[go: up one dir, main page]

KR100339296B1 - 헤테로고리성 메탈로프로테아제 억제제 - Google Patents

헤테로고리성 메탈로프로테아제 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100339296B1
KR100339296B1 KR1019997001659A KR19997001659A KR100339296B1 KR 100339296 B1 KR100339296 B1 KR 100339296B1 KR 1019997001659 A KR1019997001659 A KR 1019997001659A KR 19997001659 A KR19997001659 A KR 19997001659A KR 100339296 B1 KR100339296 B1 KR 100339296B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
stirred
added
equiv
room temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1019997001659A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000035923A (ko
Inventor
드비즈워나쓰
네이쳐스마이클죠지
피쿨스태니슬로
암스테드네일그레고리
매튜랜달스트라이커
타이워예툰데올라비지
쳉멘얀
Original Assignee
데이비드 엠 모이어
더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데이비드 엠 모이어, 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 filed Critical 데이비드 엠 모이어
Publication of KR20000035923A publication Critical patent/KR20000035923A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100339296B1 publication Critical patent/KR100339296B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

본 발명은 메탈로프로테아제의 억제제로서 유용한, 상기 청구항에 기재된 바와 같은 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 생체내 분해가능한 아미드, 에스테르 또는 이미드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 이용한 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 질병, 장애 및 증상의 치료 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]

Description

헤테로고리성 메탈로프로테아제 억제제 {Heterocyclic metalloprotease inhibitors}
구조적으로 관련된 다수의 메탈로프로테아제 [MP] 는 구조 단백질을 분해한다. 이들 메탈로프로테아제는 종종 세포내 매트릭스에 작용하여 조직 분해 및 개조(remodeling)에 관여한다. 상기 단백질은 메탈로프로테아제 또는 MP 로 지칭된다. 서열 상동성에 따라 분류하면 상이한 여러 종류의 MP 가 존재한다. 공지된 MP 의 여러 종류 및 그의 예가 선행 기술 분야에 알려져 있다.
이들 MP 로는 매트릭스-메탈로 프로테아제 [MMP], 아연 메탈로프로테아제, 다수의 막 결합 메탈로프로테아제, TNF 전환 효소, 안지오텐신 전환 효소 (ACE), 디스인테그린, 예컨대 ADAM (참고: 문헌 [Wolfsberg 등, 131,J. Cell Bio.275∼78, 1995년 10월]) 및 엔케팔리나제가 포함된다. MP 의 예로는 인체 피부 섬유아세포 콜라게나제, 인체 피부 섬유아세포 젤라티나제, 인체 담 콜라게나제, 아그레카나제 및 젤라티나제, 및 인체 스트로멜리신이 포함된다. 콜라게나제, 스트로멜리신, 아그레카나제 및 관련 효소들은 다수 질병의 증상을 매개하는 데 중요한 것으로 생각된다.
MP 억제제의 강력한 치료 적용은 문헌에 논의되어 있다. 예를 들면, 하기 문헌 참조 : 미국 특허 제 5,506,242 호 (Ciba Geigy Corp.); 미국 특허 제 5,403,952 호 (Merck Co.); PCT 공개 출원 WO 96/06074 호 (British Bio Tech Ltd.); PCT 공개 WO 96/00214 호 (Ciba Geigy); WO 95/35275 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/35276 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/33731 호 (Hoffman-LaRoche); WO 95/33709 호 (Hoffman-LaRoche); WO 95/32944 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/26989 호 (Merck); WO 95/29892 호 (DuPont Merck); WO 95/24921 호 (Inst. Opthamology); WO 95/23790 호 (SmithKline Beecham); WO 95/22966 호 (Sanofi Winthrop); WO 95/19965 (Glycomed); WO 95/19956 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19957 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19961 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/13289 호 (Chiroscience Ltd.); WO 95/12603 호 (Syntex); WO 95/09633 호 (Florida State Univ.); WO 95/09620 호 (Florida State Univ.); WO 95/04033 호 (Celltech); WO 94/25434 호 (Celltech); WO 94/25435 호 (Celltech); WO 93/14112 호 (Merck); WO 94/0019 호 (Glaxo); WO 93/21942 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 92/22523 호 (Res. Corp. Tech. Inc.); WO 94/10990 호 (British Bio Tech Ltd.); WO 93/09090 호 (Yamanouchi); 및 영국 특허 GB 2282598 호 (Merck) 및 GB 2268934 호 (British Bio Tech Ltd.); 공개 유럽 특허 출원 EP 95/684240 호 (Hoffman LaRoche); EP 574758 호 (Hoffman LaRoche); EP 575844 호 (Hoffman LaRoche); 공개 일본 출원 JP 08053403 호 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770 호 (Kanebo Ltd.); 및 문헌 [Bird 등,J.Med Chem, 제37권, pp. 158∼69 (1994)]. MP 억제제의 강력한 치료 용도의 예로는 하기가 포함된다: 류마티스성 관절염 (문헌 [Mullins, D.E. 등,Biochim. Biophys. Acta.(1983) 695:117∼214]); 골관절염 (문헌 [Henderson, B. 등,Drugs of the Future(1990) 15:495∼508]); 종양 세포의 전이 (상기 동일 문헌, [Broadhurst, M.J. 등, 유럽 특허 출원 제 276,436 호 (1987년 공개)], [Reich, R. 등, 48,Cancer Res., 3307∼3312 (1998)]); 및 조직의 각종 궤양 또는 궤양성 증상. 예를 들면, 궤양성 증상은 알칼리 화상 또는 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 아칸트아메바 (Acanthamoeba), 단순 포진 (Herpes simplex) 및 종두 바이러스 (vaccinia virus) 에 의한 감염의 결과로서 각막에 생성될 수 있다.
원하지 않는 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 증상의 다른 예로는 치근막염, 표피수포증, 열, 염증 및 공막염이 포함된다 (참조: DeCicco 등, WO 95/29892 호, 1995년 11월 9일자 공개).
다수의 질병 증상에 있어 이러한 메탈로프로테아제가 관여한다는 견지에서, 이들 효소에 대한 억제제를 제조하려는 시도가 있어왔다. 이러한 다수의 억제제가 문헌에 나타나있다. 예를 들면 하기와 같다: 미국 특허 제 5,183,900 호 (1993년 2월 2일자 발행, Galardy); 미국 특허 제 4,996,358 호 (1991년 2월 26일자 발행, Handa 등); 미국 특허 제 4,771,038 호 (1988년 9월 13일자 발행, Wolanin 등); 미국 특허 제 4,743,587 호 (1988년 5월 10일자 발행, Dickens 등); 유럽 특허 공개 제 575,844 호 (1993년 12월 29일자 공개, Broadhurst 등); 국제 특허 공개 제 WO 93/09090 호 (1993년 5월 13일자 공개, Isomura 등); 세계 특허 공개 제 92/17460 호 (1992년 10월 15일자 공개, Markwell 등); 및 유럽 특허 공개 제 498,665 호 (1992년 8월 12일자 공개, Beckett 등).
메탈로프로테아제 억제제는 적어도 부분적으로 구조 단백질의 분해에 의해 발생되는 질병의 치료에 유용하다. 각종 억제제가 제조되었지만, 상기 질병의 치료에 있어 유용한 강력한 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제에 대한 요구는 여전히 계속되고 있다. 출원인은 놀랍게도 본 발명의 화합물이 강력한 메탈로프로테아제 억제제임을 발견하였다.
[발명의 목적]
따라서 본 발명의 목적은 원하지 않는 MP 활성을 특징으로 하는 증상 및 질병의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 메탈로프로테아제의 강력한 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이러한 억제제를 함유한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 또한 메탈로프로테아제 관련 질병의 치료 방법을 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 메탈로프로테아제의 억제제로서 유용하고, 이들 효소의 과도한 활성을 특징으로 하는 증상의 치료에 유효한 화합물을 제공하는 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 생체내 분해가능한아미드, 에스테르 또는 이미드에 관한 것이다:
[식 중,
R1은 H 이고;
R2는 수소, 알킬 또는 아실이며;
Ar 은 COR3또는 SO2R4이고;
R3은 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 및 알킬아릴아미노이며;
R4는 치환되거나 비치환된 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X 는 CH2, O, S, SO, SO2또는 NR5(여기서, R5는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, SO2R6, COR7, CSR8, PO(R9)2로부터 선택되거나 W와 환을 형성할 수 있다)이고;
R6은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노이며;
R7은 수소, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 및 알킬아릴아미노이고;
R8은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노이며;
R9는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬이고;
W 는 수소 또는 하나 이상의 저급 알킬 부분이거나, 혹은 2 개의 인접 또는 비인접 탄소간의 알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 가교(따라서 융합환을 형성함)이며;
Y 는 독립적으로 하나 이상의 수소, 히드록시, SR10, SOR4, SO2R4, 알콕시, 아미노 {여기서, 아미노는 화학식 NR11R12(식 중 R11및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, SO2R6, COR7, CSR8, PO(R9)2로부터 선택된다)이다} 이고;
R10은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴이며;
Z 는 존재하지 않거나 스피로 부분, 또는 헤테로고리환상에 치환된 옥소기이고;
n 은 1∼3 이다].
이들 화합물은 하나 이상의 포유류 메탈로프로테아제를 억제하는 능력을 가진다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물을 함유한 약학 조성물 및, 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 질병에 있어 이들 화합물 또는 이들을 함유한 약학 조성물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
특히, 원하지 않는 부위 (예컨대, 기관 또는 특정 종류의 세포) 에서 활성인 메탈로프로테아제는, 본 발명의 화합물을 그 부위에서 마커 (marker) 에 대해 특이적인 표적 리간드, 예컨대, 마커의 항체 또는 분절과 접합시킴으로써 표적될 수 있다. 접합 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명은 또한, 이들 화합물의 특성을 이용한 여러 가지 다른 방법에 관한 것이다. 즉, 또 다른 측면에서, 본 발명은 고체 지지체에 접합된 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 이들 접합물은 목적하는 메탈로프로테아제의 정제를 위한 친화성 시약으로서 유용할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 표지에 접합된 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 메탈로프로테아제에 결합하므로, 표지는 생체내 또는 실험실내 세포 배양에서 비교적 높은 수준의 메탈로프로테아제, 바람직하게 매트릭스 메탈로프로테아제의 존재를 검출하는 데에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 (I) 의 화합물에 특이적으로 면역활성인 항체를 제조하기 위한 면역법 프로토콜에서, 이들 화합물을 사용할 수 있도록 하는 담체에 화학식 (I) 의 화합물을 접합시킬 수 있다. 전형적인 접합 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 이들 항체는 억제제의 용량 모니터링 및 치료에 모두 유용하다.
본 발명은 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병, 질환 및 증상의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 포유류 메탈로프로테아제, 바람직하게 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제이다. 바람직하게는, 본 화합물은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 생체내 분해가능한 아미드, 에스테르 또는 이미드이다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 간행물 및 특허는 종래 기술을 완전히 기재하기 위한 노력으로 언급되었다. 여기에 인용된 모든 참조를 참조로서 삽입한다.
용어의 정의 및 용례:
하기는 본 명세서에서 사용되는 용어 정의의 목록이다.
"아실" 또는 "카르보닐" 은 카르복실산으로부터 히드록시를 제거하여 형성될 수 있는 라디칼 (즉, R-C(=O)-) 로 기재한다. 바람직한 아실기로는 예컨대, 아세틸, 포르밀 및 프로피오닐이 포함된다.
"아실옥시" 는 아실 치환체를 갖는 옥시 라디칼 (즉, -O-아실); 예컨대, -O-C(=O)-알킬이다.
"알콕시아실" 은 알콕시 치환체 (즉, -O-R) 를 갖는 아실 라디칼 (-C(=O)-), 예컨대, -C(=O)-O-알킬이다. 이 라디칼은 에스테르로 칭해질 수 있다.
"아실아미노" 는 아실 치환체를 갖는 아미노 라디칼 (즉, -N-아실); 예컨대, NH-C(=O)-알킬이다.
"알케닐" 은 탄소수 2∼15, 바람직하게는 2∼10, 더욱 바람직하게는 2∼8 의 (지시된 곳은 제외함) 치환 또는 비치환 탄화수소 사슬 라디칼이다. 알케닐 치환체는 하나 이상의 올레핀 이중 결합 (예컨대, 비닐, 알릴 및 부테닐 포함) 을 갖는다.
"알키닐" 은 탄소수 2∼15, 바람직하게는 2∼10, 더욱 바람직하게는 2∼8 의 (지시된 곳은 제외함) 치환 또는 비치환 탄화수소 사슬 라디칼이다. 사슬은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다.
"알콕시" 는 탄화수소 사슬 치환체를 갖는 산소 라디칼이며, 이 때, 탄화수소 사슬은 알킬 또는 알케닐 (즉, -O-알킬 또는 -O-알케닐) 이다. 바람직한 알콕시기로는 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시가 포함된다.
"알콕시알킬" 은 알콕시 부분으로 치환된 치환 또는 비치환 알킬 부분이다 (즉, -알킬-O-알킬). 이 때, 알킬은 탄소수가 1∼6 (더욱 바람직하게는 1∼3) 이고, 알킬옥시는 탄소수가 1∼6 (더욱 바람직하게는 1∼3) 인 것이 바람직하다.
"알킬" 은 탄소수 1∼15, 바람직하게는 1∼10, 더욱 바람직하게는 1∼4 인 (지정된 위치는 제외) 치환 또는 비치환 포화 탄화수소 사슬 라디칼이다. 바람직한 알킬기로는 예컨대, 치환 또는 비치환 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸이 포함된다.
본 명세서에 언급된 "스피로고리" 또는 "스피로고리성" 은 또다른 환상에 탄소를 공유한 고리성 부분을 일컫는다. 이러한 고리성 부분은 본성이 카르보고리성 또는 헤테로고리성일 수 있다. 헤테로고리성 스피로고리의 주쇄에 포함되는 바람직한 헤테로원자로는 산소, 질소 및 황이 포함된다. 스피로고리는 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 바람직한 치환체로는 옥소, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 아미노, 헤테로알킬, 아릴옥시, 융합환 (예컨대, 치환될 수도 있는, 벤조티올, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 벤즈이미다졸, 피리딜티올 등) 등이 포함된다. 또한, 헤테로고리의 헤테로원자는 원자가가 허용된다면, 치환될 수 있다. 바람직한 스피로고리성 환 크기는 3∼7 원환이다.
알킬렌은 1가 라디칼 보다는 2가 라디칼인, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. "헤테로 알킬렌" 은 마찬가지로, 그 사슬내에 헤테로원자를 갖는 (2가 라디칼) 알킬렌으로 정의된다.
"알킬아미노" 는 1 개 (2차 아민) 또는 2 개 (3차 아민) 의 알킬 치환체를 갖는 아미노 라디칼 (즉, -N-알킬) 이다. 예를 들면, 메틸아미노 (-NHCH3), 디메틸아미노 (-N(CH3)2), 메틸에틸아미노 (-N(CH3)CH2CH3) 이다.
"아미노아실" 은 아미노 치환체를 갖는 아실 라디칼 (즉, -C(=O)-N); 예컨대, C(=O)-NH2이다. 아미노아실 부분의 아미노기는 치환되지 않을 수도 있고 (즉, 1차 아민), 1 개 (2차 아민) 또는 2 개 (즉, 3차 아민) 의 알킬기로 치환될 수도 있다.
"아릴" 은 방향족 카르보고리성 환 라디칼이다. 바람직한 아릴기로는 예를 들면, 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐, 나프틸, 비페닐 및 플루오레닐이 포함된다. 이들 기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.
"아릴알킬" 은 아릴기로 치환된 알킬 라디칼이다. 바람직한 아릴알킬기로는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필이 포함된다. 이들 기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.
"아릴알킬아미노" 는 아릴알킬기로 치환된 아민 라디칼 (예컨대, -NH-벤질) 이다. 이들 기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.
"아릴아미노" 는 아릴기로 치환된 아민 라디칼 (즉, NH-아릴) 이다. 이들 기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.
"아릴옥시" 는 아릴 치환체를 갖는 산소 라디칼 (즉, -O-아릴) 이다. 이들 기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다.
"카르보고리성 환" 은 치환 또는 비치환, 포화, 불포화 또는 방향족 탄화수소 환 라디칼이다. 카르보고리성 환은 단일고리성이거나 융합, 가교되거나 스피로 다고리성 환계이다. 단일고리성 카르보고리성 환은 일반적으로 원자수가 4∼9, 바람직하게는 4∼7 이다. 다고리성 카르보고리성 환은 고리수가 7 ∼ 17, 바람직하게는 7∼12 이다. 바람직한 다고리성 계는 5, 6 또는 7 원환으로 융합된 4, 5, 6 또는 7 원환을 포함한다.
"카르보고리-알킬" 은 카르보고리성 환으로 치환된, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼이다. 다른 설명이 없다면, 카르보고리성 환은 바람직하게는 아릴 또는 시클로알킬; 더욱 바람직하게는 아릴이다. 바람직한 카르보고리-알킬 기로는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필이 포함된다.
"카르보고리-헤테로알킬" 은 카르보고리성 환으로 치환된, 치환 또는 비치환헤테로알킬 라디칼이다. 다른 설명이 없다면, 카르보고리성 환은 바람직하게는 아릴 또는 시클로알킬; 더욱 바람직하게는 아릴이다. 헤테로알킬은 바람직하게는, 2-옥사-프로필, 2-옥사-에틸, 2-티아-프로필 또는 2-티아-에틸이다.
"카르복시알킬" 은 카르복시 (-C(=O)OH) 부분으로 치환된, 치환 또는 비치환 알킬 라디칼이다. 예를 들면, -CH2-C(=O)OH 이다.
"시클로알킬" 은 포화 카르보고리성 환 라디칼이다. 바람직한 시클로알킬기로는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"시클로헤테로알킬" 은 포화 헤테로고리성 환이다. 바람직한 시클로헤테로알킬기로는 예를 들면, 모르폴리닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸릴 및 히단토이닐이 포함된다.
"융합환" 은 두 개의 환원자를 공유하도록 서로 겹쳐진 환들이다. 특정 고리는 하나 이상의 다른 환으로 융합될 수 있다. 융합환은 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로고리 라디칼 등이다.
"헤테로고리-알킬" 은 헤테로고리성 환으로 치환된 알킬 라디칼이다. 헤테로고리성 환은 바람직하게는, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬; 더욱 바람직하게는 헤테로아릴이다. 바람직한 헤테로고리 알킬로는 바람직한 헤테로아릴이 부가된 C1∼C4알킬이 포함된다. 예를 들면, 피리딜 알킬 등이 바람직하다.
"헤테로고리-헤테로알킬" 은 헤테로고리성 환으로 치환된, 치환 또는 비치환 헤테로알킬 라디칼이다. 헤테로고리성 환은 바람직하게는, 아릴 또는 시클로헤테로알킬; 더욱 바람직하게는 아릴이다.
"헤테로원자" 는 질소, 황 또는 산소 원자이다. 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 기는 상이한 헤테로원자를 가질 수 있다.
"헤테로알케닐" 은 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 3∼8 원의, 치환 또는 비치환 불포화 사슬 라디칼이다. 사슬은 하나 이상의 탄화수소 이중 결합을 갖는다.
"헤테로알킬" 은 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 2∼8 원의 치환 또는 비치환 불포화 사슬 라디칼이다.
"헤테로고리성 환" 은 환내에 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환, 포화, 불포화 또는 방향족 환 라디칼이다. 헤테로고리성 환은 단일고리성이거나 융합, 가교되거나 스피로 다고리성 환계이다. 단일고리성 헤테로고리성 환의 원자수는 3∼9, 바람직하게는 4∼7 이다. 다고리성 환의 원자수는 7∼17, 바람직하게는 7∼13 이다.
"헤테로아릴" 은 방향족 헤테로고리성 환, 단일고리성 또는 비고리성 라디칼이다. 바람직한 헤테로아릴기로는 예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 테트라졸릴, 벤조 티아졸릴, 벤조푸릴, 인돌릴 등이 포함된다. 이들 기는 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다.
"할로", "할로겐" 또는 "할라이드" 는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요도 원자 라디칼이다. 브로모, 클로로 및 플루오로가 바람직한 할라이드이다.
또한, 본 명세서에 언급된 "저급" 탄화수소 부분 (예컨대, "저급" 알킬) 은 탄소수가 1∼6, 바람직하게는 1∼4 인 탄화수소 사슬이다.
"약제학적으로 허용가능한 염" 은 임의의 산성기 (예컨대, 카르복실) 에 형성된 양이온염, 또는 임의의 염기성기 (예컨대, 아미노) 에 형성된 음이온염이다. 이러한 염의 다수가 하기 문헌에서와 같이 당해 기술 분야에 공지되어 있다 : 참조: 세계 특허 공개 87/05297 호 (Johnston 등, 1987년 9월 11일자 공개). 바람직한 양이온염으로는 알칼리금속염 (예컨대, 나트륨염 및 칼륨염), 및 알칼리토금속염 (예컨대, 마그네슘염 및 칼슘염) 및 유기 염이 포함된다. 바람직한 음이온염으로는 할라이드 (예컨대, 클로라이드 염) 가 포함된다.
"생체내 분해가능한 아미드" 는 화합물의 억제 활성을 방해하지 않거나, 포유류 대상에 의해 생체내에서 쉽게 전환되어 활성 억제제를 수득하는 본 발명의 화합물의 아미드이다.
"생체내 분해가능한 히드록시 이미드" 는 화학식 (I) 의 화합물의 메탈로프로테아제 억제 활성을 방해하지 않거나, 포유류 대상에 의해 생체내에서 쉽게 전환되어 활성인 화학식 (I) 의 화합물로 되는, 화학식 (I) 의 화합물의 이미드이다. 이러한 히드록시 이미드로는 화학식 (I) 의 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것이 포함된다.
"생체내 분해가능한 에스테르" 는 화학식 (I) 의 화합물의 메탈로프로테아제 억제 활성을 방해하지 않거나, 동물에 의해 쉽게 전환되어 활성인 화학식 (I) 의 화합물이 되는, 화학식 (I) 의 화합물의 에스테르이다.
"용매화물" 은 용질 (예컨대, 메탈로프로테아제 억제제) 및 용매 (예컨대, 물) 의 혼합에 의해 형성된 착물이다. 참조: 문헌 [J. Honig 등,The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953)]. 본 발명에 따라 사용되는 약제학적으로 허용가능한 용매로는 메탈로프로테아제 억제제의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것이 포함된다 (예컨대, 물, 에탄올, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드 및 숙련된 당업자가 쉽게 결정할 수 있거나 공지된 다른 용매).
본 명세서에 언급된 "광학 이성질체", "입체 이성질체", "부분입체 이성질체" 는 표준 기술 분야에서의 인정된 의미를 갖는다 (참조: 문헌 [Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 제11판]).
화학식 (I) 의 화합물의 특정 보호형 또는 다른 유도체에 대한 설명은 제한하려는 의도로 주어진 것은 아니다. 다른 유용한 보호기, 염 형태 등도 숙련된 당업자의 능력내에서 적용된다.
상기에 정의되고 본 명세서에 사용된 치환기는 그 자체가 치환될 수도 있다. 그와 같은 치환은 하나 이상의 치환체에 의해 이루어 질 수 있다. 이러한 치환체로는 참조한 하기 문헌에 나열된 것들이 포함되고, 여기에 참조로서 삽입된다 : 문헌 [C. Hansch 및 A. Leo,Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)]. 바람직한 치환체로는 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아미노알킬 (예컨대, 아미노메틸 등), 시아노, 할로, 카르복시, 알콕시아세틸 (예컨대, 카르보에톡시 등), 티올, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 (예컨대, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 등), 이미노, 티옥소, 히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬 및 이들의 조합물이 포함된다.
본 명세서에 사용된 "포유류 메탈로프로테아제" 는 포유류에서 발견되는 금속 함유 효소로서, 적절한 검정 조건하에서 콜라겐, 젤라틴 또는 프로테오글리칸의 분해를 촉진할 수 있는 것을 의미한다. 적절한 검정 조건은 예를 들면 하기 문헌에서 찾을 수 있다 : 미국 특허 제 4,743,587 호, 이는 문헌 [Cawston 등, Anal Biochem (1979) 99:340∼345] 의 방법을 참조하여, 문헌 [Weingarten, H 등,Biochem Biophy Res Comm(1984) 139:1184∼1187] 에 기재된 합성 기질을 사용함. 물론, 상기 구조 단백질의 분해를 분석하는 임의의 표준 방법을 사용할 수 있다. 본 명세서에 언급된 메탈로프로테아제 효소는 구조면에서 유사한 모든 아연 함유 프로테아제, 예를 들면, 인체 스트로멜리신 또는 피부 섬유아세포 콜라게나제이다. 후보 화합물의 메탈로프로테아제 활성 억제 능력은 물론, 상기 검정 방법으로 시험될 수 있다. 분리된 메탈로프로테아제 효소를 본 발명의 화합물의 억제 활성을 확인하는 데 사용할 수도 있고, 또는, 조직을 분해할 수 있는 여러 효소를 함유한 조 추출물을 사용할 수도 있다.
화합물:
본 발명의 화합물은 발명의 요약에 설명되어 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 Z 가, 바람직하게 모환 구조에 인접한 헤테로원자를 갖는, 헤테로스피로알킬렌, 더욱 바람직하게 4 내지 5 원의 상기 스피로헤테로알킬렌인 것이다. 바람직한 헤테로원자는 이가이다.
본 발명은 메탈로프로테아제의 억제제, 바람직하게 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제로서 유용하고, 상기 효소의 과도한 활성을 특징으로 하는 증상의 치료에 유효한 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 생체내 분해가능한 아미드, 에스테르 또는 이미드에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중,
R1은 H 이고;
R2는 수소, 알킬 또는 아실이며;
Ar 은 COR3또는 SO2R4이고;
R3은 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 및 알킬아릴아미노이며;
R4는 치환되거나 비치환된 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X 는 CH2, O, S, SO, SO2또는 NR5(여기서, R5는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, SO2R6, COR7, CSR8, PO(R9)2로부터 선택되거나 W와 환을 형성할 수 있다)이고;
R6은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노이며;
R7은 수소, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노 및 알킬아릴아미노이고;
R8은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노이며;
R9는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬이고;
W 는 수소 또는 하나 이상의 저급 알킬 부분이거나, 혹은 2 개의 인접 또는 비인접 탄소간의 (그래서 융합환을 형성하는) 알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 가교이며;
Y 는 독립적으로 하나 이상의 수소, 히드록시, SR10, SOR4, SO2R4, 알콕시, 아미노 {여기서, 아미노는 화학식 NR11R12(식 중 R11및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, SO2R6, COR7, CSR8, PO(R9)2로부터 선택된다)이다} 이고;
R10은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴이며;
Z 는 존재하지 않거나 스피로 부분, 또는 헤테로고리환상에 치환된 옥소기이고;
n 은 1∼3 이다].
화합물 제조:
화학식 (I) 의 히드록삼 화합물을 다양한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 일반 반응식은 하기를 포함한다.
Y 부분의 제조
Y 의 제조를 위해 당업자가 헤테로고리성 환의 제조 전후 또는 동시에 Y 를 제조하는 것을 선택할 수 있다. 명확히 하기 위해, W 및 Z 부분을 하기에 나타내지 않았다. 하나 이상의 Y 및 Z가 화학식 I 의 화합물에 존재할 수 있다. Y 가 고리 질소에 인접하지 않는 화합물에 대해, 그런 화합물의 바람직한 제조 방법은 하기이다;
R 이 유도가능한 기이거나 제조 또는 치환될 수 있는 경우, 상기 화합물은 공지되거나 공지 방법으로 제조된다. (A) 를 이의 유사 술타메스테르로 전환시키고 R 을 조작하여 상기 또는 후속 단계동안 (B) 를 제공한다. Y 및 Z 를 첨가 또는 변경시킨후, 적당히 반응시켜 R1을 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 단계는 히드록실 아민으로 처리하는 것을 염기성 조건하에서 포함하여 화학식 I(C) 의 화합물을 제공한다.
헤테로고리성 환의 제조를 위해 당업자가 헤테로고리성 환의 제조 전후 또는 동시에 Y 를 제조하는 것을 선택할 수 있다. 명확히 하기 위해, W, Y 및 Z 부분을 하기에 나타내지 않았다. 하나 이상의 W, Y 및 Z 를 화학식 I 의 화합물에 존재할 수 있다. X 가 질소인 화합물에 대해, R5의 바람직한 제조 방법을 하기에 나타낸다. 하기 반응식에서, L 은 임의 수용가능한 이탈기이고, B 는 상기와 같이 차단기이고, Boc 는 바람직하고 선행기술에서 인정된 차단기의 예이다. 당업자는 차단기의 선택이 유기화학 분야에서 일하고 있는 당업자의 기술내에 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, Boc의 선택이 요구되지 않지만 바람직하다.
아미드 질소에 부착된 2 개의 상이한 기를 함유하는 화합물에 대해 환 형성의 바람직한 방법을 하기한다. 헤테로고리성 환의 제조를 위해 당업자가 헤테로고리성 환의 제조 전후 또는 동시에 Y 를 제조하는 것을 선택할 수 있다. 명확히 하기 위해, W, Y 및 Z 부분을 하기에 나타내지 않았다. 하나 이상의 W, Y 및 Z 를 화학식 I 의 화합물에 존재할수 있다.
황으로서 X 를 갖는 본 발명을 달성하기 위한 또다른 허용가능한 방법은 하기 도식을 포함하는 것이다. 이 방법은 술타메스테르의 형성 및 이작용성 부분과의 계속적인 반응이 가능하다. 하기 도식에 기재되어 있는 OH 는 1차 히드록실이 바람직하다. 폐환은 표준 방법을 사용한다. 분자의 작용화 및 합성은 하기에 따라 진행한다.
X 는 황인 경우, 헤테로고리환의 합성은, 고리가 형성된 후에 달성될 수 있다. 예를 들어, 공지된 방법을 사용하는 고리 황 원자의 산화는 하기와 같이 상응하는 술폭시드 및 술폰을 제공할 수 있다.
헤테로고리 환 중 산소를 함유하는 화합물에 대해, 고리 형성의 바람직한 방법을 나타낸다. 이작용성 부분, 예를 들어 할로 히드록시류는 하기와 같이 아지리딘과 반응한다. 할로 부분은 이탈기 역할을 하는데, 고리 닫힘 반응에 유용하다. 고리의 형성시, 발명의 합성은 하기와 같이 진행한다.
Z 부분의 제조
물론 당업자는 Y 의 제조에 사용가능한 반응식이 상기와 같이 Z 의 제조에 유용할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 기타 바람직한 방법을 독자를 위해 제공한다.
Z 가 케탈 또는 티오케탈인 경우 본 발명의 화합물을 환에서 카르보닐을 갖는 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 화합물은 공지 방법으로 제조되며, 상기 화합물의 다수가 공지되거나 상용가능하다. 그래서 당업자는 히드록시, 아미노, 이미노, 알콕시, 옥소 또는 임의 기타 기를 카르보닐 화합물로 제조할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 케탈, R1또는 술판아미드의 제조 순서는 변할 수 있다.
본 발명의 스피로 화합물의 바람직한 제조 방법은 종래 기술에서 공지된 "보호기" 기술, 예컨대 티오케탈 또는 케탈 등을 이용한 카르보닐 화합물을 경유하는 것이다. 케탈, 아세탈 등을 종래 공지된 방법으로 카르보닐 화합물로부터 제조한다. 상기 카르보닐 화합물을 2-아미노 스피로 작용성을 제공하는 케톤 또는 락탐의 산화를 경유하여 고리성 히드록시 알킬렌 아민으로 제조할 수 있다.
다양한 화합물을 상기 반응식의 지침을 이용하여 유사한 방식으로 제공할 수 있다.
상기 반응식에서, R′가 알콕시 또는 알킬티오인 경우, 대응 히드록시 또는 티올 화합물을 표준 탈알킬화 과정을 이용하여 최종 화합물로부터 유도시킨다 (Bhatt, et al., "Cleavage of Ethers",Synthesis, 1983, pp. 249∼281).
이러한 단계는 목적 생성물의 수율을 증가시키기 위하여 다양해질 수 있다. 당업자는 또한 반응물, 용매, 및 온도의 현명한 선택이 성공적인 합성에 있어 중요한 요소임을 인식할 것이다. 최적 조건등의 결정은 틀에 박힌 것인 반면, 많은 화합물을 제조하는 것은 상기 반응식의 지시를 사용하여 유사한 유형으로 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질은 공지되어 있고, 공지된 방법으로 제조되거나, 또는 출발 물질로서 시판된다.
유기 화학 분야의 당업자는 추가 지시없이 유기 화합물의 기준 조작을 쉽게 수행할 수 있다는 것을 인식하게 된다; 즉, 당업자의 범주 및 실행 내에서 그러한 조작이 잘 수행된다는 것이다. 이는 카르보닐 화합물의 그에 상응하는 알코올로의 환원반응, 산화반응, 아실화반응, 방향족 치환반응, 친전자성 및 친핵성 에테르화반응, 에스테르화반응 및 비누화반응 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 조작의 예는 [March,Advanced Organic Chemistry(Wiley), Carey and Sundberg,Advanced Organic Chemistry(Vol.2) 및 Keeting,Heterocyclic Chemisty(all 17 volumes)] 와 같은 기본 문헌에 논의되어 있다.
당업자는 다른 기능성이 분자내에서 차단되거나 보호될때 특정한 반응이 가장 잘 수행되어 원하지 않는 어떤 부반응을 피하고/피하거나 반응의 수율을 증가시킨다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 종종 당업자는 그렇게 증가된 수율을 달성하거나 또는 원하지 않는 반응을 피하기 위해 보호기를 사용한다. 이러한 반응들은 문헌에서 발견되고 또한 당업자의 범주내에서 잘 이루어진다. 많은 이들 조작의 예는 예를 들면 [T. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis] 에서 찾을 수 있다. 물론 반응성 측쇄를 가진 출발물질로서 사용된 아미노산은 원하지 않는 부반응을 예방하기 위해 차단하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다. 결과적으로, 하나는 선택적으로 또다른 하나에 대해 예를 들면 키랄 출발물질, 촉매 또는 용매에 의해 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 1 개의 광학 이성질체를 제조할 수 있거나, 또는 두 입체 이성질체 또는 한번에 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 두 광학 이성질체를 제조할 수 있다 (라세미 혼합물). 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물로 존재할 수 있으므로, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 광학 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물은 키랄염, 키랄 크로마토그래피 등과 같은 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있다.
또한, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 1 개의 광학 이성질체 또는 입체 이성질체는 서로에 대해 바람직한 특성을 가질 수 있다. 그리하여 본 발명을 설명하고 청구할 때, 하나의 라세미 혼합물을 설명하는 경우, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 두 광학 이성질체, 또는 실제적으로는 그밖의 다른 것이 없는 입체 이성질체 또한 설명하고 청구한다는 것을 명확히 숙고한다.
사용 방법
메탈로프로테아제 (MP) 는 세포외 단백질 및 당단백질을 함유하는 세포외 매트릭스를 파괴함으로써 부분적으로 인체 작용에서 발견된다. 이러한 단백질 및 당단백질은 인체에서 조직의 크기, 형상, 구조 및 안정성을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 메탈로프로테아제의 억제제는 적어도 부분적으로는 그러한 단백질의 파괴로 인해 생기는 질환을 치료하는데 유용하다. MP 가 조직 개조와 밀접하게 관련된다는 것은 공지되어 있다. 이러한 활성의 결과로서 이들은 하기와 관련된 많은 질환에 대해 활성을 가진다고 알려졌다:
·관절염, 다발성 경화증 등과 같은 퇴행성 장애를 포함하는 조직의 파손; 인체내 전이 또는 조직의 이동성:
·섬유증 질환, 상처, 양성 증식 등을 포함하는 조직의 개조.
본 발명의 화합물은 질환, 질병 및/또는 프로테아제군에 의한 원하지 않거나 상승된 활성을 특징으로 하는 원치않는 증상을 치료한다. 예를 들어 이 화합물은·구조 단백질 (즉, 조직의 안정성 및 구조를 유지하는 단백질) 을 파괴하고;·사이토카인 상승 조절, 및/또는 사이토카인 프로세싱 및/또는 염증, 조직 붕괴 및 다른 질병과 관련된 것을 포함하는 세포간/세포내 신호전달을 방해하며 [Mohler KM, et al, Nature 370 (1994) 218∼220, Gearing AJH, et al, Nature 370 (1994) 555∼557, McGeehan GM, et al, Nature 370 (1994) 558∼561]; 및/또는
·치료할 대상에게 원하지 않은 프로세스, 예를 들어 정자 성숙, 난자 수정 등과 같은 프로세스를 촉진하는 것을 특징으로 하는 프로테아제를 억제하는데 사용될 수 있다:한다.
여기서, 사용된 바와 같이, "MP 관련 장애" 또는 "MP 관련 질환" 은 질환 또는 장애의 생물학적 징후 또는 장애를 가져오는 생물학적 캐스캐이드에 있어서 혹은 장애의 증상으로서 원하지 않거나 상승된 MP 활성을 수반하는 것이다. 이러한 MP "관련성" 은 하기를 포함한다;
·그 활성이 유전적으로 상승되었건, 감염에 의해 상승되었건, 자가면역, 외상, 생물역학적 원인, 생활 양식 [예를 들면, 비만] 에 의해 상승되었건, 또는 몇가지 다른 원인에 의해 상승되었건간에, 장애 또는 생물학적 증후의 "원인" 으로서 원하지 않거나 상승된 MP 활성;
·질환 또는 장애의 관찰가능한 증후의 부분으로서의 MP, 즉 질환 또는 장애는 증가된 MP 의 활성으로 측정가능하고, 또는 임상적 관점에서 원하지 않거나 상승된 MP 수준은 장애를 나타낸다. MP 가 질환 또는 장애의 "보증" 일 필요는 없다;
·원하지 않거나 상승된 MP 활성은 질환 또는 장애를 일으키거나 그와 관련되는 생화학적 또는 세포적 캐스캐이드의 부분이다. 이러한 관점에서, MP 활성의 억제는 캐스캐이드를 저지하고, 그리하여 장애를 제어한다.
유리하게는, 많은 MP 가 인체 전체에 걸쳐 균일하게 분포되지 않는다. 그러므로, 다양한 조직내에 발현된 MP 의 분포는 종종 그러한 조직에 특이적이다. 예를 들면, 관절내 조직의 파손과 관련된 메탈로프로테아제의 분포는 다른 조직에서 발견되는 메탈로프로테아제의 분포와 동일하지 않다. 그러므로, 활성 또는 효능에 있어 필수적이지 않다 할지라도, 특정한 장애는 영향을 받은 조직 또는 신체의 국부에서 발견된 특이한 MP 에 작용하는 화합물로 바람직하게 치료된다. 예를 들면, 관절 (연골세포) 에서 발견된 MP 에 대해 더 높은 친화도 및 억제도를 나타내는 화합물은 그곳에서 발견된 장애를 치료하는데 있어 덜 특이적인 다른 화합물보다 바람직하다.
또한, 특정 억제제는 특정 조직에 대해 다른 것들보다 더 생물학적 이용이 가능하고, 상기의 선택성을 가진 억제제를 선택하는 이러한 합리적인 선택은 장애, 질환 또는 원치않는 증상에 대한 특이적인 치료를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 중추 신경계로 침투하는 그들의 능력에 있어 다양하다. 그러므로 특히 중추 신경계 외부에서 발견된 MP 를 통해 중개되는 효과를 생성하기 위해 화합물을 선택할 수 있다.
특정 MP 에 대한 MP 억제제의 특이성을 결정하는 것은 그 분야의 당업자들에 달려있다. 적합한 검정 조건은 문헌에서 알 수 있다. 특히 스트로멜리신 및 콜라게나아제에 대한 검정이 공지되어 있다. 예를 들어, U.S.특허 제 4,743,587 호는 [Cawston, et al.,Anal Biochem(1979) 99:340∼345] 의 방법을 참고로 한다. 검정에서 합성 물질을 사용하는 것은 [Weingarten, H., et al.,Biochem Biophy Res Comm(1984) 139:1184∼1187] 에 의해 기술되었다. 물론, MP 에 의한 구조 단백질의 파괴를 분석하는 어떠한 표준 방법도 사용될 수 있다. 물론, 메탈로프로테아제 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌에서 발견되는 검정, 또는 그의 변형법으로 테스트할 수 있다. 본 발명의 화합물의 억제 활성을 확인하는데 분리된 메탈로프로테아제 효소를 사용될 수 있고, 또는 조직을 파괴할 수 있는 효소의 부류를 함유하는 조 추출물을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 MP 억제 효과의 결과로서, 본 발명의 화합물은 또한 그들의 메탈로프로테아제 활성에 의한 하기의 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 예방 또는 급성 치료에 유용하다. 이들은 의약 또는 약물학 분야의 당업자가 원하는 어떠한 방식으로든 투여된다. 바람직한 투여 경로는 치료될 질환의 증상, 및 선택된 투약 형태에 좌우된다는 것은 당업자에게는 곧 명백하다. 전신성 투여의 바람직한 경로는 경구적 또는 비경구적 투여를 포함한다.
그러나, 당업자는 많은 질환에 있어 영향을 받은 국부에 MP 억제제를 직접 투여하는 것에 대한 이점을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들면, 외과적 외상 (예를 들면, 혈관성형술) 에 의해 영향을 받은 국부, 상처 또는 화상에 의해 영향을 받은 국부 (예를 들면, 피부에 국소적으로) 에 직접 MP 억제제를 투여하는 것이 유리할 수 있다.
뼈의 개조는 MP 와 관련되어 있으므로, 본 발명의 화합물은 인공 보철물이 느슨해지는 것을 방지하는데 유용하다. 선행기술에 있어서 인공 보철물이 느슨해짐에 따라 고통스러워지고, 더 나아가서는 뼈의 손상을 일으킬 수 있으므로 교체가 요구된다는 것이 알려졌다. 그러한 인공 보철물의 교체 필요성은 예를 들면 골절 교체 (예를 들면 엉덩이, 무릎 및 어깨 교체), 의치를 포함한 치아 보철, 턱뼈 및/또는 하악골에 고정된 브리지 및 인공 보철물에서의 교체 필요성을 포함한다.
MP 는 또한 심혈관계 (예를 들면, 울혈성 심부전증) 의 개조에서도 활성을 가진다. 혈관성형술이 기대했던 오랜 기간의 부전율 (시간에 걸친 재닫힘) 보다 더 높은 부전율을 갖는 이유 중 하나는 신체에 의해 혈관의 기저막에 대한 "손상" 으로 인지될 수 있는 것에 대한 반응에서 MP 활성이 바람직하지 않거나 또는 상승되었기 때문이라는 것이 제안되었다. 그러므로, 팽창된 심근장애, 울혈성 심부전증, 동맥경화증, 플라크 파열, 재환류 상해, 허혈증, 만성 폐색성 폐질환, 혈관성형 재발협착증 및 대동맥류와 같은 징후에 있어 MP 활성을 제어하는 것은 어떤 다른 치료의 장기적 성공을 증가시킬 수 있거나, 또는 그 자체의 치료가 될 수 있다.
피부 케어에 있어, MP 는 피부의 개조 또는 "교체 (turnover)" 와 관련된다. 결과적으로, MP 의 제어는 주름 회복, 제어 및 예방 및 자외선으로 유도된 피부 손상의 회복을 포함하는 (그러나, 이에 제한되지 않음) 피부 증상의 치료를 개선시킨다. 그러한 치료는 예방적 치료 또는 생리적인 징후가 명백해지기 전의 치료를 포함한다. 예를 들어, MP 는 자외선에 의한 손상을 방지하기 위해 노출전 치료로서 적용될 수 있고/있거나 노출후의 손상을 방지하거나 최소화하기 위해 노출중 또는 노출후에 적용될 수 있다. 또한, MP 는 메탈로프로테아제 활성을 포함하는, 비정상적인 교체에서 기인하는 비정상적인 조직에 관한 피부 장애 및 질환, 예를 들면, 수포성 표피박리증, 건선, 공피증 및 아토피성 피부염과 관련이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 상처 또는 예를 들어 화상에 뒤따르는 조직의 "수축" 을 포함하는 피부에 대한 "보통의" 손상의 결과를 치료하는 데에도 유용하다. MP 억제는 또한 상처 예방, 및 사지 재부착 및 치료저항성 수술 (레이저 또는 절개에 의한) 과 같은 그러한 적용을 포함하는 정상적인 조직 성장의 촉진을 위한 피부 관련 외과적 처치에도 유용하다.
또한, MP 는 뼈와 같은 다른 조직의 불규칙적인 개조를 수반하는 질환, 예를 들면 골경화증 및/또는 골다공증, 또는 특수 기관에 대해서는 간경변증 및 섬유성 폐질환과 같은 질환에 관련된다. 다발성 경화증과 같은 질환에서와 유사하게, MP 는 뇌혈관 장벽 및/또는 신경 조직의 미엘린 수초의 불규칙적인 모델링과 관련될 수 있다. 그러므로, MP 활성을 제어하는 것은 그러한 장애를 치료, 예방, 및 조절하는 방법으로서 사용될 수 있다.
MP 는 또한 거대세포바이러스; [CMV] 망막염; HIV, 및 그 결과 증후군인 AIDS 를 포함하는 많은 감염과도 관련되는 것으로 생각된다.
MP 는 또한 주위 조직이 파손될 필요가 있는 장소에 맥관섬유종 및 혈관종에서와 같이 새로운 혈관이 생기게 하는 여분의 혈관신생과 관련이 있을 수 있다.
MP 는 세포외 매트릭스를 파괴하기 때문에, 이러한 효소의 억제제는 예를 들면 배란 방지, 난자의 세포외 환경으로 및 그를 통한 정자의 침투, 수정된 난자의 착상 방지 및 정자 성숙의 방지에 있어서 출생 조절제로서 사용될 수 있다는 것이 고려된다.
또한 이들은 조산 및 유산을 방지하거나 또는 중지하는데 유용한 것으로도 여겨진다.
MP 는 염증 반응, 및 사이토카인의 프로세싱과 관련되기 때문에 이 화합물은 또한 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련 폐질환, 류마티스성 관절염, 통풍 및 레이터(Reiter's) 증후군을 포함하는 염증반응이 주요한 질환에 대한 용도의 항염증제로서도 유용하다.
자가면역이 장애의 원인인 경우, 면역 반응은 종종 MP 및 사이토카인 활성을 이끌어낸다. 그러한 자가면역 장애를 치료하는데 있어 MP 의 제어는 유용한 치료 방법이다. 그러므로 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 및 자가면역성 각막염을 포함하는 장애를 치료하는데 MP 억제제를 사용할 수 있다. 때때로 자가면역성 치료의 부작용으로 MP 에 의해 매개되는 다른 증상이 악화되기도 하는데, 여기서, MP 억제제 치료는 예를 들면, 자가면역치료에 의해 유도된 섬유증에도 효과적이다.
또한, 폐질환, 기관지염, 폐기종(emphysema), 낭종성 섬유증, 급성 호흡기억제 증후군(특히 급성 상 반응) 을 포함한 다른 섬유성 질환은 이러한 형태의 치료에 적합하다.
MP 가 외인성 제제에 의해 조직의 원하지 않는 붕괴에 연류된 곳에 있어, 이들은 MP 억제제로 처리될 수 있다. 예를 들어, 이들은 방울뱀에게 물린 상처의 해독제, 안티 베시컨트(anti-vessicant)로서, 알레르기성 염증, 폐혈증 및 쇼크의 치료에 있어 유효하다. 또한 이들은 구충제(예컨대 말라리아) 및 항감염약으로서 유용하다. 또한, 이들은 구충제 (예컨대, 말라리아) 및 항감염제로서도 유용하다. 예를 들어, 이들은 헤르페스(herpes), "감기" (즉, 코 바이러스성 감염), 뇌막염, 간염, HIV 감염 및 AIDS 의 원인이 되는 바이러스성 감염을 포함한 바이러스성 간염을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 여겨진다.
MP 억제제는 또한 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 근육 영양 장애, 당뇨에 기인한 합병증, 특히 조직의 생존력의 손실을 유발하는 것, 응집, Graft vs Host 질환, 백혈병, 악액질, 식욕 부진, 단백뇨, 및 아마 모발 성장의 억제를 치료하는 데에 유용하다.
어떠한 질병, 증상 또는 장애에 대하여, MP 억제 작용은 바람직한 치료 방법이 될 것으로 생각된다. 상기 질병, 증상 또는 장애들은 관절염(골관절염 및 류마티스성 관절염을 포함함), 암(특히 종양 증식 및 전이의 예방 또는 억제), 안질환(특히, 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화, 및 익상편) 및 잇몸 질환(특히 치주 질환, 치육염) 을 포함한다.
한정적이지는 않으나, 관절염(골관절염 및 류마티스성 관절염을 포함)의 치료에 바람직한 화합물들은 메탈로프로테아제 및 디스인테그린 메탈로프로테아제에 대하여 선택성이 있는 화합물들이다.
한정적이지는 않으나, 암(특히 종양 증식 및 전이의 예방 또는 억제)의 치료에 바람직한 화합물들은 젤라티나제 또는 타입 IV 콜라게나제를 선택적으로 억제하는 화합물들이다.
한정적이지는 않으나, 안질환(특히, 각막 궤양, 각막 치유 결핍, 황반 퇴화 및 익상편)의 치료에 바람직한 화합물은 메탈로프로테아제를 광범위하게 억제하는 화합물들이다. 바람직하게 상기 화합물들은 국소적으로, 더욱 바람직하게는 드롭 또는 겔로서 투여된다.
한정적이지는 않으나, 잇몸 질환 (특히 치주질환, 및 치육염)의 치료에 바람직한 화합물은 콜라게나제를 선택적으로 억제하는 화합물이다.
조성물:
본 발명의 조성물은 하기를 함유한다:
(a) 안전 및 유효량의 화학식 (I)의 화합물; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체.
앞서 설명한 바와 같이, 수많은 질환들이 과도한 또는 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다. 상기는 종양 전이, 골관절염, 류마티스성 관절염, 피부 염증, 궤양, 특히 각막의 궤양, 감염에 대한 반응, 치주염 등을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기의 부작용을 수반하는 질병에 대한 치료에 있어 유용하다.
따라서, 발명의 화합물은 상기 질병들의 치료 또는 예방법에서의 용도를 위해 약학 조성물로 제형화될 수 있다. Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 최신판)에 개시된 것과 같은 표준 약제 배합 기술이 사용된다.
화학식(I)의 화합물의 "안전 및 유효량"은 과도한 부작용 (예를 들어 독성, 자극, 또는 알레르기 반응)없이 포유류에 있어 활성 부위에서 메탈로프로테아제를 억제하기에 유효하고, 본 발명에서 사용된 경우 합리적인 약효/독성 (benefit/risk) 비로 균형을 맞추는 양이다. 특정 "안전 및 유효량"은 명백하게 치료시 특별한 조건, 환자의 신체 증상, 처리의 지속, 동반된 치료(어떠한 것이든), 사용될 특정 투약 형태, 사용된 담체, 그안에 화학식(I)의 화합물의 용해도, 및 조성물을 위하여 요구되는 투여 식이요법에 따라 변화한다.
주된 화합물에 추가로, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기서, 사용된 용어"약제학적으로 허용가능한 담체"는 1 종 이상의 상용성있는 고체 또는 액체 충전 희석제 또는 포유류에게 투여하기 위해 적절한 캡슐화 물질을 의미한다. 이 때 사용된 "상용성"이라는 용어는 조성분의 성분이 본 발명의 화합물과, 서로, 통상의 사용 조건하에서 조성물의 약제학적 효율을 실질적으로 감소시키는 어떠한 상호 작용도 없는 방식으로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 물론 충분히 순도가 높고 충분히 독성이 낮아서 이들을 동물, 특히 치료될 포유류에게 투여하기에 적절하게 되어야 한다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 그들의 성분으로서 역할을 할 수 있는 화합물의 예는 락토스, 글루코오스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스와 그 유도체들; 분말화된 트래가칸트(tragacanth); 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마의 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; TWEENS 와 같은 유화제; 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향미제; 타정제, 안정화제; 항산화제; 방부제; 발열성 물질이 없는 물; 등장 식염수; 및 포스페이트 완충액 이다.
본 발명의 화합물과 혼합하여 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다.
만일 본 발명의 화합물을 주사할 경우, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 담체는 혈액-상용성 현탁제를 갖는 멸균 생리학적 식염수로 이들의 pH 는 약 7.4 로 조절된다.
특히, 전신 투여를 위한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당, 전분, 셀룰로스 및 그 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 칼슘 술페이트, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충액, 유화제 및 등장 식염수, 및 발열성 물질이 없는 물을 포함하다. 비경구 투여를 위해 바람직한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨유를 포함한다. 바람직하게, 비경구용 투여를 위한 조성물에 있어, 약제학적으로 허용가능한 담체는 총 조성물 의 약 90 중량% 이상으로 이루어져 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 사용된 바와 같이, "단위 투여 형태"는 화학식(I)의 화합물의 임의량을 함유한 본 발명이 조성물로서 동물, 바람직하게 포유류 대상에 적절한 의료 행위에 따라 단일 투여량으로 투여되기에 적절한 것이다. 상기 조성물은 바람직하게는 약 5 mg 내지 약1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg 내지 300 mg 의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물은 (예를 들어) 경구, 직장, 국소, 비강, 눈을 통한 또는 비경구 투여에 적합한 각종의 형태로 존재한다. 원하는 투여의 특정 경로에 따라서, 당해 분야에 공지된, 약제학적으로 허용가능한 다양한 담체가 사용될 수 있다. 이들은 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 히드로트로프, 계면 활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화학식 (I) 의 화합물의 억제 활성을 실질적으로 간섭하지 않는, 임의 약제학적으로 활성인 재료가 포함될수 있다. 화학식 (I)의 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화학식 (I)의 화합물의 단위 투약 당 투여를 위한 실제적인 재료의 양을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에서 유용한 투약 형태를 만들기 위한 기술 및 조성물은 하기의 참고 문헌에 기재되어 있으며, 여기서, 참고로 혼합된다:Modern Pharmaceutics, Chapters 9 및 10 (Banker Rhodes, editors, 1979); Lieberman et al.,Pharmaceuticals Dosage Forms: Tablets(1981); 및 Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms2d Edition (1976).
주된 화합물에 추가로, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기서, 사용된 용어"약제학적으로 허용가능한 담체"는 동물, 특히 포유류에게 투여하기위해 적절한 1 종 이상의 상용성있는 고체 또는 액체 충전 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 이 때 사용된 "상용성"이라는 용어는 조성분의 성분이 본 발명의 화합물과, 서로, 통상의 사용 조건하에서 조성물의 약제학적 효율을 실질적으로 감소시키는 어떠한 상호 작용도 없는 방식으로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 물론 충분히 순도가 높고 충분히 독성이 낮아서 이들을 동물, 바람직하게는 치료될 포유류에게 투여하기에 적절하여야 한다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 그들의 성분으로서 역할을 할 수 있는 화합물의 예는 락토스, 글루코오스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스와 그 유도체들; 분말화된 트래가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제; 칼슘 술페이트; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마(theobroma)의 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; TWEENS 와 같은 유화제; 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 향미제; 타정제, 안정화제; 항산화제; 방부제; 발열성 물질이 없는 물; 등장 식염수; 및 포스페이트 완충액 이다.
본 발명의 화합물과 혼합하여 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다.
만일 본 발명의 화합물을 주사할 경우, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 담체는 혈액-상용성(blood-compatible) 현탁제를 갖는 멸균 생리학적 식염수로 이들의 pH는 약 7.4로 조절된다.
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말을 포함한 각종 경구 투약의 형태가 사용될 수 있다. 이러한 경구 형태는 안전 및 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 통상 약 5 % 이상, 및 바람직하게는 약 25 % 내지 약 50 %의 화합물을 함유한다. 정제는 압축, 정제 저작(titurate), 장용(enteric) 코팅, 당-코팅, 필름 코팅, 또는 다중 압축될 수 있으며, 적절한 바인더, 윤활제, 희석제, 분해제, 착색제, 향미제, 흐름-유도제, 및 용융제를 포함한다. 액체 경구 투여 형태는 수용액, 유화액, 현탁액, 거품이 일지 않는 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 거품이 이는 과립으로부터 구성된 비등성의 제제를 포함하며, 이들은 적절한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 향미제를 함유한다.
경구 투여를 위한 단위 투약 형태의 제제에 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당해 기술 분야에서 공지되어 있다. 정제는 통상 비활성의 희석제로서 기존의 약제학적으로 상용성이 있는 보조제, 예를 들면 칼슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 바인더, 예를 들어 전분,젤라틴 및 수크로스; 분해제, 예를 들어 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크를 함유한다. 이산화 규소와 같은 글리단트(Glidant) 를 사용하여 분말 혼합물의 유동 특성을 향상시킬 수 있다. 외관을 위해 FDC 색소와 같은 착색제를 사용할 수 있다. 저작정용 보조제로서, 아스파르탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 과일 향료와 같은 감미제 및 향미제를 사용할 수 있다. 캡슐은 통상 상기에 개시된 고체 희석제 1 이상을 함유한다. 담체 성분의 선택은 맛, 가격 및 저장 안정성 등과 같은 부차적인 고려 사항에 따르나, 본 발명의 목적에 결정적인 것은 아니며, 당해 기술 분야에 숙련자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
또한, 경구용 조성물은 액체 용액, 유탁액, 현탁액 등을 포함한다. 상기 조성물의 제제를 위해 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당해 기술 분야에서 공지된 것이다. 시럽, 엘릭시르, 유탁액 및 현탁액을 위한 통상적인 담체의 조성물은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액의 경우, 통상의 현탁제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트래가칸트 및 나트륨 아르기네이트를 포함한다; 통상의 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함한다; 그리고, 통상의 방부제는 메틸파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 앞서 개시한 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 1 이상의 성분을 추가 함유할 수 있다.
상기의 조성물은 통상의 방법에 의해 pH 또는 시간-의존성 코팅으로 도포되어 원하는 국소 적용 부위내에 또는 다양한 시간대에 원하는 작용을 연장하기 위해 위장 내에서 목적 화합물이 방출되도록 한다. 이러한 투약 형태는 제한되지 않으며, 통상 1 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라기트(Eudragit) 코팅, 왁스 및 쉘락(shellac) 을 포함한다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 기타의 약물 활성 성분을 함유할수 있다.
목적 화합물의 전신 운발을 달성하기 위한 기타의 조성물들은 설하, 구강 및 비강 투약 형태를 포함한다. 상기의 조성물들은 통상 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 용해성 충전제 물질; 및 아카시아, 미세결정성 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 바인더 1 종 이상을 함유한다. 상기 개시된 글리단트, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향미제 또한 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 조성물을 대상물의 표피 또는 상피 조직상에 직접 바르거나 펼침에 의해 또는 "패치" 를 경유하여 경피적으로 대상물에 국소 적용될 수 있다. 상기 조성물들은 예를 들어 로션, 크림, 용액, 겔 및 고체를 포함한다. 이러한 국소 조성물은 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물을 안전 및 유효량, 통상 0.1 % 이상, 및 바람직하게는 약 1 % 내지 약 5 % 로 함유한다. 국소 투여를 위한 적절한 담체는 바람직하게는 연속적인 필름으로서 피부상의 위치에 남아있어서, 땀 또는 침수에 의해 잘 제거되지 않는다. 통상, 담체는 특성에 있어 유기성이며 화학식 (I)의 화합물을 그 안에 분산 또는 용해시킬 수 있다. 담체는 약제학적으로 허용 가능한 연화제, 유화제, 증점제, 용매 등을 포함할 수 있다.
투여 방법:
본 발명은 동물, 바람직하게는 포유류 대상물에서 상기 대상물에 화학식 (I)의 화합물의 안전 및 유효량을 투여함에 의해 과도한 또는 원하지 않는 메탈로프로테아제의 활성과 관련된 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 여기서, 사용된 "과도한 또는 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성에 관련된 질환" 은 단백질 분해에 의해 특징지워지는 질환이다. 본 발명의 방법은 골관절염, 치주염, 각막 궤양, 종양 침입 및 류마티스성 관절염과 같은 장애를 치료하는 데에 유용하다.
화학식 (I)의 화합물 및 본 발명의 조성물은 국부적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 전신 적용은 화학식 (I)의 화합물을 신체의 조직에 도입하는 어떠한 방법, 즉, 관절내 (특히, 류마티스성 관절염의 치료에), 초내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장 및 경구 투여를 포함한다.본 발명의 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 경구로 투여한다.
치료의 지속 및 치료가 국부적 또는 전신적인지 아닌지 뿐만 아니라, 투여될 억제제의 구체적인 투여량은 상호 의존적이다. 투약 및 치료법은 특정 화학식 (I)의 화합물, 치료 지침, 화학식 (I)의 화합물이 억제되어야 할 메탈로프로테아제의 부위에서 최소 억제 농도에 도달하는 능력, 대상물의 개인적 특성 (예를 들어 체중), 치료법과의 순응, 및 치료의 부작용의 존재 및 정도와 같은 인자에도 의존한다.
통상, 전신 투여를 위해 하루에, 성인(체중 약 70 킬로그램)에 대해 약 5 ㎎ 내지 약 3000 ㎎, 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 화학식 (I) 의 화합물이 투여된다. 이러한 투약 범위는 단지 예시일 뿐이며, 일일투여는 상기 나열된 인자들에 따라 조절된다.
류마티스성 관절염의 치료를 위한 바람직한 투여 방법은 경구 또는 관절내 주사를 경유한 비경구 투여이다. 당해 분야에서 공지되어 있으며 실시되고 있는 바와 같이, 비경구투여를 위한 모든 조성물은 멸균상태여야 한다. 포유류를 위해, 특히 인간의 경우(체중을 대략 70 킬로그램으로 가정하였을 때) 개개의 투여량은 약 10㎎ 내지 1000㎎이 바람직하다.
바람직한 전신 투여의 방법은 경구 투여이다. 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의, 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎ 의 개별 투여량이 바람직하다.
국부 투여는 화학식 (I)의 화합물을 전신적으로 송달하기 위해, 또는 대상물을 국부적으로 치료하기 위해 사용될 수 있다. 국부적으로 투여될 화학식 (I)의 화합물의 양은 피부 민감성, 치료될 조직의 유형 및 위치, 투여될 조성물 및 담체, 투여될 화학식 (I)의 특정 화합물 뿐만 아니라 치료될 특정 질환 및 요구되는 전신적 (국소적과 구별되는) 효과와 같은 인자들에 의존한다.
본 발명의 억제제는 목적하는 리간드를 사용함에 의해 메탈로프로테아제가 축적되는 특정 위치를 목표로 할 수 있다. 예를 들어, 종양 내에 함유된 메탈로프로테아제에 대한 억제제에 초점을 맞추기 위해, 억제제는 일반적으로 면역독의 제제내에서 통상 이해되는 것과 같이 종양 마커와 면역 반응을 하는 항체 또는 그들의 조각에 접합되어 있다. 목적 리간드는 또한 종양에 존재하는 수용체에 적합한 리간드가 될 수 있다. 의도된 목적 조직을 위해 마커와 특정하게 반응하는 목적 리간드가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 목적하는 리간드와 결합하는 방법은 공지되어 있으며 담체에 결합하는 하기의 기재와 유사하다. 결합체는 제형화되고 상기에 기재된 바대로 투여된다.
국소 증상을 위해서는 국부 투여가 바람직하다. 예를 들어 궤양된 각막을 치료하기 위해, 감염된 눈에 직접적 적용은 안약 또는 에어로졸로서 제제를 사용할 수 있다. 각막 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 겔, 드롭 또는 연고로서 제형화되거나 콜라겐 또는 친수성 고분자 실드(shield)내로 혼합될 수 있다. 재료는 콘택트 렌즈 또는 레조버(resovoir)로서, 또는 결막하(subconjunctival) 조성물로서 삽입될 수 있다. 피부 염증을 위한 치료를 위해, 화합물은 국부적으로 및 국소적으로 겔, 페이스트, 고약 또는 연고내에서 적용된다. 따라서, 치료의 형태는 증상의 성격을 반영하며, 선택된 경로에 적절한 제제가 당해 기술 분야에서 이용 가능하다.
물론, 상기 모두에 있어 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 혼합물로서 투여할수 있으며, 조성물은 나아가 추가의 약제 또는 부형제를 적용에 적절하게 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부는 또한 포유류의 메탈로프로테아제에 대하여 나타내는 것보다 통상 보다 낮은 수준을 나타내는 박테리아성 메탈로프로테아제를 억제하기도 한다. 일부 박테리아성 메탈로프로테아제는 억제제의 입체 화학에 보다 덜 의존적으로 보이는 반면, 포유류의 메탈로프로테아제를 비활성화하는 그들의 능력에 있어 부분입체 이성질체 간에 상당한 차이를 나타낸다. 따라서, 활성의 패턴이 포유류 및 박테리아성 효소를 구별하기 위해 사용될 수 있다.
항체의 제조 및 용도:
본 화합물은 또한, 본 화합물에 대해 면역 특이적인 항혈청을 제조하기 위한 면역법 프로토콜에 사용될 수 있다. 본 화합물이 비교적 적다면, 통상적으로 사용되는 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH) 또는 혈청 알부민 담체와 같은 항원으로 작용하지 않는 담체에 커플링시키는 것이 유리하다. 카르복실 작용성을 가진 이러한 화합물은, 당해 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법에 의해 담체에 커플링시킬 수 있다. 예를 들면, 카르복실 잔기를 알데히드로 환원시키고, 단백질 기재의 담체내의 측쇄 아미노기와 반응시킨 후, 선택적으로 이미노 결합을 환원시킴으로써 담체에 커플링시킬 수 있다. 카르복실 잔기는 또한, 디시클로헥실 카르보디이미드 또는 다른 카르보디이미드 탈수제와 같은 축합제를 사용하여 측쇄 아미노기와 반응시킬 수 있다.
커플링을 수행하기 위해 연결 화합물을 또한 사용될 수 있다: 호모 이작용성 결합제 및 헤테로 이작용성 결합제를 Pierce Chemical Company, Rockford, III 로부터 구입할 수 있다. 그 다음, 수득한 면역원성 복합체를 적당한 포유류 대상, 예컨대, 마우스, 토끼 등에 주입할 수 있다. 적당한 프로토콜은 혈청내에서 항체를 제조하는 방법에 따라, 보조제의 존재하에 면역원을 반복하여 주입하는 것을 포함한다. 면역 혈청의 역가는, 본 발명 화합물을 항원으로 사용하여, 당해 기술분야에서 보편적인 면역측정 방법을 이용하면 쉽게 측정할 수 있다.
수득된 항혈청을 직접 사용하거나, 면역시킨 동물의 말초 혈액 임파구 또는 비장을 수집하여 항체 생산 세포를 죽지 않게 만든 후, 통상적인 면역측정 방법을 사용하여 적당한 항체를 생산하는 것인지를 확인할 수 있다.
그 다음, 다클론성 또는 단일클론성 제제를 본 발명의 화합물을 포함한 치료법 또는 예방법을 감시하는 데에 사용한다. 본 발명의 항체 제제를 사용한 통상적인 면역측정 기술을 사용하여 처리하는 프로토콜중에 다양한 시간에 투여한 억제제의 존재에 대해, 혈액, 혈청, 뇨 또는 타액으로부터 유도된 것과 같은 적당한 샘플을 시험할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한, 표준 커플링 방법을 사용하여, 표지, 예컨대, 신티그래피 표지, 예컨대, 테크네튬 99 또는 I-131 에 커플링될 수 있다. 표지된 화합물을 생체내 투여하여 하나 이상의 메탈로프로테아제의 과잉량의 위치를 특정한다. 메탈로프로테아제에 선택적으로 결합하는 억제제의 능력을 이용하여, 그 자리에서 이들 효소의 분포 지도를 그릴 수 있다. 이 기술은 또한, 조직학적 방법에 사용될 수 있고, 표지된 본 발명 화합물은 경쟁적 면역측정법에 사용될 수 있다.
하기 비제한적 실시예로써, 본 발명의 화합물, 조성물 및 용도를 설명한다.
필요에 따라1H 및13C NMR, 원소 분석, 질량 스펙트럼 및/또는 IR 스펙트럼을 사용해서 화합물을 분석한다.
전형적으로 불활성 용매를 사용하는데 건조 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 소듐 및 벤조페논을 증류해서 테트라히드로푸란 (THF) 로 만들고, 칼슘 히드라이드를 증류해서 디이소프로필아민으로 만들고, 모든 다른 용매를 적당한 등급으로 구매한다. 알맞은 실리카겔 (70 - 230 메쉬; Aldrich) 또는 (230 - 400 메쉬; Merck) 상에서 크로마크래피를 수행한다. 박층 크로마토그래피 분석(TLC) 을 유리 실리카겔판(200 - 300 메쉬; Merck)에서 실행시키고 UV 또는 EtOH 내 5 % 인몰리브덴산으로 가시화시킨다.
실시예 1
N-히드록시-2,2-디메틸-S,S-디옥소-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]티아제핀-3(S)-카르복사미드의 제조
1a. 메틸 N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-S-(2-히드록시프로필)-D-페니실아민:
2N NaOH (135 mL, 0.27 mol, 1.35 당량) 중 D-페니실아민 (29.8 g, 0.2 몰) 을 아르곤 대기하에서 0 ℃ 에서 교반한다. 에탄올 (200 mL) 중 2-브로모프로판올 (36.1 g, 0.26 mol, 1.3 당량) 을 0 ℃ 에서 서서히 적가한다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 산성화시켜 1 N 의 HCl 로 pH ∼ 6 의 범위로 만든다. 용매를 감압하에서 제거해서 진한 오일을 남겨둔다. 그 다음, 페니실아민 부가물을 디옥산 (200 mL) 과 물 (200 mL) 에 용해시킨 다음, 실온에서 교반한다. 그 다음, 트리에틸아민 (58.6 g, 0.58 mol, 3 당량) 을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 (40.0 g, 0.193 mol) 을 첨가한다. 수득한 균일 용액을 18 시간 동안, 실온에서 교반한 다음, 1 N HCl 로 pH ∼ 2 의 범위로 산성화시킨다. 용액을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물은 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다. 수득한 오일을 메탄올 (30 mL) 로 희석하고, 디에틸 에테르 중 충분한 디아조메탄을 첨가해서 황색 용액을 형성한다. 혼합물을 감압하에서 농축해서 무색 오일을 얻는다. 수득한 메틸 에스테르의 정제를, 용리액으로서 1/1 헥산/EtOAc 를 사용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 수행한다. 투명한 무색 오일로서 목적 생성물을 얻는다.
1b. 메틸 4N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복실레이트:
THF (400 mL) 중 메틸 에스테르 1a (30.0 g, 76.6 mmol) 를 실온에서 교반한 다음, 트리페닐포스핀 (24.1 g, 91.9 mmol, 1.2 당량) 을 첨가한 다음, 디에틸 아조디카르복실레이트 (14.7 g, 84.3 mmol, 1.1 당량) 를 첨가한다. 수득한 용액을 2 시간 동안, 실온에서 교반한다. 용매를 제거한 다음, 진한 황색 오일을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 실리카겔 (60 g) 을 첨가한다. 용매를 제거하면 백색 분말이 남는다. 이 분말을 크로마토그래피 칼럼 상에 놓고 8/2 헥산/EtOAc 로 용리한다. 무색 오일로서 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 374 (M++ H), 391 (M++ NH4).
1c. 4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복실산:
피리딘 (400 mL) 중 메틸 에스테르 lb (26.7 g, 71.5 mmol) 을 실온에서 아르곤 대기에서 교반한다. 리튬 이오다이드 (115 g, 858 mmol, 12 당량) 을 첨가하고 수득한 용액을 가열하고 3 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 용액을 1N HCl 로 산성화시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축해서 오일을 얻는다. 용리액으로서 1/1 헥산/EtOAc 을 사용해서 칼럼 크로마토그래피로 오일을 정제해서 엷은 황색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 360 (M++ H), 377 (M++ NH4).
1d. N-히드록시-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복사미드:
디클로로메탄 (200 mL) 중 카르복실산 1c (14.9 g, 41.6 mmol) 을 실온에서 교반한 다음 옥살릴 클로라이드 (10.8 g, 85.2 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (3.04 g, 41.6 mmol) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 분리 플라스크에서, THF (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 히드록실아민히드로클로라이드 (11.6 g, 166 mmol, 4 당량) 을 0 ℃ 에서 교반한다. 트리에틸아민 (25.3 g, 249.6 mmol, 6 당량) 을 첨가하고 수득한 용액을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한다. 그 다음, 산 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 히드록실 아민 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 1 N HCl 로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축해서 고체로 얻는다. 고체를 CH3CN 으로부터 재결정화해서 백색 분말을얻는다.
MS (ESI): 392 (M++ NH4), 375 (M++ H).
실시예 2
N-히드록시-S,S-디옥소-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복사미드의 제조
2a. N-히드록시-S,S-디옥소-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복사미드:
히드록삼산 1d (4.7 g, 12.55 mmol) 을 0 ℃ 에서 냉욕(冷浴) 에서 클로로포름 (50 mL) 에 용해시킨다. 32 % 과아세트산 (아세트산 중 7.9 mL, 37.65 mmol, 3.0 당량) 용액을 첨가한 다음, 실온에서 혼합물을 교반한다. 32 % 과아세트산의 3 당량을 3 시간 후에 더 첨가하고, 수득한 용액을 밤새 교반한다. 일단 반응이 완결되면, 과아세트산을 감압하에서 제거한다. 백색 고체를 아세토니트릴로 재결정화해서 백색 분말을 얻는다.
MS (ESI): 407 (M++ H).
실시예 3
3(S)-N-히드록시-N-메틸-2,2-디메틸-4N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-티아제핀-3-카르복사미드의 제조
3a. 3(S)-N-히드록시-N-메틸-2,2-디메틸-4N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-티아제핀-3-카르복사미드:
디클로로메탄 (25mL) 중 카르복실산 1c (1.10 g, 3.06 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 옥살릴 클로라이드 (0.80 g, 6.27 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (0.22 g, 3.06 mmol) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 분리 플라스크에서, THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 N-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.02 g, 12.24 mmol, 4 당량) 를 0 ℃ 에서 교반한다. 트리에틸아민 (1.85 g, 18.4 mmol, 6 당량) 을 첨가하고 수득한 용액을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한다. 그 다음, 산 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 히드록실아민 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1 N HCl 로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축해서 고체를 얻는다. 고체를 역상 (C18) HPLC 크로마토그래피로 정제해서 백색 분말을 얻는다.
MS (ESI): 389 (M++ H).
실시예 4
N-히드록시-S,S-디옥소-2,2-디메틸-4-[(4-브로모페닐)술포닐]티아제핀-3(S)-카르복사미드의 제조
4a. 메틸 N-[(4-브로모페닐)술포닐]-S-(2-히드록시프로필)-D-페니실아민:
2 N NaOH (88 mL, 174.2 mmol, 1.35 당량) 중 D-페니실아민 (20.9 g, 134.0 mmol) 을 아르곤 대기에서 0 ℃ 에서 교반한다. 에탄올 (150 mL) 중 2-브로모프로판올 (26.0 g, 187.7 mmol, 1.3 당량) 용액을 0 ℃ 에서 서서히 적가한다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 1 N HCl 로 산성화하여 pH ∼ 6 으로 만든다. 용매를 감압하에서 제거하면 진한 오일이 남는다. 그 다음, 페니실아민 부가물을 디옥산 (l5O mL) 및 물 (150 mL) 에 용해시키고 실온에서 교반한다. 그 다음, 트리에틸아민 (40.6 g, 402 mmol, 3 당량) 을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 4-브로모페닐술포닐 클로라이드 (41.1 g, 160.8 mmol) 를 첨가한다. 수득한 균일한 용액을 실온에서 18 시간 동안에 교반한 다음, 1N HCl 로 pH ∼ 2 의 범위로 산성화시킨다. 용액을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축해서 오일을 얻는다. 수득한 오일을 메탄올 (30 mL)에서 희석시키고 디에틸 에테르 중 충분한 디아조메탄을 첨가해서 황색 용액을 형성한다. 혼합물을 감압하에서 농축하면 무색 오일이 남는다. 수득한 메틸 에스테르의 정제를, 용리액으로서 40 % 에틸 아세테이트/60 % 헥산을 사용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행한다. 투명한 무색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 440, 442 (M++ H), 457, 459 (M++ NH4).
4b. 메틸 4N-[(4-브로모페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복실레이트:
THF (400 mL) 중 메틸 에스테르 4a (31.0 g, 70.6 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 트리페닐포스핀 (22.2 g, 84.7 mmol, 1.2 당량) 을 첨가한 다음, 디에틸 아조디카르복실레이트 (13.5 g, 77.7 mmol, 1.1 당량) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 다음, 진한 황색 오일을 메틸 클로라이드로 희석하고 실리카겔 (60 g) 을 첨가한다. 용매를 제거하면 백색 분말(실리카겔 상에 화합물을 흡수시킴) 이 남는다. 이 분말을 크로마토그래피 칼럼 상에 위치시키고 9/1 헥산/EtOAc 으로 용리한다. 무색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 422, 424 (M++ H), 439, 441 (M++ NH4).
4c. 4-[(4-브로모페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복실산:
피리딘 (350 mL) 중 메틸 에스테르 4b (24.8 g, 58.9 mmol) 를 실온에서 아르곤 대기하에서 교반한다. 리튬 이오다이드 (107 g, 706 mmol, 12 당량) 을 첨가하고 수득한 용액 가열해서 3 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용액을 1N HCl 로 산성화시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축해서 오일을 얻는다. 용리액으로서 1/1 헥산/EtOAc 을 사용해서 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 엷은 황색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 408, 410 (M++ H), 425, 427 (M++ NH4).
4d. N-히드록시-4-[(브로모페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복사미드:
디클로로메탄 (200 mL) 중 카르복실산 4c (14.65 g, 36.0 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 옥살릴 클로라이드 (9.4 g, 73.8 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (2.63 g, 36.O mmol) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 분리 플라스크에서, THF (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (10.0 g, 144.0 mmol, 4 당량) 을 0 ℃ 에서 교반한다. 트리에틸아민 (21.8 g, 216 mmol, 6 당량) 을 첨가하고 수득한 용액 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한다. 그다음, 산 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 히드록실아민 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 1 N HCl 로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 농축해서 고체를 얻는다. 아세토니트릴로부터 고체를 재결정화해서 백색 분말을 얻는다.
MS (ESI): 423, 425 (M++ H).
실시예 5
N-히드록시-S,S-디옥소-4-[(4-브로모페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복사미드의 제조
5a. N-히드록시-S,S-디옥소-4-[(4-브로모페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀 -3-카르복사미드:
히드록삼산 (4.2 g, 9.9 mmol) 을 클로로포름 (50 mL) 에 첨가한다. 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시킨 다음 과아세트산 (32 % Aldrich 용액) (6.4 mL, 29.7 mmol, 3.0 당량) 을 첨가한다. 과아세트산의 첨가로 인해 용액은 투명하게 된다. 그 다음, 수득한 용액의 온도는 실온으로 따뜻하게 된다. 밤새 교반한 후, 과아세트산을 감압하에서 제거하고 잔류 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화한다.
MS (ESI): 455, 457 (M++ H).
실시예 6
N-히드록시-4-[(4-부톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복사미드의 제조
6a. 메틸 N-[(4-부톡시페닐)술포닐]-S-(2-히드록시프로필)-D-페니실아민:
2N NaOH (18 mL, 1.35 당량) 중 D-페니실아민 (2.5 g, 16.7 mmol) 을 아르곤 대기하에서 0 ℃ 에서 교반한다. 에탄올 (20 mL) 중 2-브로모프로판올 (3.24 g, 23.4 mmol, 1.4 당량) 의 용액을 0 ℃ 에서 서서히 적가한다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 적가한 다음, 혼합물을 1 N HCl 로 pH ∼ 6 의 범위로 산성화한다. 용매를 감압하에서 제거하면 진한 오일이 남는다. 그 다음, 페니실아민 부가물을 디옥산 (30 mL) 및 물 (30 mL) 에 용해시키고 실온에서 교반한다. 그 다음, 트리에틸아민 (7.0 mL, 50.1 mmol, 3 당량) 을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 4-n-부톡시페닐술포닐 클로라이드 (5.0 g, 20.1 mmol) 을 첨가한다. 수득한 균일 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 1N HCl 로 pH ∼ 2 의 범위로 산성화한다. 용액을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축해서 오일을 얻는다. 수득한 오일을 메탄올 (30 mL) 에서 희석하고 디에틸 에테르 중 충분한 디아조메탄을 첨가해서 황색 용액을 형성한다. 혼합물을 감압하에서 농축하면 무색 오일이 남는다. 수득한 메틸 에스테르의 정제를, 용리액으로서 3/2 헥산/EtOAc을 사용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행한다.투명한 무색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 434 (M++ H), 451 (M++ NH4).
6b. 메틸 4N-[(4-부톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복실레이트:
THF (30 mL) 중 메틸 에스테르 6a (3.3 g, 7.6 mmol) 실온에서 교반한 다음, 트리페닐포스핀 (2.39 g, 9.12 mmol, 1.2 당량) 을 첨가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.45 mL, 8.36 mmol, 1.1 당량) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 다음, 진한 황색 오일을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 실리카겔 (10 g) 을 첨가한다. 용매를 제거하면 백색 분말이 남는다. 이 분말을 크로마토그래피 칼럼 상에 놓고 9/1 헥산/EtOAc 로 용리한다. 무색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 416 (M++ H), 433 (m++ NH4)
6c. 4-[(4-부톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복실산:
피리딘 (50 mL) 중 메틸 에스테르 6b (2.1 g, 5.06 mmol) 를 실온에서 아르곤 대기하에서 교반한다. 리튬 이오다이드 (8.13 g, 60.7 mmol, 12 당량) 을 첨가하고, 수득한 용액을 가열해서 3 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 용액을 1N HCl 로 산성화시킨다. 혼합물 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축해서 오일을 얻는다. 오일은 40 % A (95 % 물, 5 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산) 및 60 % B (20 % 물, 80 % 아세토니트릴)의 용매 시스템을 사용해서 HPLC 분석 상에서 95.5 % 의 순도를 나타낸다. 생성물은 무색 오일이며, 정제는 더 필요없다.
MS (ESI): 4402 (M++ H), 419 (M++ NH4).
6d. N-히드록시-4-[(4-부톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복사미드:
디클로로메탄 (20 mL) 중 카르복실산 6c (1.65 g, 4.15 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 옥살릴 클로라이드 (1.08 g, 8.5 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (O.3 g, 4.15 mmol) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 분리 플라스크에서, THF (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.25 g, 18.0 mmol, 4 당량) 을 0 ℃ 에서 교반한다. 트리에틸아민 (2.5 g, 24.9 mmol,6 당량) 을 첨가하고, 수득한 용액을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한다. 그 다음, 산 클로라이드 용액을 히드록실아민 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 1 N HCl 로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축해서 고체를 얻는다. 고체를 CH3CN / H20 로부터 재결정화해서 백색 분말을 얻는다.
MS (ESI): 417 (M++ H), 434 (M++ NH4).
실시예 7
N-히드록시-S,S-디옥소-2,2-디메틸-[4-(4-부톡시페닐)술포닐]-티아제핀-3-카르복사미드의 제조
7a. N-히드록시-S,S-디옥소-2,2-디메틸-[4-(4-부톡시페닐)술포닐]-티아제핀-3-카르복사미드:
히드록삼산 (0.50 g, 1.2 mmol) 을 클로로포름 (10 mL) 에 용해시켜서 현탁액을 형성한다. 그 다음, 과아세트산 (0.855 g, 3.6 mmol, 3.0 당량) 을 첨가하고, 수득한 투명한 용액을 밤새 교반한다. 용매를 감압 하에서 제거하면 백색 고체가 남는다. 아세트니트릴로 재결정으로 정제하고 백색 분말을 형성한다.
MS (ESI): 449 (M++ H), 466 (M++ NH4).
실시예 8
N-히드록시-4-[(2-메틸-4-브로모페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복사미드의 제조
8a. 메틸 N-[(2-메틸브로모페닐)술포닐]-S-(2-히드록시프로필)-D-페니실아민:
2N NaOH (18 mL, 1.35 당량) 중 D-페니실아민 (3.0 g, 20.1 mmol) 을 0 ℃ 에서 아르곤 대기 하에서 교반한다. 에탄올 (20 mL) 중 2-브로모프로판올 (3.91 g, 28.1 mmol, 1.4 당량) 을 0 ℃ 에서 서서히 적가한다. 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반한 다음, 혼합물을 1 N HCl 로 pH ∼ 6 의 범위로 산성화한다. 용매를 감압하에서 제거하면 진한 오일이 남는다. 그 다음, 페니실아민 부가물을 디옥산 (30 mL) 및 물 (30 mL) 에 용해시키고 실온에서 교반한다. 그 다음, 트리에틸아민 (8.3 mL, 60.0 mmol, 3 당량)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 2-메틸-4-브로모페닐술포닐클로라이드 (6.5 g, 24.1 mmol) 를 첨가한다. 수득한 균일한 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 1N HCl 로 pH ∼ 2 의 범위로 산성화시킨다. 용액을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다. 수득한 오일을 메탄올 (30 mL) 에서 희석하고 디에틸 에테르 중 충분한 디아조메탄을 첨가해서 황색 용액을 형성한다. 혼합물을 감압 하에서 농축하면 무색 오일이 남는다. 수득한 메틸 에스테르의 정제를, 용리액으로서 1/1 헥산/ EtOAc 를 사용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행한다. 투명한 무색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 456, 458 (M++ H), 473, 475 (M++ NH4).
8b. 메틸 4N-[(2-메틸-4-브로모페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복실레이트:
THF (30 mL) 중 메틸 에스테르 8a (4.2 g, 9.4 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 트리페닐포스핀 (2.95 g, 10.3 mmol, 1.2 당량) 을 첨가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.63 mL, 11.3 mmol, 1.1 당량) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 다음, 진한 황색 오일을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 실리카겔 (10 g) 을 첨가한다. 용매를 제거하면 백색 분말이 남는다. 이 분말을 크로마토그래피 칼럼 상에서 9/1 헥산/EtOAc 로 용리한다. 무색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 436, 438 (M++ H), 453, 455 (M++ NH4).
8c. 4-[(2-메틸-4-브로모페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복실산:
피리딘 (75 mL) 중 메틸 에스테르 8b (2.4 g, 5.45 mmol) 을 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반한다. 리튬 이오다이드 (8.69 g, 65.4 mmol, 12 당량) 을 첨가하고 수득한 용액을 가열해서 3 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 용액을 1 N HCl 로 산성화시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다. 오일은 40 % A (95 % 물, 5 % 아세토니트릴 0.1 % 포름산) 및 60 % B (20 % 물, 80 % 아세토니트릴) 의 용매 시스템을 사용해서 HPLC 분석으로 97 % 의 순도를 나타내고, 생성물은 9.58 의 체류 시간을 갖는다. 생성물은 무색 오일인데, 더 이상의 정제는 필요없다.
MS (ESI): 422, 424 (M++ H), 439, 441 (M++ NH4).
8d. N-히드록시-4-[(2-메틸-4-브로모페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복사미드:
디클로로메탄 (20 mL) 중 카르복실산 8c (1.65 g, 3.9 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 옥살릴 클로라이드 (1.01 g, 7.9 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (0.28 g, 3.9 mmol) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 분리 플라스크에서, THF (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.1g, 15.6 mmol, 4 당량) 을 0 ℃ 에서 교반한다. 트리에틸아민 (2.4 g, 23.4 mmol, 6 당량) 을 첨가하고 수득한 용액을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한다. 그 다음, 산 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 히드록실아민 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 1 N HCl 로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축해서 고체를 얻는다. 고체를 CH3CN/H20 로부터 재결정화해서 백색 분말을 얻는다.
MS (ES[): 437, 439 (M++ H), 454, 456 (M++ NH4).
실시예 9
N-히드록시-6-히드록시-2,2-디메틸-S,S-디옥소-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-티아제핀-3(S)-카르복사미드의 제조
9a. 메틸 N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-S-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-D-페니실아민:
2N NaOH (41.7 mL, 83.3 mmol, 1.3 당량) 중 D-페니실아민 (9.56 g, 64.1 mmol) 을 0 ℃ 에서 아르곤 대기 하에서 교반한다. 에탄올 (30 mL) 중 (S)-4-(브로모메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (15.0 g, 76.9 mol, 1.2 당량, Ref: Kawakami et al, J. Org. Chem. 1982, 47, 3581) 의 용액을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 서서히 적가한다. 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반한 다음, 혼합물을 1 N HCl 로 pH ∼ 6 의 범위로 산성화한다. 용매를 감압 하에서 제거하면 진한 오일이 남는다. 그 다음, 페니실아민 부가물을 디옥산 (75 mL) 및 물 (75 mL) 에 용해시키고 실온에서 교반한다. 그 다음, 트리에틸아민 (19.5 g, 192.3 mmol, 3 당량) 을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 (15.9 g, 76.9 mmol) 을 첨가한다. 수득한 균일 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 1 N HCl 로 pH ∼ 2 의 범위로 산성화한다. 용액을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다. 수득한 오일을 메탄올 (30 mL) 에서 희석하고 디에틸 에테르 중 충분한 디아조메탄을 첨가해서 황색 용액을 형성한다. 혼합물을 감압 하에서 농축하면 무색 오일이 남는다. 수득한 메틸 에스테르의 정제를, 용리액으로서 8/2 헥산/EtOAc 을 사용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행한다. 투명한 무색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 448 (M++ H), 465 (M++ NH4).
9b. 메틸 2(S)-N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-S-(2,3-디히드록시프로필)-D-페니실아민:
THF (50 mL) 중 아세토니드 9a (11.1 g, 24.8 mmol) 을 실온에서 교반하고 1 N HCl 을 첨가한다. 수득한 혼합물을, 모든 개시 물질이 없어질 때까지, 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축해서 THF 를 제거한 다음, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다. 더 이상의 정제는 수행되지 않았다. 무색 오일의 생성물 (10.0 g, 99 %) 를 얻는다.
9c. 메틸 N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-S-(2(S)-히드록시-3-t-부틸디메틸실록시프로필)-D-페니실아민:
메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중 디올 9b (10.0 g, 24.5 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 트리에틸아민 (2.73 g, 27 mmol, 1.1 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (100 mg, 0.04 당량) 을 첨가한다. t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.7 g, 24.5 mmol) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 희석된 소듐 비카르보네이트 용액에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 그 다음, 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다. 오일의 정제를, 용리액으로서 7/3 헥산/EtOAc 을 사용해서 실리카겔 상에 크로마토그래피를 수행한다. 투명한 무색 오일의 생성물을 얻는다.
9d. 메틸 N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-S-(2(S)-메톡시메톡시-3-t-부틸디메틸실록시프로필)-D-페니실아민:
소듐 이오다이드 (12.0 g, 80 mmol, 4 당량) 을 디메톡시에탄 (120 mL) 에 실온에서 교반한 다음, 클로로메틸 메틸 에테르 (8.2 g, 102 mmol, 5.1 당량) 을 첨가한다. 접촉시 뜨거운 갈색 현탁액을 형성한다. 수득한 혼합물을 10 분 동안 교반하고 디메톡시에탄 (30 mL) 중 알콜 9c (10.5 g, 20 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (14.3 g, 110 mmol, 5.5 당량) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 가열하고 4 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트 용액에 부은 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 그 다음, 감압하에서 농축해서 오일을 얻는다. 오일의 정제를, 용리액으로서 8/2 헥산/EtOAc 을 사용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행한다. 황색 오일의 생성물을 얻는다.
9e. 메틸 N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-S-(2(S)-메톡시메톡시-3-히드록시프로필)-D-페니실아민:
THF (25 mL) 중 실릴 에테르 9d (3.16 g, 5.58 mmol) 을 0 ℃ 로 냉각한 다음, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 14 mL, 2.5 당량) 을 첨가한다. 수득한 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고 실온으로 따뜻하게 한다. 반응 혼합물을 3 시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트 용액에 부은 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 그 다음, 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다. 오일의 정제를, 용리액으로서 1/1 헥산/EtOAc 을 사용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행한다. 투명한 무색 오일의 생성물을 얻는다.
9f. 메틸 6(S)-메톡시메틸-4N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3(S)-카르복실레이트:
THF (15 mL) 중 메틸 에스테르 9e (1.9 g, 4.3 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 트리페닐포스핀 (1.35 g, 5.16 mmol, 1.2 당량) 을 첨가한 다음, 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.82 g, 4.73 mmol, 1.1 당량) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 다음, 진한 황색 오일을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 실리카겔 (20 g) 을 첨가한다. 용매를 제거하면 백색 분말이 남는다. 이 분말을 크로마토그래피 칼럼 상에 놓고 8/2 헥산/EtOAc 로 용리한다. 무색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 434 (M++ H), 451 (M++ NH4).
9g. 6-메톡시메틸-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3(S)-카르복실산:
피리딘 (40 mL) 중 메틸 에스테르 9f (2.2 g, 5.07 mmol) 을 실온에서 아르곤 대기하에서 교반한다. 리튬 이오다이드 (8.15 g, 61.9 mmol, 12 당량) 을 첨가하고 수득한 용액을 가열해서 3 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용액을 1 N HCl 로 산성화시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다. 오일을, 용리액으로서 1/1 헥산/EtOAc 을 사용해서 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 엷은 황색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 420 (M++ H), 437 (M++ NH4), 442 (M++ Na).
9h. N-히드록시-6-메톡시메틸-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복사미드:
아세토니트릴 (15 mL) 중 카르복실산 9g (2.35 g, 5.6 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 옥살릴 클로라이드 (1.46 g, 11.5 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (0.41 g, 5.6 mmol) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 분리 플라스크에서, THF (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.56 g, 22.4 mmol, 4 당량) 을 0 ℃ 에서 교반한다. 트리에틸아민 (3.40 g, 33.6 mmol, 6 당량) 을 첨가하고, 수득한 용액을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한다. 그 다음, 산 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 히드록실아민 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 1 N HCl 로 산성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축해서 고체를 얻는다. 고체를, 용리액으로서 60/40 물/아세토니트릴을 사용해서 역상 HPLC 로 정제해서 백색 분말을 얻는다.
MS (ESI): 373 (N++ H).
실시예 10
N-히드록시-S,S-디옥소-6-히드록시-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복사미드의 제조
10a. N-히드록시-S,S-디옥소-6-히드록시-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,2-디메틸-티아제핀-3-카르복사미드:
히드록삼산 9h (1.30 g, 2.99 mmol) 을 클로로포름 (50 mL) 에 용해시키고 혼합물을 실온에서 교반한다. 과아세트산 (3.03 mL, 11.97 mmol, 4.0 당량) 의 32 % 용액을 첨가하고 수득한 혼합물을 실온에서 교반한다. 용매 및 잔류 과아세트산을 감압 하에서 제거하면 백색 고체를 수득한다. 이 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 백색 결정성 고체의 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 423 (M + H+).
실시예 11
3(S)-N-히드록시-2,2-디메틸-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]옥타히드로-1,4-티아조닌-3-카르복사미드의 제조
11a. 메틸 N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-S-(2-히드록시펜틸)-D-페니실아민:
2N NaOH (21.8 mL, 43.6 mmol, 1.3 당량) 중 D-페니실아민 (5.0 g, 33.5 mmol) 을 0 ℃ 에서 아르곤 대기 하에서 교반한다. 에탄올 (30 mL) 중 1-클로로펜탄올 (4.92 g, 40.2 mmol, 1.2 당량) 의 용액을 0 ℃ 에서 서서히 적가한다. 수득한 용액을 밤새 실온에서 교반한 다음, 혼합물을 1 N HCl 로 pH ∼ 6 의 범위로 산성화한다. 용매를 감압 하에서 제거하면 진한 오일이 남는다. 그 다음, 페니실아민을 디옥산 (100 mL) 및 물 (100 mL) 에 용해시키고 실온에서 교반한다. 그 다음, 트리에틸아민 (10.2 g, 100 mmol, 3 당량) 을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 (7.62 g, 36.9 mmol, 1.1 당량) 를 첨가한다. 수득한 균일 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 1N HCl 로 pH ∼ 2 의 범위로 산성화한다. 용액을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다. 수득한 오일을 메탄올 (20 mL)에서 희석하고, 디에틸 에테르 중 충분한 디아조메탄을 첨가해서 황색 용액을 형성한다. 혼합물을 감압 하에서 농축하면 무색 오일이 남는다. 수득한 메틸 에스테르의 정제를, 용리액으로서 6/4 헥산/EtOAc 을 사용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행한다. 투명한 무색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 420 (M++ H), 437 (M++ NH4).
11b. 메틸 3(S)-N-히드록시-2,2-디메틸-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]옥타히드로-1,4-티아조닌-3-카르복실레이트:
THF (50 mL) 중 메틸 에스테르 11a (2.1 g, 5.0 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 트리페닐포스핀 (1.58 g, 6.0 mmol, 1.2 당량) 을 첨가한 다음, 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.96 g, 5.50 mmol, 1.1 당량) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 다음, 진한 황색 오일을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 실리카겔 (15 g) 을 첨가한다. 용매를 제거하면 백색 분말이 남는다. 이 분말을, 크로마토그래피 칼럼 상에 놓고 8/2 헥산/EtOAc 으로 용리한다. 무색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 402 (M++ H), 419 (M++ NH4).
llc. 3(S)-N-히드록시-2,2-디메틸-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]옥타히드로-1,4-티아조닌-3-카르복실산:
피리딘 (10 mL) 중 메틸 에스테르 11b (0.44 g, 1.10 mmol) 을 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반한다. 리튬 이오다이드 (1.76 g, 13.1 mmol, 12 당량) 을 첨가하고 수득한 용액을 가열해서 5 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 용액을 HCl 로 산성화시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로추출한 다음, 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다. 오일을, 용리액으로서 1/1 헥산/EtOAc 을 사용해서 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 엷은 황색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 388 (M++ H), 405 (M++ NH4).
11d. 3(S)-N-히드록시-2,2-디메틸-4-[(4-메톡시페닐)술포닐]옥타히드로-1,4-티아조닌-3-카르복사미드:
디클로로메탄 (10 mL) 중 카르복실산 11 c (392 mg, 1.01 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 옥살릴 클로라이드 (0.263 g, 2.07 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (73.9 mg, 1.01 mmol) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 분리 플라스크에서, THF (50 mL) 및 물 (1O mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.3 g, 47.5 mmol, 4 당량) 를 0 ℃ 에서 교반한다. 트리에틸아민 (615 mg, 6.06 mmol, 6 당량) 을 첨가하고, 수득한 용액을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한다. 그 다음, 산 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 히드록실아민 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 1 N HCl 로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축해서 고체를 얻는다. 고체를 CH3CN 으로부터 재결정화해서 백색 분말을 얻는다.
MS (ESI): 378 (M++ NH4),361 (M++ H).
실시예 12
N-히드록시-2-메틸-4N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-티아제핀-3-카르복사미드의 제조
12a. 4(S)-메틸 2-tert-부틸-l,3-티아졸리딘-4-카르복실레이트 (1):
석유 에테르 (150 mL) 중 D-시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (12.9 g, 75.2 mmol) 및 트리메틸아세트알데히드 (7.12 g, 82.7 mmol) 를 실온에서 교반한 다음, 트리에틸아민 (8.37 g, 82.7 mmol) 을 5 분 동안 적가한다. 수득한 비균일 혼합물을 환류하에서 16 시간 동안 교반하고, 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap) 으로 물을 제거한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 여과한다.잔류물을 디에틸 에테르로 세척한다. 수득한 여과액을 농축하면 엷은 황색 오일의 목적 생성물 14.87 g (97 %) 이 남는다.
12b. 2S,4S-메틸2-tert-부틸-l,3-티아졸리딘-3-포르밀-4-카르복실레이트 (2) :
포름산(11O mL) 및 소듐 포르메이트 (5.45 g, 80 mmol, 1.1 당량) 중 티아졸리딘 (l4.8 g, 72.8 mmol) 을 0 ℃ 에서 교반한 다음, 아세트산 무수물 (22.3 g, 218 mmol, 3 당량) 을 45 분 동안 적가한다. 그 다음, 수득한 용액을 실온으로 따뜻하게하고 밤새 교반한다. 혼합물을 감압하에서 농축하면 황색 오일이 남는다. 오일을 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 주의해서 중화한 다음, 디에틸 에테르 (3 × 200 mL) 로 추출한다. 결합된 에테르 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 그 다음, 감압하에서 농축해서 오일을 얻는다. 방치하면 오일 (13.2 g, 79 %) 이 결정화된다.
12c. 2S,4S-메틸 2-tert-부틸-l,3-티아졸리딘-3-포르밀-4-메틸-4-카르복실레이트 (3):
n-부틸리튬 (1.6 M, 25.8 mL, 41.2 mmol, 1.06 당량) 의 용액을 THF (180 mL) 중 디이소프로필아민 (5.9 g, 58.4 mmol, 1.5 당량) 의 차가운 (-78 ℃) 용액에 적가한다. 수득한 용액을 78 ℃ 에서 10 분 동안 교반한다. 그 다음, DMPU (1,3-디메틸-3,4,5.6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈, 27 mL) 을 첨가하고, 청색 용액을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -90 ℃ 로 냉각한 다음, THF (10 mL) 중 티아졸리딘 (9.0 g, 38.9 mmol) 을 서서히 첨가한다. 혼합물을 -90 ℃ 에서 0.75 시간 더 교반한 다음, 메틸 이오다이드 (6.63 g, 46.7 mmol, 1.2 당량) 을 5 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 따뜻하게 한다. 소금물 (200 mL) 에 부은 오일을 남겨두기 위해 용매를 제거하고 디에틸 에테르로 추출한다 (3 × 200 mL). 결합 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 그 다음, 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다. 오일의 정제를, 용리액으로서 9/1 헥산/EtOAc 을 사용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행한다. 투명한 무색 오일의 생성물을 (5.90 g, 62 %) 을 얻는다.
12d. (S)-2-메틸시스테인 히드로클로라이드 (4):
메틸 에스테르 (6.0 g, 24.6 mmol) 를 5N HCl (110 mL) 에 첨가하고, 수득한 혼합물을 가열해서 3 일 동안 환류시킨다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 하에서 제거하면 3.62 g (87 %) 의 황색 고체가 남는다.
12e. 메틸 N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-S-(2-히드록시에틸)-2-메틸-D-시스테인 (5):
2N NaOH (65 mL, 0.13 mol, 1.3 당량) 중 D-페니실아민 (14.9 g, 0.1 mol) 을 0 ℃ 에서 아르곤 대기 하에서 교반한다. 에탄올 (100 mL) 중 2-브로모프로판올 (15 g, 0.12 mol, 1.2 당량) 의 용액을 0 ℃ 에서 서서히 적가한다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 1 N HCl 로 pH ∼ 6 의 범위로 산성화한다. 용매를 감압하에서 제거하면 진한 오일이 남는다. 그 다음, 페니실아민 부가물을 디옥산 (200 mL) 및 물 (200 mL) 에 용해시키고 실온에서 교반한다. 트리에틸아민 (29.8 g, 0.295 mol, 3 당량) 을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 (22.3 g, 0.108 mol, 1.1 당량) 을 첨가한다. 수득한 균일 용액을 실온에서 18 시간 동안에 교반한 다음, 1N HCl 로 pH ∼ 2 의 범위로 산성화한다. 용액을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다. 수득한 오일을 에탄올 (30 mL) 에 용해시키고 디에틸 에테르 중 충분한 디아조메탄을 첨가해서 황색 용액을 형성한다. 혼합물을 감압하에서 농축하면 무색 오일이 남는다. 수득한 메틸 에스테르의 정제를, 용리액으로서 1/1 헥산/EtOAc 을 사용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 수행한다. 투명한 무색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
12f. 메틸 2-메틸-4N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-티아제핀-3-카르복실레이트 (6):
THF (200 mL) 중 메틸 에스테르 (10.8 g, 28.6 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 트리페닐포스핀 (9.0 g, 34.3 mmol, 1.2 당량) 을 첨가한 다음, 디에틸 아조디카르복실레이트 (5.48 g, 31.5 mmol, 1.1 당량) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 2 시간 교반한다. 용매를 제거한 다음, 진한 황색 오일을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 실리카겔 (30 g) 을 첨가한다. 용매를 제거하면 백색 분말이 남는다. 이 분말은 크로마토그래피 칼럼 상에 위치시키고 8/2 헥산/EtOAc 으로 용리한다. 무색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 360 (M++ H), 377 (M++ NH4).
12g. 2-메틸-4N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-티아제핀-3-카르복실산:
피리딘 (150 mL) 중 메틸 에스테르 (9.5 g, 26.4 mmol) 을 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반한다. 리튬 이오다이드 (42.4 g, 317 mmol, 12 당량) 를 첨가하고 수득한 용액을 가열해서 3 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 용액을 1N HCl 로 산성화한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다. 오일의 정제를, 용리액으로서 1/1 헥산/EtOAc 을 사용해서 칼럼 크로마토그래피를 수행해서 엷은 황색 오일의 목적 생성물을 얻는다.
12h. N-히드록시-2-메틸-4N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-티아제핀-3-카르복사미드:
디클로로메탄 (50 mL) 중 카르복실산 (4.1 g, 11.8 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 옥살릴 클로라이드 (3.09 g, 24.3 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (0.87 g, 11.8 mmol) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 분리 플라스크에서, THF (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.3 g, 47.5 mmol, 4 당량) 을 0 ℃ 에서 교반한다. 트리에틸아민 (7.16 g, 70.8 mmol, 6 당량) 을 첨가하고 수득한 용액을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한다. 그 다음, 산 클로라이드 용액을 히드록실아민 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 1 N HCl 로 산성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축해서 고체를 얻는다. 고체를 CH3CN/H20 으로부터 재결정화해서 백색 분말을얻는다.
MS (ESI): 378 (M++ NH4), 361 (M++ H).
실시예 13
N-히드록시-l-(4-메톡시페닐술포닐)-3,3-디메틸-헥사히드로-1H-아제핀-2-카르복사미드의 제조
13a. 메틸 7-메틸-3-옥소-6-옥테노에이트:
건조 플라스크에서, 소듐 히드라이드 (17.44 g, 436 mmol) 을 아르곤 하에서 첨가하고, 헥산으로 여러번 헹구어서 광물성 오일을 제거한다. 에테르 (60 mL) 중 디메틸카르보네이트 (35.66 g, 396 mmol)의 용액을 첨가한다. 현탁액을 교반하고 가열해서 환류시킨다. 그 다음, 수소가 발생할 때까지 6-메틸-5-헵텐-2-온 (25.2 g, 198 mmol) 을 적가한다. 잔류 케톤을 환류하에서 몇시간 동안 아주 서서히 첨가한다. 첨가를 끝내면, 용액을 2 시간 더 교반한 다음, 밤새 실온에 방치한다. 혼합물을 냉욕에서 냉각시키고 에테르 (200 mL) 중 메탄올 (40 mL) 용액을 주의해서 첨가한다. 거품이 멈출때까지 반응 혼합물을 1 시간 동안 냉욕에 남겨둔다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 수득한 현탁액을 얼음 (320 g) 및 농축 HCl (80 mL) 상에 붓는다. 용액을 에테르로 여러번 추출하고, 유기 층을 소듐 디카르보네이트로 세척하고 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 감압하에서 농축해서 오일을 형성한다. 증류로 정제하고, 생성물을 75 내지 90 ℃ 에서 증류한다. 투명한 엷은 황색 오일의 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 185 (M++ H), 202 (M++ NH4).
13b. 메틸 2,2-디메틸-6-옥소-시클로헥산카르복실레이트:
메틸 에스테르 13a (16.3 g, 88.6 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (600 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각한 다음, 주석 클로라이드 (34.5 g, 132.8 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 에테르 (1000 mL) 로 희석하고, 1 N HCl 로 여러번 세척하고 약간의 물로 세척하고, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시킨다. 잔류물을, 헥산 : 에틸 아세테이트 (95:5) 의 용리액을 사용해서 실리카겔 상에서 정제한다.
MS (ESI): 185 (M++ H), 202 (M++ NH4).
13c. 6,6-디메틸-7-카르보메톡시-테트라히드로-2(3H)-아제피논:
케토 에스테르 13b (7.3 g, 39.7 mmol) 을 클로로포름 (180 mL) 에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각시킨다. 메탄술폰산 (38.1 g, 397 mmol) 을 첨가한 다음, 소듐 아지드를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 가열해서 5 시간 동안 환류시킨다. 얼음을 반응 혼합물에 첨가하고 몇 분 동안 교반한 다음, 염기성이 될 때까지 암모늄 히드록시드를 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다.
MS (ESI): 200 (M++ H).
13d. 2-히드록시메틸-3,3-디메틸-헥사히드로-1H-아제핀:
케톤 13c (3.75 g, 18.9 mmol) 을 아르곤 대기 하에서 THF (100 mL) 에 용해시킨다. 그 다음, 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.5 g, 37.7 mmol, 2 당량) 을 반응 혼합물에 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 가열해서 5 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물의 거품이 멈출 때까지, 에틸 아세테이트를 서서히 적가함으로써 혼합물을 급냉한다. 그 다음, 물 (1.5 mL) 을 용액에 첨가한다. 그 다음, 15 % 의 NaOH (1.5 mL) 을 첨가하고 물 (3.0 mL) 을 첨가한다. 그 다음 수득한 불균일 혼합물을 여과하고, 잔류 유기층을 물로 희석하고 에테르로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에서 농축한다.
MS (ESI): 158 (M++ H).
13e. 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-히드록시메틸-3,3-디메틸-헥사히드로-1H-아제핀:
알콜 13d (2.9 g, 18.9 mmol) 을 물 및 p-디옥산 (100 mL) 의 1:1 혼합물에 용해시킨 다음, 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 (4.7 g, 22.6 mmol) 및 트리에틸아민 (7.86 mL, 56.5 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 반응물을 급냉하고 1 N HCl 로 pH ∼ 2 의 범위로 산성화한다. 그 다음, 혼합물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에서 농축한다. 화합물을, 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 (3:2) 를 사용해서 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
MS (ESI): 328 (M++ H), 345 (M++ NH4).
13f. 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3,3-디메틸-헥사히드로-1H-아제핀-2-카르복실산:
알콜 13e (0.40 g, 1.22 mmol) 을 아세톤 (50 mL) 에 용해시키고, 용액이 녹색과 상반되는 오렌지/갈색을 유지할 때까지 새로 제조된 8 N 죤스 시약을 첨가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 이소프로판올을 첨가해서 과량의 죤스 시약을 급냉하고 녹색 고체는 용액에서 침전된다. 고체를 셀라이트로 여과하고, 액체를 감압하에서 농축한다. 그 다음, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 몇 번 물로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에서 농축한다. 생성물을 더 정제하지는 않는다.
MS (ESI): 342 (M++ H), 359 (M++ NH4).
13g. N-히드록시-l-[(4-메톡시페닐)술포닐]-3,3-디메틸-헥사히드로-1H-아제핀-2-카르복사미드:
디클로로메탄 (10 mL) 중 카르복실산 13f (0.37 g, 1.07 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 옥살릴 클로라이드 (0.28 g, 2.2 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (0.08 g, 4.15 mmol) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 분리 플라스크에서, THF (10 mL) 및 물 (2mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.3 g, 4.28 mmol, 4 당량) 를 0 ℃ 에서 교반한다. 트리에틸아민 (0.65 g, 6.42 mmol, 6 당량) 을 첨가하고, 수득한 용액 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한다. 그 다음, 산 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 히드록실 아민 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 1 N HCl 로 산성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축해서 고체를 얻는다. 고체를 CH3CN/H20 로부터 재결정화해서 백색 분말의 생성물을 얻는다.
MS (ESI): 357 (M++ H).
실시예 14
N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-헥사히드로-1H-아제핀-2-카르복사미드의 제조:
14a. 7-카르보메톡시-테트라히드로-2(3H)-아제피논:
에틸 2-시클로헥사논 카르복실레이트 (15.0 g, 88.12 mmol) 를 클로로포름 (200 mL) 에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각한다. 메탄술폰산 (84.7 g, 881.2 mmol) 을 첨가한 다음, 소듐 아지드를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 가열해서 5 시간 동안 환류시킨다. 얼음을 반응 혼합물에 첨가하고 수득한 용액을 몇 분 동안 교반한다. 반응물이 염기성이 될 때까지 암모늄 히드록시드를 첨가한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 농축해서 오일을 얻는다.
MS (ESI): 186 (M++ H).
14b. 2-히드록시메틸-헥사히드로-1H-아제핀:
아미드 14a (5.0 g, 27.0 mmol) 을 아르곤 대기 하에서 실온에서 THF (100 mL) 에 용해시킨다. 그 다음, 리튬 알루미늄 히드라이드 (2.0 g, 54.0 mmol, 2 당량) 를 주의해서 첨가한다. 반응 혼합물을 가열해서 5 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물의 거품이 멈출 때까지, 에틸 아세테이트를 서서히 적가해서 혼합물을 급냉한다. 그 다음, 물 (2.0 mL) 을 용액에 첨가한다. 그 다음, 15 % NaOH (2.0 mL) 를 첨가한 다음, 물 (5.0 mL) 을 첨가한다. 수득한 균일 용액을 여과하고 잔류 유기층을 물로 희석하고 에테르로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 농축한다.
14c. 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2-히드록시메틸-헥사히드로-1H-아제핀:
알콜 14b (3.0 g, 23.5 mmol) 를 물 및 p-디옥산 (100 mL) 의 1:1 혼합물에 용해시킨 다음, 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 (5.8 g, 28.2 mmol) 및 트리에틸아민 (9.8 mL, 70.5 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 반응물을 1 N HCl 로 pH ∼ 2 의 범위로 산성화한다. 그 다음, 반응 혼합물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에서 농축한다. 화합물을, 용리액으로서 헥산: 에틸 아세테이트 (2:1) 을 사용해서 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
MS (ESI): 300 (M++ H), 317 (M++ NH4).
14d. 1-[(4-메톡시페닐술포닐]-헥사히드로-1H-아제핀-2-카르복실산:
알콜 14c (1.3 g, 4.35 mmol) 을 0 ℃ 에서 아세톤 (100 mL) 에 용해시키고, 용액이 녹색과 상반되는 오렌지/갈색을 유지할 때까지 새로 제조된 8 N 죤스 시약을 첨가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 이소프로판올을 첨가해서 과량의 죤스 시약을 급냉하고 녹색 고체는 용액에서 침전된다. 고체를 셀라이트로 여과하고, 액체를 감압하에서 농축한다. 그 다음, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 여러번 물로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에서 농축한다. 생성물을 더 정제하지는 않는다.
MS (ESI): 314 (M++ H), 331 (M++ NH4).
14e.N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-헥사히드로-1H-아제핀-2-카르복사미드:
디클로로메탄 (25 mL) 중 카르복실산 14d (1.11 g, 3.56 mmol) 을 실온에서 교반한 다음, 옥살릴 클로라이드 (0.93 g, 7.2 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (0.260 g, 3.56 mmol) 을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 분리 플라스크에서, THF (15 mL) 및 물 (8 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.99 g, 14.24 mmol, 4 당량) 을 0 ℃ 에서 교반한다. 트리에틸아민 (2.15 g, 21.4 mmol, 6 당량) 을 첨가하고 수득한 용액을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반한다. 그 다음, 산 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 히드록실아민 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 1 N HCl 로 산성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축해서 고체를 얻는다. 고체를 CH3CN/H20 로부터 재결정화해서 백색 분말을 얻는다.
MS (ESI): 429 (M++ H).
실시예 15 - 101
하기 (Z 는 존재하지 않는다) 화합물은 상기에서 기술되어 있고 예시된 방법으로 만든다.
W X Y Ar n
실시예 15 3,3-(CH3-)2 S H 4-NO2-C6H4- 1
실시예 16 3,3-(CH3-)2 S H 4-i-BuO-C6H4- 1
실시예 17 3,3-(CH3-)2 S H 4-(C6H5)O-C6H4- 1
실시예 18 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-F-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 19 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-Cl-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 20 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-Br-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 21 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-Me-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 22 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-MeO-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 23 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-CN-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 24 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-Me2N-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 25 3,3-(CH3-)2 S H 4-EtO-C6H4- 1
실시예 26 3,3-(CH3-)2 S H 4-i-PrO-C6H4- 1
실시예 27 3,3-(CH3-)2 S H 4-n-PrO-C6H4- 1
실시예 28 3,3-(CH3-)2 S H 2-CH3-4-Br-C6H3- 1
실시예 29 3,3-(CH3-)2 S H 4-C6H5-C6H4- 1
실시예 30 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-F-C6H5)-C6H4- 1
실시예 31 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-Cl-C6H5)-C6H4- 1
실시예 32 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-Br-C6H5)-C6H4- 1
실시예 33 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-Me2N-C6H4)-C6H4- 1
실시예 34 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-CN-C6H4)-C6H4- 1
실시예 35 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-MeO-C6H4)-C6H4- 1
실시예 36 3,3-(CH3-)2 S H 4-(4-C5H4N)O-C6H4- 1
실시예 37 3,3-(CH3-)2 S H 4-(3-C5H4N)O-C6H4- 1
실시예 38 3,3-(CH3-)2 S H 4-(2-C5H4N)O-C6H4- 1
실시예 39 3,3-(CH3-)2 S H C6H5CH2CH2- 1
실시예 40 3,3-(CH3-)2 S H C6H5CH2- 1
W X Y Ar n
실시예 41 3,3-(CH3-)2 S H (4-C5H4N)CH2CH2- 1
실시예 42 3,3-(CH3-)2 S H (2-C5H4N)CH2CH2- 1
실시예 43 3,3-(CH3-)2 S H 4-(C6H11)O-C6H4- 1
실시예 44 3,3-(CH3-)2 S H 4-(C5H11)O-C6H4- 1
실시예 45 3,3-(CH3-)2 S H 4-(C6H13)O-C6H4- 1
실시예 46 3,3-(CH3-)2 S H 4-(CH3OCH2CH2)O-C6H4- 1
실시예 47 3,3-(CH3-)2 S H 5-(2-피리디닐)-2-티에닐 1
실시예 48 3,3-(CH3-)2 S H 5-(3-이속사졸릴)-2-티에닐 1
실시예 49 3,3-(CH3-)2 S H 5-(2-메틸티오)피리미딘-4-일)-2-티에닐 1
실시예 50 3,3-(CH3-)2 S H 5-(3-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸릴)-2-티에틸 1
실시예 51 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-NO2-C6H4- 1
실시예 52 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-i-BuO-C6H4- 1
실시예 53 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(C6H5)O-C6H4- 1
실시예 54 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-F-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 55 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-Cl-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 56 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-Br-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 57 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-Me-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 58 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-MeO-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 59 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-CN-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 60 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-Me2N-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 61 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-EtO-C6H4- 1
실시예 62 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-i-PrO-C6H4- 1
실시예 63 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-n-PrO-C6H4- 1
실시예 64 3,3-(CH3-)2 SO2 H 2-CH3-4-Br-C6H3- 1
실시예 65 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-C6H5-C6H4- 1
실시예 66 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-F-C6H5)-C6H4- 1
실시예 67 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-Cl-C6H5)-C6H4- 1
실시예 68 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-Br-C6H5)-C6H4- 1
실시예 69 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-Me2N-C6H4)-C6H4- 1
실시예 70 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-CN-C6H4)-C6H4- 1
W X Y Ar n
실시예 71 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-MeO-C6H4)-C6H4- 1
실시예 72 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(4-C5H4N)O-C6H4- 1
실시예 73 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(3-C5H4N)O-C6H4- 1
실시예 74 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(2-C5H4N)O-C6H4- 1
실시예 75 3,3-(CH3-)2 SO2 H C6H5CH2CH2- 1
실시예 76 3,3-(CH3-)2 SO2 H C6H5CH2- 1
실시예 77 3,3-(CH3-)2 SO2 H (4-C5H4N)CH2CH2- 1
실시예 78 3,3-(CH3-)2 SO2 H (2-C5H4N)CH2CH2- 1
실시예 79 3,3-(CH3-)2 SO2 H C6H5CH2CH2- 1
실시예 80 3,3-(CH3-)2 SO2 H C6H5CH2- 1
실시예 81 3,3-(CH3-)2 SO2 H (4-C5H4N)CH2CH2- 1
실시예 82 3,3-(CH3-)2 SO2 H (2-C5H4N)CH2CH2- 1
실시예 83 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(C6H11)O-C6H4- 1
실시예 84 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(C5H11)O-C6H4- 1
실시예 85 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(C6H13)O-C6H4- 1
실시예 86 3,3-(CH3-)2 SO2 H 4-(CH3OCH2CH2)O-C6H4- 1
실시예 87 3,3-(CH3-)2 SO2 H 5-(2-피리디닐)-2-티에닐- 1
실시예 88 3,3-(CH3-)2 SO2 H 5-(3-이속사졸릴)-2-티에틸 1
실시예 89 3,3-(CH3-)2 SO2 H 5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-티에닐- 1
실시예 90 3,3-(CH3-)2 SO2 H 5-(3-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸릴)-2-티에틸- 1
실시예 91 3,3-(CH3-)2 CH2 H 4-(C6H5)O-C6H4- 1
실시예 92 3,3-(CH3-)2 CH2 H 4-(4-F-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 93 3,3-(CH3-)2 CH2 H 4-(4-Cl-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 94 3,3-(CH3-)2 CH2 H 4-(4-Br-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 95 3,3-(CH3-)2 CH2 H 4-(4-Me-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 96 3,3-(CH3-)2 CH2 H 4-(4-MeO-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 97 3,3-(CH3-)2 CH2 H 4-(4-CN-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 98 3,3-(CH3-)2 CH2 H 4-(4-Me2N-C6H4)O-C6H4- 1
실시예 99 3,3-(CH3-)2 CH2 H 4-(4-C5H4N)O-C6H4- 1
실시예 100 3,3-(CH3-)2 CH2 H 4-(3-C5H4N)O-C6H4- 1
실시예 101 3,3-(CH3-)2 CH2 H 4-(2-C5H4N)O-C6H4- 1
방법:
실시예 15 - 50 을 알맞게 작용화된 술포닐 클로라이드를 사용해서 실시예 1 과 유사하게 제조한다. 상기 실시예를 제조하기 위해 사용된 술포닐 클로라이드는 시판되고 있는 것에서 얻거나 공지된 방법으로 제조한다. 예를 들어, 실시예 17 의 제조에 사용된 4-페녹시페닐술포닐 클로라이드는 R.J.Cremlyn et al (Aust. J. Chem. 1979,32,445,52) 의 기재에 따라 제조된다.
실시예 51 - 90 은 상응하는 술파이드 (실시예 15 - 50 에 있음) 의 산화로 제조한다. 산화는 실시예 2 와 유사한 방법으로 진행한다.
실시예 91 - 101 은 알맞게 작용화된 술포닐 클로라이드를 사용해서 실시예 13과 유사하게 제조된다.
이들 실시예는 당업자가 본발명을 실시하기 위한 지침을 제공하기 위한 것이지 제한하기 위한 것은 아니다.
이용 실시예의 조성물 및 방법
본 발명의 화합물은 통증 등의 치료용 조성물을 제조하는데 유용하다. 하기 조성물 및 방법예들은 본 발명을 제한하지 않으며, 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 이용하도록 지침을 제공한다. 각각의 경우 화학식 I 의 화합물을 하기에 예로 든 화합물로 대체하여 유사한 결과를 수득할 수 있다.
예로 든 이용 방법은 본 발명을 제한하지 않으며, 당업자에게 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 이용하도록 지침을 제공한다. 당업자는 실시예가 지침을 제공하고, 증상 및 환자에 따라 달라질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예 A
하기를 함유한, 본 발명에 따른 경구 투여용 정제 조성물을 제조한다 :
성분 함량
실시예 2a 15 mg
락토오스 120 mg
옥수수 전분 70 mg
탈크 4 mg
스테아르산 마그네슘 1 mg
화학식 (I) 의 구조를 갖는 임의의 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
류머티스성 관절염을 앓고 있는 체중 60 kg (132 lbs) 의 여성 대상자를 상기 발명의 방법으로 치료한다. 구체적으로, 2 년 동안, 일일 3 정제의 처방을 상기 대상자에게 경구 투여한다.
치료 기간의 마지막에, 환자를 검사하였는데, 염증이 감소되고 부수적인 통증없이 운동성이 개선되었다.
실시예 B
하기를 함유한, 본 발명에 따른 경구 투여용 캡슐제를 제조한다 :
성분 함량 (% w/w)
실시예 1 15 %
폴리에틸렌 글리콜 85 %
화학식 (I) 의 구조를 갖는 임의의 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
골관절염을 앓고 있는 체중 90 kg (198 lbs) 의 남성 대상자를 상기 발명의방법으로 치료한다. 구체적으로, 5 년 동안, 70 mg 의 실시예 3 을 함유하는 캡슐을 상기 대상자에게 매일 투여한다.
치료 기간의 마지막에, 환자를 오르토스코피(orthoscopy)로 검사하였으나, 관절 연골의 미란/세동의 추가적인 진전이 없었다.
실시예 C
하기를 함유한, 본 발명에 따른 국부 투여용 식염수 기재 조성물을 제조한다:
성분 함량 (% w/w)
실시예 1 5 %
폴리비닐 알콜 15 %
식염수 80 %
화학식 (I) 의 구조를 갖는 임의의 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
심한 각막 찰상을 앓는 환자의 각 눈에 점안약을 1일 2회 가한다. 치유는 가시적인 후유증없이 가속된다.
실시예 D
하기를 함유한, 본 발명에 따른 국부 투여용 국소 조성물을 제조한다 :
성분 조성 (w/v)
실시예 2b 의 화합물 0.20
벤즈알코늄 클로라이드 0.02
티메로살 0.002
d-소르비톨 5.00
글리신 0.35
방향제 0.075
정제수q.s.
총합 = 100.00
총합 = 100.00
화학식 (I) 의 구조를 갖는 임의의 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
화학적 화상을 앓고 있는 환자에게 각 드래싱 교체시(1일 2회)에 조성물을 가한다. 흉터는 실질적으로 사라진다.
실시예 E
하기를 함유한, 본 발명에 따른 흡입 에어로솔 조성물을 본 발명에 따라 제조한다 :
성분 조성 (% w/v)
실시예 2c 의 화합물 5.0
알콜 33.0
아스코르브산 0.1
멘톨 0.1
나트륨 사카린 0.2
추진제(F12, F114)q.s.
총합 = 100.0
화학식 (I) 의 구조를 갖는 임의의 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
천식 환자에게 흡입중 펌프 작동기를 통해 0.01 mL 를 구강내로 분무한다. 천식 징후는 감소한다.
실시예 F
하기를 함유한, 본 발명에 따른 국소용 안(眼) 조성물을 제조한다:
성분 조성 (% w/v)
실시예 1 의 화합물 0.10
벤잘코늄 클로라이드 0.01
EDTA 0.05
히드록시에틸셀룰로스 (NATROSOL M‰등록상표명) 0.50
소듐 메타비술파이트 0.10
염화 나트륨 (0.9 %)q.s.
총합 = 100.0
화학식 (I) 의 구조를 갖는 임의의 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
각막 궤양을 앓고 있는 체중 90 kg (198 lbs) 의 남자 대상자를 본 발명의 방법에 의해 치료한다. 구체적으로, 실시예 5 의 화합물 10 ㎎ 을 함유한 식염수 용액을 상기 대상자의 눈에 2 개월간 1일 2회 투여한다.
실시예 G
하기를 함유한, 본 발명에 따른 비경구 조성물을 제조한다:
성분 함량
실시예 2b 100 ㎎/㎖ 담체
담체:
하기를 함유한 시트르산 나트륨 완충액 (담체의 중량에 대한 %) :
레시틴 0.48 %
카르복시메틸셀룰로스 0.53
포비돈 0.50
메틸 파라벤 0.11
프로필 파라벤 0.011
상기 성분들을 혼합하여 현탁액을 제조한다. 약 2.0 ㎖ 의 현탁액을 전이 전의 (premetaststic) 종양이 있는 대상자에게 주사 투여한다. 주사 위치는 종양에 인접하도록 한다. 이 투여량을 약 30 일간 1일 2회 반복 투여한다. 30 일후, 질병의 증상은 가라앉고, 투여량을 서서히 감소시켜 환자에게 계속 투여한다.
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
실시예 H
하기를 함유한 구강세척 조성물을 제조한다 :
성분 % w/v
실시예 2c 3.00
SDA 40 알콜 8.00
풍미제 0.08
유화제 0.08
소듐 플루오라이드 0.05
글리세린 10.00
감미제 0.02
벤조산 0.05
수산화 나트륨 0.20
염료 0.04
물 100 % 까지 나머지량
잇몸 질환이 있는 환자에게 1 ml 의 구강세척액을 1 일 3 회 사용하도록 하여, 더 이상의 구강 변성을 방지한다.
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
실시예 I
하기를 함유한 로젠지 (lozenge) 를 제조한다 :
성분 % w/v
실시예 2a 0.01
소르비톨 17.50
만니톨 17.50
전분 13.60
감미제 1.20
풍미제 11.70
착색제 0.10
옥수수 시럽 100 % 까지 나머지량
환자에게 로젠지를 사용하도록 하여, 상악골내의 이식물이 느슨해지는 것을 방지한다.
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
실시예 J
저작 고무 (chewing gum) 조성물
성분 % w/v
실시예 1 0.03
소르비톨 결정 38.44
Paloja-T 고무 기재*20.00
소르비톨 (70 % 수용액) 22.00
만니톨 10.00
글리세린 7.56
풍미제 1.00
환자에게 고무를 저작하도록 하여, 의치가 느슨해지는 것을 방지한다.
화학식 (I) 의 구조를 갖는 다른 임의의 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 나타난다.
실시예 K
성분 % w/v
USP 물 54.656
메틸파라벤 0.05
프로필파라벤 0.01
크산탄 고무 0.12
구아르 고무 0.09
칼슘 카르보네이트 12.38
발포 방지제 1.27
수크로스 15.0
소르비톨 11.0
글리세린 5.0
벤질 알콜 0.2
시트르산 0.15
냉각제 (coolant) 0.00888
풍미제 0.0645
착색제 0.0014
먼저, 80 ㎏ 의 글리세린 및 벤질 알콜 전량을 혼합하여 65 ℃ 로 가열한 다음, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 물, 크산탄 고무 및 구아르 고무를 서서히 첨가하여 함께 혼합함으로써, 실시예 1 을 제조한다. 이들 성분들을 실버손 인라인 (Silverson in-line) 혼합기로 약 12 분간 혼합한다. 그 다음, 하기 순서대로 하기 성분들을 서서히 첨가한다: 나머지 글리세린, 소르비톨, 포말 방지제 C, 칼슘 카르보네이트, 시트르산 및 수크로스. 풍미제 및 냉각제를 따로 혼합한 다음, 나머지 다른 성분에 서서히 첨가한다. 약 40 분간 혼합한다.
환자에게 제제를 투여하여 대장염의 진행을 방지한다.
모든 참조물은 참조하기 위해 삽입하였다.
본 발명의 구체예를 설명하였지만, 숙련된 당업자에 의해 제조될 수 있는, 본 발명의 다양한 변형물 및 변성물도 본 발명의 취지 및 범주에 속한다. 첨부된 특허청구의 범위에서, 이러한 모든 변형물을 본 발명의 범주에 포함시키고자 하였다.

Claims (36)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, :
    [화학식 I]
    [식 중, R1은 H 이고; R2는 수소 또는 메틸이며; Ar 은 SO2R4이고; R4는 C1~C4알킬옥시, 니트로 또는 할로로 치환된 페닐 혹은 페녹시이며; X 는 CH2, S, 또는 SO2이고; W 는 수소 또는 일종 이상의 C1~C4저급 알킬이며; Y 는 수소이고; Z 는 존재하지 않거나 또는 헤테로고리환상에 치환된 옥소기이고; n 은 1 이다].
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 11 항에 있어서, R4가 메톡시, 브로모, 니트로 또는 부톡시로 치환된 페닐인 화합물.
  17. 제 11 항에 있어서, R4가 술포닐에 대해 오르토 또는 파라 위치에서 치환되는 화합물.
  18. 삭제
  19. 제 11 항에 있어서, W 가 제미날(geminal) C1내지 C4알킬인 화합물.
  20. 제 11 항에 있어서, Z 가 헤테로고리성 환에서 치환된 옥소 부분인 화합물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
KR1019997001659A 1996-08-28 1997-08-22 헤테로고리성 메탈로프로테아제 억제제 Expired - Fee Related KR100339296B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2476496P 1996-08-28 1996-08-28
US60/024,764 1996-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000035923A KR20000035923A (ko) 2000-06-26
KR100339296B1 true KR100339296B1 (ko) 2002-06-03

Family

ID=21822288

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997001653A Ceased KR20000035917A (ko) 1996-08-28 1997-08-22 1,4-헤테로고리성 메탈로프로테아제 저해제
KR1019997001659A Expired - Fee Related KR100339296B1 (ko) 1996-08-28 1997-08-22 헤테로고리성 메탈로프로테아제 억제제

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997001653A Ceased KR20000035917A (ko) 1996-08-28 1997-08-22 1,4-헤테로고리성 메탈로프로테아제 저해제

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6166005A (ko)
EP (2) EP0923563A1 (ko)
JP (2) JP2000516252A (ko)
KR (2) KR20000035917A (ko)
CN (2) CN1232457A (ko)
AR (1) AR009356A1 (ko)
AT (1) ATE231132T1 (ko)
AU (2) AU731319B2 (ko)
BR (2) BR9712086A (ko)
CA (2) CA2263932A1 (ko)
CO (2) CO4920241A1 (ko)
CZ (2) CZ62799A3 (ko)
DE (1) DE69718480T2 (ko)
DK (1) DK0925287T3 (ko)
HU (2) HUP0000591A3 (ko)
ID (2) ID18142A (ko)
IL (2) IL128663A0 (ko)
NO (2) NO990760L (ko)
NZ (2) NZ334252A (ko)
PE (2) PE108998A1 (ko)
PL (2) PL331900A1 (ko)
SK (2) SK25199A3 (ko)
TR (2) TR199900428T2 (ko)
WO (2) WO1998008827A1 (ko)
ZA (2) ZA977694B (ko)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
SI0874830T1 (en) * 1995-12-08 2003-08-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. A metalloproteinase inhibitor, a pharmaceutical composition containing it and the pharmaceutical use and method useful for the preparation thereof
AU731319B2 (en) * 1996-08-28 2001-03-29 Procter & Gamble Company, The Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6333324B1 (en) 1996-12-17 2001-12-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of MMP or TNF
BR9807678A (pt) 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP2001513484A (ja) 1997-07-31 2001-09-04 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 非環式メタロプロテアーゼ阻害剤
US6403632B1 (en) * 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
IL137465A0 (en) 1998-02-04 2001-07-24 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
FR2778558B1 (fr) * 1998-05-12 2001-02-16 Oreal Utilisation d'inhibiteur de metalloproteinases pour induire et/ou stimuler la croissance des cheveux ou des poils et/ou freiner leur chute
AU3982599A (en) * 1998-05-14 1999-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
PL348661A1 (en) 1998-06-03 2002-06-03 Gpi Nil Holdings N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
EP1104412B1 (en) * 1998-08-12 2005-06-15 Pfizer Products Inc. Tace inhibitors
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6288261B1 (en) * 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
MXPA01008855A (es) 1999-03-03 2002-07-02 Procter & Gamble Inhibidores de metaloproteasa que contienen alquenilo y alquinilo.
EP1165530A2 (en) 1999-03-03 2002-01-02 The Procter & Gamble Company Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
HN2000000137A (es) * 1999-08-12 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
WO2001046195A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
JP2003523337A (ja) * 2000-02-21 2003-08-05 藤沢薬品工業株式会社 マトリックスメタロプロタアーゼ阻害剤としてのチアゼピニルヒドロキサム酸誘導体
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
EP1294367B1 (en) 2000-06-30 2008-07-16 The Procter & Gamble Company Oral compositions comprising host-response modulating agent
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
US7425537B2 (en) 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
WO2002067866A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives as metalloprotease inhibitors
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
AUPR726201A0 (en) * 2001-08-24 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of a cyclic compound
MXPA04004010A (es) 2001-11-01 2004-07-23 Wyeth Corp Acidos hidroxamicos de aril sulfonamida alenicos como inhibidores de tace y metaloproteinasa de matriz.
CN1173960C (zh) * 2001-12-06 2004-11-03 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代六元氮杂环类化合物及其作为神经调节剂的用途
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
ES2425013T3 (es) 2002-06-12 2013-10-10 Symphony Evolution, Inc. Inhibidores de ADAM-10 humana
DE50309647D1 (de) * 2002-07-25 2008-05-29 Charite Universitaetsmedizin Ng fibrotischer erkrankungen
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
EP1613269B1 (en) 2003-04-04 2015-02-25 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
EP2763972A1 (en) * 2011-10-04 2014-08-13 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) New apoptosis inducing compounds
EP4518853A1 (en) * 2022-05-06 2025-03-12 Merck Sharp & Dohme LLC Orexin receptor agonists
CN114957064B (zh) * 2022-06-07 2024-04-05 四川国康药业有限公司 一种抑制mcu5ac分泌的化合物及其制药用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711884A (en) * 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
GB8601368D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
DE4011172A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL98681A (en) * 1991-06-30 1997-06-10 Yeda Rehovot And Dev Company L Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives
DE4127842A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Rhone Poulenc Rorer Gmbh 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate
US5206233A (en) * 1991-08-27 1993-04-27 Warner-Lambert Company Substituted thiazepines as central nervous system agents
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
JP3348725B2 (ja) * 1992-04-07 2002-11-20 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド ヒドロキサム酸ベースのコラゲナーゼとサイトカイン阻害剤
WO1993021942A2 (en) * 1992-05-01 1993-11-11 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of mmp inhibitors
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
JPH10507158A (ja) * 1994-06-22 1998-07-14 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
DE69519751T2 (de) * 1995-04-20 2001-04-19 Pfizer Inc., New York Arylsulfonamido-substituierte hydroxamsäure derivate als inhibitoren von mmp und tnf
SI0874830T1 (en) * 1995-12-08 2003-08-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. A metalloproteinase inhibitor, a pharmaceutical composition containing it and the pharmaceutical use and method useful for the preparation thereof
AU731319B2 (en) * 1996-08-28 2001-03-29 Procter & Gamble Company, The Heterocyclic metalloprotease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR9712086A (pt) 2000-10-24
DE69718480D1 (de) 2003-02-20
ATE231132T1 (de) 2003-02-15
CA2263932A1 (en) 1998-03-05
EP0925287B1 (en) 2003-01-15
ID18142A (id) 1998-03-05
HUP0000591A2 (hu) 2001-04-28
HUP0000591A3 (en) 2001-07-30
CO4920241A1 (es) 2000-05-29
AU731319B2 (en) 2001-03-29
IL128662A0 (en) 2000-01-31
SK25199A3 (en) 2000-02-14
AU4073997A (en) 1998-03-19
DE69718480T2 (de) 2003-12-24
ID19198A (id) 1998-06-28
SK25699A3 (en) 1999-10-08
WO1998008825A1 (en) 1998-03-05
HUP0000505A3 (en) 2001-12-28
PL331900A1 (en) 1999-08-16
PE108998A1 (es) 1999-02-18
AU4152997A (en) 1998-03-19
NO990760L (no) 1999-04-27
HUP0000505A2 (en) 2000-07-28
PE109198A1 (es) 1999-01-31
AR009356A1 (es) 2000-04-12
EP0923563A1 (en) 1999-06-23
WO1998008827A1 (en) 1998-03-05
IL128663A0 (en) 2000-01-31
DK0925287T3 (da) 2003-05-12
US20030186958A1 (en) 2003-10-02
TR199900400T2 (xx) 1999-05-21
CO4920242A1 (es) 2000-05-29
TR199900428T2 (xx) 1999-06-21
JP2000515166A (ja) 2000-11-14
PL331856A1 (en) 1999-08-16
JP2000516252A (ja) 2000-12-05
US6545038B1 (en) 2003-04-08
NO990839L (no) 1999-04-28
CN1228773A (zh) 1999-09-15
BR9713185A (pt) 1999-11-03
CA2264045A1 (en) 1998-03-05
CN1232457A (zh) 1999-10-20
NZ334252A (en) 2000-11-24
ZA977695B (en) 1998-02-23
CZ62399A3 (cs) 1999-07-14
CZ62799A3 (cs) 1999-07-14
KR20000035917A (ko) 2000-06-26
NO990839D0 (no) 1999-02-22
US6166005A (en) 2000-12-26
KR20000035923A (ko) 2000-06-26
EP0925287A1 (en) 1999-06-30
NO990760D0 (no) 1999-02-18
ZA977694B (en) 1998-02-23
NZ334253A (en) 2000-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100339296B1 (ko) 헤테로고리성 메탈로프로테아제 억제제
KR100352316B1 (ko) 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
JP3347330B2 (ja) １，３―ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類
KR100323272B1 (ko) 치환된 시클릭 아민 메탈로프로테아제 저해제
JP3347331B2 (ja) 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
KR100326611B1 (ko) 스피로시클릭 메탈로프로테아제 저해제
US6121272A (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
KR20000035925A (ko) 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제인 포스핀산 아미드
MXPA99002067A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002016A (en) 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors
MXPA99002064A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
MXPA99002065A (en) Bidentate metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

A201 Request for examination
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-3-3-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-3-3-R10-R11-asn-PN2301

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R18-oth-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20050523

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20050523

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000