을 팽창시킴으로 밸룬 표면으로부터 방사선을 혈관벽에 쪼일 수 있는 장치도 개발된 바 있다.

그러나 상기 장치를 이용하여 풍선도자 시술을 하는 경우 방사선을 골고루 병소에 조사시키기 위하여 풍선 내부를 방사성 액체로 가득 채워야 하는데, 이러한 풍선이 파열되면 방사성 액체가 인체 내로 흘러 들어가 심각한 위험이 초래될 수 있다. 특히

-선 방출 핵종을 사용하는 경우 풍선 내부 표면에 접촉하고 있는 방사선 물질만이 혈관 벽의 부위에 방사선을 조사하는데 기여하게 되므로 풍선내부의 다른 방사성 액체는 상기 조사 과정에 크게 기여하지 못하고 단순히 풍선을 확장하는데 사용될 수밖에 없다. 이러한 단점을 보완하기 위하여 2종의 풍선으로 구성된 풍선도자 기구가 개발되었다(Bradshaw, 등, USP 제 5,662,580호, 1997). 이 때 내부의 풍선은 기존의 풍선도자 기구와 동일한 방법으로 팽창시키는데 이용되고, 외부의 풍선은 방사성 물질(I-125, P-32등)을 채우는데 이용됨으로써 불필요한 양을 줄이고 안전성을 향상시킬 수 있다. 이외에도 방사성 액체 대신에 방사성 물질이 포함된 캡슐 또는 펠렛 형태의 치료선원을 풍선 내부에 유입시켜 방사선 치료를 할 수 있는 방법 및 기구도 개발되었다(Waksman등, USP 제 5,683,345호 1997).

한편 종래의 기술와 같이 방사성 액체 물질을 채워 풍선을 팽창시키는 것이 아니고 기존의 풍선 외부 표면에 방사성 물질이 포함된 필름을 코팅하면 풍선이 파열되는 경우 방사성 액체가 인체 내에 유입되는 위험성을 근본적으로 제거할 수 있다.

이에 본 발명자들은 관상동맥 확장 성형술을 시술하는 경우 혈관 재협착의 유발을 효과적으로 억제할 수 있는 방사성 풍선도자 기구를 개발하기 위하여, 방사성 핵종과 기제 용액을 혼합한 용액에 상기 풍선도자 기구의 밸룬을 침지한 다음 이를 건조시켜 밸룬의 외부 표면에 방사성 핵종을 포함하는 새로운 필름 층을 형성 시키고 상기 방사성 밸룬을 이용한 풍선도자 기구(coronary balloon dilatation catheter)가 혈관 협착성 질환의 치료에서 재협착을 효과적으로 억제함을 확인함으써 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 방사성 핵종이 포함된 필름을 접착시킨 풍선도자(angioplasty)에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법을 제공하여 새로운 형태의 방사성 풍선도자 기구(radioactive balloon dilatation catheter system)를 개발함에 그 목적이 있다

제1도는 본 발명의 방사성 풍선도자 기구의 방사성 밸룬을 확장시켜 나타낸 것이고,

제2도는 종래의 풍선도자 기구 및 그의 운반 시스템을 나타낸 것이고,

제3도는 본 발명의 풍선도자 기구 및 그의 운반 시스템을 나타낸 것이다.

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명

1 : 운반 시스템 2 : 밸룬

3 : 유도 와이어 4 : 방사성 밸룬

5 : 밸룬 마커 6 : 공기 유입구

7 : 밸룬을 덮은 방사성 필름 8 : 필름에 포함된 방사성 핵종

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 방사성 핵종이 포함된 필름을 접착시킨 치료용 방사선을 방출하는 풍선도자용 방사성 밸룬을 제공한다.

본 발명의 방사성 밸룬은

-선 방출 핵종으로 Sm-153, Dy-165, Ho-166, Er-169, P-32, Y-90, I-131, Re-186, Re-188, Pd-109, Au-198을 이용하고,

-선 방출 핵종으로 Ir-192, Co-57, Co-60, V-48, I-125를 이용한다.

또한, 본 발명은 (1) 풍선도자 기구의 밸룬을 방사성 핵종이 포함된 기제 용액에 침지하는 단계, (2) 상기 밸룬을 수평으로 유지하면서 용매를 증발시켜 필름층을 형성시키는 단계로 구성되는 풍선도자용 방사성 밸룬의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 방사성 밸룬이 포함된 풍선도자 기구를 동맥경화증을 포함한 혈관 협착성 질환에서 재협착을 치료하는데 사용하는 용도를 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 방사성 핵종을 포함하는 필름을 접착시킨 풍선도자 기구(radioactive coronary balloon dilatation catheter)에 포함되는 방사성 밸룬을 제공한다.

본 발명은 방사성 핵종으로

-선 방출 핵종 또는

-선 방출 핵종을 포함하는 필름을 기존의 풍선도자용 밸룬에 접착시킨다. 본 발명의 방사성 밸룬은 탄력적이고 확장성이 있는 폴리머로 구성된 방사성 핵종을 포함하는 필름 층이 외부 표면에 처리되어 있어, 필름 층에 분산되어 있는 방사성 핵종이 방출하는

-선 또는

-선 그리고 이들 두 방사선이 혈관 평활근 세포를 괴사시킴으로 재협착을 근본적으로 해결할 수 있다.

이 때 방사성 핵종으로

-선 방출 핵종인 Sm-153, Ho-166, Er-169, P-32, Y-90, I-131, Re-186, Re-188, Pd-109, Au-198을 사용하는 것이 바람직하고,

-선 방출 핵종인 Ir-192, Co-57, V-48, I-125 및

-선과

-선을 동시에 방출하는 핵종인 Pd-103등도 이용할 수 있다. 이외에도 치료용 방사성 핵종은 대부분 상기 풍선도자용 방사성 밸룬의 제조에 이용될 수 있다.

본 발명의 방사성 밸룬은 크기와 모양에 따라 다양하게 제조될 수 있고, 동맥경화증을 포함하여 혈관 협착성 질관에서 재협착을 방지하고 세포의 증식을 억제하는데 광범위하게 이용될 수 있다.

또한, 본 발명은 방사성 핵종을 포함하는 필름을 접착시킨 풍선도자용 방사성 밸룬을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 (1) 풍선도자 기구의 밸룬을 방사성 핵종이 포함된 기제 용액에 침지하는 단계, (2) 상기 밸룬을 수평으로 유지하면서 용매을 증발시켜 필름 층을 형성시키는 단계로 풍선도자용 방사성 밸룬을 제조한다.

또한, 본 발명은 상기 (1) 단계에서 방사선을 방출하는 방사성 핵종 화합물을 이용하여 풍선도자용 방사성 밸룬을 제조한다.

이 때 방사성 핵종은 상기 기제 용액과 골고루 섞어 용매를 증발시켜 건조시킴으로 폴리며 기제 내에 골고루 분산된 상태로 고정되어 외부로 새어나오지 않는다. 또한, 상기 제조 방법으로 얻은 풍선도자용 방사성 밸룬은 필름과 밀접하게 부착되어 있어 탈착을 방지하는 별도의 접착제를 처리할 필요가 없다.

본 발명의 풍선도자용 방사성 밸룬을 제조하는데 사용되는 방사성 필름은 방사성 핵종과 기제를 혼합하여 다음의 과정을 거쳐 생산된다.

구체적으로, 본 발명은 디메틸포름아마이드 및 테트라하이드로퓨란의 혼합용매에 방사성 핵종 화합물과 기체를 녹이고, 풍선도자 기구의 밸룬을 상기 기제 용액에 직접 침지하여 건조시킴으로 방사성 필름을 밸룬에 접착시킨다.

상기 과정에서 기제로는 폴리우레탄, 라텍스 및 부틸라버 등의 탄력성이 있고 유연한 폴리머를 사용하는 것이 바람직하고, 필름의 두께는 40-100

범위인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 이외에도 기제로서 아크릴 계열, 클로로프렌 계열, PVA계열, 나일론 계열 등을 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 (1) 방사성 핵종 화합물을 기제와 혼합하여 필름을 제조하는 단계, (2) 상기 필름을 비방사성 밸룬의 외부 표면에 둘러 씌우는 단계, (3) 상기 밸룬에 필름을 접착시키는 단계로 풍선도자용 방사성 밸룬을 제조할 수 있다.

이와 같이 방사성 필름을 먼저 제조한 다음 벨룬에 둘러 씌워 접착시키는데, 이 때 접착제로는 에폭시 접착제를 사용할 수 있다.

본 발명은 상기 과정으로 제조한 방사성 밸룬을 기존의 풍선도자 기구에 연결하여 새로운 형태의 방사성 풍선도자 기구를 제공한다.

이러한 방사성 풍선도자 기구는 관상동맥 확장 성형술에서 혈관을 물리적으로 넓혀 혈류를 원활하게 함과 동시에 혈관 평활근 세포(SMC)의 증식을 억제하여 혈관의 재협착을 효과적으로 차단할 수 있다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명한다.

단 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

[Ho-166를 포함하는 방사성 벨룬의 제조]

본 발명은 방사성 핵종을 포함하는 풍선도자용 벨룬을 제조하기 위하여,¹⁶⁵Ho(NO₃)

5H₂O를 원자로에서 먼저 중성자 조사시켜¹⁶⁶Ho(NO₃)₃

5H₂O를 만든 다음 4ml의 디메틸포름아마이드(DMF)와 40ml의 테트라하이드로퓨란(THF)을 섞은 혼합용매에 2.4ｇ을 동일한 양의 폴리우레탄(PU)과 함께 넣어 상온에서 완전히 녹였다. 상기 폴리우레탄 용액에 밸룬을 침지한 다음 꺼내어 약 3시간이 경과하면 휘발성이 강한 THF 용매가 증발되어 방사성 핵종이 포함된 필름 층을 형성시킴으로 방사성 밸룬이 제조되었다. 다음 이를 기존의 풍선도자 기구에 연결시켜 방사성 풍선도자 기구를 만들었다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 방사성 핵종이 포함된 필름을 접착시킨 새로운 형태의 풍선도자용 방사성 밸룬 및 이를 포함하는 방사선 풍선도자 기구(coronary balloon dilatation catheter)는 방사성 핵종을 탄력성이 있는 유연한 폴리머 필름에 포함시켜 결합시킴으로 풍선도자 시술시 풍선 파열로 인하여 인체에 방사선 액체가 유입되는 위험을 근본적으로 제거할 수 있다.

또한, 방사선 치료에 필요한 최소한의 방사능만을 풍선에 코팅할 수 있고 풍선의 외부 표면에서 방사선이 방출되기 때문에 환자와 취급자에 불필요한 방사선의 피폭을 줄이고 병소 부위에 직접 접촉하여 또는 최근접 위치에서 방사선 치료를 할 수 있다. 특히

-선 방출 핵종을 사용하는 경우 투과 거리가

-선에 비하여 매우 짧기 때문에 최근접 위치에서 방사선을 조사시켜 치료 효율을 극대화시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 방사성 밸룬은 관상동맥 확장 성형술에서 혈관을 물리적으로 넓혀 혈류를 원활하게 함과 동시에 혈관 평활근 세포의 증식(SMC)을 억제하여 혈관의 재협착을 효과적으로 차단하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

방사성 핵종이 포함된 필름을 접착시킨 치료용 방사선을 방출하는 풍선도자용 방사선 밸룬.
제1항에 있어서, 방사성 핵종은
-선 방출 핵종으로 Sm-153, Dy-165, Ho-166, Er-169, P-32, Y-90, I-131, Re-186, Re-188, Pd-109, Au-198을 포함하고,
-선 방출 핵종으로 Ir-192, Co-57, Co-60, V-48, I-125를 포함하는 것을 특징으로 하는 풍선도자용 방사성 밸룬.
제1항에 있어서, 필름은 방사성 핵종과 기제를 혼합하고 건조시켜 제조하고, 기제로는 폴리우레탄, 라텍스 및 부틸라버를 포함하는 것을 특징으로 하는 풍선도자용 방사성 밸룬.
제3항에 있어서, 필름의 두께는 40-100
인 것을 특징으로 하는 풍선도자용 방사성 밸룬.
(1) 풍선도자 기구의 밸룬을 방사성 핵종이 포함된 기제 용액에 침지하는 단계, (2) 상기 밸룬을 수평으로 유지하면서 용매를 증발시켜 필름 층을 형성시키는 단계로 구성되는 풍선도자용 방사성 밸룬의 제조방법.
제1항의 방사성 밸룬을 포함하는 풍선도자 기구를 동맥경화증을 포함한 혈관 협착성 질환에서 재협착을 방지하는데 사용하는 용도.