KR100277622B1 - 흡입용 초미립자 분말 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약 80중량% 또는 그 이상이 0.5 내지 10㎛의 범위의 직경을 갖는 입자의 약제 및 하이드록시프로필 및/또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스로 이루어진 주로 하부 통기관에 대해 인가시키게 되는 흡입용 초미립자 분말이다.

Description

[발명의 명칭]

흡입용 초미립자 분말 및 그의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은 흡입용 초미립자 분말 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 더욱 상세하게는 상기 분말의 적어도 80%가 0.5 내지 1.0㎛의 입자크기를 갖는 특정한 셀룰로스 저급 알킬에테르 및 약제로 이루어진 흡입용 초미립자 분말, 그의 제조방법 및 동일한 것으로 이루어진 흡입용 분말 제제에 관한 것이다.

[기술의 배경]

흡입제는 구강 또는 비강으로부터 기관(氣管), 기관지(氣管支) 및 폐포(肺胞)와 같은 주로 하부 통기관(通氣菅)에 약제로서 용이하게 투여시키도록 제조된다. 여기서, 통기관의 하부 통기관은 기관, 기관지, 세기관지, 폐포와 같은 것으로 정의된다.

흡입제는 기관(器官)을 목표로 하고, 천식, 기관지염 및 약제의 폐기종과 같은 치료에 국소적인 투여를 위한 제제로 작용하고 및 목표로 하는 것에 근거하여 부효과를 얻고, 신속한 효능을 실현하는 것으로 기대되고, 이미 그들의 다수가 실제로 사용되고 있다. 최근, 많은 관심이 생리학적으로 활성의 펩티드, 단백질을 전가하기 위해(예를들면, 폐포로부터 혈류로) 통상 투여시키게 되는 약제로 흡입제를 취하였다 (V.H.L. Lee, "Peptid and Protein Drug Delivery, " Marcel Dekker, 1991 pp. 1-56). 더욱이, 인플루엔자 백신과 같은 백신의 제조는 또한 항원(抗原)의 흡입으로 국소 면역을 감소시키기 위하여 시도되어 왔다.

이와 같은 흡입제는 통기관내에 침적되는 입자의 상태에 따라 다음과 같이(1) 작은 방울로 침적되는 용액; 및 (2) 분말로 침적되는 에어로졸 또는 분말로 분류 될 수 있다. 용액은 통상 약제의 수용액이다. 이것은 분무기(원자화기)에 의해 분무로 형성되고, 잠시의 방울로 통기관내로 투여되고, 이것에 의해 작은 방울의 형태로 통기관내로 침적된다. 한편, 에오로졸 경우에 약제는 통상 플루오로탄화수소중 분산액 또는 용액의 형태로 압축화된 용기에서 채워진다. 에어로졸이 투여 시간으로부터 방출되는 경우, 플루오로탄화수소는 점차로 증발되고, 분산 또는 용해된 약제는 점차로 미립자 분말로 되고, 최종적으로 미립자 분말로 통기관 내로 가라앉는다. 더욱이, 분말의 경우, 약제를 함유하는 미립자 분말은 견고한 캡슐과 같은 용기중 분말로 채워지게 된다. 환자는 통상 적합한 의료기구를 통해 공기를 환자자신에 불어넣음에 의해서 분말 분무로서 그것을 흡입하고, 미립자 분말 자체가 통기관내에 침적된다.

바람직한 흡입제의 특성은 약제 효능의 관점과 물리 화학적인 관점에 의해 다음과 같이 분류될 수 있다.

첫째, 약제 효능의 관점에 의해, 통기관은 복잡하고 좁은 구조를 가지기 때문에, 약제는 효과적으로 목표부위에 전달되고 침적되는 것이 필요하게 된다. 기관, 기관지, 세기관지 및 폐포와 같은 목표 부위에 약제의 전달과 목표부위에서 그들의 침적은 입자크기, 예를 들면, 밀도, 형태 및 전하등의 입자특성, 분무농도, 입자 크기 분포도 및 호흡작용 패턴과 같은 많은 인자의 관여를 필요로 한다(예를 들면, V.H.L. Lee, "Peptide and Protein Drug Deliverly, " Marcel Dekker, 1991 p 10 참조). 그러나, 이들 인자중 가장 중요한 것은 입자크기이다. 입자크기와 전달 부위 사이의 관계는 연구자에 따라 차이가있기 때문에, 이것은 완전하지 않다. 그러나, 관계의 실예는 다음과 같다. 10㎛ 또는 그 이상의 크기를 갖는 입자는 구강 및 비강내에서 잡히게 되고 거기에 침적되고, 그들은 기관 및 기관지에 전달되고 거기에 침적되기 위해 대략 5 내지 15㎛의 크기를 갖는 것으로 요구되고, 그들은 세기관지에 전달시키고 거기에 침적시키기 위해 약 2 내지 5㎛의 크기를 갖는 것이 필요하고, 폐포에 전달 및 거기에 침적시키기 위해 약 0.3 내지 2㎛의 크기를 갖는 것으로 요구된다(" Workshop and Medical Aerosol"에 보고됨).

다른 보고의 포괄적인 평가후, 이것은 기관보다, 주로 하부 통기관에 대한 깊은 부위에 약제를 효율적으로 전달, 및 거기에 침적시키는 목적을 위해, 0.5 내지 10㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 것이 바람직한 것으로 결론 지을 수 있다.

둘째, 기관 및 기관지와 같은 통기관의 표면이 점막에 의해 피복되기 때문에, 통기관은 매우 감각적인 기관(organ)이고, 제제는 따라서 비-자극성이어야만 한다. 점막을 손상시킬 수 있는 첨가제 및 잔류성 용매를 가능한 피해야만 한다.

셋째, 약제는 그것의 작용을 실현하기 위해 충분한 시간동안 통기관내에 목표부위에 유지되는 것이 바람직하다. 통기관내의 표피는 섬모를 갖고, 흡입된 외부 물질을 식도로 이동시키는 방식과 갖이 움직인다. 따라서, 그것의 효능을 나타내기 위하여, 약제는 섬모에 의해 용이하게 움직이지 못하고, 침적시키려는 부위에 유지되는 것이 바람직하다. 그것이 유지되는 동안 약제의 지속된 방출은 약제의 효능을 더욱 향상시킨다.

예를 들면, 천식 치료의 경우에 빈번한 투여를 필요로하는 디소듐 크로모글리 케이트(cromoglycate) 및 안전의 기준점으로부터 감소시키는 것이 바람직한 투여량인 스테로이드는 그들이 투여횟수의 감소된 수와 투여량의 감소된 양을 요구하는 지속적인 작용제로 형성되는 경우 의미있게 사용하게 된다. 더욱이, 생리학적으로 활성 펩티드 단백질을 투여하는 경우에, 점막-점착성 또는 점막-지속 특성을 개선하기 위한 그들의 제제는 효율적으로 흡수될것으로 기대된다. 따라서, 흡입제에 의해 설계된 지속된 작용 제제는 광범위하게 적용가능한 사용기술이 될 수 있다.

넷째, 흡입제와 약제의 다른 형태는 바람직하게 간단하게 사용하게되는 것은 물론이다. 특히, 흡입제는 천식등의 발작시에 쉽고, 용이하게 사용하기 위해 바람직하게 된다.

다음, 흡입제의 물리화학적인 관점의 개념으로, 첫째, 제제로 이루어진 미립자는 제제가 용액 또는 분말인것에 관계없이 균일한 것이 바람직하다.

입자 균일성의 요구는 단지 질표준의 표준점으로부터 당연할 뿐만 아니라, 또한 제제의 효능을 얻기 위하여 통기관내에 미립자의 전달 및 칩적을 확실히 실현하기 위해 필요하다. 둘째, 조제물은 안정한 것이 바람직하다. 특히, 천식 및 기관지염과 같은 만성 질병을 위해 사용되는 약제의 경우에, 실온에서 보존되어지는 것이 가능한 제제가 바람직하다. 셋째로, 제제은 산업적으로 양호한 수율로 생산되는 것이 가능해야만 한다. 따라서, 제제는 가능한한 상기 언급된 산업적이 생산성을 가능하게 하는 방법에 의해 제조되어야만 한다.

상기 기재된 바로 흡입제의 바람직한 특성의 관점에서, 이들 흡입제는 필연적으로 모든 원하는 특성을 만족시키지 못하는 상기 언급된 통상적인 흡입제의 형태를 시험으로부터 이해된다.

첫째로, 0.5 내지 10㎛의 입자크기를 갖는 방울은 적합한 실행의 분무기가 선택된다면, 용액으로부터 효과적으로 발생시킬 수 있다. 그러나, 분무기는 분무를 발생시키기 위해 필요하고, 이것은 간단하지도 않고, 편리하지도 않고, 휴대용으로 사용될 수 없는 것이 사용될 수 있다. 만일 첨가제가 적절하게 선택되는 경우, 용액이 자극성의 문제를 일으키지 않더라도, 용액은 그들이 수용성이기 때문에 목표에 유지하기에 어려움이 있다. 추가하여, 리포솜 제제는 목표부위에 용액상태로 유지되는 특성을 개선시키는 수단으로 제안되어 왔다(일본 공개특허 제 58-128318호 참조). 그러나, 리포솜은 일반적으로 적합하지 않고, 통상적인 온도에서, 예를 들면 오랜 기간동안이상 실온에서 보존하기에 어려움이 있다. 이것은 통상적인 용액이 항상 만족되지 못하는 상기한 설명으로부터 이해된다.

둘째로, 플루오로탄화수소를 사용하는 에어로졸은 플루오로탄화수소로 분산시키게 되는 약제 입자가 미세하게 분말화되는 경우, 0.5 내지 10㎛의 입자크기를 갖는 미립자를 효과적으로 일으킬 수 있다. 에어로졸의 사용은 투여량 측정 흡입기가 사용되는 경우 간단하고, 자극성의 문제가 거의 일어나지 않는다. 균일성, 안전성 및 생산성에 관한 문제는 에어로졸을 사용할 경우 좀처럼 발생하지 않는다. 그러나, 플루오로탄화수소의 사용은 지구환경오염 때문에 조절이 요구된다. 상기한 바와 같이, 플루오로탄화수소를 사용하는 에어로졸제는 항상 만족스럽지 않고, 에어로졸제의 대체가 환경문제의 관점으로 강하게 요구된다.

셋째, 분말로 제조된 흡입제는 이전에 비교적 불충분하게 개발되었을지라도, 많은 관심은 상기 언급된 플루오로탄화수소의 문제점 제거와 용액을 대신하는 간단한 투여방법을 개발하는 필요성 때문에 급속하게 이끌렸다. 통상적인 분말의 3가지 타입은 다음과 같다.

(1) 초미세 약제입자와 락토스등으로부터 선택된 부형제 입자, 및 약제 입자보다 입자크기가 큰크기를 갖고, 구강, 인두 또는 후두에 침적되는 부형제와 입자혼합물이 적합한 용기로부터 통기관내에 투여될 때, 기관 및 기관지와 같은 하부 통기관에 전달 및 침적되어지는 초미세 약제 입자로 이루어진 잘 혼합된 분말;

(2) 중간 알갱이화 초미세 약제 입자에 의해서 비교적 큰 입자크기를 갖고, 알갱이화된 분말이 적합한 용기로부터 통기관에 투여되는 경우 그것이 날아가는 동안 초미세 약제 입자 구성물내로 붕괴되고, 이렇게 얻어진 약제 초미립자가 기관 및 기관지와 같은 하부 통기관에 전달 및 침적되는 약제 입자로 이루어진 분말; 및

(3) 초미세 약제 입자로만 이루지고, 적합한 용기로부터 통기관에 투여되는 경우 기관 및 기관지와 같은 하부 통기관에 전달 및 침적되는 것으로 이루어진 분말.

분말의 이 세가지 타입은 다음과 같은 문제점을 해결하지 못하고 있다.

(1) 및 (3)에 분말에 관하여, 단지 약제만이 목표부위에 침적되고, 그 부위에서 그들의 유지 및 지속된 방출이 보장되는 것이 어렵다.

(2)에서 분말의 목표 부위에서 유지 및 지속된 방출이 보장되는 것이 어렵고, (1)의 분말과 유사한 상황이 된다. 더욱이, 초미세 약제 입자 그들 자신은 약제 자신의 물리적인 특성으로 인해 일부의 경우에서 중간 알갱이로 될 수 없다. 초미립자 구성물내로 붕괴의 양은 때로 다를 수 있고, 이 결과로 목표부위에 전달되는 양과 침적되는 양이 다양할 수 있다.

따라서, 기관 및 기관지와 같은 하부 통기관에 양호한 전달과 양호한 침적을 나타내고, 침적부위에 약제의 유지 및 지속방출이 훌륭하게 되는 분말 흡입제의 실현이 바람직하다.

분말 흡입제를 위한 폴리락트산, 생분해성 중합체로부터 제조된 마이크로피낭이 제안되어 있다(일본특허 공개 제3-17014호). 마이크로피낭으로부터 지속된 약제 방출을 이 방법으로 기대할 수 있을지라도, 마이크로피낭 자신의 하부 통기관 점막에 점착 및 유지가 보장되는 것은 거의 어렵다. 초미립자의 형성이 용이하지 않기 때문에, 0.5 내지 10㎛의 입자크기를 갖는 입자형성은 매우 어렵고, 흡입제의 생산성이 매우 낮다. 추가로, 흡입제는 마이크로피낭에 사용된 유기용매의 제거가 용이하지 않은 단점이 있다.

따라서, 기관 및 기관지와 같은 하부 통기관에 양호한 전달 및 침적을 나타내고, 침적 부위에서 유지 및 약제의 지속방출이 훌륭하고, 또한 생산성, 안정성, 안전성 및 균일성의 특성 모두가 훌륭한 분말 흡입제의 실현이 바람직하다.

추가로, 셀룰로스 저급 알킬에테르 및 약제로 이루어진 약제학적인 조성물에 관해, 본 발명자들은 일본특허 공고 제60-7965에 비강용 지속 작용 제제를 기재하였다. 흡입용 미립자 분말은 본 발명의 특이한 셀룰로스 저급 알킬에테르와 약제로 이루어지고, 초미립자 분말을 함유하는 조제물은 다음 관점에 의해 상기 언급된 특허공고 공보에 기재된 제제와 명확하게 구별되야만 한다.

(1) 특허공고 공보의 발명은 비강용 제제에 관한 것이지만, 본 발명은 하부 통기관에 주로 전달되어질 수 있는 흡입용 제제에 관한 것이다. 양 제제의 입자 크기 분포는 서로 명확하게 구별될 수 있다.

(2) 발명의 조성이 흡입시 사용하기 위한 초미립자를 얻기 위해 추가로 분쇄되어질 수 있는 제안이 특허공고 공보에는 기재되어 있지 않다.

(3) 본 발명의 흡입용 초미립자는 상기한 특허공고 공보에 기재된 비강용 조성물과 다르게 주로 하부 통기관에 전달시킬 수 있고, 셀룰로스 저급 알킬에테르 및 약제와 조성물을 얻기 위해 혼합되는 방법에 의해 초미립자를 생성할 수 없다.

혼합하기 이전에 셀룰로스 저급 알칼에테르는 흡입을 위해 적합한 입자크기를 갖는 입자를 얻기 위해 고르게 분쇄될 수 없다. 즉, 흡입제의 약제 입자는 통상 약 0.5 내지 10㎛의 입자크기를 갖고, 그들은 제트밀과 그 유사물을 사용하는 분쇄화에 의해 통상 제조된다. 그러나, 10㎛이하의 입자크기를 갖는 미립자중 셀룰로스 저급 알킬에테르는 적어도 건조 분쇄하에의해 고수율로 얻어질 수 없다. 셀룰로스 저급 알킬에테르의 초미립자가 얻어질 수 있는 경우에 조차, 약제 초미립자에 의해 초미립자를 혼합함에 의해 균일하게 행동하는 적합하게 응집된 미립자를 얻는 것이 매우 어렵다. 본 발명의 흡입용 초미립자는 스프레이 건조화로만 생성될 수 있다.

(4) 더욱이, 일본특허 공고 제60-7965호는 입자의 90중량% 또는 그 이상이 20 내지 250㎛의 입자크기를 갖는 비강 점액에 투여하기 위한 분말 제제를 위한 약제와 함께, 분말 제제로 이루어진 기초물로 셀룰로스 저급 알킬에테르의 사용을 기재하였다. 이와 같은 셀룰로스 저급 알킬에테르의 실예로는 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스이다. 이들중, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스등이 향기 및 자극성의 관점에서 바람직한 것으로 기재되었다. 한편, 본 발명에 따르면, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드로시프로필 메틸 셀룰로스는 그들의 80중량% 또는 그 이상이 0.5 내지 10㎛의 입자크기를 갖는 분말 제제로 이루어진 성분으로 선택된다. 그러나, 그들이 선택하는 이유는 비강 점액을 위한 상기한 분말 제제의 그들과 완전하게 기술적인 개념이 차이가 있다. 주로, 상기 언급된 바와 같이 흡입제를 위해 가장 중요한 특성을 그들의 입자크기이다. 이점에 대해, 본 발명에 의한 하이드로시프로필 셀룰로스와 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스가 다른 셀룰로스 저급 알킬에테르와의 차이가 있는 것을 다음의 두 실험에 의해 경이롭게 나타나게 된다(상세한 것은 나중의 참조실험으로 추가로 기재될 것이다).

실험 1 : 흡입제를 위한 미세입자의 축적동안 입자크기의 안정성.

본 방법에 의한 비클로메타손(beclometasone) 디프로피오네이트 및 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어지고, 그들의 80중량% 또는 그 이상이 0.5 내지 10㎛의 입자크기를 갖는 분말(A), 비클로메타손 디프로피오네이트 및 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어지고, 상기 언급된 바와 같은 동일한 입자크기를 갖는 분말(B), 비클로메타손 디프로피오네이트 및 메틸 셀룰로스로 이루어 상기한 바와 같은 동일한 입자크기를 갖는 분말(C), 비클로메타손 디프로피오네이트 및 하이드록시에틸 셀룰로스로 이루어지고, 상기한 바와 같은 입자크기를 갖는 분말(D), 비클로메타손 디프로피오네이트 및 소듐 카르복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로스로 이루어지고, 상기한 바와 같은 동일한 입자크기를 갖는 분말(E), 비클로메타손 디프로피오네이트 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스로 이루어지고, 동일한 크기를 갖는 분말(F)은 스프레이 건조화 방법으로 제조되었다.

상기에 대조하여, 일본특허 공고 제60-7695호에 기재된 방법에 따른, 그들의 90중량% 또는 그 이상이 20 내지 250㎛의 입자크기를 갖는 비클로메타손 디프로피오네이트 및 하이드록시프로필 셀룰로스의 혼합된 분말(G), 상기한 바와 같은 동일한 입자크기를 갖는 비클로메타손 디프로피오네이트 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스의 혼합된 분말(H), 상기한 바와 같이 동일한 입자크기를 갖는 비클로메타손 디프로피오네이트 및 메틸 셀룰로스의 혼합된 분말(I), 상기한 바와 같이 동일한 입자크기를 갖는 비클로메타손 디프로피오네이트 및 하이드록시에틸 셀룰로스의 혼합된 분말(J), 상기한 바와 같이 동일한 입자크기를 갖는 비클로메타손 디프로피오네이트 및 소듐 카르복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로스의 혼합된 분말(K) 및 동일한 입자크기를 갖는 비클로메타손 디프로피오네이트 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합된 분말(L)은 기계적인 혼합 방법으로 제조되었다.

더욱이, 상기 언급된 분말(G)대 분말(L)에 대한 배합을 갖는 분말(M)대 분말(R)은 각각 90중량% 또는 그 이상의 입자크기가 20 내지 250㎛의 같은 범위내로되는 방식으로 스프레이 건조화방법으로 제조되었다.

상기 언급된 분말(A) 내지 분말(R)은 48시간동안 25℃/50% R.H에서 가습되었고, 이어서, 레이저회절 타입의 입자크기 분포 측정장치로 입자크기를 측정하였다. 따라서, 분말을 7일 동안 25℃/65% R.H에서 방치하였고, 이어서 동일한 방법으로 입자크기를 측정하였다. 결과로, 비강 투여용 제제를 위한 필요 입자크기 분포를 갖는 분말(G) 내지 및 분말(M) 내지 분말(R)의 경우에, 축적후 관측되어진 입자크기는 셀룰로스 저급 알킬에테르의 종류에 관게없이 변화가 없다. 이것에 대조하여, 흡입제를 위한 필요 입자크기 분포를 갖는 분말(A) 내지 (F)의 경우에, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 사용하는 분말(A)와 분말(B)는 축적후 입자크기 변화가 나타내지 않는다. 그러나, 메틸 셀룰로스(C), 하이드록시에틸 셀룰로스(D), 소듐 카르복시메틸 하이드록시메틸 셀룰로스(E), 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스(F)를 사용하는 다른 분말의 경우에, 큰 크기의 입자의 존재가 관측되었고, 이것은 본래 입지의 용접된 덩어리으 형성으로 추정되었다.

실험 2 : 폐내로 흡입하기 위한 미립자의 침적성.

상기한 실험1에 사용된 흡입제를 위한 분말(A)내지 분말(F)는 케스케이드(cascade) 압착기에 의해 가습화된 조건(37℃/98%)하에서 폐내로 그들의 침적성에 대해 측정하였다. 결과로서, 본 발명에 의한 하이드록시프로필 셀룰로스를 함유하는 분말(A) 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 함유하는 분말(B)은 평균 에어로 다이나믹 반경으로 나타나고 이들 분말이 인간에 실제로 투여될 경우 그들의 충분한 양이 기관, 일차기관지 및 그들로부터 수직적인 폐부분에 침적되는 것으로 평가되었다. 그러나, 평균 에어로다이나믹 반경으로 나타나는 다른 셀룰로스 저급 알킬에테르를 포함하는 다른 분말(C) 내지 분말(F)은 후두에 퇴적되는 것으로 평가됐다. 따라서, 분말이 목표된 부분에 예를 들면, 기관, 일차 기관지 및 그들로부터 수직적인 페부분등에 침적시킬 수 없는 것으로 평가된다.

이것이 하이드록시프로필 셀루로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 저급 알킬에테르 사이에 탁월한 차이가 발생하는 것이 명확하지 않을 지라도, 이 차이는 셀룰로스 저급 알킬에테르의 습도(평균습기)에 관한 것으로 평가된다. 이것은 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스의 습도가 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐카르복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로스보다 낮은 것으로 공지되었다. 그럼에도 불구하고, 습도에서 상기 언급된 차이는 흡입제를 위해 요구된 입자 크기와 비강에 투여하기 위한 제제를 위해 요구된 입자크기(실질적으로 관측되지 않는다)사이에 상기 언급된 탁월한 타이가 일어나는 것과, 상기 언급된 실험에 나타난 입자의 응집 또는 성장을 관계하여, 본 기술에 숙련가들에 의해 예측되지 못하였다.

상기 두 실험으로부터 명확하게 된 바와 같이, 셀룰로스 저급 알킬 에테르중 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스의 사용을 나타내는 본 발명에 따른 기술적인 개념과 동이한 셀룰로스 저급 알킬에테르중 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스의 바람직하게 하나를 선택하는 기술개념은 완전히 차이가 있다. 추가로, 본 발명의 선택에 따른 기술적인 개념은 흡입제 기술을 위한 본질적인 것이고, 본 발명의 신규성과 발명단계를 나타낸다.

상기 기재된 설명으로 부터, 본 발명의 흡입을 위한 초미립자 분말은 일본특허 공고 제60-7965호에 기재된 비강용 조성물과 완전히 다르게 이해될 것이다.

한편, 셀룰로스 저급 알킬에테르로 이루어진 제약학적인 조성물을 스프레이 건조화로 생성하는 것은 이미 공지되어 있다. 예를 들면, 약제입자는 스프레이 건조화에 의해 피복된다. 이것에 의하면 하이드록시프로필 셀룰로스는 약제자신의 맛을 감추어주고, 그들의 용출을 조절한다.

엠. 비드그린(M.Vidgreen)등에 의하면 약 3 내지 10㎛에 입자크기를 갖고, 크로모글리케이트 디소듐(cromoglycate disodium) 또는 비클로메타손 디프로피오네이트, 및 폴리아크릴산 및/또는 소듐 카르복시메틸 셀룰로스로 이루어진 미세입자는 스프레이 건조화로 얻어지고, 얻어진 미세입자는 지속적인 방출특성과 점막-점착성을 나타내는 것으로 보고되었다(Drug Development and Industrial Pharmacy.,18(5),581-597,1992, 6th Interational Conference on Pharmaceuutical Technology, Paris 2-4 June 1992). 그러나, 스프레이 건조에 의한 특이한 셀룰로스 저급 알킬에테르 및 약제로 이루어지고 본 발명이 입자분포를 갖는 초미립자의 생산성은 결코 기재되어있지 않고, 하부 통기관에 주로 전달될 수 있는 흡입제와 같은 본 발명의 초미립자의 사용은 제안되어있지 않았다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명에 따르면, 분말의 적어도 80%가 0.5 내지 10㎛의 입자크기를 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 약제로 이루어진 흡입용 초미립자 분말을 제공한다.

분말의 적어도 80%가 0.5 내지 10㎛의 입자크기를 갖는 입자를 함유하는 하이드록시프로필 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 약제로 이루어진 본 발명의 흡입용 초미립자 분말은 통상적인 기술개념으로 유사하게 얻어질 수 없는 신규한 기술적인 개념인 것이 상기 설명으로부터 이해될 것이다.

상기한 문제의 연구를 실행하는 본질적인 결과로 본 발명자들은 적어도 80%가 0.5 내지 10㎛의 입자크기를 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 약제로 이루어진 초미립자 분말이 흡입제로 사용될 경우 분말은 기관 및 기관지와 같은 하부 통기관에 양호한 전달 및 양호한 침적을 나타내고 침적부위에서 약제의 유지 특성 및 지속적인 방출특성이 후륭하게 되고, 효율적인 생산성, 안정성, 안전성 및 균일성과 같은 훌륭한 특성을 갖는 흡입제가 되는 것을 발견하였다. 본 발명은 이 발견을 기초로 하여 성취하였다.

추가로, 본 발명에 의하면 적어도 80%가 0.5 내지 10㎛의 입자크기를 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 약제로 이루어진 흡입용 초미립자 분말의 스프레이 건조화에 의해 생산을 위한 방법을 제공하고 있다.

추가로, 본 발명에 있어서, 흡입용 초미립자 분말로 이루어진 흡입을 위한 분말 제제를 제공한다. 이와 같은 본 발명의 흡입용 초미립자 분말은 특이한 숫자범위로 입자크기를 갖기 때문에, 주로 하부 통기관에 전달될 수 있게 된다.

[도면의 간단한 설명]

본 발명을 이하 첨부된 도면의 참조로 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

제1도는 실시예 1에서 본 발명이 흡입을 위한 초미립자 분말(BDP:HPC=1:4)의 입자크기 분포를 나타낸다. 이 도면에서 표시 △-△는 그들의 분포밀도를 나타내고 표시 ▲-▲는 그들의 축적 분포를 나타낸다.

제2(a)도는 실시에 1에서 본 발명의 방법에 따라 얻은 흡입을 위한 초미립자 분말(BDP:HPC=1:4)의 X-선 회절분석의 결과를 나타낸다. 제2(b)도는 모타르를 사용하는 혼합에 의해 제조된 분말(BDP:HPC=1:4)의 X-선 회절분석의 결과를 나타낸다.

제3도는 실시예 5에서 기니피그(guinea pigs)를 사용하는 본 발명에 의한 흡입을 위한 초미립자 분말의 평가방법을 나타낸 도면이다.

제4도는 실시예 5에서 하이드록시프로필 셀룰로스 및 플루오레신의 혼합된 초미세분말의 통기관 및 폐에서 유지도를 나타낸다.

제5도는 실시예 6에서¹⁴C 표시된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스의 초미세분말의 생체내에 통기관 소멸성을 평가하기 위한 방법을 나타내는 도면이다.

[본 발명을 실행하기 위한 최상 방식]

본 발명에 의하면 셀룰로스 저급 알킬에테르중 하이드록시프로필 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스는 흡입제로 사용된다. 이것은 하이드록시프로필 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스가 낮은 습도를 가지기 때문에 다른 셀룰로스 저급 알킬에테르와 비교할 경우 통기관에 입자분포의 안전성과 흡입 실행성이 훌륭하기 때문이다. 추가로, 하이드록시프로필 셀룰로스 및/또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스가 수용성이기 때문에, 그들은 통기관에 침적후 점막이 물을 흡수하고, 점착성과 유동성을 가속시키고 그것으로 약제의 지속적인 방출을 실행한다. 그후, 그들은 통기관을 피복하는 액체층내로 용해되고, 점막의 섬모를 통한 전달에 의해 제거된다. 추가로, 하이드록시프로필 셀룰로스가 저급 알콜에 용해되고 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스가 에탄올 및 디클로로메탄의 혼합물중에 용해되기 때문에, 물중에 불용성인 스테로이드와 같은 약제의 큰 광범위한 다양성에 의한 그들의 혼합물은 형성될 수 있다. 이러한 이유로 본 발명에서 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스는 흡입을 위한 약제의 지속적인 방출을 위해 바람직한 기초물로 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용하는 약제의 실예는 천식과 같은 발작의 국소적인 치료를 위해 사용되는 약제를 포함하고, 펩티드 단백질 및 저분자량 유기합성 화합물과 같은 소화 경로에서 불안정하기 때문에, 입으로 투여하기에는 적합하지 않은 약제, 구강투여와 비교하여 흡입으로 투여될 경우 신속한 효능과 흡수가 개선되는 것으로 나타내는 것으로 인지되는 약제, 점막형 국소 번역을 유발하기 쉬운 백신을 포함한다.

약제의 통상적인 실예는 비클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시노롤논(triamcinolone) 아세토나이드 및 플루니졸리드(flunisolide)와 같은 스테로이드, 크로모글리케이트 디소듐과 같은 항알러지스(antiallergics), 젠타마이신(gentamycin), 카나마이신(kanamycin), 카베니실린(carbenicillin), 암포테리신 B, (amphotericin B), 리바비린(ribavirin) 및 펜타미딘(pentamidine)과 같은 감염성 질병을 위한 화학요법 약제, 코데인 포스페이트(codeine phosphate)와 같은 안티터시브스(antitussives), 5-플루오로우라실과 같은 안티네오플라스틱(antineoplastics) 약제, 인슐린, 칼시토닌(calcitonin) 및 SLPI 와 같은 생리학적으로 활성 팹티드 단백질, 에고타민 타트레이트와 같은 안티-미그레인스(anti-migraines), 백신(인플루앤자 비루스와 같은 비루스의 감염 및 질병전파를 억제하는 효능으로 얻어지는 점막에 국소면역), 및 순환기관을 위한 약제를 포함한다.

이들 약제는 한가지로 사용될 수 있고 또는 혼합물로 배합할 수 없는 것이 아니면, 그들의 두가지 또는 그 이상 혼합물로 사용할 수 있다.

상기 언급된 이들 약제의 비클로메타손 디프로피오네이트와 같은 스테로이드 및 크로모글리케이트 디소듐과 같은 항알러지스는 특히 본 발명의 초미립자 분말을 함유하는 흡입을 위한 분말제제로 사용될 경우 개선된 효능을 나타낸다.

본 발명의 흡입용 초미립자 분말은 그들의 입자당 바람직하기는 5.0 내지 99.8중량%, 더욱 바람직하기로는 20.0 내지 99.0중량% 양의 셀룰로스 저급 알킬 에테르로 이루어진다.

본 발명의 흡입용 초미립자 분말은 그들의 입자당 바람직하기로는 0.2 내지 95.0중량%, 더욱 바람직하기로는 1.0 내지 80.0중량% 양의 약제로 이루어진다.

본 발명의 흡입용 초미립자 분말의 입자크기는 분말의 적어도 80%가 0.5 내지 10㎛의 입자크기를 갖는다.

분말의 적어도 80중량%가 0.5 내지 10㎛의 입자크기를 갖는 분말이 셀룰로스 저급알킬에테르 및 약제로 이루어진 본 발명의 흡입용 초미립자 분말은 스프레이 건조화에 의해 제조된다.

본 발명에 의한 스프레이 건조화는 본 발명의 특이한 셀룰로스 저급 알킬에테르 및 약제가 용매중에 용해되고 또는 초미세하게 분쇄된 약제는 셀룰로스 저급 알킬에테르를 함유하는 용액중에 현탁되고, 얻어진 용액 또는 현탁액은 통상적인 방법으로 스프레이 건조되는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 흡입용 초미립자 분말은 다음 공정으로 얻어진다. 본 발명에 의한 셀룰로스 저급 알킬에테르는 알킬에테르를 용해할 수 있는 물 또는 알콜과 같은 용매에 용해시키고, 약제는 추가로 용해시키고 또는 초미세하게 분쇄하고 거기에 현탁시키고, 및 얻어진 샘플 용액 또는 현탁액은 노즐타입 장치에 의해 스프레이 건조된다. 0.5 내지 10㎛의 입자크기 분포를 갖는 셀룰로스 저급 알킬에테르 및 약제로 이루어진 본 발명의 흡입을 위한 초미립자 분말은 스프레이 건조기의 스프레이 압력, 노즐직경 및 샘플 용액의 농도를 조절함에 의해서 고수율로 얻어질 수 있다. 이 경우 얻어진 분말이 10㎛를 초과하는 입자크기를 갖는 입자의 큰 비율을 함유할 경우 이것을 체거름에 의해 제거시키는 것이 필요하다. 셀룰로스 저급 알킬에테르 및 약제로 이루어진 본 발명의 흡입을 위한 초미립자 분말은 분말의 적어도 80%가 0.5 내지 10㎛의 입자크기 분포를 갖는 방식으로 조절되는 것이 필요하고, 이것에 의해 초미립자 분말은 인간의 하부 통기관에 전달 및 침적시키기에 적합하다. 이어서, 초미립자 분말은 가스를 불어넣거나 가스와 같은 회전에 의해서 분무로 효율적으로 형성시키고 흡입에 의해 투여시킨다.

본 발명의 흡입을 위한 초미립자 분말은 제약학적으로 수용가능한 거시적 혼합 균일성을 갖는 것이 필요하다. 즉, 분말의 일정부분은 균일한 약제농도를 갖기 위하여 항상 필요하다. 더욱이, 본 발명의 흡입을 위한 초미립자 분말은 미시적으로 균일한 혼합상태로 되는 것이 필요하고, 제약학적으로 수용가능하고, 결과로서 인간의 호흡장치로 전달 및 침적되는 그들의 분류물의 퍼센트조성이 그들의 전체 퍼센트조성과 일치하게 된다. 본 발명의 흡입용 초미립자 분말이 미시적으로 균일하게 혼합된 상태로 되야만 할지라도, 약제는 비결정상태로 셀룰로스 저급 알킬에테르와 완전하게 혼합될 수 있고, 또는 마이크로 결정상태로 거기에 분산시킬 수 있거나 또는 상기한 두 상태사이의 중간상태일 수 있다.

본 발명의 흡입용 초미립자 분말은 특정한 셀룰로스 저급 알킬에테르와 약제를 함유하나, 필요하다면 분무건조될 샘플용액에 미리 스테아르산 마그네슘 등의 윤활제, 콩 레시틴등의 계면활성제, 정전기 방지제, 안정제, 방향제들을 첨가하여 그 특성을 개선할수 있다.

본 발명의 흡입용 초미립자 분말은 분말만으로 또는 분산 및/또는 희석작용을 가지는 담체 등의 기타 첨가제와의 혼합물 또는 기체 등의 추진제와의 공기 분산형태로 흡입용 분말제로 제조될수 있다.

본 발명의 흡입용 초미립자 분말이 흡입용 분말제로써만 사용되는 경우, 초미립자 분말은 일회분을 캅셀에 충전하여 사용시에 내용물을 취하는 시스템에 의해서 또는 사용시에 일회분을 저장탱크에서 각각 따라내는 시스템에 의해서 투여될수 있다. 상기한 2개의 시스템중 어느 경우에도 초미립자 분말은 흡입기체로 공기작용에 의해 분산하는 분말 흡입기에 의해 투여된다.

우당, 덱스트란, 만니톨 및 말토스 등의 담체는 본 발명의 초미립자 분말이 캅셀 및 흡입기에 점착되는 것과 이들의 응집을 저해(분산작용)하고, 캅셀에 소량을 충전하는 경우의 무게편차 증가를 억제(희석작용)하기 위해 본 발명의 초미립자 분말제에 사용될수 있다. 담체 입자의 크기는 30 내지 150㎛가 바람직하고, 초미립자 분말과 혼합되는 분량은 약제의 필요량에 따라 결정된다. 초미립자 분말과 담체는 컨테이너-회전형 또는 기계식 교반형의 혼합기로 혼합할수 있다. 또한, 초미립자 분말의 분산성과 컨테이너 접착성을 개선하기 위해 윤활제 등을 초미립자 분말과 혼합할수 있다. 제조된 흡입용 분말제는 일회분을 캅셀에 분취시킨 시스템에 의해서 또는 사용시에 일회분을 각각 따라내는 시스템에 의해서 흡입공기를 통해 제제를 공기작용으로 확산하는 분말 흡입기를 사용하여 투여된다.

본 발명의 흡입용 초미립자 분말은 콩 레시틴, 트리올리에이트 등의 적당량의 계면활성제와 분말을 혼합하고 생성된 혼합물을 플루오로탄화수소 등의 에어로졸용 분무제에 현탁하여 공기작용에 의해 분산될수 있다.

[산업적 이용성]

본 발명은 기관과 세기관지 등의 하부 통기관에 잘 전달되어 침적부위에서 약제의 우수한 유지성 및 지속적 방출특성을 나타내고 생산성, 안정성, 안전성 및 균일성을 가지는 분말 흡입제를 제공한다. 따라서, 본 발명은 매우 중요하다.

[실시예]

본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 상세하게 설명될수 있다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 제한하지 않는 예시로서 기재되었다.

[실시예 1]

이 실시예에서 히드록시프로필 셀룰로스(HPC)와 비클로메타손 디프로피오네이트(BDP)의 초미립자 분말은 본 발명의 분무건조 방법에 의하여 제조되었고, 그 특성이 평가되었다.

히드록시프로필 셀룰로스와 비클로메타손 디프로피오네이트를 에탄올에 용해하여 비클로메타손 디프로피오네이트의 퍼센트 조성과 전체 고체물질(용질)의 농도를 각각 약 80%와 2 내지 5(중량/부피)%가 되게 하였다. 생성된 용액을 2개 유동액 노즐 분무형 분무건조기(야마토과학사의 GS 31)로 분무건조하여 약 45 내지 80%의 분말을 수득하였다. 얻어진 분말의 퍼센트 조성은 부하된 값의 퍼센트 조성과 잘 부합되었다. 분말의 균일성은 이들에 대한 무작위 샘플링(n=30)에 의해 시험되었는데, 얻어진 CV값은 3.1%였으므로 이 값은 분말이 매우 균일한 혼합물임을 증명하는 것이다. 이들에 대한 전자현미경 관찰에서 입자크기가 레이저 회절측정에 의해 얻어진 것과 잘 부합됨을 확인하였고, 입자의 형태는 비클로메타손 디프로피오네이트의 함량이 높을 때 구형에 가까워져서 주름이 잡히게 되고 함량이 떨어지면 쇠퇴되는 것이 확인되었다. 대표적인 실시예로써 선택된 BDP의 함량이 20%인 분말의 입자크기 분포는 레이저 회절형 입자크기 분포 측정장치(Heros & Rodos 사제 JEOL/STM-PATEC)를 이용하여 측정하였고, 그 결과를 제1도에 나타내었다. 제1도로부터 분말의 적어도 80%가 0.5 내지 10㎛의 입자크기 분포를 나타내는 것이 분명해졌다.

상기 분말의 X-선 회절분석을 실시하여 그 결과를 제2도에 나타내었다. 제2(a)도로부터 BDP는 분말 혼합물중에서 무정형이고 균일한 분말이 얻어졌음을 알았다. 유발로 BDP와 HPC를 혼합하여 제조한 분말의 X-선 회절분석을 참고용으로 실시하였고, 그 결과를 제2(B)도에 나타내었다. 제2(B)도로부터 BDP가 결정상태임을 알았다.

[실시예 2]

이 실시예에서는 히드록시프로필 셀룰로스와 디소듐 크로모글리케이트의 초미립자 분말 혼합물을 분무건조에 의하여 제조하였고 그 특성을 평가하였다.

히드록시프로필 셀룰로스와 디소듐 크로모글리케이트를 물에 용해하여 제조된 용액을 실시예 1과 동일한 방법으로 분무건조하였다. 생성된 분말 혼합물의 약 80%가 0.5 내지 10㎛의 입가크기 분포를 가졌다.

[실시예 3]

이 실시예에서는 히드록시프로필 셀룰로스와 비클로메타손 디프로피오네이트의 초미립자 분말 혼합물을 분무건조 방법에 의하여 제조하였고, 그 특성을 평가하였다.

히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 비클로메타손 디프로피오네이트를 에탄올과 디클로로메탄 1/1(부피비) 혼합물에 용해하여 비클로메타손 디프로피오네이트의 농도는 약 80% 이내, 전체 고체물질(용질)의 농도는 약 0.5 내지 2(중량/부피)%가 되도록 하여 분무건조하였다.

분말은 약 50 내지 70%로 부하된 값에 잘 일치하는 조성비로 회수되었고, 분말은 실질적으로 균일하게 혼합되었다. 레이저 회절형 입자크기 분포 측정장치로 측정된 입자크기 분포는 분말의 80% 이상의 0.5 내지 10㎛이었다.

[실시예 4]

이 실시예에서는 분무건조법에 의하여 제조된 히드록시프로필 셀룰로스와 비클로메타손 디프로피오네이트의 혼합된 초미립자 분말의 임상적인 투여방법을 결정하고 유효 투여량(통기관의 환부에 침적되는 양)을 측정하였다.

히드록시프로필 셀룰로스와 비클로메타손 디프로피오네이트를 에탄올에 용해하여 비클로메타손 디프로피오네이트의 퍼센트 조성과 전체 고체물질(용질)의 농도를 각각 약 20%와 1.25(중량/부피)% 이내가 되게 하였다. 생성된 용액을 분무건조하여 평균입도가 1.8㎛(누가 크기하에서 50%)이고 기하 표준편차가 2.3인 혼합된 초미립자 분말을 얻었다. 생성된 분말은 흡입제용 유당(DMV사의 Pharmatose 325M) 9중량배와 V형 믹서를 사용하여 균질하게 혼합하여 흡입용 분말제를 제조하였다.

제조된 흡입용 분말제를 #3 젤라틴 캅셀에 각 5mg(베클로메타손 디프로피오네이트 100㎍ 함유)씩 충전하였고, 흡입공기에 의해 분말제를 생성하는 흡입기에 흡입공기를 통해 담았다. 상기 흡입기는 흡입전에 캅셀의 각 첨부에 바늘로 구멍을 내고, 캅셀에 적당한 진동을 주면서, 흡입하는 동안 함유된 분말제를 효과적으로 방출하고 분무하도록 제작된다. 흡입기는 상부 통기관의 모델인 유도 배출구에 의하여 캐스캐이드 압착기(Andersen 견본품)에 장착되었다. 상기 제제의 분무 평가 시험은 흡입공기량 56.6ℓ/분으로 실시되었다. 그 결과, 하부 통기관으로의 침적은 12%였고, 구강에서 상부 통기관으로의 침적은 44%였으므로 시판용 흡입제의 유효투여량에 해당하였다.

[실시예 5]

이 실시예에서는 기니피그를 이용하여 분무건조에 의하여 제조된 히드록실프로필 셀룰로스, 형광염료 및 플루어레신을 포함하는 혼합된 초미립자 분말에 대한 통기관에서의 약제의 침적 분포 및 보존을 생체내 시험하였다.

히드록시프로필 셀룰로스와 플루어레신을 에탄올에 용해하여 플루어레신의 조성비는 20%, 고체(용질)의 전체 농도는 1.25(중량/부피)%가 되도록 하고 나서, 분무건조하고 균일하게 혼합하여 초미립자 분말을 제조하였다.

제조한 혼합된 초미립자 분말을 160ℓ 에어 챔버에 연결된 분진 공급기DF-3(시바타사 제품)를 포함하는 장치에서 에어로졸제로 변환하였다. 에어로졸제 농도와 공기역학적 입도 분포는 레이저 입자 계수기와 캐스캐이드 압착기를 공기 챔버에 연결하여 측정하였다(제3도). 에어로졸제 농도는 시간의 경과에 따라 안정되었고 평균 공기역학적 입도는 1.8㎛였으며 기하 표준편차는 2.1이었다.

기니퍼그(6주된 Hartley 종 수컷)에게 마취상태에서 기관 캐뉼라를 공급하고 1회당 2.5㎖의 환기량과 분당 80회의 환기회수로 공기 챔버로부터 파이프되는 인공호흡장치에 의해 분말 에어로졸제에 노출시켰다. 노출후 즉시 통기관에 침적된 플루어레신의 분포는 기관에서 2차 기관지까지 40%였고, 주변 통기관과 2차 기관지로부터의 폐에 60%였다. 그러므로 우수한 입자 도달성을 나타내었다. 또한, 제4도에 보이는 바와 같이 노출된지 1시간 후의 통기관과 폐에서의 플루어레신의 유지량은 대조군, 즉 상기한 혼합된 초미립자 분말과 같은 공기역학적 입자 분포와 통기관 침적 분포를 가지는 플루어레신 결정 미세분말보다 상당히 높았다. 따라서, 유지능이 관찰되었다.

[실시예 6]

이 실시예에서는 분무건조에 의하여 제조한¹⁴C 표지화된 히드록시프로필 셀룰로스와 히드록시프로필 메틸 셀룰로스의 초미립자 분말의 생체내 통기관 제거율을 시험하였다.

¹⁴C 표지화된 히드록시프로필 셀룰로스와 히드록시프로필 메틸 셀룰로스는 에테르화제인¹⁴C-프로필렌 옥사이드로 합성되었다.¹⁴C-히드록시프로필 셀룰로스를 에탄올에 용해하고¹⁴C-히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 에탄올/디클로로메탄의 1/1 (부피비) 혼합액에 용해하여 각각의 농도가 1.25(중량/부피)% 및 1.00(중량/부피)%가 되게 하고 분무건조하여 초미립자 분말을 제조하였다.

제조된¹⁴C 표지화된 초미립자 분말을 200㎍/kg/일의 투여량으로 Hartley종 수컷 기니피그(주령 6주)에게 7일동안 반복적으로 흡입투여하였다. 투여후에 96시간 동안 폐내의 보존량과 침전물내의 방출량을 측정하였는데, 폐에서 방사능활성은 발견되지 않았으며 침전물내에서는 방사능 투여량의 93% 이상의 방출이 확인되었다.

결과적으로, 흡입에 의해 투여된 통기관과 폐에 침적된 히드록시프로필 셀룰로스와 히드록시프로필 메틸 셀룰로스는 점액질 제거에 의해 배출되고 폐에서의 흡수와 체액으로의 이동을 일으키지 않고 삼켜졌다.

[실시예 7]

(참고예 1 : 실시예 1과 7의 입도의 안정성을 나타냄)

셀룰로스 저급알킬 에테르와 비클로메타손 디프로피오네이트를 함유하는 미세분말을 실시예 1에서 얻어진 히드록시프로필 셀룰로스와 비클로메타손 디프로피오네이트를 함유하는 미세 분말에서와 유사한 방법으로 분무건조(야마모토사의 GS-31)하여 제조하였다.

[표]

실시예 7에서 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 비클로메타손 디프로피오네이트는 에탄올과 디클로로메탄의 혼합물에 용해하였고 생성된 용액은 분무건조기로 분무건조하여 분말을 제조하였다. 한편, 대조예 1 내지 4에서는 약 0.5㎛의 크기를 가지는 비클로메타손 디프로피오네이트를 셀룰로스 저급알킬 에테르의 수성용액에 분산시켜 생성된 분산액을 분무건조하여 미세분말을 제조하였다. 실시예 1, 실시예 7 및 대조예 1 내지 4의 분말을 25℃/50% 상대습도하에 48시간동안 보관하고 나서 레이저 회절형 입자크기 분포 측정장치에 의해 입자크기 분포를 측정하였다. 그 결과, 입자의 80중량% 이상이 입자크기 0.5 내지 10㎛ 이내에 있음을 확인하였다. 상기 분말을 25℃/65% 상대습도 조건하에서 7일동안 저장한후, 입자크기 분포를 측정하였다. 그 결과, 실시예 1과 7에서 실질적인 변화는 없는 것으로 관찰되었으나, 0.5 내지 10㎛ 범위내의 입자들이 50중량% 이하로 감소되었고 10 내지 100㎛의 크기를 가지는 입자들의 양이 대조예 1 내지 4 모두에서 상당히 증가되었다.

한편, 20 내지 50㎛의 크기를 가지는 비클로메타손 디프로피오네이트와 20 내지 250㎛의 크기를 가지는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 소듈 카르복시메틸 히드록시에틸 셀룰로스 각각 90중량%를 기계적으로 혼합하여 제조된 90중량% 이상의 크기가 20 내지 250㎛인 참고예 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 분말과 원료로부터 제조된 90중량% 이상의 크기가 20 내지 250㎛인 참고예 7, 8, 9, 10, 11 및 12의 분말을 분무건조기하에서만 실시예 1과 7 및 대조예 1 내지 4와는 다른 작용조건을 실시하여 보관하였을 때, 보관전후의 입자크기에서 실질적인 변화는 관찰되지 않았다. 상기 실험으로부터 비강 투여용 제제에 적당한 입자크기를 가지는 분말제로 항습조건하에서 저장된 셀룰로스 저급알킬 에테르의 종류에 상관없이 흡입에 적당한 크기를 가지는 분말제에 셀룰로스 저급알킬 에테르중에서 히드록시프로필 셀룰로스와 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 사용한 경우에서만 입자크기의 변화가 없었다.

[참고예 2]

인체의 통기관과 유사한 조건하에서 캐스캐이드 압착기에 의해 공기역학적 입자크기 분포를 측정하기 위한 항온 및 항습 장치(37℃/93% R. H.)에 캐스캐이드 압착기를 포함하는 측정시스템을 장치하였다. 캐스캐이드 압착기에 분말로부터 에어로졸을 생성하는 흡입기는 유도 용기를 통해 흡입공기에 의해 젤라틴 캅셀에 충전하였다.

비클로메타손 디프로피오네이트의 예비정량된 양의 일부를 플루어레신으로 대치한 것을 제외하고 참고예 1에 기재한 실시예 1 및 7과 대조예 1 내지 4에서와 같은 방법으로 분무건조하여 동일한 입자크기 분포를 가지는 분말을 제조하였다. 제조된 분말제(참고예 7, 8, 9, 10, 11 및 12)를 #3 젤라틴 갑셀에 각각 5mg을 충전하였고 밀봉된 컨테이너에 포장한후, 상기 캅셀을 항온과 항온습 장치에 넣었다.

항온과 항습 장치의 외부에서 밀봉된 컨테이너를 고무장갑을 이용하여 열고 참고예의 분말제를 포함하는 젤라틴 캅셀을 흡입장치에 부착하였다. 캅셀을 개구한후, 캐스캐이드 압착기에 펌프를 시작하였다. 그리고 나서, 항온 및 항습 장치에서 캐스캐이드 압착기를 제거하고 각 플레이트에 플루어레신을 HPLC로 정량적으로 측정하였고 공기역학적 입자크기를 측정하였다. 평균 공기역학적 입자크기는 참고예 7은 2.3㎛였고, 참고예 8은 2.4㎛, 참고예 9는 6.8㎛, 참고예 10은 5.9㎛, 참고예 11은 7.4㎛였으며 참고예 12에서는 7.3㎛였다.

참고예 7과 8의 평균 공기역학적 입자크기에서 분말제는 2차 기관에까지 침적된 반면, 참고예 9 내지 12의 평균 공기역학적 입자크기에서 분말제는 후두주변에서 침적되었다. 따라서, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 함유하는 본 발명에 따른 미세분말은 폐에서 우수한 침적성을 나타내었다.

Claims (7)

1. 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 셀룰로스 저급 알킬에테르와 약제로 이루어지되 분말의 적어도 80%가 0.5 내지 10㎛의 입자 크기를 갖는 흡입용 초미립자 분말.
2. 제1항에 있어서, 상기 흡입용 초미립자는 상기 셀룰로스 저급 알킬 에테르의 20 내지 99.8중량%와 상기 약제의 0.2 내지 80중량%로 이루어지는 흡입용 초미립자 분말.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제는 상기 각각의 입자 내에 균일하게 분산되어 있는 흡입용 초미립자 분말.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제는 스테로이드, 항알러지, 기관지 확장기, 감염질병의 화학요번을 위한 약제, 진해제, 탄력소효소 억제제, 안티네오플라스틱 약제, 심장혈관의 약제, 생리학적으로 활성 펩티드 단백질 및 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 흡입용 초미립자 분말.
5. 스프레이 건조화의 단계로 이루어지는 제1항에 따른 흡입용 초미립자 분말의 제조방법.
6. 제1항에 따른 흡입용 초미립자 분말로 이루어진 흡입용 분말 제제.
7. 제6항에 있어서, 상기 흡입용 분말 제제는 제1항에 따른 초미립자 분말과 분산 약제 및/또는 희석제로 이루어진 흡입용 분말 제제.