KR100222627B1 - 앙기오텐신-ii 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제의 신규한 조성물 - Google Patents

Abstract

2-부틸-4-클로로-1-[2-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-5-(하이드록시메틸)이미다졸과 딜티아젬의 결합물과 같은 앙기오텐신-II 길항제와 칼슘 채널 차단제의 결합물을 포함하는 신규 약학 조성물 및 고혈압 및 울혈성 심부전증의 치료에서의 이들 조성물의 온도에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

앙기오텐신-II 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제의 신규한 조성물

[발명의 상세한 설명]

[발명의 요약]

본 발명은 선택 군으로부터의 칼슘 채널 차단제와 배합된 선택 군으로 부터의 앙기오텐신-II 수용체 길항제를 포함하는, 울혈성 심부전증의 치료 및 고혈압의 치료에 유용한 신규 약학 조성물에 관한 것이다.

[발명의 배경]

본 발명의 신규 조성물의 구성 성분으로서 필수적인 칼슘 채널 차단제의 선택군 및 앙기오텐신-II 수용체 길항제의 선택군은 고혈압 치료제로 본 기술분야에 이미 공지된 화합물이다.

본 발명 조성물에 유용한 앙기오텐신-II 수용체 길항제는 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한, 유럽 특허출원 공개 제 0 324 377 호에 개시된 화합물에 포함된다.

본 발명의 조성물에 유용한 칼슘 채널 차단제는 딜티아젬, 니페디핀, 니트렌디핀, 니모디핀, 닐루디핀, 니굴디핀, 니카디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 료시딘, 베라파밀, 갈로파밀 및 티아파밀로 구성되는 군으로부터 선택된다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명의 신규 조성물은 하기 일반식의 앙기오텐신-II 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 배합된, 상기에서 정의된 그룹중의 칼슘 채널 차단제를 포함한다.

상기식에서,

R₁은 CO₂H, NHSO₂CF₃또는이고;

R₂은 H, 탄소원자수 1 내지 4 의 알킬, 할로겐 또는 탄소원자수 1 내지 4 의 알콕시이고;

R₃는 탄소원자수 3 내지 7 의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;

R₄는 H, Cl, Br, I, 탄소원자수 1 내지 4 의 알킬, C_vF_2v+1(V는 1 내지 3 이다), 또는이고;

또는 -COR⁶이고;

R⁶은 H, 탄소원자수 1 내지 5 의 알킬 또는 OR¹⁰이고;

R⁷은 H, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;

R⁸은 H, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소원자수 1 내지 4의 아실이고;

R⁹은 CF₃, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이고;

R¹⁰은 H, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 3 내지 6의 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;

m은 1 내지 5 이다.

상기식의 바람직한 화합물은 R¹이이고,

R²가 H인 화합물이다. 그 예로는, 2-부틸-4 -클로로-1- [(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐 -4-일)메틸]-5 -(하이드록시메틸)이미다졸,

2-부틸-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복실산,

2-프로필-4-트리플루오로메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복실산,

2-프로필-4-클로로-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복스알데히드,

2-프로필-4-에틸-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복실산,

2-프로필-4-에틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복스알데히드,

2-프로필-4-펜타를루오로에틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸 -5-카르복실산,

2-프로필-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카르복실산 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물의 배합물에 잠재하는 항고혈압 효과는 의식이 있는 자연적인 고혈압증 랫트(rat)에 활성 화합물의 배합물을 투여함으로써 밝혀질 수 있다. 원하는 칼슘 채널 차단제 0.1 내지 30/또는 원하는 앙기오텐신-II 수용체 길항제 0.1 내지 30/또는 칼슘 채널 차단제와 앙기오텐신-II 수용체 길항제의 두 투여량 배합물을 경구 또는 정맥내 경로를 통하여 랫트에 투여한다. 경동맥 카테터를 통하여 직접 동맥혈압을 계속해서 측정하고 압력 변환기 및 다용도 기록기를 이용하여 기록한다. 치료후의 혈압 수치를 치료전의 수치와 비교한다.

본 발명 활성 화합물의 배합물은 고혈압을 치료하는데 특히 유용하다. 또한 급성 및 만성 울혈성 심부전증의 처치에도 유용하다.

이와 같은 배합물은 2차 과알도스테론증, 1차 및 2차 폐 과알도스테론증, 1차 및 2차 폐 고혈압증, 신부전, 예컨대 당뇨병성 신장장애, 사구체신증, 경피증, 사구체 경화증, 1차 신질환의 단백뇨, 말기 신질환 및 신장이식 요법, 신장 고혈압증, 좌심실 기능장애, 당뇨병성 망막장애의 치료 및 편두통, 레이노병, 내강 과형성증과 같은 혈관질환의 치료에 유용하며 죽상 경화증의 진행을 최소화시키는 것으로 예상된다.

본 발명의 배합물은 치료를 요하는 온혈동물의 체내 작용부의에 활성 성분 화합물을 접촉시키는데 영향을 주는 어떠한 수단에 의하여 본 발명에 따라 고혈압 치료를 위하여 투여할 수 있다. 예컨대, 투여방법은 비경구 즉, 피하, 정맥내, 근육내 또한 복강내 경로를 통하여 투여할 수 있다. 일부 경우에는 별도로 또는 이와 동시에 경구 투여경로에 의하여 투여할 수 있다.

본 발명의 배합물은 개개 치료제로서 또는 다른 치료제와의 배합물 형태로 약제와 배합 사용 가능한 종래 수단으로 투여할 수 있다. 예컨대, 앙기오텐신-II 길항제 및 칼슘 채널 차단제의 본 발명 배합물은 예컨대 아밀로라이드, 아테놀롤, 벤드로플루메티아자이드, 클로로탈리돈, 클로로티아자이드, 클로니딘, 크립텐아민 아세테이트 및 크립텐아민 탄네이트, 데서피딘, 디아조옥사이드, 구아네티덴 설페이트, 하이드랄아진 하이드로클로라이드, 하이드로클로로티아자이드, 메톨아존, 메토프롤롤 타르테이트, 메틸클로티아자이드, 메틸도파, 메틸도페이트, 하이드로클로라이드, 미녹시딜, 파길린 하이드로클로라이드, 폴리티아자이드, 프라조신, 프로프라놀롤, 라우울피아 서펜티나, 레신아민, 레서핀, 소듐 니트로프루사이드, 스피로노락톤, 티몰롤 말레에이트, 트리클로메티아자이드, 트리메토판 캄실레이트, 벤즈티아자이트, 퀴네타존, 티크리나판, 트리암테렌, 아세타졸아미드, 아미노필린, 시클로티아자이드, 에타크린산, 프로세마이드, 메레톡실린 프로카인, 소듐 에타크리네이드, 캅토프릴, 델라프릴 하이드로클로라이드, 메날라프릴, 에날라프릴레이트, 포시노프릴 소듐, 리시노프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 라마프릴, 테프로타이드, 조페노프릴 칼슘, 디플루시날 등과 같은 다른 항고혈압 및/또는 이뇨 및/또는 앙기오텐신 전환 효소 억제제와 배합할 수 있다.

활성 화합물의 배합물은 단독으로 투여될 수 있으나 일반적으로 선택된 투여경로 및 표준 약학적 관행에 기초하여 선택된 약학적 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 명세서의 서술에 있어, 온혈 동물은 항상성 메카니즘을 가지는 동물계의 구성원으로 포유동물 및 조류를 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 1 일 1 내지 수회, 단위 투여량당 원하는 칼슘 채널 차단제 10 내지 300및 앙기오텐신-II 수용체 길항제 1 내지 100를 포함할 수 있다.

활성 성분은 캡슐, 정제 및 분말과 같은 고체 제형 또는 에릭서, 시럽 및 현탁액과 같은 액체 제형으로 경구 투여할 수 있다. 또한, 멸균 액체 제형으로 비경구 경로를 통하여 투여될 수 있다.

젤라틴 캡슐은 활성 성분과 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테르산 등과 같은 분말 담체를 포함한다. 유사한 회석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 모두 장시간에 걸쳐 약물을 지속적으로 방출시킬 수 있게 서방형 제제로 제조될 수 있다. 압축 정제는 불쾌한 맛을 제거하고 정제를 공기로부터 보호하기 위하여 당(suger)-코팅 하거나 위장관내에서의 선택적인 분해를 위하여 장내-코팅할 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 제제는 환자가 복용하기 좋도록 착색 및 항미제를 포함할 수 있다.

일반적으로, 물, 적당한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련 당 용액과 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 비경구 용액을 위한 담체로서 적합하다. 비경구 투여를 위한 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적당한 안정화제, 필요하다면 완충 물질을 포함한다. 소듐 비설파이트, 소듐 설파이트 아스코르브산과 같은 산화방지제가 단독으로 또는 조합하여 사용하기 적당한 안정화제이다. 또한 시트르산 및 그와 염과 소듐 EDTA도 사용된다. 부가적으로 비경구용 용액은 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필 파라벤 및 클로로부탄올과 같은 방부제도 포함한다.

적당한 약학적 담체는 본 분야의 표준 참고문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]에 기술되어 있다.

본 발명 화합물의 투여에 유요한 약학 제형은 다음과 같이 예시할 수 있다.

[캡슐]

분말 활성 성분 100, 락토스 150, 셀룰로오스 50및 스테아르산 마그네슘 6을 표준 두-부분 경질 젤라틴 캡슐에 각각 충전하여 많은 단위 캡슐을 제조하였다.

[연질 젤라틴 캡슐]

대두유, 낙화생유 또는 식용유 중의 활성 성분 혼합물을 제조하고 이를 포지티브 배수 펌프를 이용하여 젤라틴에 주입시켜 활성 성분 100을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성하도록 제조하였다. 캡슬을 세척하고 건조시켰다.

[정제]

단위 투여량당 활성 성분 100, 콜로이드성 이산화규소 0.2, 마그네슘 스테아레이트 5, 미세결정 셀로로오스 275, 전분 11및 락토오스 98.8을 함유하는 다수의 정제를 기존 방법으로 제조하였다. 적당한 피복을 입혀서 감미성을 증가시키고 흡수를 지연시켰다.

[주사제]

프로필렌 글리콜 10부피에 활성 성분 1.5중량을 교반시켜 주사용으로 적합한 비경구 투여 조성물을 제조하였다. 이 용액을 물로 희석하여 주사용으로 만들고 멸균시켰다.

[현탁제]

각 5ml당 미세활성 성분 100, 소듐 카르복시메틸 셀롤로오스 100, 소듐 벤조에이트 5, 소르비를 용액 U.S.P 10및 바닐린 0.025ml을 함유하는 경구 투여용 수성 현탁액을 제조하였다.

Claims (1)

1. 치료적으로 상승효과를 갖는 a) 2-부틸-4-클로로-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸-이미다졸-5-카르복실산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 b)딜티아젬의 배합물; 및 약학적으로 허용가능한 담체로 본질적으로 이루어지고, 상기 배합물중의 상기 a) 성분이 단위투여량 중에 1 내지 100의 양으로 존재하고 상기 배합물중의 상기 b) 성분이 단위투여량 중에 10 내지 300의 양으로 존재하는 단위투여량의 항고 혈압 치료용 약학 조성물.