KR100258313B1

KR100258313B1 - 6,7-변형 패클리탁셀

Info

Publication number: KR100258313B1
Application number: KR1019930026073A
Authority: KR
Inventors: 첸 슈-휘; 파리나 비토리오; 로쓰 그레고리; 캐도우 존
Original assignee: 스티븐 비. 데이비스; 브리스톨-마이어스 스퀴브 컴퍼니
Priority date: 1992-12-04
Filing date: 1993-12-01
Publication date: 2000-07-01
Anticipated expiration: 2013-12-01
Also published as: RU2125998C1; US5693666A; KR940014374A; US5380751A; ZA938436B

Abstract

본 발명은 다음식 I의 패클리탁셀 유도체를 제공한다:

상기식에서 R¹은 -COR^Z이고 여기서 R^Z는 RO- 또는 R이며; R²는 C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_3-6시클로알킬, 또는 식 -W-R^X의 라디칼이며 여기서 W는 결합, C_2-6알켄디일, 또는 -(CH₂)_t이고, t는 1-6이며; R^X는 나프틸, 페닐, 또는 헤테로아릴이며, 또한 R^X는 한가지 내지 세가지의 동일하거나 서로 다른 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로겐 또는 -CF₃기로 임의로 치환될 수 있으며; R^a는 -OCOR, H, OH, -OR, OSO₂R, -OCONR^OR, -OCONHR, -OCOO(CH₂)_tR, 또는 -OCOOR이며; R^b와 R^c는 두가지 모두 히드록시이거나 또는 다같이 그들이 부착된 탄소원자와 함께 결합을 형성하며; R과 R^O는 각각 임의로 한가지 내지 세가지의 동일하거나 서로 다른 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로겐 또는 -CF₃기로서 치환된, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_3-6시클로알킬, C_2-6알킨일, 또는 페닐이다.

또한 본 발명에 의해 약제 배합물(조성물)과 식 I의 화합물로서 포유류 종양의 치료방법이 제공된다.

Description

6,7-변형 패클리탁셀

본 발명은 항종양 활성을 가진 화합물을 제공한다.

탁솔(TAXOL^R)(패클리탁셀, paclitaxel)은 처음에 웨스턴 유(Western Yew), 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia) 열매(Taxaceae)의 줄기로부터 분리되었으며 다음의 구조(제시된 (C)2′-, 6-, 7-, 및 13-위치를 가진)를 가진다:

최근에 난소암이 치료를 위해 승인되었고; 흉부, 결정, 및 폐암을 포함한 연구가 바람직한 결과를 보여주고 있다 (참조 : D.K., 및 Donehower, R.C. Ann. Int. Med., 1989, 111, p 273).

패클리탁셀은 다른 바람직하지 못한 조건하에서 조차 투블린(tublin)에서 안정한 미소관(microtuble)의 어셈블리(assembly)를 촉진하는 점에서 세포분열억제약중에서 유일하다. 약물은 미소관에 결합하고, 그들을 탈중합으로부터 안정화시키고, 따라서 투블린-미소관 평형을 파괴하고 결과적으로 유사분열을 억제한다. 패클리탁셀의 작용기구, 독성, 임상 효능 등을 여러가지 논문, 이를테면 Taxol: A Novel Investigational Antimicrotubule Agent, J. Natl, Cancer Inst., 82: pp 1247-1259(1990)에서 Rowinsky et al.에 의한 논문에서 검토하고 있다.

암치료에서 그의 중요한 효과의 발견이래, 많은 실험실에서는 보다 양호한 약리학적 프로파일을 찾아서 패클리탁셀 동족체를 디자인하는 프로그램에 착수한 바 있다. 이들 프로그램중에서 예를들어 다음식의 탁소테레 (Taxotere^R)의 발견이 있었다 (참조, Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring Side Chain Substituents and Variable C-2′ Configurations, J. Med. Chem., 34, pp 1176-1184(1991); Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity, J. Med. Chem., 34, pp 992-998(1991)).

본 발명은 항종양 활성을 가진 구조적으로 신규한 패클리탁셀 유도체에 관한 것이다.

본 발명은 다음식 I의 패클리탁셀 유도체를 제공한다:

상기식에서 R¹은 -COR^z이고 여기서 R^Z는 RO- 또는 R이며; R²는 C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_3-6시클로알킬, 또는 식 -W-R^X의 라디칼이며 여기서 W는 결합, C_2-6알켄디일, 또는 -(CH₂)_t이고, t는 1-6이며; R^X는 나프틸, 페닐, 또는 헤테로아릴이며, 또한 R^X는 한가지 내지 세가지의 동일하거나 서로 다른 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로겐 또는 -CF₃기로 임의로 치환될 수 있으며; R^a는 -OCOR, H, OH, -OR, OSO₂R, -OCONR^OR, -OCOO(CH₂)_tR, 또는 -OCOOR이며; R^b와 R^c는 두가지 모두 히드록시이거나 또는 다같이 그들이 부착된 탄소원자와 함께 결합을 형성하며; R과 R^O는 각각 임의로 한가지 내지 세가지의 동일하거나 서로 다른 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로겐 또는 -CF₃기로서 치환된, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_3-6시클로알킬, C_2-6알킨일, 또는 페닐이다.

본 발명은 다음식 I의 패클리탁셀 유도체를 제공한다:

본 출원에서, 심볼 “C”뒤의 첨숫자는 특정 기를 함유할 수 있는 탄소원자수를 정의한다. 예를들어 C_1-6알킬은 한개 내지 6개 탄소원자를 가진 직쇄 및 측쇄 알킬기를 언급하며 이러한 기들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 3-메틸펜틸, 또는 유사한 알킬기를 포함하며; C_2-6알켄일은 비닐, 알릴, 1-프로펜일, 이소프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 메타알릴, 1,1-디메틸알릴, 1-헥센일, 2-헥센일, 또는 유사한 기와 같은 직쇄 또는 측쇄 알켄일기를 언급하며; C_3-6시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실을 언급하며; C_2-6알킨일은 에틴일, 프로파르길(2-프로핀일), 1-프로핀일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-헥신일, 4-메틸-2-펜틴일, 및 유사한 기를 언급하며; C_2-6알켄디일은 에틸렌-1,2-디일(비닐렌), 2-메틸-2-부텐-1,4-디일, 2-헥센-1,6-디일, 및 유사한 기를 언급하며; C_1-6알킬록시(알콕시)는 몇가지를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시(t-부틸록시), n-펜틸록시, n-헥실록시, 또는 3-메틸펜틸록시와 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬록시기를 뜻하며; 헤테로아릴은 황, 산소 또는 질소중에서 선택된 적어도 한개의 헤테로원자, 그러나 황 1, 산소 1 또는 질소원자 4개까지 함유한 5원 방향족 고리를 뜻하며; 헤테로아릴은 또한 질소원자 1-4개를 함유한 6원 방향족 고리를 뜻하며; 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요드를 뜻한다. 헤테로아릴의 실예는 티엔일, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 트리아진일, 테트라진일, 및 유사한 고리를 포함한다. 아제티디논은 아제티딘-2-온을 뜻한다. 본 출원에서 일단 정의된 모든 심볼은 그들이 재정의될 때까지 동일한 의미를 가진다.

식 I의 화합물의 합성은 다양한 방법에 의해 성취될 수 있다. 이어지는 합성 방법, 기술내용 및 구체적인 실시예는 단지 예시 목적으로 의도된 것이며 다른 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조하는 어떠한 방식으로 한정하는 것으로 생각되지 않는다. 본 발명에서 개시된 방법은 구체적으로 개시되지 않은 식 I의 추가 화합물을 제조하는데 쉽게 변형되고 및/또는 채택될 수 있다.

일예에서, 식 Ia의 화합물은 반응식 I의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식에서 식 IIa의 화합물이 DAST로서 처리될 때, 식 IIIa의 화합물이 얻어질 수 있다. DAST 반응은 메틸렌 클로라이드 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 톨루엔, 및 이들의 조성물을 비롯하여, 다향한 용매에서 수행될 수 있다. 화합물 IIIa에 더하여, 식 IVa 및 Va의 화합물은 DAST 반응에서 부산물로서 얻어질 수 있다. 화합물 IVa 또는 Va에 대해 가장 높은 비율의 화합물 IIIa은 반응이 THF와 디에틸 에테르의 혼합물에서 수행될 때 얻어진다고 관찰된 바 있다. 식 IIIa의 화합물에서 Cbz기의 제거시, 식 Ia의 화합물이 얻어진다.

반응식 II의 보다 일반적인 일예에서, 식 Ia의 화합물이 테트라부틸암모늄 보로히드라이드와 같은 에스테르 환원제로서 처리될 때, C-13 측쇄가 환원 분해되어 식 VIa의 화합물을 제공한다. 식 VIa의 화합물은 반응식 IV의 단계 a에서 실제로 동일한 방식으로 식 VII의 아제티디논과 커플링되어 식 VIII의 화합물을 제공할 수 있다. 히드록시보호기 R³의 제거시, 식 I¹의 화합물이 얻어질 수 있다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 히드록시 보호기는 히드록시 작용을 차단하거나 보호하는데 사용될 수 있는 성분이며 그들은 본 기술에 숙련된 자에게 잘알려져 있다. 바람직하게도 그 기들은 분자의 잔류 부분에서 확인될 수 있을 정도의 파괴를 초래하지 않는 방법에 의해 제거될 수 있는 것들이다. 이러한 쉽게 제거될 수 있는 히드록시 보호기의 실예는 클로로아세틸, 메톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸록시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸록시카르보닐, 테트라히드로피란일, 테트라히드로푸란일, t-부틸, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리C_1-6알킬실릴, 트리페닐실릴, 1-에톡시에틸, 등을 포함한다. 패클리탁셀 및 그의 유도체의 2′-히드록시기에 대한 바람직한 보호기는 1-에톡시에틸, 트리에틸실릴, 2,2,2-트리클로로에틸록시카르보닐 및 벤질록시카르보닐이며; 보다 바람직한 기는 벤질록시카르보닐이고, 이것은 촉매 가수소화반응에 의해 편리하게 제거될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 적합한 보호기는 “Protecting Group in Organic Synthesis”, Second Ed., Theodora W. Greene과 Peter G.M. Wuts (1991, John Wiley & Sons)의 2장에서 발견되며; 그의 개시는 본 발명에서 참고로 속한다.

또다른 일예에서, 식 II의 화합물은 반응식 I의 단계 a에서처럼 DAST와 반응하여 식 III의 화합물을 제공할 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, R^j는 -OCOR, H, -OR, -OR³, -OSO₂R, -OCONR^OR, -OCONHR, -OCOO(CH₂)_tR, 또는 -OCOOR이다. 히드록시 보호기 R³의 제거시, 식 I²의 화합물이 얻어진다.

식 II으로 표시된 많은 화합물이 이미 본 기술에서 알려져 있거나 공지의 방법을 사용하여, 약간의 변형과 함께 또는 변형없이 쉽게 얻어질 수 있다. 예를들어 R^j가 수소인 식 II의 화합물은 본 발명에서 전적으로 참고로 속한, 1993. 4. 1자 공개된 PCT 출원 WO 93/06093호에 기재된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

추가의 예시로서, 식 II의 화합물은 반응식 IV의 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 반응식의 단계 a에서, 아제티디논 VII은 R⁴가 히드록시 보호기인, 식 X의 화합물(박카틴 III 유도체)과 반응된다. 식 VII의 아제티디논의 일반적 클래스는 잘알려져 있다. 그들의 합성 또는 그들의 전구체의 합성은 Holton에 의해 1990. 12. 5자 공고된 유럽특허출원 제 0,400,971 A2; Holton에 의해 모두 1993. 3. 31자 공고된 유럽특허출원 제 0,534,709 A1, 0,534,708 A1, 및 0,534,707 A1; 또한 Holton에 의해 1993. 4. 1자 공개된 PCT 출원 WO 93/06079; Ojima et al.에 의해 Tetrahedron, 48, No. 34, pp 6985-7012(1992); Journal of Organic Chemistry, 56, pp 1681-1683(1991); 및 Tetrahedron Letters, 33, No. 39, pp 5737-5740(1992); Brieva et al.에 의해 J. Org. Chem., 58, pp 1068-1075; Palomo et al. 에 의해 Tetrahedron Letters, 31, No. 44, pp 6429-6432(1990); 1993. 7. 21자 공고된 유럽출원 552,041; 및 본 발명자의 계류중인 1993. 7. 14자 출원된 미국출원 제 092,170호에 보고된 바 있으며; 모든 12개의 문헌은 본 발명에서 전적으로 참고로 속한다. 식 VII의 범위내이나, 본 발명에서 또는 상기의 12개 문헌에서 또는 그외에 보고된 다른 아제티디논을 제조하기 위하여 변현으로 쉽게 채택될 수 있는 방법이 본기술에 숙련된 자에게 명백할 것이다.

유럽특허출원 제 0,400,971 A2, 0,534,709 A1, 및 0,534,707 A1; 및 Tetrahedron, 48, No. 34, pp 6985-7012(1992) 및 Tetrahedron Letters, 34, No. 26, pp 4149-4152(1993)에서는 또한 식 VII의 아제티디논 클래스를 박카틴 III 유도체 또는 그의 금속 알콕시드와 (C)13-히드록시기와 반응시켜 다양한 (C)13-측쇄가 있는 패클리탁셀 동족체를 제공하는 방법을 기재하고 있다. 반응식 IV의 단계 a에서 (C)13-탄소위 히드록시기를 커플링전에 금속 알콕시드로 전환시키는 것이 유용하다. 그 금속 알콕시드의 금속 양이온은 Ia 또는 IIa족 금속중에서 선택되는 것이 바람직하다. 원하는 금속 알콕시드의 형성은 식 II의 화합물을 금속 강염기, 이를테면 리튬 디이소프로필아미드, C_1-6알킬리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 페닐리튬, 소디움 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬 하이드라이드, 또는 유사한 염기와 반응시켜 수행될 수 있다. 예를들어 리튬 알콕시드를 원할 때, 식 II의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매에서 n-부틸리튬과 반응시킬 수 있다.

식 X의 화합물은 또한 본기술에 알려져 있으며 또는 공지의 방법에 의해 약간의 변형과 함께 또는 변형 없이 쉽게 얻어질 수 있다. 예를들어, R⁴가 트리에틸실릴이고 R^j가 아세틸록시인 식 X의 화합물은 1990. 5. 8자로 Denis et al.에게 발행된 미국특허 제 4,924,011호에 보고되어 있다. 더구나, 반응식 V에서처럼, 식 IX의 화합물을 RL, RC(=O)L, R(CH₂)_tOC(=O)L, ROC(=O)L, LSO₂R, LCONR^oR, LCONHR, O=C=N-R 또는 그의 무수물 유도체(여기서 L은 클로로, 브로모, 메실, 트리플루오로메탄술폰일, 또는 토실과 같은 전형적인 이탈기임)와 반응시킬 때, 식 X의 범위내인, 식 X¹의 화합물이 얻어질 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이 R^m은 -OR, -OCOR, -OSO₂R, -OCONR^oR, -OCONHR, -OCOO(CH₂)_tR, 또는 -OCOOR이다. 염기는 통상적으로 반응식 V의 방법에서 C-10 히드록시기로부터 초기에 프로톤을 탈프로톤화하는데 필요하다. 단계 a에 대해 특히 유용한 염기는 약 1.1 당량으로 사용된 C_1-6알킬리튬, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 유사한 염기와 같은 강염기이다. 염기에 의한 탈프로톤화는 비양성자성 용매, 이를테면 테트라히드로푸란에서 저온, 통상적으로 -40℃-0℃의 범위에 수행되는 것이 바람직하다. R⁴가 트리에틸실릴인 식 IX의 화합물의 합성이 Denis et al.에게 1990. 5. 8자 발행된 미국특허 제 4,924,011호에 기재되어 있다. R⁴가 트리알킬실릴이 아닌 식 IX의 화합물이 또한 알려져 있거나 본기술에 숙련된 자에게 명백한 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

반응식 VI에 예시된 바와 같이, 식 I³의 화합물은 식 XIII의 화합물을 오스뮴 테트라옥사이드와 4-메틸모르폴린-N-옥사이드(NMO)와 반응시키고 이어서 식 XII의 화합물에서 히드록시 보호기 R³의 제거에 의해 제조될 수 있다.

[반응식 I]

[반응식 II]

[반응식 IIa]

[반응식 III]

[반응식 IV]

[반응식 V]

[반응식 VI]

본 출원에서 제시된 구조식은 본 발명의 화합물의 구조를 가장 잘 나타낸다고 믿어진다. 그러나, 본 발명의 범위내에서 몇가지 화합물은 수소원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 분자의 원자간 화학 결합이 이어서 재배치된, 다른 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 구조식은 토오토머 형태가 존재할 수 있는 한, 모든 토오토머 형태를 나타내는 것으로 이해된다.

다음의 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 합성을 예시하며 본 발명의 범위 또는 정신을 한정시키는 것으로 의도되지 않는다. 그 방법들은 본 발명에 의해 포함되나 구체적으로 개시되지 않은 화합물을 제조하기 위하여 변형될 수 있다. 또한, 약간 다른 형태로 동일 화합물을 제조하는 방법의 변형은 본기술에 숙련된 자에게 명백할 것이다.

모든 온도는 달리 특정되지 않을 때 센티그레이드(C)라고 이해된다. 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 특성치는 참고 기준물로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만당부(ppm)로 표시된 화학전이(δ)를 뜻한다. 프로톤 NMR 스펙트럼 데이타에서 다양한 전이에 대해 보고된 상대 면적은 분자에서 특정 작용기 형태의 수소원자수와 일치한다. 다중도에 관한 전이의 특성은 넓은 단일선(bs), 넓은 이중선(bd), 넓은 상중선(bt), 넓은 사중선(bq), 단일선(s), 다중선(m), 이중선(d), 사중선(q), 삼중선(t), 이중선의 이중선(dd), 삼중선의 이중선(dt), 및 사중선의 이중선(dq)으로서 기록된다. NMR 스펙트럼을 취하는데 사용된 용매는 DMSO-d₆(과중수소화디메틸술폭시드), D₂O(중수), CDCl₃(중수소클로로포름) 및 다른 종래의 중수소화 용매이다. 적외선(IR) 스펙트럼 기재는 작용기 동정치를 가진 흡수파수(cm^-1)만을 포함한다.

셀라이트(Celite)는 규조토에 대한 Johns-Manvile Products Corpation사의 등록 상표명이다.

본 발명에서 사용된 약호는 본기술에서 널리 사용된 종래의 약호이다. 그들중 몇가지는 다음과 같다:

MS : 질량 스펙트럼

HRMS : 고분해능 질량 스펙트럼

DAST : 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드

Ac : 아세틸

Ph : 페닐

Ar : 아릴

DCI : 탈착 화학 이온화

Y : 수율

v/v : 부피/부피

FAB : 급속 원자 충격

NOBA : m-니트로벤질알코올

min : 분

h : 시간

tBu : 삼차부틸

Cbz : 벤질록시카르보닐

Bz : 벤조일

TES : 트리에틸실릴

[실시예 1]

[2′-O-(벤질록시카르보닐)패클리탁셀(IIa)]

무수 CH₂Cl₂(4ml)내 패클리탁셀(150mg, 0.176mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(93μL, 0.534mmol, 3eq.)의 교반된, 상온 용액에 상온에서 벤질 클로로포르메이트(75μL, 0.525mmol, 3eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 부피 2mL로 농축하고 생성물을 용출제로서 EtOAc/헥산 1:1을 사용하여 실리카 겔에서 정제시켜 백색 분말로서 표제의 화합물 (IIa) 150mg(0.152mmol, Y: 86%)을 얻었다; mp, 140-150℃(분해); [α]_D ²⁰-53.5°(c=0.2, 95% EtOH);

[실시예 2]

[2′-O-벤질록시카르보닐-6,7-데히드로패클리탁셀(IIIa)]

2'-O-(벤질록시카르보닐)패클리탁셀(IIa) (514mg, 0.521mmol)을 THF와 Et₂O (6ml)에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각하고 DAST(0.134mL, 1.040mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 3h동안 교반한 다음, 상온에서 밤새 방치하였다. 반응이 완료되었을 때, 용매를 진공에서 부분적으로 제거하고, 잔사를 헥산내 30-40% EtOAc로서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 73mg(Y: 14.5%)을 제공하였다;

[실시예 3]

[6,7-데히드로패클리탁셀(Ia)]

2′-O-벤질록시카르보닐-6,7-데히드로패클리탁셀(IIIa)(19.6mg, 0.020mmol)을 EtOAc(0.5mL)에 용해시켰다. 촉매량의 Pd/C(6.4mg, 10%, 0.006mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 주위 압력에서 가수소분해반응시켰다. 4h후에, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시킨다음 원생성물을 크로마토그래피(헥산내 60% EtOAc로서 용출됨)에 의해 정제하여 원하는 화합물(Ia) 16.7mg(Y: 98.9%)을 제공하였다;

[실시예 4]

[6,7-디히드로박카틴 III(VIa)]

디클로로메탄/2% 메탄올(60mL)내 6,7-데히드로패클리탁셀(1.13g, 1.35mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드(694mg, 2.70mmol)로서 처리하고 얻어진 용액을 주위 온도에서 5h동안 교반하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드수(10mL)의 첨가에 의해 냉각시키고 유기 유분을 건조시킨 다음(MgSO₄) 농축하였다. 원생성물을 실리카 겔(헥산내 10% 에틸 아세테이트로서 용출됨)에서 크로마토그래피하여 백색 고체를 공급한 다음 메탄올에서 재결정시켰다(630mg, Y: 82%); m.p. 224-230℃(분해);

[실시예 5]

[6,7-데히드로-2′-O-트리에틸실릴-3′-(2-푸릴)-3′-N-데벤조일-N-t-부톡시카르보닐패클리탁셀(VIIIa)]

건조 테트라히드로푸란(5mL)내 6,7-데히드로박카틴 III(42mg, 0.074mmol)의 용액을 불활성 분위기로서 플러쉬하고 (flushed) 건조 얼음/아세톤조에서 -55℃로 냉각하였다. 이 용액에 시린지에 의해 리튬-헥사메틸디실라잔(THF내 0.5M 용액, 0.24mL, 0.8mmol)을 적가하였다. 얻어진 엷은 황색 용액을 5분간 교반한다음 라세믹 N-t-부톡시카르보닐-4-(2-푸릴)-아제티디논(VIIa)(130.8mg, 0.35mmol)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액을 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 냉각조를 얼음/염수조로 대체하였고 얻어진 용액을 0℃에서 1h동안 교반하였다. 반응물을 NH₄Cl 포화용액(2mL)의 첨가에 의해 냉간한 다음 에틸 아세테이트(25mL)로서 희석하고 물(2x10mL)로서 세척하였다. 유기 유분을 건조시키고(MgSO₄) 농축하여 원 무색 오일로서 원하는 생성물을 제공하였다. 원 생성물을 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트(7:3)를 사용한 실리카 겔에서 정제하였다. 이 방법은 무색 글라스(59.5mg, Y: 86%)로서 원하는 생성물을 제공하였다;

[실시예 6]

[6,7-데히드로-3′-(2-푸릴)-3′-N-데벤조일-N-t-부톡시카르보닐패클리탁셀(Ib)]

아세토니트릴(2mL)내 2′-O-실릴 보호 기질(VIIIa)(59.5mg, 0.063mmol) 용액을 얼음/염수조에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 1N HCl(0.5mL, 6eq.)을 첨가하고 반응물을 그 온도에서 1h동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시킨다음 잔사를 에틸 아세테이트(25mL)와 물(10mL)에서 분배하였다. 유기 유분을 건조시킨 다음(MgSO₄) 농축하여 백색 발포체를 제공하였다. 원생성물을 용출제로서 CH₂CL₂내 10% CH₃CN을 사용한 실리카 겔에서 정제하였다. 원하는 생성물을 백색 발포체(46mg, Y: 88%)로서 분리하였다;

[실시예 7]

[6,7-데히드로-3′-(2-푸릴)패클리탁셀(Ic)]

건조 테트라히드로푸란(5mL)내 6,7-데히드로박카틴 III(VIa)(191.4mg, 0.33mmol)의 용액을 불활성 분위기로서 플러쉬하고 건조 얼음/아세톤조에서 -55℃로 냉각하였다. 이 용액에 실린지에 의해 리튬 헥사메틸디실라잔(헥산내 1M 용액, 0.4mL, 0.4mmol)을 적가하였다. 얻어진 엷은 황색 용액을 5분간 교반한 다음 (3R,4S)-N-벤조일-4-(2-푸릴)아제티디논(VIIa′)(150.0mg, 0.4mmol)의 테트라히드로푸란(2mL)용액을 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 냉각조를 얼음/염수조로서 대체한 다음 얻어진 용액을 0℃에서 1h동안 교반하였다. 반응물을 NH₄Cl 포화 용액(2mL)의 첨가에 의해 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트(25mL)로서 희석하고 물(2x10mL)로서 세척하였다. 유기 유분을 건조시키고(MgSO₄) 농축하여 원 무색 오일로서 6,7-데히드로-2′-O-트리에틸실릴-3′-(2-푸릴)패클리탁셀을 제공하였다.

아세토니트릴(2mL)내 원 6,7-데히드로-2′-O-트리에틸실릴-3′-(2-푸릴)패클리탁셀(189mg)의 용액을 얼음/염수조에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 1N HCl(0.5mL)을 첨가하고 반응물을 그 온도에서 1h동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트(25mL)와 물(10mL) 사이에 분배하였다. 유기 유분을 건조시키고(MgSO₄) 농축하여 백색 발포체를 제공하였다. 원생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂내 20% CH₃CN을 사용한 실리카 겔에서 정제하였다. 표제의 생성물을 백색 발포체로서 분리하였다 (140mg, Y: 51%);

[실시예 8]

[6,7-데히드로-2′-O-트리에틸실릴-3′-(2-티엔일)-3′-N-데벤조일-N-t-부톡시카르보닐패클리탁셀(VIIIb)]

표제의 화합물을 실시예 5에서 화합물(VIIIa)과 유사한 방식으로 제조하였다;

[실시예 9]

[6,7-데히드로-3′-(2-티엔일)-3′-N-데벤조일-N-t-부톡시카르보닐패클리탁셀(Id)]

표제의 화합물을 실시예 6에서 화합물(Ib)과 유사한 방식으로 얻었다;

[실시예 10]

[히드로벤즈아미드, PhCH(-N=CHPh)₂의 제조]

기계 교반기와 온도계가 장치된 3L 3-목 플라스크에 진한 NH₄OH(약 30%) 1L(14.8mol)를 첨가하였다. 2-프로판올 500ml내 벤즈알데히드(265g, 2.50mol) 용액을 부분 첨가하였다. 혼합물을 약 22℃에서 43시간 동안 세게 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과시키고 여과 케이크를 물(1L)로서 세척하였다. 진공 건조후에, 히드로벤즈아미드 242.4g을 수율 97.4%에 대해 백색 고체(mp 100-102℃)로서 얻었다.

상기 방법에 이어서 일반식 R²CH(-N=CHR²)₂: 즉 히드로푸르아미드(R²=2-푸릴), 히드로티엔아미드(R²=2-티엔일)의 비스-이민을 제조할 수 있다.

[실시예 11]

[(±)-시스-3-아세틸록시-1-[(페닐)(벤질리덴이미노)메틸]-4-페닐아제티딘-2-온(XIVa)]

온도계, 자기 교반기 및 적가 깔때기가 장치된 1L, 3-목 둥근 밑면 플라스크에 히드로벤즈아미드(30.00g, 100.5mmol)와 에틸 아세테이트(150ml)를 첨가하였다. 교반하면서 아르곤의 블랭킷하에, 반응 혼합물을 5℃로 냉각한 다음 트리에틸아민 (16.8mL, 121mmol)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(300mL)내 아세톡시아세틸 클로라이드(12.4mL, 116mmol)의 용액을 90분간에 걸쳐 적가하였다. 이 온도에서 16h후에, 반응 혼합물을 20℃(1.5h)로 가열하고 분리 깔때기로 이송하였다. 유기층을 NH₄Cl 수용액(포화)(150mL, 100mL), NaHCO₃수용액(포화)(120mL) 및 염수(120mL)로서 연속 세척하였다. 특성화 목적으로, 표제의 화합물을 이 단계에서 MgSO₄에서 유기상을 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 용매를 제거함으로서 분리할 수 있다. 이것은 적색 글라스로서 원하는 생성물을 정량적인 원수율로 제공하였다.

[실시예 12]

[(±)-시스-3-아세틸록시-4-페닐아제티딘-2-온(XVa)]

상기에서 에틸 아세테이트(500mL)내 실시예 11의 화합물의 용액을 조심스럽게 아르곤 기류하에, 활성탄 (6.00g)위 10% 팔라듐을 함유한 2.0L 파르 플라스크에 이송하였다. 이 혼합물을 수소 (4 atm)로 20h 동안 처리하였고 이 때 촉매는 셀라이트의 패드를 통해 여과에 의해 제거되었다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(200mL)에서 슬러리화하고, 교반한 다음(10분) 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세티이트(100mL)로서 린스하고 여과액을 결합하였다. 유기층을 10% HCl(300mL)로서 세척하고 두층을 소결 글라스 깔때기를 통해 여과시켜 백색 침전체(디벤질아민ㆍHCl)를 제거하고 에틸 아세테이트(100mL)로서 린스하였다. 상을 분리하고 유기층을 또다른 부분의 10% HCl(200mL)로서 세척하였다.

결합된 10% HCl 세척액을 에틸 아세테이트(200mL)로서 재추출하고 결합된 유기층을 NaHCO₃수용액(포화)(300mL)와 염수(250mL)로서 세척하였다. 유기층을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과한 다음 최종 부피 75mL로 진공 농축하였다. 이 혼합물을 4℃로 냉각하고 침전된 생성물을 여과에 의해 분리하였다. 여과 케이크를 헥산(200mL)으로 세척하여 백색 침상체로서 표제의 화합물 16.12g (히드로벤즈아미드로부터 총 수율 78.1%)을 제공하였다.

[실시예 13]

[(±)-시스-3-아세틸록시-1-[(2-푸릴)(2-푸릴메틸렌이미노)메틸]-4-(2-푸릴)아제티딘-2-온(XIVb)]

히드로벤즈아미드 대신에 히드로푸르아미드가 사용되고 반응을 18.6mmol(100mmol에 대해) 규모로 수행한 것을 제외하고 실시예 11에 기재된 방법에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 따라서, 히드로푸르아미드(5.00g, 18.6mmol), 트리에틸아민(3.11mL, 22.3mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드(2.30mL, 21.4mmol)는 엷은 적색 시럽으로서 표제의 화합물 6.192g(Y: 90.4%)을 제공하였다.

디아스테레오머 1:1 혼합물로서 얻어짐;

[실시예 14]

[(±)-시스-3-(아세틸록시)-4-(2-푸릴)아제티딘-2-온(XVb)]

생성물을 예비 TLC에 의해 분리하고 반응을 히드로푸르아미드의 최초량을 기초로 2.7mmol 규모로 수행한 것을 제외하고 실시예 12에 기재된 방법에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 따라서, 실시예 13의 원생성물(1.00g)을 에틸 아세테이트(50mL)에 재용해시키고 활성탄(150mg)위 10% 팔라듐에 첨가하였다. 예비 TLC(2mm 실리카 겔, 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출됨)에 의한 원고체의 정제는 황색 고체로서 표제의 화합물 386mg(히드로푸르아미드로부터 보정된 총 수율 65.8%)을 제공하였다. 이것을 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정하였다.

mp=118-119℃; HPLC 순도(면적): 99.4%;

[실시예 15]

[(±)-시스-3-아세틸록시-1-[(2-티엔일)(2-티엔일메틸렌이미노)메틸]-4-(2-티엔일)아제티딘-2-온(XIVc)]

히드로티엔아미드가 히드로벤즈아미드 대신에 사용된 것을 제외하고 실시예 11에 기재된 방법에 따라 표제의 화합물을 제조하였다. 따라서, 히드로티엔아미드 (30g, 97.7mmol), 티에틸아민(15.84mL, 114mmol) 및 아세톡시아세틸 클로라이드(11.6mL, 108mmol)은 점성 오일로서 표제의 화합물을 제공하였다. 얻어진 생성물은 디아스테레오머의 혼합물을 함유하였다.

[실시예 16]

[(±)-시스-3-(아세틸록시)-4-(2-티엔일)아제티딘-2-온(XVc)]

디클로로메탄(2.93mL)내 화합물(XIVc)(0.431g, 1.03mmol)의 교반 용액에 25℃에서 초산(빙초산 0.35mL 및 물 0.15mL)의 70% 수용액을 일부분 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고 2.5h 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 50mL로서 희석한 다음 소디움 바이카보네이트 포화 수용액 두개의 75mL 부분 및 그후 포화 염수 한개의 50mL 부분으로 세척하였다. 유기 추출물을 갈색 오일로 진공 농축하고, 최소량의 디클로로메탄에 용해시킨다음 4″x0.5″로 측정된 실리카 겔 컬럼에 넣었다. 헥산내 10 내지 60% EtOAc의 기울기를 사용하여 용출하면 극성이 적은 부산물 및 그후 백색 고체로서 표제의 화합물(0.154g, Y:75%)을 제공하였다.

[실시예 17]

[(±)-시스-3-트리에틸실릴록시-4-(2-푸릴)-아제티딘-2-온(XVIa)]

메탄올 60mL내 아세톡시 락탐(XVb)(3.78g, 19.4mmol)을 K₂CO₃(20mg, 0.14mmol)과 함께 90분간 교반하고 용액을 Dowex 50W-X8로서 중화하고 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔사를 무수 THF 80mL에 용해시킨 다음 이미다졸(1.44g, 21.2mmol) 및 TESC1(트리에틸실릴클로라이드 3.4mL, 20.2mmol)과 함께 0℃에서 30분간 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로서 희석하고 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔사를 실리카 겔(3:1 헥산/에틸 아세테이트로서 용출)에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 표제의 화합물 4.47g(Y: 86%)을 제공하였다; IR(필름) 3276(sjfqdms), 1768, 1184, 732cm^-1;

[실시예 18]

[(±)-시스-3-트리에틸실릴록시-4-(2-푸릴)-N-t-부톡시카르보닐아제티딘-2-온(VIIa)]

디클로로메탄 30mL내 아제티디논(XVIa)(2.05g, 7.7mmol)을 0℃에서 촉매량의 디메틸아미노피리딘(DMAP)에 더하여 디이소프로필에틸 아민(1.5mL, 8.6mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트(2.0g, 9.2mmol)와 함께 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 염수로 세척하고 MgSO₄에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔사를 실리카 겔(8:1 헥산/에틸 아세테이트로서 용출됨)에서 크로마토그래피하여 왁스상 고체로서 표제의 화합물 2.0g(Y: 70%)을 제공하였다;

[실시예 19]

[(±)-시스-3-트리에틸실릴록시-4-(2-티엔일)-아제티딘-2-온(XVIb)]

3-아세톡시 락탐(XVc)(2.5g, 11.8mmol)의 용액을 메탄올(10mL)에 용해시키고 소디움 바이카보네이트 포화 수용액(10mL)으로서 처리한 다음 얻어진 슬러리를 주위 온도에서 3h동안 교반하였다. 수성 유분을 에틸 아세테이트로서 수회 백 추출하고 결합된 유기 유분을 건조시킨다음 (MgSO₄) 농축하여 황색 고체(Y: 1.7g)를 제공하였다. 원 물질을 건조 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고 용액을 얼음/수조에서 5℃로 냉각시켰다. 그후 이미다졸(752mg, 1.1eq.)을 첨가하였다. 5분간 교반한후, 트리에틸클로로실란 (1.85mL, 1.1eq.)을 적가하였다. 얻어진 분산액을 그 온도에서 3h동안 교반하였고; 그후 고체를 여과에 의해 제거하였다. 유기 유분을 물 (2x20mL)로서 세척한 다음 건조시키고 (MgSO₄) 농축하였다. 원 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 7:3로서 용출됨)에 의해 정제하여 무색 고체로서 원하는 생성물(1.5g, Y: 45%)을 제공하였다. m.p. 70-71℃;

별도의 수행:

메탄올 40mL내 아세톡시 락탐(XVc)(2.0g, 9.37mmol)을 K₂CO₃(60mg, 0.43mmol)와 함께 30분간 교반하고 용액을 Dowex 50W-X8로서 중화하고 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔사를 무수 THF 50mL에 용해시키고 이미다졸(0.85g, 11.3mmol) 및 TESC1(1.9mL, 12.5mmol)과 함께 0℃에서 30분간 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로서 희석하고 염수로 세척하고 MgSO₄에서 건조한 다음 농축하였다. 잔사를 실리카 겔(3:1 헥산/에틸 아세테이트로서 용출됨)에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 표제의 생성물 2.13g(Y: 86%)을 제공하였다.

[실시예 20]

[(±)-시스-3-트리에틸실릴록시-4-(2-티엔일)-N-t-부톡시카르보닐아제티딘-2-온(VIIb)]

실릴 아제티디논(XVIb)(425.7mg, 1.48mmol) 용액을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고 얼음/수조에서 5℃로 냉각하였다. 반응물을 촉매량의 DMAP 이어서 TESC1(0.25mL, 1.0eq.) 그후 디-t-부틸디카보네이트(388.4mg, 1.2eq.)로서 처리하였다. 그 온도에서 2h동안 교반한 후 반응물을 소디움 바이카보네이트(5mL)로서 냉각하고 유기 유분을 물(5mL)로서 세척하고 건조시키고 (MgSO₄), 실리카 겔의 쇼트 플러그를 통과시킨 다음 농축시켜 무색 오일로서 원하는 생성물(525.3mg, Y: 93%)을 제공하였다;

[실시예 21]

[10-데스아세틸박카딘 III의 C-10 위치를 선택적으로 유도하는 대표적인 실시예]

[10-벤조일-10-데스아세틸-7-트리에틸실릴박카틴 III(X¹a)]

아르곤 분위기하에, R⁴가 SiEt₃와 동일한 식(IX)의 박카틴 유도체 (43.5mg, 0.066mmol)를 건조 테트라히드로푸란(1.0mL)에 용해시켰다.

용액을 -40℃로 냉각하고 n-BuLi (0.050mL, 0.82mmol, 1.6M 용액)를 천천히 첨가하였다. 교반 5분 후에, 벤조일 클로라이드 (0.030mL, 0.26mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드(2mL)의 포화 용액으로 냉각전에 1.5h 동안 교반하였다. 수성 매질을 에틸 아세테이트(2x5mL)로서 추출하고, 건조시킨 다음 (마그네슘 술페이트), 증발시켜 오일을 제공하였다. 섬광 실리카 겔 크로마토그래피(헥산내 50% 에틸 아세테이트로서 용출됨)는 발포체로서 표제의 화합물(30mg, Y: 60%, R⁴=Si(Et)₃, R^m=OCOC₆H₅인 식(X¹)의 화합물을 제공하였다;

이 방법을 사용하여, C-10 카보네이트, 술포네이트, 카바메이트, 에테르, 등을 제조할 수 있다. 수율은 리튬 헥사메틸디실라잔을 사용할 때 보다 양호하다는 것이 발견될 것이다.

[실시예 22]

[2′-O-벤질록시카르보닐-6α-히드록시-7α-히드록시패클리탁셀(XIIa)]

건조 테트라히드로푸란(3mL)내 2′-O-벤질록시카르보닐-6,7-데히드로패클리탁셀(100mg, 0.1mmol)의 용액을 얼음/수조에서 5℃로 냉각하였다. 용액을 피리딘(24㎕, 0.3mmol)과 4-메틸모르폴린-N-옥사이드(12mg, 0.1mmol)로서 처리하였다. 완료후에 용액을 얻었고, 촉매량의 오스뮴 테트록사이드(2.5mg, 0.01mmol)를 첨가하고 얻어진 황색 용액을 냉장고에 96h동안 넣었다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(10mL)로서 희석하고 소디움 바이카보네이트 포화 용액(5mL) 그후 물(10mL)로서 세척하였다. 유기 유분을 건조시키고(MgSO₄) 농축하여 무색 발포체로서 원생성물을 제공하였다. 생성물을 실리카 겔(CH₂Cl₂내 20% CH₃CN으로서 용출)에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 발포체로서 원하는 생성물(47mg, Y: 47%)을 제공하였다;

[실시예 23]

[6α-히드록시-7α-히드록시패클리탁셀(Ie)]

에틸 아세테이트(3mL)내 2′-O-벤질록시카르보닐-6α-히드록시-7α-히드록시패클리탁셀(47mg, 0.047mmol) 용액을 파르 병에 넣고 아르곤으로 퍼지하였다. 탄소(20mg)위 팔라듐을 첨가하고 얻어진 분산액을 수소 40psi하에 교반하였다. 3h후에 반응물을 배기시키고 분산액을 셀라이트의 쇼트 플러그를 통해 여과시키고 이어서 농축하였다. 원생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂내 20% CH₃CN으로 용출됨)에 의해 정제하여 백색 발포체로서 원하는 생성물(20.2mg, Y: 회수된 출발 물질을 기초로 99%)을 공급하였다;

[실시예 24]

본 출원에 기재된 방법과 실시예에 따라, 다음의 식 (I²)의 특정 패클리탁셀 유도체가 합성될 수 있다:

[실시예 25]

본 출원에 기재된 방법과 실시예에 따라, 다음의 식 (I³)의 특정 패클리탁셀 유도체가 합성될 수 있다:

[실시예 26]

[생물학적 데이타]

[새앙쥐 M109 모델]

William Rose in Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Model for Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reports, 65, No. 3-4(1981)에 기재된 바와 같이, Balb/c x DBA/2 F₁히브리드 새앙쥐를 M109 폐암의 2%(w/v) 브레이로서 복강내 이식하였다.

새앙쥐를 종양 이식후 1, 5 및 9일 또는 이식후 5 및 8일에 다양한 투여량의 복강 주사에 의해 연구중인 화합물로서 처리하였다. 새앙쥐를 종양 이식후 대략 75-90일까지 생존에 대해 매일 추적하였다. 실험 마다 새앙쥐의 일군을 미처리하여 대조군으로서 하였다.

화합물-처리(T) 새앙쥐의 중간생존시간을 대조(C) 새앙쥐의 중간생존시간과 비교하였다. 새앙쥐의 각 처리군에 대한 두가지 값의 비율을 100으로 곱하고 대표 화합물에 대해 표 1에 퍼센트(즉 % T/C)로서 표시하였다.

[표 1]

본 발명의 화합물은 포유류에서 종양 억제 활성을 가진다. 따라서, 본 발명의 또다른 일예는 식 I의 화합물에 과민한 포유류 종양을 억제하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 한가지 또는 그 이상의 약리적으로 허용되는, 불활성 또는 생리적으로 활성인, 담체, 부형제, 희석제 또는 보조약과 조합하여 식 I의 화합물을 함유한 약제 배합물(조성물)을 제공한다. 패클리탁셀 또는 이에 관련된 유도체를 배합하는 실예(가능한 투여량을 포함)는 여러가지 문헌, 예를들어 미국특허 제 4,960,790 및 4,814,470호에 기재되어 있으며 본 발명의 화합물을 배합하는데 이러한 실예를 따를 수 있다. 예를들어, 새로운 화합물은 정제, 환약, 분말 혼합물, 캡슐, 주사제, 액제, 좌제, 에멀전, 분산액, 음식 프리믹스, 및 다른 적합한 형태로 투여될 수 있다. 화합물을 함유한 약제제는 종래의 비독성 약제 유기 담체 또는 비독성 약제 무기 담체와, 통상적으로 투여 단위당 약 0.01mg에서 2500mg 이하, 또는 그 이상, 바람직하게는 50-500mg로서 혼합된다. 약리적으로 허용되는 전형적인 담체는 예를들어 만니톨, 우레아, 덱스트란, 락토스, 감자 및 옥수수 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 에틸 셀룰로스, 폴리(비닐피롤리돈), 칼슘 카보네이트, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 벤질 벤조에이트, 소디움 카보네이트, 젤라틴, 포타슘 카보네이트, 규산, 및 다른 종래에 사용된 허용될 수 있는 담체이다. 약제제는 또한 유화제, 방부제, 습윤제 등, 예를들어 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 글리세릴 트리팔미테이트, 디옥틸 소디움 술포숙신네이트, 등과 같은 비독성 보조 물질을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 동결건조될 수 있으며 필요하다면, 비경구, 주사 투여를 위해 적합한 배합물을 제조하는 다른 약리적으로 허용되는 부형제와 결합될 수 있다. 이러한 투여를 위해, 배합물은 물(통상의 식염수), 또는 물과 유기 용매, 이를테면 프로필렌 글리콜, 에탄올, 등의 혼합물에서 재구성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 포유류 종양을 치료하기 위한 패클리탁셀로서 사용될 수 있다. 사람의 암환자에서 패클리탁셀의 투여 모드, 투여량 및 스케쥴이 광범위하게 연구된 바 있다(참조예 Ann. Int. Med., 111, pp 273-279(1989)). 본 발명의 화합물에 대해, 화합물의 효능, 선택된 투여 경로, 리시피언트(recipient)의 크기 및 환자 상태의 특성의 변화때문에 단일 투여량, 다중 투여량, 또는 일일 투여량이든지 투여될 투여량은 사용된 특정 화합물에 따라 변할 것이다. 투여될 투여량은 일정 범위로 한정되지 않으나, 통상적으로 유효량, 또는 원하는 약리학적 및 생리학적 효과를 성취하는데 활성인 약물의 대사적 유리시 투여 배합물에서 제조된 약리학적 활성의 유리 형태의 몰기준으로 당량일 것이다. 투여될 투여량은 일반적으로 환자의 0.8-8mg/kg 체중 또는 약 50-275mg/m²의 범위일 것이다. 암치료의 기술에 숙련된 종양학자는 부적합한 실험없이 패클리탁셀 및 그의 유도체의 초기 연구에 관련하여 그대로 본 발명의 화합물의 효과적인 투여에 대한 적합한 프로토콜을 확인할 수 있을 것이다.

Claims

다음식 I의 화합물:

(식 중, R¹은 -COR^Z이고 여기서 R^Z는 RO- 또는 R이며; R²는 C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_3-6시클로알킬, 또는 식 -W-R^X의 라디칼이며 여기서 W는 결합, C_2-6알켄디일, 또는 -(CH₂)_t이고, t는 1-6이며; R^X는 나프틸, 페닐, 또는 헤테로아릴이며, 또한 R^X는 한가지 내지 세가지의 동일하거나 서로 다른 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로겐 또는 -CF₃기로 임의로 치환될 수 있으며; R^a는 -OCOR, H, OH, -OR, OSO₂R, -OCONR^OR, -OCONHR, -OCOO(CH₂)_tR, 또는 -OCOOR이며; R^b와 R^c는 두가지 모두 히드록시이거나 또는 다같이 그들이 부착된 탄소원자와 함께 결합을 형성하며; R과 R^O는 각각 임의로 한가지 내지 세가지의 동일하거나 서로 다른 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로겐 또는 -CF₃기로서 치환된, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_3-6시클로알킬, C_2-6알킨일, 또는 페닐임; 단, R^a가 OH이고, R^b와 R^c가 그들이 부착된 탄소원자와 함께 결합을 형성하면, R²는 메틸 또는 페닐이 아니고, R¹은 한가지 내지 세가지의 서로 같거나 다른 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로겐 또는 -CF₃기로 치환될 수 있는 -C(O)C_2-6알킨일, -C(O)OC_2-6알킨일, 또는 -C(O)OPh만을 나타낸다.)
제1항에 있어서, R¹이 벤조일 또는 t-부톡시카르보닐이고; R²는 페닐, 푸릴, 또는 티엔일이며; R^a는 아세틸록시이고; R^b와 R^c는 다같이 그들이 부착한 탄소원자와 함께 결합을 형성하는 화합물.
제2항에 있어서, 6,7-데히드로패클리탁셀인 화합물.
제2항에 있어서, 6,7-데히드로-3′-(2-푸릴)-3′-N-데벤조일-N-t-부톡시카르보닐패클리탁셀인 화합물.
제2항에 있어서, 6,7-데히드로-3′-(2-푸릴)패클리탁셀인 화합물.
제2항에 있어서, 6,7-데히드로-3′-(2-티엔일)-3′-N-데벤조일-N-t-부톡시카르보닐패클리탁셀인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 벤조일 또는 t-부톡시카르보닐이고; R²가 페닐, 푸릴, 또는 티엔일이며; R^a가 아세틸록시이며; R^b와 R^c가 히드록시인 화합물.
제7항에 있어서, 6α-히드록시-7α-히드록시패클리탁셀인 화합물.
한가지 이상의 약리적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와, 활성 성분으로서 제1항 내지 8항 중 어느 한항의 화합물, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 항종양 약제 배합물.