KR100246953B1

KR100246953B1 - 신규 카바페넴계 항생제

Info

Publication number: KR100246953B1
Application number: KR1019940039929A
Authority: KR
Inventors: 정원희; 남기평; 김충렬; 손희성; 김미리; 문광율; 오성호; 김용주; 곽진환
Original assignee: 성재갑; 주식회사엘지화학
Priority date: 1994-12-30
Filing date: 1994-12-30
Publication date: 2000-05-01
Anticipated expiration: 2014-12-30
Also published as: KR960022531A

Abstract

본 발명은 항균제로 유용한 다음 일반식(I)의 신규한 카바페넴유도체, 그의염, 에스테르, 용매화물 및 그의 이성체에 관한 것이다.

상기식에서,

R¹은 1-히드록시 에틸, 1-아미노에틸, 1-플루오르에틸 또는 히드록시 메틸을 나타내며, R²는 수소, C_1-4알킬기, 아미노메틸 또는 2-아미노에틸기를 나타내고,

R³는 수소, C_1-4알칼기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기 또는 아실옥시알킬기를 나타내며,

R⁴는 수소, C_1-4알킬기, 아르알킬기 또는 -NRR' (여기서 R 과 R' 은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기 또는 아실옥시 알킬기)를 나타내고, R⁵와 R⁶는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기, 아실옥시알킬기를 나타낸다.

Description

신규 카바페넴계 항생제

본 발명은 항생제로서 유용한 하기 일반식(I)의 신규 카바페넴 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체 및 이의 제조방법, 그리고 제조과정중의 중간체와 그들의 제법에 관한 것이다.

상기식에서,

R^l은 1-히드록시 에틸,1-아미노에틸, 1-플루오르에틸 또는 히드록시 메틸을 나타내며,

R²는 수소, C_1-4알킬기, 아미노메틸 또는 2-아미노에틸기를 나타내고,

R³는 수소, C_1-4알킬기. C_3-6알케닐기. C_3-7시클로알킬기 또는 아실옥시알킬기를 나타내며,

R⁴는 수소, C_1-4알킬기, 아르알킬기 또는 -NRR' (여기서 R 과 R′ 은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기 또는 아실옥시알킬기)를 나타내고,

R⁵와 R⁶는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기, 아실옥시알킬기를 나타낸다.

또한, 본 발명은 일반식(I)에서 나타날 수 있는 에피머릭, 디아스테레오 이성질체 및 토토머 이성질체를 포함한다.

1976 년 종래의 페니실린이나 세팔로스포린계 항생제 구조와는 전혀 다른 구조의 베타락탐 고리를 가진 티에나마이신(Thienamycin)이 Streptomyces catt1eya 의 배양액으로 부터 처음으로 분리되었다(J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 6491). 이 새로운 구조의 화합물이 광범위한 항균활성 스펙트럼을 갖는다는 것이 밝혀지면서, 카바페넴계 항생제 연구가 시작된다. 이후 티에나마이신의 구조적 특이성에 기인한 화학적 불안정을 극복한 이미페넴(Imipenem)이 Merck 사에 의하여 개발되었다 (J. Med. Chem. 1979, 22, 1435). 그러나 티에타마이신과 마찬가지로 이미페넴은 신장에서 분비되는 디히드로펩티다제(DHP-I, Dehydropeptidase-I)에 의해 분해되는 단점이 발견되었으며, 그 결과 DHP-I 저해제인 실라스타틴(Cilastatin)과 함께 사용되는 것이 요구된다(J. Antimicrob. Chemother. 1983, 12 (Suppl. D), 1). 카바페넴계 항생제는 병원성 박테리아에 의한 질병을 치료하는데 널리 이용되며 특히 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 그러나 이미페넴의 너무 빈번한 사용으로 인한 내성균주의 발견이 최근 문제가 되고 있다. 새로운 카바페넴계 유도체에 대한 연구는 이후 끊임없이 진행되고 있으며, 이와 관련한 특허와 보고자료들은 계속 공표되고 있다. 특히 그람 양성 및 음성균들에 대하여 우수한 항균력을 지니면서, 신장에서 분비되는 DHP-I 뿐만 아니라 박테리아의 β-락타마제(β-lactamase)에 대해서도 매우 안정한 카바페넴계 유도체들이 보고되고 있다. 그 대표적인 화합물이 Sumitomo 사에서 보고한 메로페넴(Meropenem)이다(J. Antibiot. 1990, 519). 한편 끊임없는 내성균의 발현으로 더욱 광범위하고 강력한 항균력을 지닌 항생제의 개발이 요구되고 있다.

카바페넴 모핵의 C-2 위치가 치환된 헤테로고리알킬티오 그룹으로 연결된 여러가지 유도체들의 연구가 이루어져 왔다.

예를들어, 김 등은 문헌을 통해(J. Antibiot. 1987, 1702) 다음 일반식(가)의 카바페넴 항생물질에 대해 기술하고 있다.

상기식에서,

n 은 1 또는 2 이며,

Het 는 4 급 아민, 4 급 헤테로화합물, 술포니움 유도체 등이다.

이들 유도체중 이미페넴과 비교하여 항균력이 조금 향상된 것도 보고되고

있으나, 1β-메틸그룹의 부재로 인해 신장에서 분비되는 디히드로펩티다제에 의해 분해되는 단점을 극복하지 못하고 있다.

김 등은 문헌을 통해(J. Antibiot. 1989, 681) 다음 일반식(나)의 카바페넴

항생물질에 대해 기술하고 있다.

상기식에서,

Het 는 치환된 피리디니움 유도체, 치환된 이미다졸리움 유도체 등이다. 카바페넴 모핵의 C-2 위치에 1β-메틸 그룹을 도입한 2-알킬티오카바페넴 유도체의 첫번째 예로서 신장에서 분비되는 디히드로펩티다제에의 안정성을 크게 향상시켰다. 그러나 녹농균에 대한 항균력은 여전히 이미페넴에 비교하여 개선이 필요하며, 다양한 유도제의 합성이 이루어지지 않았다. 오노우에 등은 문헌을 통해(J. Antibiot. 1989, 1100) 다음 일반식 (다)의 카바페넴 항생물질에 대해 기술하고 있다.

상기식에서,

R¹은 아세틸아미노메틸, 아미노메틸, 치환된 4-피리디니움 등이다.

그러나 7α-메틸 그룹을 도입하는 과정이 다단계이고, 항균력에 있어서도

큰 이점이 없으며, 여전히 신장에서 분비되는 디히드로펩티다제에 의해서 분해되는 단점을 지니고 있다.

헥등은 남아프리카 공화국 특허 제 제 8,900,971 호를 통해 다음 일반식(라)의

카바페넴 항생물질에 대해 기술하고 있다.

상기식에서,

R¹은 수소 또는 메틸기이며.

R²는 수소, 불소, 염소 등이다.

그러나 이들 유도체의 항균력에 대해서는 아무런 언급이 없다.

루에디거 등은 문헌(J. ○rg. Chem. 1991, 56, 3183)을 통해 다음 구조식

(마)의 카바페넴 항생물질에 대해 기술하고 있다.

그러나 6-히드록시에틸 그룹을 도입하는 과정이 다단계이고, 항균력에 있어서도 큰 이점이 없다.

마즈탈러즈 등은 문헌을 통해(J. Med. Chem. 1992, 953) 다음 일반식(바)의 카바페넴 항생물질에 대해 기술하고 있다.

상기식에서,

R¹은 히드록시메틸, 아미노메틸, 치환된 히드록시프로페닐, 치환된 아미노프로페닐 등이고,

R²는 치환된 피리딘 유도체 등이다.

그러나 카바페넴 모핵의 6 위치 변환에 따른 과정이 다단계이고, 항균력 또는 디히드로펩티다제에 대한 안정성에 있어서 전혀 장점이 없다. 즉, 6-히드로 또는 아미노메틸 유도체는 신장에서 분비되는 디히드로펩티다제에 의해서 쉽게 분해되는 단점을 지니고 있으며, 치환된 6-히드로 또는 아미노프로페닐 유도체는 항균력이 현저하게 떨어지는 것으로 보고되었다. 마르텔 등은 유럽 특허 제 433,759 호에서 다음 일반식(사)의 카바페넴 항생물질에 대해 기술하고 있다.

상기식에서,

R¹은 수소, C_1-2알킬, 히드로에틸 등이며,

A 는 미치환 또는 치환된 C_1-l0알킬렌 그룹 등이고,

R²는 히드록시, 할로겐, C_1-4알콕시, 니트릴, 아지도, 4 급 아미니오, 아미노, 아제 티디닐, 5- 또는 6-각형 헤테로고리 그룹 등이며,

R³는 유기그룹이고,

R⁴는 수소, 제거가능한 카르복실산보호기, 또는 생리학적으로 가수분해가 가능한 에스테르 그룹이며,

B 는 직쇄 또는 측쇄의 C_1-6알킬렌 그룹, 또는 R³가 탄소로 황에 연결된 직접결합이다.

이 특허는 카바페넴 모핵의 C-1 위치에 다양하게 변화시켜 얻은 유도체와 그들의 항균력에 대하여 기술하고 있는데, 입체 선택적신 1β-알킬 중간체를 얻는 과정이 복잡하다. 보고된 항균력 자료가 충분하지 못하다. 이에 본 발명자들은 카바페넴의 C-2 위치에 다양한 유도체를 도입하고자 연구를 거듭한 결과, 본 발명의 핵심인(1,5,6-치환-4-아미노피리미디니움-2-일)티오 에틸티오기를 가진 카바페넴 화합물이 광범위한 병원균에 대해 강력한 활성을 나타낸다는 사실을 발견함으로써 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물에 대한 본 발명을 완성하게 되었다. 본 발명에 따른 화합물은 기하이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 포함한다. 또한 일반식(I) 화합물의 용매화물(수화물 포함)도 본 발명의 범위에 포함된다. 나아가서는 일반식(I) 화합물은 일반식(I')과 같은 공명구조를 가질 수있기 때믄에 이와 같은 공명구조도 본 발명의 범위에 포함된다.

일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오르 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산 같은 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린의 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조된다. 또는 일반식(I)의 화합물은 무독성 염도 형성할 수 있다. 여기에서 사용되는 염기는 알카리 금속 히드록사이드류(예: 가성소다, 가성칼리), 알카리 토금속 히드록사이드류 (예:칼슘히드록사이드, 중조, 중탄산칼륨, 소디움카보네이트, 포타슘 카보네이트, 칼슘카보네이트)등의 무기염기와 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.

일반식(I)의 화합물의 생리학적 가수분해가 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜. 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 베틸 및 페니실린과 세팔로스포린 기술분야에서 공지되어, 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

일반식(I) 화합물은 여러가지 그람 음성균에 대하여 높은 항균작용을 나타내며 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 예방 및 치료목적으로 사용된다. 일반식(I) 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제하되며 단위 투여량 형태 또는 다용량 용기에 들어 있다. 이 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태로 되며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 이 조성물은 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로, 사용전에 녹여 사용하는 건조분말의 형태가 되기도 한다. 일반식(I) 의 화합물은 또한 코코아버터나 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하는 좌약으로 제제화할 수도 있다. 원한다면 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다. 조성물을 단위 용량 형태로 형성할 때는 일반식(I) 화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500mg 함유하는 것이 좋다. 일반식(I) 화합물의 용량은 환자의 체중과 나이 및, 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요소에 따라 의사의 처방에 따른다.

그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 경로에 따라 하루에 약 500내지 5,000mg 의 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000mg 의 전체 투여량이 충분할 것이나 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 하루 투여량이 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물은 광범위한 항균작용을 나타내는데, 일반적으로 그람 양성균에 대해 활성이 높고, 이 활성은 β-락타마제를 생성하는 많은 그람 음성균에도 적용된다. 특히 페니 실린 내성균주인 MRSA(Methicillin-resistant Sta-phylococcus aureus)에 대해서는 대조약제인 메로페넴(Meropenem)에 비해 월등히 높은 항균력을 보유하고 있다. MRSA 균은 항생제에 대한 저항력이 매우 강한 균으로서, 이 균의 감염증에 대한 치료가 용이하지 않음을 감안한다면 본 발명에 따른 화합물의 유용성은 매우 높다.

본 발명에 따른 다음 일반식(I)의 화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화합물은 다음의 일반식(II)의 화합물을 용매 존재하에 다음 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응 전이나 후에 히드록시 보호기 또는 산보호기를 제거시켜 제조된다.

상기식에서,

R^l, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶는 전술한 바와 같으며,

R⁷은 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기, 아실옥시알킬기 또는 카르복실 보호기로서, 알킬(C_l-12)기(예:이소프로필, t-부틸 등), 저급알콕시, 저급알킬기(예 : 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸 등) 저급 지방족 알콕시 저급알킬기(예 : 아세톡시 메틸, 프로피오닐 옥시메틸, 부티릴윽시메틸, 피바로일옥시메틸 등), 저급 알콕시카르보닐옥시 저급알킬기(예 : 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-에톡시카르보닐옥시메틸 등), 아릴 저급알킬기(예 : p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴, 프타리딜 등), 트리(저급알킬)실릴기(예 : 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등), 디아릴(저급알킬) 실릴(예 : t-부틸디페닐 실릴 등), 트리(저급알킬)실릴 저급알킬기(예 : 트리메틸실릴에틸 등), 알케닐(C_2-6)기 (예 : 알릴, 비닐에틸 등) 이고, R⁸는 1-플루오로 에틸, 또는 -CH(R^a)-OR^b기이다. R^a는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내며, R^b는 수소 또는 히드록시 보호기로서, 저급 알케닐기(예 : 알릴 등), 저급 알카노일(예 : 아세틸 등), 저급 알콕시카르보닐기(예 : t-부톡시카르보닐 등), 저급 알케닐 옥시카르보닐기(예 : 알릴 옥시카르보닐 등), 아릴 저급 알콕시 카르보닐기(예 : 벤조일 옥시 카르보닐, p-메톡시벤조일옥시카르보닐 등), 트리저급알킬실릴기(예 : 트리메틸실린, t-부틸디메틸실릴 등) 또는 아릴저급알킬기(예 : 벤질 등)이고,

X 는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐, 알카노일옥시기, 알칸술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 포스포릭 에스테르이다.

화합물(II)와 (III)을 반응시킬 때 적합한 용매는 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴과 같은 류의 유기용매이고, 알칼리금속(예 : 포타슘 할라이드)과 같은 무기염 존재하에서 잘 진행되며 반응온도는 -25℃ 에서 35℃ 사이가 적당하다.

화합물(II)는 카바페넴에 관한 다른 문헌들(예 : 미국특허 제 5,064,954 호 등)에 그 제조방법이 잘 알려져 있다. 상기 일반식(II)의 화합물은 필요하다면 통상의 방법으로 히드록시보호기 또는 카르복실 보호기를 제거할 수 있다. 즉, 이들의 보호기는 기본구조의 파괴되는 정도가 최소가 되게 하면서, 산, 염기. 금속 또는 효소촉매 가수분해나 환원 등의 적합하고 손쉬운 방법으로 제거시킨다. 상기 반응의 반응 생성물로 부터 재결정화, 이온영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등의 여러 방법에 의해 원하는 일반식(I)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물중 높은 항균력을 갖는 바람직한 화합물의 예는 R¹이 1-히드록시에틸이고, R²가 메틸, R⁴가 메틸 또는 아미노인 일반식(I)의 화합물, 즉 다음 일반식(I-a)에서 (I-h)의 화합물 및 그의 무독성 염이다.

I-a : (4R,5S,6S)-3-[2-[(4-아미노피리미딘-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실 산

I-b : (4R,5S,6S)-3-[2-[(4,6-디아미노피리미딘-2-일)티오]에틸티오1-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산

I-c : (4R,5S,6S)-3-[2-[(4-아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트

I-d : (4R,5S,6S)-3-[2-[(4,6-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트

I-e : (4R,5S,6S)-3-[2-(4,5,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트

I-f : (4R,5S,6S)-3-[2-[(1,4-디아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트

I-g : (4R,5S,6S)-3-[2-[(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵 트-2-엔-2-카르복실레이트

I-h : (4R,5S,6S)-3-[2-[(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트

본 발명에 따른 일반식(I) 화합물 및 그의 무독성염(바람직하게는 알카리 금속염, 알카리토금속염, 유기염. 무기산염 및 유기산염 또는 아미노산과의 염)은 다양한 그람양성균 및 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 높은 항균력을 보이며, 사람을 포함한 동물에 있어서의 박테리아성 감염의 치료에 유용하다.

그 유용성을 공지의 화합물인 메로페넴(Meropenem)을 대조약제로 하여 표준균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 최소 억제농도는 시험 화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후, 뮐러-힌톤 아가 (Muller-Hinton Agar) 배지에 분산시킨 다음, ml 당 10⁷CFU 를 갖는 시험균주를 2ml 씩 접종하고, 37℃ 에서 20 시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 표 1 에 나타내었다.

표 1 에서 나타나듯이 (I-a) - (I-h)의 화합물은 최근 문제화되고 있는 MRSA 균주에 대해서 우수한 항균력을 나타내고 있다.

[표 1]

시험화합물 및 대조화합물의 최소 억제농도.

[표 1] (계속)

다음 실시예에서 본 발명의 화합물(I)을 제조하는 방법을 상세하게 설명한다.

[제조예]

실시예 1∼8 까지의 출발물질인 알릴 (4R,5S,6S)-3-[(2-아이오도에틸)티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트는 아래의 방법으로 얻는다.

단계 1: 알릴 (4R,5S,6S)-3-[(2-히드록시에틸)티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성알릴 (4R,5S,6S)-3-히드록시-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 13.0g (48.5mmol)을 질소하에서 무수 아세토니트릴(200ml)에 용해시킨 뒤, 0℃ 냉각시킨다. 반응 혼합물에 디이소프로필에틸아민 15.lml(72.8mmol)을 적가하고, 이어서 디페닐클로로포스페이트 10.1ml(58.2mmol)를 적가한다. 0℃ 에서 30분간 교반한 후 디이소프로필에틸아민 10.hnl(58.2mmol)를 적가하고, 무수 아세토니트릴(30ml)에 용해시킨 2-머캅토에탄올 4.10ml (58.2mmol) 의 용액을 천천히 적가한 다음, 0℃ 에서 3시간 더 교반시긴다. 에틸 아세데이트(1.50ℓ)로 묽히고, 물(1.50ℓ)과 20% H₃PO₄수용액(750ml), 소금물로 차례로 씻어낸다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하여 감압증류시킨다. 헥산과 에틸아세테이트(1:5) 혼합용매를 용출액으로 하여 실리카겔에서 컬럼 크로마토그라피법으로 정제하고, 미색 고체의 표제 화합물을 얻는다(5.91g. 수율 43%).

단계 2: 알릴 (4R,5S,6S)-3-[(2-메탄술포닐옥시에틸)티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성 상기 단계 1 에서 합성한 화합물 1.75g(5.11mmol)을 질소하에서 100ml의 테트라히드로퓨란에 녹인 다음,-40℃ 에서 트리에틸아민 855μℓ

(6.13mmol)을 적가하고, 메탄술포닐클로라이드 440μℓ (5.62mmol)를 적가한다. 1 시간에 걸쳐서 반온도를 0℃ 까지 올리고, 20 분 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(300ml)로 묽히고,

암모늄 클로라이드수용액과 소금물로 두번씩 씻는다. 유기층을 마그네슘 설페이

트로 건조시키고, 여과하여 감압증류 시킨다. 헥산과 에틸아세테이트(1:3) 혼합용매를 용출액으로 하여 실리카겔에서 컬럼 크로마토그라피법으로 정제하여 표제화합물을 얻는다(1.82g, 수율 : 85%).

단계 3: 알릴 (4R,5S,6S)-3-[(2-아이오도에틸)티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성

단계 2 에서 합성한 화합물 1.50g (3.56mmol)를 100ml 의 아세톤에 용해시킨 뒤, 요오드화 나트륨 1.10g (7.12mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 4 시간동안 가열 환류시키고 냉각시킨다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, 디클로로메탄(50ml)과 에테르(10.0ml)를 적가하여 교반시킨 뒤, 잔유물을 여과한다. 여과액을 감압증류하여 미색 고체의 표제화합물을 얻는다(1.31g, 수율 : 90%).

[실시예 1]

가. 알릴 (4R,5S,6S)-3-[2-[(4-아미노피리미딘-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 알릴 (4R,5S,6S)-3-[(2-아이오도에틸)티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 400mg(0.94mmol)을 3.00ml 의 디메틸포름아미드에 용해시키고,4-아미노피리미딘-2-티올 119mg(0.94mmol)을 첨가한 뒤, 디이소프로필에틸아민 180μℓ (1.04mmol)를 적가한뒤, 실온에서 3 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 디클로로메탄과 메탄올(20:1) 혼합용매를 용출액으로 실리카켈에서 컬럼크로마토그라피법으로 정제하여 미색 고체로 표제 화합물을 얻는다(240mg, 수율 6l%.)

나. (4R,5S,6S)-3-[2-[(4-아미노피리미딘-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 (I-a)

실시예 1 (가)에서 합성한 화합물 220mg(0.52mmol)과 2,2-디메틸-1,3-

디옥산-4,6-디온(Meldrum's acid) 188mg(1.30mmol)을 질소하에서 디메틸포름아미드(1.00ml)와 디클로로메탄(8.00ml)에 녹인 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 70mg(0.06mmol)을 첨가한다. 반응기에 빛을 차단하고 3 시간 동안 교반시킨 후 에테르(20.0ml)를 첨가해서 침전물을 생성시킨다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄과 에테르로 세척한 뒤, 아세토니트릴과 증류수(12:1)의 혼합용매를 용출액으로하여 실리카겔에서 컬럼크로마토그라피법으로 정제하여 원하는 표제 화합물을 얻는다

(126mg. 수율 6I%).

[실시예 2]

가. 알릴 (4R,5S,6S)-3-[2-[(4,6-디아미노피리미딘-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트

실시예 1 (가)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

나. (4R,5S,6S)-3-[2-[(4,6-디아미노피리미딘-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 (I-b)

실시예 1(나)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

[실시예 3]

가. 알릴 (4R,5S,6S)-3-[2-[(4-아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 요오드 염

실시예 1(가)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

나. (4R,5S,6S)-3-[2-[(4-아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (I-c)

실시예 1 (나)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

[실시예 4]

가. 알릴 (4R,5S.6S)-3-[2-[(4,6-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 요오드 염

실시예 1 (가)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

나. (4R,5S,6S)-3-[2-[(4,6-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (I-d)

실시예 1 (나)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

[실시예 5]

가. 알릴 (4R,5S,6S)-3-[2-[(4.5,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 요오드 염

실시예 1 (가)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

나. (4R,5S,6S)-3-[2-[(4,5,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (I-e)

실시예 1 (나)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

[실시예 6]

가. 알릴 (4R,5S,6S)-3-[2-[(1,4-디아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 요오드 염

실시예 1 (가)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

나. (4R,5S,6S)-3-[2-[(1,4-디아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트

(I-f)

실시예 1 (나)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

[실시예 7]

가. 알릴 (4R,5S,6S)-3-[2-[(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 요오드 염

실시예 1 (가)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

나. (4R,5S,6S)-3-[2-[(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (I-g)

실시예 1 (나)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

[실시예 8]

(가) 알릴 (4R,5S,6S)-3-[2-[(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카르복실레이트 요오드 염

실시예 1 (가)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

(나) (4R,5S,6S)-3-[2-[(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (I-h)

실시예 1 (나)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻는다.

Claims

다음 일반식(I)으로 표시되는 카바페넴화합물, 약제학적으로

허용 가능한 그의 무독성염 또는 그의 이성질체.

상기식에서,

R¹은 1-히드록시저급알킬기를 나타내며,

R²는 수소 또는 저급알킬기를 나타내고,

R³및 R⁴는 둘중 어느 하나의 치환기가 존재하지 아니하며,

R³가 수소 또는 C_3-6알케닐기인 경우 R⁴는 존재하지 아니하며;

R³가 존재하지 아니하는 경우 R⁴는 저급알킬기 또는 아미노기를 나타내

고,

R⁵와 R⁶는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노를 나타낸다.
제 1 항에 있어서, R¹이 1-히드록시에틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, R²가 수소 또는 메틸인 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물이 하기 (I-a)∼(I-h)에서선택된 것인 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염 또는 이의 이성질체.

I -a : (4R,5S,6S )-3-[2-[(4-아미노피리미딘-2-일)티오]에틸티

오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산

I -b : (4R,5S,6S )-3-[2-[(4,6-디아미노피리미딘-2-일)티오]에틸티

오]-6-[(1'R-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카르복실산

I-c : (4R,5S,6S)-3-[2-[(4-아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트

I-d : (4R,5S,6S)-3-[2-[(4,6-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트

I-e : (4R,5S,6S)-3-[2-(4,5,6-트리아미노피리미디니움-1-메틸-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트

I-f : (4R,5S,6S)-3-[2-[(1,4-디아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트

I-g : (4R,5S,6S)-3-[2-[(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트

I-h : (4R,5S,6S)-3-[2-[(1,4,6-트리아미노피리미디니움-5-메틸-2-일)티오]에틸티오]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이시클로[3.2.0] 헵트-2-엔-2-카르복실레이트