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KR100243534B1 - 이트라코나졸 및 사퍼코나졸 입체이성체[itraconazole and saperconazole stereoisomers] - Google Patents

이트라코나졸 및 사퍼코나졸 입체이성체[itraconazole and saperconazole stereoisomers] Download PDF

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KR100243534B1
KR100243534B1 KR1019940702921A KR19940702921A KR100243534B1 KR 100243534 B1 KR100243534 B1 KR 100243534B1 KR 1019940702921 A KR1019940702921 A KR 1019940702921A KR 19940702921 A KR19940702921 A KR 19940702921A KR 100243534 B1 KR100243534 B1 KR 100243534B1
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루이 메셍 장
페터스 요젭
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디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 일반식 (시스-(Ⅰ))로 표시될 수 있는 이트라코나졸(X=Cl) 및 사퍼코나졸(X=F)의 입체이성체, 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 이들 입체이성체의 제조방법, 이들 입체이성체와 사이클로덱스트린의 복합체, 이 복합체를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이들 복합체 및 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, 세 개의 *는 세개의 키랄 중심(chiral center)을 나타내며, '시스'는 (1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸) 부위를 의미하고,
치환된 페녹시 부위는 1,3-디옥솔란 환에 의해 규정되는 평면상의 동일한 면에 위치한다.

Description

이트라코나졸 및 사퍼코나졸 입체이성체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 이트라코나졸 및 사퍼코나졸의 입체이성체, 이들 입체이성체의 제조방법, 이들 입체이성체와 사이클로덱스트린의 복합체, 이 복합체를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이들 복합체 및 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이트라코나졸 또는 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1, 2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸-프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온은 경구적, 비경구적 및 국소적으로 사용하도록 개발된 광범위 항진균 화합물이며, 미합중국 특허 제 4,267,179호에 기술되어 있다. 그의 디플루오로 동족체인 사퍼코나졸 또는 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온은 아스퍼길루스 아종(Aspergillus spp.)에 대해 향상된 활성을 가지며, 미합중국 특허 제 4,916,134호에 기술되어 있다. 이들 화합물은 모두 네개의 입체이성체의 혼합물로서 존재한다.
상기 화합물들은 물에 아주 약간 용해되기 때문에 이트라코나졸 및 사퍼코나졸의 유효한 약제학적 조성물의 개발을 상당히 지연시켰다. 이 두 화합물의 용해도는 WO 제 85/02767호 및 미합중국 특허 제 4,764,604호에 기술된 바와같이 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 복합화시킴으로써 증가시킬 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따라 이트라코나졸 및 사퍼코나졸의 개개 입체이성체 각각은, 특히 이들이 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 복합되는 경우에 이들 화합물의 디아스테레오머(diastereomer) 혼합물보다 수용해도가 훨씬 큰 것으로 밝혀졌다. 그 결과, 생물학적 이용성이 우수하면서도 복합화제로서 사이클로덱스트린을 적게 함유하는 약제학적 조성물을 제조할 수 있게 되었다.
본 발명은 하기 일반식으로 표시될 수 있는 이트라코나졸(X=CI) 및 사퍼코나졸(X=F)의 입체이성체 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
상기식에서,
세개의 *는 세개의 키랄 중심(chiral center)을 나타내며,
'시스'는 (1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸) 부위를 의미하고,
치환된 페녹시 부위는 1,3-디옥솔란 환에 의해 규정되는 평면상의 동일한 면에 위치한다.
네개의 가능한 시스 입체이성체는 여러 명명법의 규칙을 이용하여 기술할 수 있다. 하기 표는 C.A.에 기재되어 있는 입체화학적 표기, 각 키랄 중심에서의 절대배열 및 1% 메탄올 중에서의 고유 광회전도 [α]20 D를 나타낸다((이트라코나졸; 표 1) 및 (사퍼코나졸; 표 2)).
[표 1]
[표 2]
본 원에서 사용한 용어 '입체이성체'는 입체이성체 순도가 적어도 96% 내지 100% 이하, 특히 입체이성체 순도가 적어도 98% 내지 100% 이하인 화합물에 관하여 사용된다. 특히, 상기 입체이성체는 에난티오머(enantiomer) 및 디아스테레오머가 적어도 96% 내지 100% 이하, 더욱 특히는 에난티오머 및 디아스테레오머가 98% 내지 100% 이하의 과량인 화합물에 관하여 사용된다.
이후 기재되는 중간체에 대해, 용어 "에난티오머적으로 순수한"은 에난티오머가 적어도 96% 내지 100% 이하의 과량인 중간체, 특히 에난티오머가 98% 내지 100% 이하의 과량인 중간체를 의미한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 입체이성체는 염기성을 가진다. 상기에서 언급된 약제학적으로 허용되는 산 부가염에는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태가 포함된다. 이러한 염 형태는 염기 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적절한 산, 예를들면 할로겐화수소산(예 : 염산, 브롬화수소산 등의 산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-하이드록시부탄디산, 2,3-디하이드록시부탄디산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등의 산과 같은 유기산으로 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다. 반대로, 염은 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다. 용어 산 부가염에는 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가물도 포함된다. 이러한 형태의 예로는 예를들어 하이드레이트, 알콜레이트 등이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 네개의 개개 입체이성체는 일반식(-)-(R)-(Ⅱ) 또는 일반식 (+)-(S)-(Ⅱ)의 에난티오머적으로 순수한 페놀을 일반식(-)-(2S,시스)-(Ⅲ) 또는 (+)-(2R,시스)-(Ⅲ)의 에난티오머적으로 순수한 1,3-디옥솔란으로 0-알킬화시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
-OR은 4-메틸벤젠설포닐옥시(토실레이트) 또는 메탄설포닐옥시(메실레이트)와 같은 설포닐옥시 이탈기를 나타낸다.
여기에서 O-알킬화 반응은 당해 기술에 공지된 방법에 따라, 예를들면 반응물을 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에 이극성 비양자성 용매, 예를들어 N,N-디메틸포름아미드 N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 적합한 용매중에서 교반 및 가열함으로써 편리하게 수행할 수 있다. 수득한 일반식 시스-(Ⅰ)의 화합물의 입체이성체를 액체 크로마토그래피 및 결정화와 같은 당해 기술에 공지된 방법에 따라 추가로 정제할 수 있다.
상기 0-알킬화 반응에서 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 입체이성체의 입체화학과 출발물질(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 입체화학 간의 관계를 하기 표에 나타내었다.
일반식 (-)-(R)-(Ⅱ)의 에난티오머적으로 순수한 페놀은 (S)-2-부탄올(Ⅳ)을 출발물질로 하여 제조할 수 있다. 에난티오머 (S)-2-부탄올 (Ⅳ)는 피리딘중에서 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (R=Me) 또는 1-브로모-4-벤젠설포닐클로라이드 (R=Br)과 반응시켜 상응하는 (S)-설포네이트(V)로 전환시킬 수 있다.
설포네이트(S)-(V)와 트리아졸론(Ⅵ)(미합중국 특허 제 4,267,179호의 실시예 ⅩⅦ에 기술된 바에 따라 제조)의 에난티오선택적 커플링(enantioselective coupling) 반응은 키랄 중심에서 배열이 전도되어 진행하며 화합물 (-)-(R)-(Ⅶ)을 형성한다.
여기에서 커플링 반응은 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 이극성 비양자성 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매중에서 수행할 수 있다. 수득한 생성물 (-)-(R)-(Ⅶ)은 에난티오머가 약 65% 내지 75%의 과량이며, 이는 (-)-(R)-(Ⅶ)를 아세톤 중에서 (R)-캄포 설포네이트로 전환시킨 후, 염을 에탄올/아세톤 혼합물(2:7, v/v)로 반복적으로 재결정화시킴으로써 > 98%까지 증가시킬 수 있다. 정제된 아니솔 (-)-(R)-(Ⅶ)를 농 브롬화수소산 중에서 환류될 때까지 가열하여 탈알킬화시킴으로써 에난티오머적으로 순수한 페놀 (-)-(R)-(Ⅱ)를 수득한다. 이러한 최종 단계에서 브롬화되는 것을 방지하기 위하여, 반응 혼합물에 아황산 나트륨을 가하는 것이 유리하다.
그밖의 다른 에난티오머 (+)-(S)-(Ⅱ)는 (R)-2-부탄올을 출발물질로 하여 상기와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 명백히, 수득한 중간체 생성물 (+)-(S)-(Ⅶ)은 (S)-캄포 설포네이트염 상에서 광학적으로 정제한다.
(-)-(R)-(Ⅶ) 및 (+)-(S)-(Ⅶ)를 제조하는 또다른 방법은 에난티오머적으로 순수한 캄포 설폰산을 사용하여 에탄올/아세톤의 혼합물(1:4, v/v)로 분별결정화시켜 상응하는 라세메이트 (±)-(Ⅶ)을 분할하는 것을 포함한다. 또한, 에난티오머가 > 98%의 과량이 되도록 광학적으로 정제시키는 것은 상기 언급한 캄포 설포네이트염을 반복적으로 재결정화시켜 수행할 수 있다. (-)-(R)-(Ⅶ)은 라세메이트 (±)-(Ⅶ)을 (R)-캄포 설폰산으로 재결정화시켜 수득하고 ; (+)-(S)-(Ⅶ)은 라세메이트 (±)-(Ⅶ)을 (S)-캄포 설폰산으로 상기와 유사하게 재결정화시키거나, 또는 바람직하게는 상기 분할 단계의 모액을 (+)-(S)-(Ⅶ) 에난티오머가 풍부한 (R)-캄포 설폰산으로 재결정화시켜 수득할 수 있다.
그러나, 바람직하게는 라세메이트 (±)-(Ⅶ)는 아밀로스 유도체, 특히는 마크로(macro) 다공성 γ-아미노프로필 실리카 매트릭스(Chiralpak ADTM, Daicel)상에 피복된 아밀로스 트리스-(3,5-디메틸페닐)카바메이트와 같은 키랄 정지상, 또는 퍼클(Pirkle)형 정지상을 사용하여 액체 크로마토그래피하여 분할할 수 있다. 분리는 바람직하게는 이동상으로 메탄올 또는 에탄올(임의로 1% 메탄올로 변성된)과 같은 알콜을 사용하여 수행한다. 분리 속도를 촉진시키기 위하여, 용출에 의한 크로마토그래피는 주변온도보다 높은 온도(약 30℃)에서 수행할 수 있다. 리사이클링 피크 셰이빙(recycling peak shaving) 기술을 이용함으로써 더 많은 시간을 절약할 수 있다. 대량 적용의 경우에는, 완전 연속식 유사 이동층 흡수 기술을 이용하는 것이 유리할 수 있다.
상기에 기술된 것과 동일한 방법으로, 라세메이트 (±)-(Ⅱ)를 마크로 다공성 γ-아미노프로필 실리카 매트릭스(Chiralpak ADTM, Daicel)상에 피복된 아밀로스 트리스-(3,5-디메틸페닐)카바메이트 상에서 두개의 에난티오머로 분리할 수 있다.
-OR이 토실레이트인 에난티오머적으로 순수한 중간체 (+)-(2R,시스)(Ⅲ)는 구입가능한 (S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일 메탄올 (S)-(Ⅷ)로부터 제조할 수 있다. (S)-(Ⅷ)를 피리딘 중에서 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드와 반응시키고, 수득한 생성물을 알콜 또는 케톤, 예를들면 아세톤과 같은 용매와 임의로 혼합된 산 수용액, 예를들면 6N 염산중에서 가수분해시켜 상응하는 (R)-1,2-디하이드록시프로필 토실레이트(Ⅸ)를 수득한다.
(R)-(Ⅸ)를 온화한 조건하에서 1-(2,4-디할로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸릴)에타논(X)으로 아세탈화시켜 디옥솔란의 시스/트랜스 혼합물을 수득하고, 이를 클로마토크리피하여 시스 이성체 (+)-(2R,시스)-(Ⅲ)을 수득한다.
상기 아세탈화는 반응물을 산, 바람직하게는 메탄설폰산과 같은 설폰산의 존재하에 할로겐화 탄화수소, 예를들어 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄과 같은 반응-불활성 용매중에서 교반 및 가열함으로써 편리하게 수행할 수 있다.
유사한 방법으로, (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일 메탄올 (R)-(Ⅷ)을 사용하여 (-)-(2S,시스)-(Ⅲ)를 제조할 수 있다.
하기 일반식 (±)-시스(Ⅲ)의 라세미 화합물은 셀룰로즈 또는 아밀로스 유도화된 정지상과 같은 키랄 정지상을 사용하여 액체 크로마토그라피함으로써 그의 개개 에난티오머로 편리하게 분리할 수 있다.
상기식에서,
X는 클로로 또는 플루오로를 나타내고,
R은 4-메틸벤젠설포닐, 메탄설포닐 또는 C1-5알킬카보닐을 나타낸다.
여기에서 사용되는 정지상의 바람직한 예는 마크로(macro) 다공성 γ-아미노프로필 실리카 매트릭스(Chiralpak ADTM, Daicel)상에 피복되었거나 순수한 중합체 형태의 셀룰로즈 트리스-(4-메틸벤조에이트)이다. 이동상은 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올(임의로 1% 메탄올로 변성된)과 같은 알콜이다. 순수한 중합체 형태의 셀룰로즈 유도체와 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 분리 속도를 촉진시키기 위하여 용출에 의한 크로마토그래피는 주변온도보다 높은 온도(약 30℃)에서 수행할 수 있다. 리사이클링 피크 셰이빙 기술을 이용함으로써 더 많은 시간을 절약할 수 있다.
대량 적용의 경우에, 완전 연속식 유사 이동층 흡수 기술 대신 용출 크로마토그라피방법을 이용하는 것이 바람직하다.
R이 C1-5알킬카보닐을 나타내는 경우에, 분리된 에난티오머는 비누화 및 설포닐화와 같은 당해 기술에 공지된 방법에 따라 메실레이트 또는 토실레이트 유도체로 전환시킨다.
이트라코나졸 및 사퍼코나졸의 개개 입체이성체는 항진균 활성을 갖는다. 네개의 각 이성체는 모 화합물의 전체 활성에 기여하며, 이들 개개 이성체는 모 화합물보다 더 활성적이지는 않다. 그러나, (-)-[2S-[2α,4α,4(R)]] 및 (-)-[2S-[2α,4α,4(S)]] 이성체는 그의 각각의 에난티오머보다 더욱 효능적인 것으로 나타났다.
이트라코나졸 및 사퍼코나졸의 개개 입체이성체는 또한 디아스테레오머 혼합물을 아밀로스 유도체, 특히는 마크로(macro) 다공성 γ-아미노프로필 실리카 매트릭스(Chiralpak ADTM, Daicel)상에 피복된 아밀로스 트리스-(3,5-디메틸페닐)카바메이트와 같은 키랄 정지상을 사용하여 액체 크로마토그래피에 의해 분리함으로써 수득할 수 있다. 적합한 이동상은 알콜, 특히는 메탄올 및 에탄올(임의로 1% 메탄올로 변성된)이다. 분리 속도를 촉진시키고 생성물을 용액 상태로 유지시키기 위하여, 분리는 바람직하게는 주변온도보다 높은 온도(약 50℃ 이하)에서 수행한다. 분리시 제한점은 화합물이 매우 조금 용해되며, 따라서 소량만이 처리될 수 있다는 것이다. 또한, 4개의 피크가 출현함으로써 리사이클링 및 피크-셰이빙 기술을 이용할 수 없게 한다.
따라서, 입체화학적으로 순수한 이트라코나졸 및 사퍼코나졸을 제조하기 위한 중간체의 분리는 최종 생성물의 분리에 우선한다.
이트라코나졸 및 사퍼코나졸의 개개 입체이성체는, 특히 이들 개개 입체이성체가 사이클로덱스트린 유도체와 복합되는 경우에 이들 화합물의 디아스테레오머 혼합물보다 수용해도가 훨씬 더 크다.
적합한 사이클로덱스트린 유도체는 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 및 혼합 에테르이며, 이때 사이클로덱스트린의 무수 글루코스 단위의 하나 이상의 하이드록시 그룹은 C1-6알킬, 특히는 메틸, 에틸 또는 이소프로필 ; 하이드록시 C1-6알킬, 특히는 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸 ; 카복시C1-6알킬, 특히는 카복시메틸 또는 카복시에틸 ; C1-6알킬카보닐, 특히는 아세틸 ; C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 카복시C1-6알킬옥시C1-6알킬, 특히는 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필 ; C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, 특히는 2-아세틸옥시프로필에 의해 치환된다.
복합화제 및/또는 가용화제로 특히 주목할만한 것은 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD,2-하이드록시에틸-γ-CD,2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히는 2-하이드록시-β-CD이다.
용어 혼합 에테르는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이 예를들어 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸과 같은 상이한 그룹에 의해 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
평균 몰 치환도(M.S.)는 무수 글루코스 1몰당 알콕시 단위의 몰의 평균수를 측정하는데 사용된다. 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 사이클로덱스트린 유도체에서 M.S.는 0.125 내지 10, 특히는 0.3 내지 3, 또는 0.3 내지 1.5이다. 바람직하게는 M.S.는 약 0.3 내지 약 0.8, 특히는 약 0.35 내지 약 0.5 및 가장 특히는 약 0.4이다.
평균 치환도는 무수 글루코스 1단위당 치환된 하이드록실의 평균수이다. 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 사이클로덱스트린 유도체에서 D.S.는 0.125 내지 3, 특히는 0.2 내지 2, 또는 0.2 내지 1.5이다. 바람직하게는 D.S.는 약 0.2 내지 약 0.7, 특히는 약 0.35 내지 약 0.5 및 가장 특히는 약 0.4이다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 사이클로덱스트린 유도체에서 더욱 특정한 β- 및 γ-사이클로덱스트린 유도체는 무수 글루코스 단위의 상이한 위치에 있는 하이드록실 그룹에서 평균 알킬화도가 3위치에 대해 약 0% 내지 20%이고, 2위치에 대해 2% 내지 70%이며, 6위치에 대해 약 5% 내지 90%인 부분적으로 치환된 사이클로덱스트린 유도체이다. 바람직하게는 비치환된 β- 또는 γ-사이클로덱스트린의 양은 총 사이클로덱스트린 함량의 5% 미만이고, 특히는 1.5% 미만이다. 또 다른 특히 유용한 사이클로덱스트린 유도체는 불규칙하게 메틸화된 β-사이클로덱스트린이다.
본 발명에 사용되는 가장 바람직한 사이클로덱스트린 유도체는 하이드록시프로필, 하이드록시에틸 및 특히는 2-하이드록시프로필 및/또는 2-(1-하이드록시프로필) 치환체를 가지는 부분적으로 치환된 β-사이클로덱스트린 에테르 또는 혼합 에테르이다.
본 발명의 조성물에 사용되는 가장 바람직한 사이클로덱스트린 유도체는 M.S.가 0.35 내지 0.50이고, 1.5% 미만의 비치환 β-사이클로덱스트린을 함유하는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다.
치환된 사이클로덱스트린은 미합중국 특허 제 3,459,731호, 유럽 특허 출원 제 0,149,197호, 유럽 특허 출원 제 0,197,571호, 미합중국 특허 제 4,535,152호, WO-90/12035호 및 영국 특허 제 2,189,245호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 사이클로덱스트린을 기재하고 있거나, 그의 제조방법, 정제방법 및 분석에 대한 설명을 하고 있는 기타 참조문헌으로는 다음의 문헌들이 포함된다 : 문헌 ["Cyclodextrin Technology" by Jozsef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988) in the chapter Cyclodextrins in Pharmaceuticals] ; ["Cyclodextrin Chemistry" by M.L. Bender et al., Springer-Verlag, Berlin (1978)] ; ["Advances in carbohydrate Chemistry", Vol. 12 Ed. by M.L. Wolfrom, Academic Press, New York (157) in the chapter The Schardinger Dextrins by Dexter French at p. 189-260]; ["Cyclodextrins and their Inclusions Complexes" by J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Hungary (1982)] ; [I. Tabushi in Acc. Chem. Research, 1982, 15, p. 66-72] ; [W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, p. 343-361 (1981)] ; [A.P.Croft and R.A. Bartsch in tetrahedron, 39, P. 1417-1417(1983)]; [Irie et al. Pharmaceutical Research, 5, p. 713-716, (1988)] ; [Pitha et al. Int. J. Pharm. 29, 73, (1986)] ; 독일연방공화국 특허 제 3118218호 ; 독일연방공화국 특허 제 3,317,064호 ; 유럽 특허 출원 제 94,157호 ; 미합중국 특허 제 4,659,696호 ; 및 미합중국 특허 제 4,383,992호.
상기에서 비반응 사이클로덱스트린의 양이 총 사이클로덱스트린 함량의 5%미만인 사이클로덱스트린 혼합물을 제공하는 제조방법 및 정제방법을 기재하고 있는 참조문헌들을 특히 주목할 필요가 있다.
일반식 (Ⅰ)의 개개 입체이성체 화합물과 상기 언급한 사이클로덱스트린 유도체의 복합체는 사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 유도체를 물에 용해시키고, 여기에 혼합물을 완전 용해될 때까지 교반하거나 진탕하면서 일반식 (Ⅰ)의 개개 입체이성체 화합물을 가함으로써 편리하게 제조할 수 있다. 저장을 위하여는, 수득한 용액을 예를들면 동결 건조시키거나, 분무 건조시킴으로써 탈수시키는 것이 유리할 수 있다. 탈수 복합체는 물 또는 사이클로덱스트린 수용액을 가하여 용이하게 재구성화시킬 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 개개 입체이성체 화합물과 사이클로덱스트린 유도체의 복합체는 경구, 비경구 또는 국소 투여용 약제학적 조성물을 제조하는데 특히 유용하다. 이 약제학적 조성물은 활성성분으로 상기 언급한 복합체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 담체는 투여목적에 따라 각종 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 경구, 직장, 경피 또는 비경구 투여하기에 적합한 단위 용량형인 것이 바람직하다. 예를들어, 경구 투여형 조성물을 제조하는 경우에는 통상적인 약제학적 매질중의 어느 것이나를, 예를들어 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등 ; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체를 사용할 수 있다. 투여의 용이성 때문에 가장 바람직한 경구투여용 단위 제형은 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용되는 정제 및 캅셀제이다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수로 이루어지지만 용해보조제와 같은 다른 성분들을 포함시킬 수도 있다. 주사용 용액은 예를들어 담체가 식염용액, 글루코즈 용액 또는 식염과 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피투여에 적합한 조성물에서 담체는 임의로 피부에 어떠한 심각한 유해효과도 미치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진제 및/또는 적합한 수화제를 임의로 함유한다.
이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 목적하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를들면 경피용 패치, 점적제, 좌제로서 투여될 수 있다. 일반식 (Ⅰ)의 산 부가염은 산응하는 염기형태보다 수용해도가 우수하기 때문에 명백히 수성 조성물을 제조하는데 더 적합하다. 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해서는 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위용량형으로 제형화시키는 것이 특히 유리하다. 단위용량형이란 단일 투여에 적합한 물리적으로 분리되어 있는 단위를 의미하며, 여기에서 각 단위체는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료효과를 제공하는 것으로 계산된 예정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블스푼형 등 및 그의 분리된 복합체가 있다.
최종 조성물에서, 사이클로덱스트린은 약 2.5 내지 20 중량%, 특히는 약 5 내지 20 중량%, 더욱 특히는 5 내지 15 중량%, 예를들어 약 10 중량%이며, 나머지는 물, 활성성분 및 그밖의 다른 부형제이다.
특히, 안정한 약제학적 조성물은 사람 혈청 알부민, 송아지 혈청 알부민, 레시틴, 메틸 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 황 함유 환원제, 우레아, 아미노산 및 계면활성제와 같은 추가의 안정화제 필요없이 물, 사이클로덱스트린 및 활성 성분만으로 이루어진다. pH-조절제, 예를들면 염산, 아세트산, 시트르산, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 이들 어떤 거나의 염, 특히는 시트르산 나트륨을 첨가할 수 있다. 이트라코나졸 또는 사포코나졸 입체이성체를 제제화시키기에 적합한 pH 범위는 6.5 내지 7.4, 특히는 6.8 내지 7.0이다. 상기 약제학적 제제에 적합한 방부제는 임의로 중아황산 나트륨, 또는 프로필렌글리콜, 또는 이보다는 덜 바람직하지만 사급 암모늄 염, 산화아연, 티오머살 및 페닐수은 염, 예를들면 페닐수은 아세테이트와 같은 금속 화합물과 혼합된 알콜, 예를들어 에탄올, 1,3-프로판디올, 벤질알콜 또는 그의 유도체, 페닐 에틸알콜, 페놀 또는 부틸파라벤, 메틸파라벤, m-크레솔 또는 클로로크레솔과 같은 페놀 유도체 ; 산, 예를들어 벤조산, 소르빈산, 시트르산, 나트륨 프로피오네이트, EDTA 이나트륨 ; 클로르헥시딘 ; 헥사미딘 디이세티오네이트 ; 헥세티딘이다.
주사용 제제의 경우에, 등장제, 예를들어 염화 나트륨, 염화 칼륨, 소르비톨을 첨가하는 것이 적합하다.
염화 칼슘, 시트레이트, EDTA 등 및 약제학적으로 허용되는 금속 이온 복합화제와 같은 적합한 복합화제를 첨가하는 것이 또한 적합할 수 있다. 예를들어, 약 0.02 내지 2g/l 농도의 염화 칼슘을 첨가할 수 있다.
이러한 조성물은 사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 유도체를 물에 용해시키고, 여기에 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그밖의 다른 보조제 및 성분, 예를들면 염화나트륨, 질산칼륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨 및 완충액, 예를들면 포스페이트, 아세테이트 또는 시트레이트 완충액을 가한 후, 임의로 용액을 감압하에 증발시키거나, 동결건조시켜 농축 또는 건조시키고, 추가로 동결건조시킨 잔류물을 임의로 물로 재구성화시켜 편리하게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 제제는 독성이 낮으며, 자극적이지 않아 면역원 반응의 위험 없이 안전하게 반복 투여할 수 있는 주사용 약제를 제조할 수 있도록 한다.
본 발명에 따른 수성 제제, 및 필요에 따라 부형제를 또한 당해 기술에 공지된 방법에 따라 동결 건조시키거나, 분무 건조시켜 장기간 저장할 수 있고 투여전에 용해시킬 수 있는 탈수 조성물을 수득할 수 있다. 동결 건조 또는 분무 건조시킨 제제에서 사이클로덱스트린 대 활성 성분의 몰비 및 중량-중량비는 상기 언급한 수용액의 경우에서와 동일할 수 있다. 사이클로덱스트린 수용액 중에서 동결 건조 또는 분무건조시킨 제제를 재구성하는 다수의 경우에 있어 편의성을 도모하기 위하여 사이클로덱스트린 대 활성 성분의 몰비 및 중량-중량비는 또한 상기 언급한 수용액의 경우보다 낮을 수 있다.
실험부
A. 중간체의 제조
[실시예 1]
디클로로메탄 300ml 및 메탄설폰산 300ml 중의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논 40.5g의 용액에 (S)-1,2,3-프로판트리올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 41.4g을 적가한다. 반응 혼합물을 수분리기를 사용하여 환류온도에서 4일동안 교반한다. 냉각시킨 후, 전체를 K2CO3(3.6 M), 얼음 500g 및 트리클로로메탄 500ml의 혼합물에 교반하면서 적가(1시간에 걸쳐)한다. 1시간동안 교반을 계속하고, 유기층을 분리한다. 유기층을 트리클로로메탄(3x)으로 추출하고, 추출물을 합하여 물(2x)로 세척한 후, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 ; CHCl3)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 4-메틸-2-펜타논 중에서 4-메틸벤젠설포네이트 염(1:1)으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 건조시켜 융점 194.5℃이고, [α]20 D=-16.37°(메탄올 중에서 c=1%)인 (-)-(2S,시스)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1, 3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(1:1 염) (중간체 1) 27.0g(26.9%)을 수득한다.
[실시예 2]
디클로로메탄 72.2ml 중의 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논 12.8g의 교반 용액에 실온에서 15분동안 메탄설폰산 15ml를 적가한다. 적가를 끝마친 후에, (2R)-1,2,3-프로판트리올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 14.8g을 가하고, 물을 공비 제거하면서 전체를 48시간동안 교반 및 환류시킨다. 혼합물을 물 200ml중의 탄산 칼륨 50g의 용액 및 디클로로메탄 195.5ml의 혼합물에 적가한다. 잠시동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 용출제로 트리클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논 중에서 4-메틸벤젠설포네이트 염으로 전환시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 융점 194.0℃이고, [α]20 D=+16.44°(농도 = 에탄올 중에서 1%)인 (+)-(2R,시스)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(1:1 염) (중간체 2) 6.1g(18.5%)을 수득한다.
[실시예 3]
a) (R)-(-)-2-부탄올 8.2g, 1-브로모-4-벤젠설포닐 클로라이드 31.5g, N,N-디메틸-4-피리딘아민 1.0g, 피리딘 55.5ml 및 디클로로메탄 293ml의 혼합물을 실온에서 3일동안 교반한다. 물을 가한 후, 1시간동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 2회 및 물로 1회 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 용출제로 트리클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 용출제를 증발시켜 (R)-2-부탄올 4-브로모벤젠설포네이트(에스테르) (중간체 3) 11.5g(35.6%)을 수득한다.
유사한 방법으로 (S)-(+)-2-부탄올 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 (S)-2-부탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) (중간체 4)로 전환시킨다.
b) 2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 3.5g, 50% 수소화 나트륨 분산액 0.6g 및 N,N-디메틸포름아미드 100ml의 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반한다. (R)-2-부탄올 4-브로모벤젠설포네이트(에스테르) (중간체 3) 3.5g을 가한 후, 이 온도에서 6시간동안 교반을 계속한다. 냉각후, 물을 가한다. 결정화된 생성물을 여과하여 트리클로로메탄 중에 용해시킨다. 용해되지 않은 부분을 여과한다. 남아있는 용액을 건조시키고, 용출제로 트리클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 2-프로파논 중에서 (S)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-메탄설포네이트 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 1-부탄올로 재결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 융점 192.0℃이고 [α]20 D=+28.41°(농도=에탄올 중에서 1%)인 (+)-(S)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (S)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-메탄설포네이트(1:2) (중간체 5) 1.2g(13.7%)을 수득한다.
유사한 방법으로, 중간체 4를 융점 193.0℃이고, [α]20 D=-28.02°(농도=에탄올 중에서 1%)인 (-)-(R)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (R)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-메탄설포네이트(1:2) (중간체 6)로 전환시킨다.
c) (+)-(S)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (S)-7, 7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-메탄설포네이트(1:2) (중간체 5) 29.4g, 아황산 나트륨 2.0g 및 물중의 48% 브롬화수소산 용액 151ml의 혼합물을 환류 온도에서 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 가한다. 전체를 디클로로메탄과 1-부탄올의 혼합물(90:10 부피비)중에서 교반하면서 탄산 칼륨으로 pH 7까지 중화시킨다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 메탄올 중에서 연마한다. 침전 생성물을 여과하고, 용출제로 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98:2 부피비)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 모으고, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 융점 180.6℃이고, [α]20 D=+4.38°(농도=메탄올 중에서 1%)인 (+)-(S)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체 7) 10.4g(77.7%)을 수득한다.
유사한 방법으로, 중간체 6을 융점 180.4℃이고, [α]20 D=-4.16°(농도=메탄올 중에서 1%)인 (-)-(R)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체 8)으로 전환시킨다.
[실시예 4]
1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논 44.6g, (2S)-1,2,3-프로판트리올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 56.0g, 메탄설폰산 200ml 및 디클로로메탄 150ml의 혼합물을 수분리기를 사용하여 환류온도에서 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음-물, K2CO3(수성) 및 디클로로메탄의 혼합물에 적가한다. 유기층을 분리하여 수성상을 디클로로메탄으로 재추출한다. 디클로로메탄층을 합하여 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 ; CHCl3)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 4-메틸-2-펜타논 중에서 4-메틸벤젠설포네이트 염으로 전환시킨다. 염을 4-메틸-2-펜타논으로 재결정화시켜 융점 182.5℃이고, [α]20 D=-13.79°(CH3OH 중에서 c=1%)인 (-)-(2S, 시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(1:1 염) (중간체 9) 20.5g(16.4%)을 수득한다.
[실시예 5]
1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논 40.0g, (2R)-1,2,3-프로판트리올 1-(4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 56.0g, 메탄설폰산 250ml 및 디클로로메탄 100ml의 혼합물을 수분리기를 사용하여 환류온도에서 24시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 K2CO3, 물, 얼음 및 디클로로메탄의 혼합물에 적가한다. 디클로로메탄 층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 ; CHCl3)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 4-메틸-2-펜타논 중에서 4-메틸벤젠설포네이트 염으로 전환시킨다. 염을 아세토니트릴로 재결정화시켜 융점 183.5℃이고, [α]20 D=+14.43°(메탄올 중에서 c=1%)인 (+)-(2R,시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(1:1 염) (중간체 10) 23.1g(20.6%)을 수득한다.
[실시예 6]
메탄올 600ml 중의 2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 4g의 용액을 액체 크로마토그라피에 의해 분할한다. 크로마토그라피의 세부사항은 다음과 같다:
칼럼 : 내경 400㎜ ×100㎜, 약 1㎏의 20㎛ 아밀로스 트리스-(3,5-디메틸페닐)카바메이트(Chiralpak ADTM: Daicel)로 충전
이동상 : 150ml/분의 에탄올
온도 : 30℃
샘플 4g을 3회 순환 분리하고, 이론치 수율의 95 내지 97%를 함유하는 두 분획(융점 : 158 내지 162℃)을 수득한다. 고성능 액체 크로마토그라피에 의해 측정한 광순도는 97%(중간체 11 및 12)이다.
[실시예 7]
메탄올 500ml 중의 (±)-시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 5g의 용액을 액체 크로마토그라피에 의해 분할한다. 크로마토그라피의 세부사항은 다음과 같다.
칼럼 : 내경 400㎜ × 100㎜, 약 2㎏의 20㎛ 샐룰로스 트리스-(4-메틸벤조에 이트)(Chiralcel OJTM: Daicel)로 충전
이동상 : 150ml/분의 에탄올
온도 : 30℃
샘플 5g을 3회 순환 분리하고, (-)화합물(수율 : 93 내지 95%, HPLC 순도 : 100% ; α(365nm)=-34.69°(1% MeOH) ; 융점 : 92 내지 94℃) (중간체 13) 및 (+) 화합물 (수율 : 95 내지 96%, HPLC 순도 : 98.8% ; α(365nm)=+34.02°(1% MeOH) ; 융점: 92 내지 94℃) (중간체 14)을 수득한다.
B. 최종 화합물의 제조
[실시예 8]
(+)-(2R,시스)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(1:1 염) (중간체 2) 5.2g, (+)-(S)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체 7) 2.9g, 수산화 나트륨 조각 1.0g 및 N,N-디메틸포름아미드 100ml의 혼합물을 질소 대기하에 50℃에서 7시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 가한다. 침전을 여과하고, 트리클로로메탄 중에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 ; CHCl3/CH3OH 98.5:1.5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 메탄올 중에서 연마하여 융점 175.3℃이고, [α]20 D=+19.08°(농도=메탄올 중에서 1%)인 (+)-[2R-[2α,4α,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (화합물 1) 3.9g(79.0%)을 수득한다.
[실시예 9]
(-)-(2S,시스)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(1:1 염) (중간체 1) 6.5g, (+)-(S)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체 7) 3.6g, 수산화 나트륨 조각 1.0g 및 N,N-디메틸포름아미드 100ml의 혼합물을 질소 대기하에 50℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 가한다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 메탄올 중에서 연마하여 융점 146.5℃이고, [α]20 D=-13.46°(농도=메탄올 중에서 1%)인 (-)-[2S-[2α,4α,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (화합물 2) 4.6g(72.5%)을 수득한다.
[실시예 10]
(-)-(2S,시스)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(1:1 염) (중간체 1) 6.5g, (-)-(R)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체 8) 3.6g, 수산화 나트륨 조각 1.0g 및 N,N-디메틸포름아미드 100ml의 혼합물을 질소 대기하에 50℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 가한다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 메탄올 중에서 연마하여 융점 156.6℃이고, [α]20 D=-18.78°(농도=메탄올 중에서 1%)인 (-)-[2R-[2α,4α,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (화합물 3) 4.4g(69.3%)을 수득한다.
[실시예 11]
(+)-(2R,시스)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(1:1 염) (중간체 2) 6.5g, (-)-(R)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체 8) 3.6g, 수산화 나트륨 조각 1.0g 및 N,N-디메틸포름아미드 100ml의 혼합물을 질소 대기하에 50℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 가한다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 트리클로로메탄 중에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 메탄올 중에서 연마한다. 생성물을 100℃, 진공중에서 건조시켜 융점 148.0℃이고, [α]20 D=+14.15°(농도=메탄올 중에서 1%)인 (+)-[2R-[2α,4α,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (화합물 4) 4.7g(74%)을 수득한다.
[실시예 12]
(-)-(2S,시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1, 3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(1:1 염) (중간체 9) 11.7g, (+)-(S)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체 7) 6.6g, 수산화 나트륨 조각 1.5g 및 N,N-디메틸포름아미드 150ml의 혼합물을 질소 대기하에 50℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 가한다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 메탄올 중에서 연마하여 융점 179.7℃이고, [α]20 D=-8.41°(농도=메탄올 중에서 1%)인 (-)-[2S-[2α,4α,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (화합물 5) 10.1g(88.3%)을 수득한다.
[실시예 13]
(-)-(2S,시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(1:1 염) (중간체 9) 9.3g, (-)-(R)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체 8) 5.5g, 수산화 나트륨 조각 1.0g 및 N,N-디메틸포름아미드 150ml의 혼합물을 질소 대기하에 50℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 물 800ml를 가한다. 침전을 여과하고, 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그라피(실리카겔 ; CHCl3/CH3OH 98.5:1.5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 메탄올 중에서 연마하여 융점 183.3℃이고, [α]20 D=-13.55°(농도=메탄올 중에서 1%)인 (-)-[2S-[2α,4α,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (화합물 6) 7.7g (81.8%)을 수득한다.
[실시예 14]
(+)-(2R,시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(1:1 염) (중간체 10) 9.9g, (-)-(R)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체 8) 5.5g, 수산화 나트륨 조각 2.0g 및 N,N-디메틸포름아미드 150ml의 혼합물을 질소 대기하에 50℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 가한다. 침전을 여과하고, 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 메탄올 중에서 연마하여 융점 180.6℃이고, [α]20 D=+9.00°(농도=메탄올 중에서 1%)인 (+)-[2R-[2α,4α,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (화합물 7) 8.3g(88.1%)을 수득한다.
[실시예 15]
(+)-(2R,시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(1:1 염) (중간체 10) 6.7g, (+)-(S)-2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (중간체 7) 3.9g, 수산화 나트륨 조각 1.5g 및 N,N-디메틸포름아미드 100ml의 혼합물을 질소 대기하에 50℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 가한다. 침전을 여과하고, 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 메탄올 중에서 연마하여 융점 182.4℃이고, [α]20 D=+14.13°(농도=메탄올 중에서 1%)인 (+)-[2R-[2α,4α,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (화합물 8) 5.6g(83.2%)을 수득한다.
C. 물리화학적 실시예
[실시예 16]
포화 용액을 제조하고, 용해된 활성성분의 양을 측정하여 주변온도에서 상이한 농도의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 존재하 또는 부재하에 이트라코나졸 및 사퍼코나졸의 개개 이성체의 물에 대한 용해도를 측정한다. 0, 2.5, 5, 7.5, 10, 20, 30 또는 40%(부피 중량)의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(M.S.=0.4)을 함유하는 원액 10ml를 20ml의 색병(tinted vial)에 주입한다. 각 병에 포화 용액을 제공하기에 충분한 양의 이트라코나졸 또는 사퍼코나졸을 가한다. 병을 10분동안 음파 처리하고, 모든 병에 대해 용해되지 않은 잔류물이 남아있는지 확인한다. 모든 물질이 용해되었을때 또 다른 양의 물질을 가한다. 병 마개를 닫고, 알루미늄 호일로 감싸 빛으로부터 보호한다. 그후, 병을 적절한 장치로 진탕한다. 24시간후에, 다시 병에 용해되지 않은 잔류물질이 남아있는지 확인하고, 필요한 추가의 다른 양의 물질을 가한다. 병을 적어도 72시간동안 진탕하고, 용해되지 않은 물질이 모두 침전될 때까지 정치시킨다. 병 마개를 열고, 포화 용액의 pH를 측정한다. 상등액을 여과하고, 필요에 따라 상등액을 V분광에 적합한 농도로 희석시킨 후에 용해된 활성성분의 양을 U분광(255nm)에 의해 측정한다.
하기 표는 상이한 농도의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 존재하 또는 부재하에 물중의 이트라코나졸 및 그의 개개 입체이성체, 및 사퍼코나졸 및 그의 개개 입체이성체의 농도(㎎/100ml)를 나타내었다.
이트라코나졸
[표 1]
n.d. : U.V. 분광에 의해 검출되지 않음
사퍼코나졸
[표 2]
[실시예 17]
인공 위액중의 화합물 3의 용해도를 이트라코나졸의 것과 비교한다. 이트라코나졸 및 화합물 3을 각각 약 10㎎씩 주변온도에서 인공 위액(NaCl 0.2g + 100ml로 희석시킨 농 HCl 0.7ml) 100ml에 가한다. 혼합물을 교반하고, 샘플을 각 용액으로부터 일정 간격으로 취한다. 용해된 활성 성분의 양을 상기 언급한 실시예에 기재된 방법에 따라 측정한다. 용해된 각 활성 성분의 양(㎎/100ml)을 하기 표에 나타내었다.

Claims (12)

  1. 다음 일반식을 가지는 이트라코나졸(X=Cl) 또는 사퍼코나졸(X=F)의 입체이성체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
    상기식에서, (1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸) 부위 및 치환된 페녹시 부위는 1,3-디옥솔란 환에 의해 규정되는 평면상의 동일한 면에 위치한다.
  2. 제1항에 있어서, (+)-[2R-[2α,4α,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; (-)-[2S-[2α,4α,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; (-)-[2S-[2α,4α,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; (+)-[2R-[2α,4α,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; (-)-[2S-[2α,4α,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; (-)-[2S-[2α,4α,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; (+)-[2R-[2α,4α,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; 또는(+)-[2R-[2α,4α,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온인 입체이성체
  3. 제2항에 있어서, 입체이성체의 순도가 적어도 96% 내지 100 이하인 입체이성체.
  4. 일반식(-)-(R)-(Ⅱ) 또는 일반식 (+)-(S)-(Ⅱ)의 에난티오머적으로 순수한 페놀을 일반식 (-)-(S2,시스)-(Ⅲ) 또는 (+)-(2R,시스)-(Ⅲ)의 에난티오머적으로 순수한 1,3-디옥솔란 유도체로 0-알킬화시켜 일반식 시스-(Ⅰ)의 화합물의 입체이성체를 수득하고, 수득한 화합물을 임의로 추가로 정제한 후, 필요한 경우에, 생성된 화합물을 적합한 산으로 처리하여 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나 ; 반대로 산 부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시킴을 특징으로하여, 제1항 내지 3항중의 어느 하나에서 청구된 이트라코나졸 또는 사퍼코나졸의 입체이성체를 제조하는 방법.
    상기식에서,-OR은 설포닐옥시 이탈기를 나타낸다.
  5. 제1항에서 청구한 이트라코나졸 또는 사퍼코나졸의 입체이성체 및 α, β 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 또는 혼합 에테르 유도체를 함유하는 복합체.
  6. 제5항에 있어서, 사이클로덱스트린이 하이드록시프로필 또는 하이드록시에 탈 치환체를 가지는 부분적으로 치환된 β-사이클로덱스트린 에테르 또는 혼합 에테르인 복합체.
  7. 제6항에 있어서, 사이클로덱스트린이 M.S.가 0.35 내지 0.50이고, 1.5% 미만의 비치환된 β-사이클로덱스트린을 함유하는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 복합체.
  8. 사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 유도체를 물에 용해시키고, 여기에 혼합물을 완전 용해될 때까지 교반하거나 진탕하면서 일반식 (Ⅰ)의 입체이성체 화합물을 가한 후, 수득한 용액을 임의로 탈수시켜 탈수 복합체를 형성함을 특징으로 하여, 제5항 내지 제7항중의 어느 하나에서 청구된 복합체를 제조하는 방법.
  9. 활성 성분으로 치료학적으로 유효한 양의 제5항 내지 7항 중의 어느 하나에서 청구한 복합체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항미생물용 약제학적 조성물.
  10. 치료학적으로 유효한 양의 제5항 내지 7항 중의 어느 하나에서 청구한 복합체를 약제학적으로 허용되는 담체와 완전히 혼합시킴을 특징으로 하여 제9항에서 청구된 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  11. 이트라코나졸 또는 사퍼코나졸의 개개 입체이성체, 또는 그의 사이클로덱스트린 또는 이것의 유도체와의 복합체의 농도가 이트라코나졸 또는 사퍼코나졸의 디아스테레오머 혼합물보다 훨씬 큰, 이트라코나졸 또는 사퍼코나졸의 개개 입체이성체, 또는 그의 사이클로덱스트린 또는 이것의 유도체와의 복합체를 함유하는 수용액.
  12. 이트라코나졸 또는 사퍼코나졸의 개개 입체이성체, 또는 그의 사이클로덱스트린 또는 이것의 유도체와의 복합체를 사용함을 특징으로 하여, 이트라코나졸 또는 사퍼코나졸의 개개 입체이성체, 또는 그의 사이클로덱스트린 또는 이것의 유도체와의 복합체의 농도가 이트라코나졸 또는 사퍼코나졸의 디아스테레오머 혼합물보다 훨씬 큰 이트라코나졸 또는 사퍼코나졸 수용액을 제조하는 방법.
KR1019940702921A 1992-03-18 1993-03-10 이트라코나졸 및 사퍼코나졸 입체이성체[itraconazole and saperconazole stereoisomers] Expired - Fee Related KR100243534B1 (ko)

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