KR100331515B1

KR100331515B1 - 치환된피롤

Info

Publication number: KR100331515B1
Application number: KR1019940010048A
Authority: KR
Inventors: 윌리암헤리스; 크리스토퍼휴힐; 제프리로톤
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 1993-05-10
Filing date: 1994-05-09
Publication date: 2002-08-19
Anticipated expiration: 2014-05-09
Also published as: RO115629B1; PL177216B1; GB9309602D0; SV1994000023A; TW248561B; GB9403249D0; YU19194A; UY23774A1

Abstract

본 발명은 질병의 억제 또는 예방, 특히 항염증성, 면역성, 종양성, 폐기관지성, 피부성 및 심혈관계성 질환의 억제 또는 예방, 천식, AIDS 또는 당뇨 합병증의 치료, 또는 모발 성장을 자극시키기에 유용한,

하기 일반식(I)의 화합물, 및 염기와 일반식(I)의 산성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 산과 일반식(I)의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기식에서,

R¹은 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬을 나타내고,

R²는 수소, 아릴, 또는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 모노(저급 알킬)아미노, 디(저급 알킬)아미노, 카복시, 저급 알콕시카보닐 또는 아미노카보닐로 선택적으로 치환된 저급 알킬을 나타내고,

m 및 n은 1 또는 2를 나타낸다.

Description

치환된 피롤

본 발명은 치환된 피롤에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 및 염기와 하기 화학식(I)의 산성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 산과 하기 화학식(I)의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R²은 수소, 아릴, 또는 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 모노(저급 알킬)아미노,디(저급 알킬)아미노, 카복시, 저급 알콕시카보닐 또는 아미노카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬을 나타내고,

m 및 n은 각각 1 또는 2를 나타낸다.

본 발명의 목적은 치료학적으로 활성인 물질로서의 화학식(I)의 화합물 및 그의 상기 언급한 염; 상기 화합물 및 염의 제조 방법, 및 상기 방법에 유용한 신규한 중간체; 상기 화합물 및 염을 포함하는 약제, 및 이러한 약제의 제조 방법; 및 상기 화합물 및 염의, 질병을 치료 또는 예방하기 위한 용도, 특히 염증성, 면역성, 종양성, 폐기관지성, 피부성 및 심혈관계성 질병을 치료 또는 예방하거나, 천식, 후천성 면역결핍증(AIDS) 또는 당뇨 합병증을 치료하거나 또는 모발 성장을 자극하기 위한 용도, 또는 염증성, 면역성, 종양성, 폐기관지성, 피부성 및 심혈관계성 질병을 치료하거나 또는 천식, AIDS 또는 당뇨 합병증을 치료하거나 또는 모발 성장을 자극하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 용도를 제공하는 것이다.

본 명세서에서, 단독 또는 결합되어 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸 등을 의미한다. 단독 또는 결합되어 사용된 "저급 알콕시"란 용어는 산소 원자를 통해 결합되는 상기 정의한 알킬기를 의미하며, 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3급 부톡시 등이 있다. "저급 사이클로알킬"이란 용이는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 사이클로알킬 기, 즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 들 수 있다. "아릴"이란 용어는 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 할로겐,저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 지닌 페닐, 예를 들면, p-클로로페닐, p-톨릴 및 p-메톡시페닐을 의미한다. "저급 아르알킬"이란 용어는 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 아릴 기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기, 예를 들면, 벤질, 2-페닐에틸, p-클로로벤질, p-메틸벤질 및 p-메톡시벤질을 의미한다. "아실옥시"란 용어는 6개 이하의 탄소 원자를 함유한 알카노산으로부터 유도된 아실옥시 기, 예를 들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시 또는 부틸옥시이거나, 또는 예를 들어 할로겐, 저급 알킬 및/또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 방향족 카복실산으로부터 유도된 아실옥시 기, 예를 들면, 벤질옥시, p-클로로벤조일옥시, p-톨루오일옥시 및 p-메톡시벤조일옥시를 의미한다. "할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

화학식(I)의 화합물은 2개의 키랄 탄소 원자를 함유하므로, 라세믹 또는 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 그의 범위내에 라세믹 화합물뿐만 아니라, 광학적 활성 이성체를 포함한다.

화학식(I)의 화합물에서, R¹은 바람직하게는 저급 알킬, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한 저급 알킬을 나타낸다. R²는 바람직하게는 저급 알킬, 특히 메틸을 나타낸다. 바람직하게는 m은 1을 나타내고, n은 2를 나타낸다.

특히 바람직한 화학식(I)의 화합물은

3-[8(S)-[1(R 또는 S)-아미노프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 및

3-[8(S)-[1(S)-아미노-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온이다.

기타 바람직한 화학식(I)의 화합물은

3-[8(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온,

3-[8(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온,

3-[8(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노부틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 및

3-[8(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온이다.

또다른, 바람직한 화학식(I)의 화합물은

3-[8(S)-[1(R)-아미노-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온,

3-[8(S 또는 S)-[알파(R 또는 S)-아미노벤질]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온,

3-[8(S)-[(R 또는 S)-(아미노)(사이클로펜틸)메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온,

3-[2(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노-2-메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온,

3-[8(RS)-[1(RS)-아미노-2-메틸프로필]-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-11-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온,

3-[7(RS)-[1(RS)-아미노-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-9-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 및

3-[8(S)-[1(S)-아미노-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-페닐-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온이다.

본 발명에 의해 제공된 방법에 따라서, 화학식(I)의 화합물, 및 염기와 화학식(I)의 산성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 산과 화학식(I)의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식(II)의 화합물에서 R³으로 나타낸 보호기를 제거하고, 필요에 따라서, 수득된 화학식(I)의 화합물에서 R²에 존재하는 반응성 치환기를 작용적으로 개질시키고, 또한, 필요에 따라서, 화학식(I)이 산성 화합물을 염기를 사용하여 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나 또는 화학식(I)의 염기성 화합물을 산을 사용하여 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 제조된다:

상기 식에서,

R¹, R², m 및 n은 각각 상기 정의된 바와 같고,

R³은 우레탄 보호기이다.

화학식(II)에서 R3으로 나타낸 우레탄 보호기는 바람직하게는 저급 알콕시카보닐, 특히 3급 부톡시카보닐, 또는 저급 아르알콕시카보닐, 특히 벤질옥시카보닐이다.

화학식(II)의 화합물에서 R³으로 나타낸 보호기는 자체 공지된 방식으로 제거할 수 있다. 예를 들면, R³이 저급 알콕시카보닐을 나타낼 때는 환상 에테르(예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 알칸올(예를 들면, 메탄을 또는 에탄올), 에스테르(예를 들면, 에틸 아세테이트) 또는 할로겐화된 탄화수소, 특히 염소화된 탄화수소(예를 들면, 디클로로메탄)와 같은 불활성 유기 용매중의 무기산(예를 들면, 염산)을 사용하거나, 또는 테트라플루오로아세트산을 사용하여 제거할 수 있다. R³이 아르알콕시카보닐 기일 때는 당해 분야에 공지된 방식으로 수소 분해함으로써, 예를 들면, 팔라듐/챠콜(charcoal)과 같은 촉매의 존재하에 수소를 사용함으로써 제거할 수 있다.

수득된 화학식(I)의 화합물에서 R²로 나타낸 반응성 치환기의 작용기 개질 방법은 카복시 기를 저급 알콕시카보닐 기로 에스테르화시키는 방법, 아실옥시 기를 하이드록시 기로 가수분해시키는 방법, 또는 저급 알콕시카보닐 기를 카복시 기로 전환시키는 방법을 포함할 수 있다. 이러한 개질 방법들은 모두 당해 분야에 공지된 방법에 따라서 수행할 수 있다.

화학식(I)의 산성 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 방법은 당해 분야에 공지된 방식으로 적합한 염기로 처리함으로써 수행할 수 있다. 적합한 염은 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염등과 같은 무기 염기뿐만 아니라, 에틸렌디아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민 및 이와 유사한 염과 같은 유기 염기로부터 유도된 것들이다. 화학식(I)의 염기성 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 방법은 당해 분야에 공지된 방식으로 적합한 산으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 적합한 염은 무기산으로부터 유도된 것, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트등 뿐만 아니라, 유기산으로부터 유도된 것, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트등이다.

상기 화학식(II)의 출발물질은 신규하며, 또한, 본 발명의 목적과 부합한다. 상기 출발물질은, 예를 들면,

(a) 하기 화학식(III)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시키고, 수득된 하기 화학식(IV)의 활성화된 글리옥실레이트를 강염기의 존재하에 하기 화학식(V)의 이미데이트와 축합 반응시킨 후, 수득된 하기 화학식(VI)의 하이드록시-피롤리논을 가수분해시키고 탈수시키거나, 또는

(b) 하기 화학식(IV)의 활성화된 글리옥실레이트를 강염기의 존재하에 하기 화학식(VII)의 인돌릴아세트산과 반응시킨 후, 수득된 하기 화학식(VIII)의 치환된 푸란디논을 상응하는 화학식(II)의 이미드 출발물질로 전환시킴으로써 제조할 수 있다:

상기 식들에서,

R¹, R², R³, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고,

R⁴는 저급 알킬이다.

옥살릴 클로라이드와 화학식(III)의 화합물의 반응은 편의상 불활성 유기 용매, 적합하게는 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소의 존재하에 수행한다. 또한, 상기 반응을 약 0℃에서 수행하는 것도 편리하다.

화학식(IV)의 활성화된 글리옥실레이트와, 공지된 화합물이거나 공지된 화합물의 유사체인 화학식(V)의 이미데이트의 축합 반응은 편의상 불활성 유기 용매중에서 수행된다. 적합한 염기는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-에틸모르폴린 및 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄과 같

은 3급 아민뿐만 아니라 피리딘이다. 적합한 용매는, 예를 들면 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 클로로벤젠과 같은 선택적으로 할로겐화된 지방족 탄화수소; 디메톡시에탄, 3급 부틸 메틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 개방-쇄(open-chain) 및 사이클릭 에테르; 디메틸포름아미드와 같은 포름아미드; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴이다. 이러한 축합 반응은 바람직하게는 약 0 내지 약 40℃, 특히 실온에서 수행된다. 또한, 이러한 축합 반응은 동일반응계에서 수행하는 것이 바람직하다.

화학식(II)의 화합물을 얻기 위한 화학식(VI)의 하이드록시-피롤리논의 가수분해 및 탈수 반응은 편의상 대략 실온에서, 염산 또는 황산과 같은 무기산, 또는메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산을 사용하여 처리하거나, 또는 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 아실화제 및 피리딘과 같은 적합한 염기를 사용하여 처리함으로써 유리하게 수행된다. 화학식(VI)의 하이드록시피롤리논은 바람직하게는 동일반응계에서 가수분해되고 탈수된다.

화학식(IV)의 활성화된 글리옥실레이트와, 공지된 화합물이거나 공지된 화합물의 유사체인 화학식(VII)의 인돌릴아세트산의 반응은, 편의상 상기 기술된 화학식(IV)의 활성화된 글리옥실레이트와 화학식(V)의 이미데이트의 축합 반응과 유사한 방법으로 수행한다.

화학식(VIII)의 치환된 푸란디온을 목적하는 화학식(II)의 이미드 출발물질로 전환시키는 반응은 불활성 유기 용매중의 메틴올과 같은 알칸올의 존재하에서 헥사메틸디실라잔을 사용하여 처리함으로써 통상적으로 수행할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들면 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 클로로벤젠과 같은 선택적으로 할로겐화된 방향족 탄화수소; 디메톡시에탄, 3급 부틸 메틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 개방-쇄 및 사이클릭 에테르; 및 디메틸포름아미드와 같은 포름아미드이다. 이러한 반응은 바람직하게는 실온 내지 100℃, 특히 약 50℃에서 수행된다.

화학식(III)의 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 I(여기서, R¹, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다)에 예시된 바와 같은 제조될 수 있다.

반응식 I

상기 반응식 I에서, 각각의 단계 모두는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 제 1 단계에서, 공지된 화합물이거나 공지된 화합물의 유사체인 화학식(IX)의 에틸에스테르는, 예를 들면 수산화나트륨 용액을 사용하여 화학식(X)의 상응하는 산으로 비누화시킨다. 이어서, 생성된 산은, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에 에틸클로로포르메이트와 반응시킨 다음 암모니아로 처리하여 아미드화시키고, 생성된 화학식(XI)의 아미드는, 예를 들면 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 화학식(XII)의 니트릴로 전환시킨다. 이어서, 화학식(XII)의 니트릴을 일반식 R1-Mg-X(여기서, R¹은 상기 정의된 바와 같고 X는 할로겐, 바람직하게는 염소이다)의 그리나드 시약과 반응시키고, 생성된 화학식(XIII)의 이민을, 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 착체 하이드라이드를 사용하여 화학식(XIV)의 1급 아민으로 환원시킨다. 이러한 환원 반응은 바람직하게는 동일반응계에서 수행된다. 화학식(XIV)의 1급 아민은, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 일반식 R³Cl의 클로로포르메이트 또는 일반식 R³OR³의 무수물(여기서, R³은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시킴으로써 화학식(III)의 화합물로 전환시킨다.

이하에 기술된 화학식(IIIA)의 화합물과 같은, 화학식(III)의 호모키랄(homochiral) 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 II(여기서, R¹, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고. R⁵는 저급 알킬이다)에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 II

상기 반응식 II에 예시된 각각의 합성단계는 당해 분야에 공지된 방법에 따라서 수행할 수 있다. 제 1 단계에서, 공지된 화합물이거나 공지된 화합물의 유사체인, 화학식(XV)의 멘틸 에스테르는, 예를 들면 진한 황산과 같은 강산을 사용하여 화학식(XVI)의 상응하는 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 이러한 산을 N,O-디메틸하이드록실아민을 사용하여 축합시키고, 수득된 화학식(XVII)의 N-메톡시-N-메틸 카복스아미드를 일반식 R¹-Mg-X(여기서, R¹은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소이다)의 그리나드 시약과 반응시켜 화학식(XVIII)의 케톤을 얻는다. 이러한 케톤과 일반식 H₂N-OR⁵(여기서, R⁵는 상기 정의된 바와 같다)의 하이드록실아민의 반응에 의해서 화학식(XIX)의 옥심을 얻고, 이를 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 착체 하이드라이드를 사용하여 화학식(XX)의 1급 아민으로 환원시킨다. 이어서, 화학식(XIV)의 화합물을 화학식(III)의 화합물로 전환시키기 위해 상기 반응식 1중에 기술된 것과 유사한 방법으로 아실화시킴으로써 상기 화학식(XX)의 화합물을 화학식(IIIA)의 호모키랄 출발물질로 전환시킨다.

하기 반응식 III은 화학식(IIIA)의 호모키랄 출발물질의 또다른 합성 경로를 예시한다. 이러한 반응식에서, R¹, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고, Ms는 메탄설포닐이다.

반응식 III

상기 반응식 III에서, 각각의 단계는 모두 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 먼저, 화학식(XXI)의 알콜을, 예를 들면 메탄설폰산 무수물을 사용하여 비누화시키고, 얻어진 화학식(XXII)의 메탄설포네이트를 시안화나트륨을 사용하여 화학식(XXIII)의 니트릴로 전환시킨다. 화학식(XXIII)의 니트릴을, 예를 들면 수산화나트륨 용액을 사용하여 화학식(XXIV)의 상응하는 카복실산으로 가수분해시킨후, 이를 예를 들면 진한 황산의 존재하에 메탄올을 사용하여 화학식(XXV)의 메틸 에스테르로 메틸화시킨다. 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기의 존재하에 상기 화학식(XXV)의 메틸 에스테르를 일반식 R1-X의 할라이드(여기서, R1 및 X는 상기 정의된 바와 같다)와 반응시킨 다음 수산화나트륨으로 처리함으로써 화학식(XXVI)의 카복실산을 얻는다. 화학식(XXVI)의 카복실산을 디페닐포스포릴 아지드와 반응시켜 화학식(XXVII)의 이소시아네이트를 얻고, 이를 염산으로 처리함으로써 화학식(XX)의 1급 아민으로 전환시킨다. 화학식(XX)의 1급 아민의 화학식(IIIA)의 호모키랄 화합물로의 전환 반응은 상기 반응식 I중에 기술된 것과 유사한 방법으로 아실화시킴으로써 수행된다.

화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 히용가능한 염은 프로테인 키나제 억제제이며; 이들은 세포내 공정, 예를 들면, 세포증식 및 분비를 억제하여, 각종 질환들 예를 들면 관절염, 면역성 질병, 건선, 접촉성 피부염 및 장기 이식상의 거부 반응과 같은 염증 질병을 억제하고 예방하는데 사용할 수 있으며, 또한 종양 치료에도 사용할 수 있다. 이들은 인간 면역 결핍성 바이러스 또는 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스에 의한 세포 감염을 억제하여, 따라서 AIDS 및 감염성 단핵세포증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물 및 염은 또한 평활근 수축을 억제하며, 따라서 심혈관계성 및 폐기관지성 질병에 대해 사용할 수 있다. 또한, 이들은 천식 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물 및 염은 또한 혈소판 응집을 억제하며, 혈전증의 억제 또는 예방에 사용할 수 있다. 또한, 이들은 활성화된 호중구(neutrophil)로부터 조정자(mediator)의 방출을 억제하며, 따라서 예를 들면심장 또는 뇌에서의 허혈성 질환들을 억제하는데 사용할 수 있다. 또한, 이들은 높은 글루코스 농도에 의해 유도되는 신경독성을 억제하며, 따라서 당뇨병 합병증의 치료에 유용하다. 마지막으로, 본 발명의 화합물 및 염은 모발 성장을 자극하며, 따라서 대머리를 예방하거나 억제할 수 있다.

프로테인 키나제 C를 억제하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 활성은 하기 기술된 시험관내 시험법에 의해 입증될 수 있다.

타카이(Takai)등의 문헌[BBRC, 19, 1218(1979)]중에 기술된 분석 시스템을 사용한다. 반응 혼합물(100㎕)은, 25mM 트리스 HCl, 5mM MgNO₃(pH 7.5) 완충액중에서 10μ M[γ^-32P]ATP, 0.2mg/mℓ(약 15μM)의 리신-풍부한 히스톤, 0.5mM의 CaCl₂및 40μg/㎖ 포스파티딜세린을 포함한다. 프로테인 키나제 C 효소는 킥카와(Kikkawa)등의 문헌[J. Biol. Chem., 257, 13341(1982)]에 기술된 방법에 따라 래트(rat) 뇌로부터 단리시킨다.

상기 효소를 첨가시킴으로써 반응을 개시하고 30℃에서 10분동안 진행시킨 다음, 1mℓ의 얼음-냉각된 10% 트리클로로아세트산을 사용하여 반응을 중지시킨다. 여과에 의해서 유리 섬유 디스크상에서 산-침전성 프로테인을 수집한다. 이어서, 디스크들을 (미반응된 ATP를 제거하기 위해서) 20mM의 나트륨 피로포스페이트를 함유하는 5% 트리클로로아세트산으로 세척한 다음, 에탄올로 세척한다. 디스크들을 건조시키고 계수한다. 각 디스크에서 게수된 수치들을 [γ^-32P]ATP로부터 히스톤으로의³²P 혼입률의 측정치로서 사용한다. 시험 화합물의 각 농도에서 효소의 차단율은 하기 식으로부터 계산한다:

IC₅₀값은 상기 기술된 분석 조건에서³²P의 프로테인 키나제-유도된 혼입률이 50% 감소하는 시험 화합물의 농도이다.

화학식(I)의 대표적인 화합물을 사용하여 상기 시험에서 얻어진 결과를 하기 표에 나타내었다.

[표]

화학식(I)의 화합물 및 그의 상기 언급한 염은 약제로서, 예를 들면 약제학적으로 제제 형태로 사용될 수 있다. 상기 약제학적 제제는, 예를 들면 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 이들은 직장으로(예를 들면, 좌제 형태로) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사액 형태로) 투여할 수도 있다.

약제학적 제제의 제조에 있어서, 화학식(I)의 화합물 및 그의 상기 언급한 염은 치료학적으로 불활성인 무기 또는 유기담체와 배합될 수 있다. 예를 들면, 상기 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서, 락토스, 옥수수전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체로는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고형물 및 액체 폴리올 등이 있다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요치 않은 것이 일반적이다. 용액 및 시럽 제조에 적합한 담체로는, 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스등이 있다. 주사액에 적합한 담체로는, 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물성 오일등이 있다. 좌제용으로 적합한 담체로는, 예를 들면 천연 오일, 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 폴리올등이 있다.

약제학적 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정제, 수화제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 이들은 또한, 기타 치료학적으로 가치있는 물질을 포함할 수 있다. 화화식(I)의 화합물 또는 상기 정의한 그의 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제 뿐만 아니라 그러한 약제의 제조 방법도 또한 본 발명의 목적이다. 이 방법은 화학식(I)의 화합물 또는 상기 정의한 그의 염을 치료학적으로 불활성인 담체 물질 및, 경우에 따라, 하나 이상의 기타 치료학적으로 활성인 물질과 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함한다.

상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및 그의 상기 정의한 염은 질병의 억제 또는 예방에, 특히 염증성, 면역성, 폐기관지성 피부성 및 심혈관계성 질병의 억제 또는 예방에, 천식, AIDS 또는 당뇨병 합병증의 치료에, 또는 모발 성장을 자극하는데에 사용할 수 있다. 투여량은 넓은 범위내에서 변할수 있으며, 물론 특별한 경우 개개인의 필요량으로 조정될 것이다. 일반적으로, 성인에게 경구 투여하는 경우, 1일에 약 5mg 내지 약 500mg의 투여량이 적합하지만, 상한치 이상이 유리하다고 판명되면 상한치를 초과할 수도 있다. 1일 투여량은 1회에 투여하거나 또는 수회에 걸쳐 나누어 투여할 수 있다.

실시예 1

10mℓ의 에틸 아세테이트중의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A) 1.25g(2.32mmol)의 용액을 에틸 아세테이트중의 염화수소의 포화용액 30mℓ로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수득한 고형물을 여거하고, 건조시켜 융점 324 내지 325℃의 적색 고형물로서 1.0g의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미도에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드(부분입체이성체 A)를 수득하였다.

출발물질로 사용한 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)을 하기와 같이 제조하였다:

(i) 물 30mℓ 및 아세톤 450mℓ중의 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8-카복실산 27g(126mmol)의 교반 현탄액을 0℃로 냉각시키고, 연속적으로 14.7g(145mmol)의 트리에틸아민 및 17.3g(159mmol)의 에틸 클로로포르메이트로 처리하였다. 0.5시간 후에 6.3mℓ의 0.880 암모니아를 가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 수성 에탄올로 부수었다. 생성물을 여거하고, 건조시켜 융점 165 내지 168℃의 백색 고형물로서 13g의 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-8-카복스아미드를 수득하였다.

(ii) 25.7g(126mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 10℃에서 500mℓ의 무수 디옥산중의 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-8-카복스아미드 26.5g(123mmol) 및 피리딘 23.4g(300mmol)의 교반 현탄액에 적가하였다. 다 첨가한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 메탄올로부터 결정화시켜 융점 106 내지 109℃의 밝은 황갈색 고형물로서 13g의 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-8(RS)-카보니트릴을 수득하였다.

(iii) 400mℓ의 무수 톨루엔중의 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-8(RS)-카보니트릴 1.4g(7.2mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란중의 메틸마그네슘클로라이드의 3M 용액 7mℓ(2mmol)로 처리하고, 수득한 용액을 질소하에 0.5시간 동안 가열환류시켰다. 이어서 이 용액을 테트라하이드로푸란중의 리튬 알루미늄 수소화물의 1M 용액 17mℓ(17mmol)에 가하였다. 수득한 용액을 15분 동안 가열환류시키고, 냉각시키고, 약 20mℓ의 물로 적가 처리하였다. 침전물을 여거하고, 100mℓ의 에틸 아세테이트로 세척하고, 수거한 여액 및 세척액을 감압하에 증발시켜 1.55g의 밝은 갈색 오일을 수득하였다.

상기 오일을 70mℓ의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃에서 질소하에 1.5g(15mmol)의 트리에틸아민으로, 이어서 1.8g(7.4mmol)의 디-t-부틸 디카보네이트로 처리하였다. 이 용액을 교반하여, 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 용출액으로서 디에틸 에테르/석유에테르(1:2)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 114 내지 117℃의 백색 고형물 형태의 부분입체이성체들의 혼합물로서 925mg의 t-부틸[1(R 또는 S)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-8(R 또는 S)-일)에틸] 카바메이트를 수득하였다.

(iv) 150mℓ의 디클로로메탄중의 t-부틸[1(R 또는 S)-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-8(R 또는 S)-일)에틸]카바메이트 3.0g(9.57mmol)의 교반 용액을 0℃에서 1.28g(10.3mmol)의 옥살릴 클로라이드로 적가 처리하였다. 5분 후에 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 150mℓ의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃에서 질소하에 2.94g(11mmol)의 이소프로필 1-메틸-3-인돌아세트이미테이트 하이드로클로라이드 및 4.38g(43mmol)의 트리에틸아민으로 처리하였다. 실온으로 가온시킨 후 용액을 24시간 동안 교반하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔사를 30mℓ의 피리딘에 용해시켰다. 용액을 교반하여 빙욕 온도로 냉각시키고, 1.5mℓ(10.8mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물로 적가 처리하여다. 15분 후에 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 200mℓ의 에틸 아세테이트롸 200mℓ의 0.2M 염산사이에 분배시켰다. 유기층을 50mℓ의 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 에틸아세테이트/석유 에테르(1:2)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 255 내지 257℃의 적색 고형물 형태로 1.35g의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분 입체이성체 A)을 수득하였다. 더 용출시켜 융점 230 내지 233℃의 적색 고형물로 1.38g의 부분입체이성체 B를 수득하였다.

실시예 2

실시예 1의 첫 번째 단락에 기술한 방법과 유사하게, 상기 실시예 1(iv)에 기술한 바와 같이 제조된 1.38g의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 B)으로부터 융점 254 내지 258℃의 적색 고형물로 930mg의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드(부분입체이성체 B)를 수득하였다.

실시예 3

실시예 1의 첫 번째 단락에 기술한 방법과 유사하게, 180mg의 3[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)으로부터 융점 321 내지 323℃의 적색 고형물로 115mg의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드(부분입체이성체 A)를 수득하였다.

출발물질로 사용한 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)을 하기와 같이 제조하였다.

(i) 상기 실시에 1(iii)에 기술한 방법과 유사하게, 테트라하이드로푸란중의 에틸마그네슘 브로마이드의 2M 용액 2.5mℓ(5mmol) 및 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-8(RS)-카보니트릴 500mg(2.5mmol)으로부터 융점 153 내지 156℃의 백색 고형물 형태의 부분입체이성체들의 혼합물로서 480mg의 t-부틸[1(R 또는 S)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-8(R 또는 S)-일)프로필]카바메이트를 수득하였다.

(ii) 상기 실시예 1(iv)에 기술한 방법과 유사하게, 440mg(1.34mmol)의 t-부틸[1(R 또는 S)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-8(R 또는 S)-일)프로필]카바메이트로부터 적색 검(gum)으로서 180mg의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도프로필]-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)을 수득하였다. 더 용출시켜 적색 검으로서 130mg의 부분입체이성체 B를 수득하였다.

실시예 4

실시예 1의 첫 번째 단락에 기술된 방법과 유사하게, 130mg의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도프로필]-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온[부분입체이성체 B, 실시예 3(ii)에 기술한 바와 같이 제조함]으로부터 융점 245 내지 249℃의 적색 고형물로 65mg의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노프로필]-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온하이드로클로라이드(부분입체이성체 B)를 수득하였다.

실시예 5

실시예 1의 첫 번째 단락에 기술한 방법과 유사하게, 400mg(0.7mmol)의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도부틸]-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)으로부터 융점 237 내지 241℃의 적색 고형물로 310mg의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노부틸]-(6.7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-10-일-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드(부분입체이성체 A)를 수득하였다.

출발물질로 사용한 3-[8(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시 포름아미도부틸]-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)을 하기와 같이 제조하였다:

상기 실시예 1(iii)에 기술한 방법과 유사하게, 디에틸 에테르중의 n-프로필마그네슘 클로라이드의 2M 용액 5.0mℓ(10mmol) 및 1.0g(5mmol)의 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-8(RS)-카보니트릴로부터 융점 227 내지 229℃의 적색 고형물로 470mg의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도부틸]-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)을 수득하였다. 더 용출시켜 융점 169 내지 172℃의 적색 고형물로 285mg의 부분입체이성체 B를 수득하였다.

실시예 6

실시예 1의 첫 번째 단락에 기술한 방법과 유사하게, 실시예 5의 두 번째 단락에 기술한 바와 같이 제조된 270mg(0.48mmol)의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도부틸]-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 B)으로부터 융점 235 내지 238℃의 적색 고형물로 210mg의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노부틸]-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드(부분입체이성체 B)를 수득하였다.

실시예 7

실시예 1의 첫 번째 단락에 기술한 방법과 유사하게, 400mg(0.7mmol)의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)으로부터 융점 254 내지 256℃의 적색 고형물로 300mg의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노-2-메틸프로필]-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드(부분입체이성체 A)를 수득하였다.

출발물질로 사용한 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)을 하기와 같이 제조하였다:

(i) 150mℓ의 무수 톨루엔중의 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(RS)-카보니트릴 2.0g(10mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란중의 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2M 용액 10mℓ(20mmol)로 처리하고, 수득한 용액을 20분동안 가열환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 테트라하이드로푸란중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 1M 용액 24mℓ(24mmol)로 적가처리하였다. 수득한 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 냉각시키고, 약 20mℓ의 물로 적가 처리하였다. 침전물을 여거하고, 100mℓ의 디클로로메탄으로 세척하고, 수거한 여액을 감압하에 증발시켜 7.2g의 연갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 100mℓ의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃에서 질소하에 2.34g(23.4mmol)의 트리에틸아민으로, 이어서 2.8g(11.6mmol)의 디-t-부틸 디카보네이트로 처리하였다. 이 용액을 교반하고, 실온으로 가온시키고, 70시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 용출액으로서 디에틸 에테르/석유 에테르(1:2)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 118 내지 119℃의 백색 고형물로 800mg의 t-부틸[1(R 또는 S)-[6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌-8(R 또는 S)-일]-2-메틸프로필]카바메이트(부분입체이성체 A)를 수득하였다. 더 용출시켜 융점 128 내지 129℃의 백색 고형물로 420mg의 부분입체이성체 B를 수득하였다.

(ii) 30mℓ의 디클로로메탄중의 t-부틸[1(R 또는 S)-[6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(R 또는 S)-일]-2-메틸-프로필]카바메이트(부분입체이성체 A)770mg(2.25mmol)의 교반 용액을 0℃에서 287mg(2.4mmol)의 옥살릴 클로라이드로 적가 처리하였다. 5분 후에 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 30mℓ의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃에서 질소하에 686mg(2.57mmol)의 이소프로필 1-메틸-3-인돌아세트이미데이트 하이드로클로라이드 및 1.02g(10mmol)의 트리에틸아민으로 처리하였다. 실온으로 가온시킨 후 용액을 18시간 동안 교반하고, 50mℓ의 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔사를 10mℓ의 피리딘에 용해시켰다. 용액을 교반하여 빙욕 온도로 냉각시키고, 664μℓ(4.8mmol)의 프리플루오로아세트산 무수물로 적가 처리하였다. 15분 후에 50mℓ의 에틸 아세테이트를 가하고, 유기상을 물 및 2M 염산으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점 223 내지 224℃의 적색 고형물로 460mg의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)을 수득하였다.

실시예 8

실시예 1의 첫 번째 단락에 기술한 방법과 유사하게, 270mg(0.48mmol)의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 B)으로부터 융점 248 내지 250℃의 적색 고형물로 180mg의 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드(부분입체이성체 B)를 수득하였다.

출발물질로 사용한 3-[8-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 B)을 하기와 같이 제조하였다:

상기 실시예 7(ii)에 기술한 방법과 유사하게, 실시예 7(i)에 기술한 바와 같이 제조된 385mg의 t-부틸[1(R 또는 S)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8-(R 또는 S)-일]2-메틸프로필]카바메이트(부분입체이성체 B)로부터 적색 검으로서 270mg의 3-[8(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 B)을 수득하였다.

실시예 9

실시예 1의 첫 번째 단락에 기술한 방법과 유사하게, 1,2g(2.17mmol)의 3-[8(S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)으로 부터 융점 304 내지 308℃의 적색 고형물로 850mg의 3-[8(S)-[1(R 또는 S)-아미노프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)을 수득하였다.

출발물질로서 사용된 3-[8(S)-[1(R 또는 S)-t-부톡시포름아미도프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)은 하기와 같이 제조하였다:

(i) 500mℓ의 디클로로메탄중의 8(S)-하이드록시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌 50.0g(248mmol)의 얼음으로 냉각된 용액을 20분에 걸쳐 50mℓ(358mmol)의 트리에틸아민 및 52.0g(298mmol)의 메탄설폰산 무수물로 처리하였다. 2시간 후에 250mℓ의 물을 가하고, 유기상을 연속적으로 250mℓ씩 2분취량의 포화 중탄산나트륨 용액 및 물 200mℓ로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 고형물을 에테르로 부수고, 여거하고, 진공중에 건조시켜 융점 114 내지 115℃의 밝은 분홍색 고형물로 65.4g의 [6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-일] 메틸 메탄설포네이트를, 수득하였다: [α]D²⁰=-39.7°(c=1%, CH₂Cl₂).

(ii) 18.0g(367mmol)의 시안화나트륨을 500mℓ의 디메틸포름아미드중의 [6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-일]메틸 메탄설포네이트 65.0g(233mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 1000mℓ의 물과 600mℓ의 에틸 아세테이트사이에 분배시켰다. 수성상을 각각 700mℓ의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 추출액을 수거하여 각각 500mℓ의 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 수득한 갈색 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 실리카갈의 패드를 통해 여과시켰다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 메탄올로부터 결정화시켜 융점 100 내지 101℃의 밝은 갈색 고형물로 25.8g의 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-아세토니트릴을 수득하였다; [a]D²⁰=-40.6°(C=0.84%, CH₂Cl₂).

(iii) 400mℓ의 1,2-에탄디올중의 2M 수산화나트륨 120mℓ 및 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-아세토니트릴 27.0g(129mmol)의 용액을 4시간 동안 가열환류시켰다. 400mℓ의 에틸 아세테이트를 가하고, 유기상을 연속적으로 500mℓ의 물, 150mℓ의 2M 염산 및 500mℓ씩 3 분취량의 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 융점 118 내지 120℃의 연분홍색 고형물로 29g의 [8(S)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌릴]아세트산을 수득하였다.

(iv) 500mℓ의 메탄올중의 진한 황산 5mℓ 및 8(S)-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a] 인돌릴)아세트산 29g(127mmol)의 용액을 1시간 동안 가열환류시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성물을 여거하고, 건조시켜 융점 84 내지 87℃의 연분홍색 고형물로 28.4g의 메틸[8(S)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌릴]아세테이트를 수득하였다.

(v) 60mℓ의 무수 테트라하이드로푸란중의 디이소프로필아민 10g(100mmol)을 0℃에서 질소하에 헥산중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액 63mℓ(100mmol)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 수득한 용액을 -78℃로 냉각시키고, 60mℓ의 테트라하이드로푸란중의 메틸[8(S)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌릴]아세테이트 14.9g(61.3mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후에 15.6g(100mmol)의 에틸 요오다이드를 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 8g의 에틸 요오다이드를 더 가하고, 혼합물을 약 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 300mℓ의 디에틸에테르와 20mℓ의 2M 염산사이에 분배시켰다. 유기상을 각각 300mℓ의 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 17g의 연한 오렌지색 오일을 수득하였다. 샘플을 메탄올로부터 결정화시켜 융점 87 내지 90℃의 연분홍색 고형물로 메틸 알파(R 또는 S)-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-아세테이트(부분입체이성체 A+B)를 수득하였다.

(vi) 150mℓ의 메탄올중의 메틸 알파(R 또는 S)-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1.2-a]인돌-8(S)-아세테이트(부분입체이성체 A+B) 17g(63mmol)의 용액을 130mℓ의 2M 수산화나트륨으로 처리하고, 18시간 동안 가열환류시켰다. 냉각된 용액을 150mℓ의 4M 염산에 가하고, 생성된 침전물을 여거하고, 200mℓ의 디클로로메탄과 100mℓ의 물사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 연분홍색 고형물로 15g의 알파(R 또는 S)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-아세트산(부분입체이성체 A+B)을 수득하였다.

(vii) 450mℓ의 톨루엔중의 알파(R 또는 S)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-아세트산(부분입체이성체 A+B) 15g(58.4mmol)의 교반 용액을 실온에서 질소하에 6.5g(65mmol)의 트리에틸아민 및 18.6g(67.5mmol)의 디페닐포스포닐 아지드로 처리하였다. 1시간 후에 실온에서 혼합물을 0.5시간 동안 가열환류시키고, 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 용출액으로 디에틸 에테르/석유 에테르(1:3)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 14g의 이소시아네이트를 수득하였다. 이 오일을 400mℓ의 디옥산 및 150mℓ의 2M 염산에 용해시키고, 수득한 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시키고, 300mℓ의 에틸 아세테이트와 2M 수산화나트륨 용액사이에 분배시켰다. 수성층을 100mℓ의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용액을 수거하고, 각각 400mℓ의 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수상태로 증발시켜 7.7g의 크림색 발포체를 수득하였다.

200mℓ의 무수 디클로로메탄중의 상기 발포체를 7.6g(75mmol)의 트리에틸아민 및 10.9g(50mmol)의 디-t-부틸 디카보네이트로 처리하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 용출액으로서 디에틸 에테르/석유 에테르(1:2)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 융점 152 내지 158℃의 백색 고형물로 4.5g의 t-부틸[1(R 또는 S)-[6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-일]프로필]카바메이트(부분입체이성체 A+B)를 수득하였다.

(viii) 상기 실시예 1(iv)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 4,3g(13.1mmol)의 3급 부틸 [1(R 또는 S)-[6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-일]프로필]카바메이트(부분입체이성체 A+B)로부터 1.2g의 3-[8(S)-[1(R 또는 S)-3급 부톡시포름아미도프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A) 및 2.0g의 부분입체 이성체 B를 모두 적색 고형물로서 얻었다.

실시예 10

실시예 1의 첫 번째 단락중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 상기 실시예 9에서 기술된 바와 같이 제조된 2.0g(3.62mmol)의 3-[8(S)-[1(R 또는 S)-3급 부톡시포름아미도프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도-[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 B)으로부터 1.28g의 3-[8-(S)-[1(R 또는 S)-아미노프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드(부분입체이성체 B)를 247 내지 253℃의 융점을 갖는 적색 고형물로서 얻었다.

실시예 11

실시예 1의 첫 번째 단락중에 기술된 것과 유사한 방법으로 1.46g의 3-[8(S)-[1(S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온으로부터 1.29g의 3-[8(S)-[1(S)-아미노-2-메톡시프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드를 253 내지 256℃의 융점을 갖는 적색 고형물로서 얻었다.

출발물질로서 사용된 3-[8(S)-[1(S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 하기와 같이 제조하였다:

(i) 50mℓ의 진한 황산을 40g(114mmol)의 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-카복실산 1-메틸 에스테르에 첨가하고 얻어진 혼합물을 모든 출발물질이 용해될 때까지(약 20분) 교반하였다. 용액을 1500mℓ의 얼음물중에 주의 깊게 쏟아붓고, 생성된 침전물을 여거하고, 석유 에테르/톨루엔(3:1)을 사용하여 세척하고 건조시켜 24.2g의 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-카복실산을 251 내지 253℃의 융점을 갖는 백색 고형물로서 얻었다.

(ii) 500mℓ의 디클로로메탄중의 24.0g(111mmol)의 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-카복실산의 교반된 현탁액을 0℃에서 24mℓ(138mmol)의 디이소프로필에틸아민, 13.24g(136mmol)의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 10mg의 디메틸아미노피리딘 및 23.04g(112mmol)의 디사이클로헥실카보디이미드를 사용하여 연속적으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 여과시키고, 고형물을 100mℓ의 디클로로메탄을 사용하여 2회 세척하였다. 수거한 여액을 무수 상태로 증발시키고 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/석유에테르(1:3)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 22.6g의 백색 고형물을 얻었다. 에테르/석유 에테르로 샘플을 부수어 78 내지 80℃의 융점을 갖는 백색 고형물로서 6,7,8,9-테트라하이드로-N-메톡시-N-메틸-피리도[1,2-a]인돌-8(S)-카복스아미드를 얻었다.

(iii) 250mℓ의 테트라하이드로푸란중의 10.0g(38.7mmol)의 6,7,8,9-테트라하이드로-N-메톡시-N-메틸-피리도[1,2-a]인돌-8(S)-카복스아미드의 교반된 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란중의 염화 이소프로필마그네슘의 2M 용액 60mℓ(120mmol)를 적가하여 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 250mℓ의 포화 염화암모늄 용액으로 쏟아부었다. 수성상을 각각 100mℓ의 디에틸 에테르를 사용하여 4회 세척하고, 수거한 에테르성 추출물을 200mℓ의 식염수를 사용하여 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 무수 상태로 증발시켰다. 생성물을 용출액으로서 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 78 내지 79℃의 융점을 갖는 백색 고형물로서 4.4.g의 이소프로필 6,7,8,9-테르라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-일 케톤을 얻었다.

(iv) 120mℓ의 에탄올중의 4.0g(16.6mmol)의 이소프로필 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-일 케톤의 현탁액을 20mℓ의 물중의 2.30g(33mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 1.0g(25mmol)의 수산화나트륨의 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 가열하여 3.5시간 동안 환류시키고, 냉각시키고 여과시켰다. 얻어진 고형물을 건조시켜 백색 고형물로서 3.54g의 옥심을 얻었다.

상기 옥심을 150mℓ의 무수 테트라하이드로푸란중에서 용해시키고 테트라하이드로푸란중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1M 용액 12.5mℓ(12.5mmol)를 사용하여 처리하였다. 얻어진 용액을 질소하에서 가열하여 3시간 동안 환류시키고 냉각시키고 150mℓ의 물을 사용하여 조심스럽게 처리하였다. 상기 혼합물을 200mℓ의 에틸아세테이트를 사용하여 추출한 다음, 150mℓ의 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 추출하고 수거한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 무수 상태로 증발시켰다. 잔사를 150mℓ의 디클로로메탄중에 용해시키고 얻어진 용액을 3mℓ(21.5mmol)의 트리에틸아민 및 3.4g(15.6mmol)의 디-3급 부틸 디카보네이트를사용하여 처리하고 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 150mℓ의 포화 염화암모늄 용액을 사용하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 생성물을 용출액으로서 디에틸 에테르/석유 에테르(1:3)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정재하여 122 내지 124℃의 융점을 갖는 백색 고형물로서 1.4g의 3급 부틸 [1(R)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-일)-2-메틸프로필]카바메이트를 얻었다. 더욱 용출시켜 154 내지 155℃의 융점을 갖는 백색 고형물로서 1.1g의 3급 부틸 [1(S)-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-일]-2-메틸프로필]카바메이트를 얻었다.

(v) 상기 실시예 1(iv)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.1g의 3급 부틸[1(S)-[6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-일]-2-메틸프로필]카바메이트로부터 적색 발포체로서 1.46g의 3-[8(S)-[1(S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 얻었다.

실시예 12

실시예 1의 첫 번째 단락중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 0.5g(0.88mmol)의 3-[8-(S)-[1(R)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]-인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온으로부터 235 내지 242℃의 융점을 갖는 적색 고형물로서 0.41g의 3-[8(S)-[1(R)-아미노-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드를 얻었다.

출발물질로서 사용된 3-[8(S)-[1(R)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1.2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 하기와 같이 제조하였다:

상기 실시예 1((iv)중에 기술된 것과 유사한 방법으로 상기 실시예 11의 (i) 내지 (iV)에서 제조된 0.94g의 3급 부틸[1(R)-[6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-일]-2-메틸프로필]카바메이트로부터 적색 발포체로서 1.05g의 3-[8(S)-[1(R)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 얻었다.

실시예 13

실시예 1의 첫 번째 단락중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 100mg으로 3-[8(R 또는 S)-[알파(R 또는 S)-3급-부톡시포름아미도벤질]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]-인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)으로부터 234 내지 237℃의 융점을 갖는 적색 고형물로서 50mg의 3-[8(R 또는 S)-[알파(R 또는 S)-아미노벤질]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드(부분입체이성체 A)를 얻었다.

출발물질로서 사용된 3-[8(R 또는 S)-[알파(R 또는 S)-3급 부톡시포름아미도벤질]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]-인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)을 하기와 같이 제조하였다:

(i) 상기 실시예 1(iii)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.0g(5.1mmol)의 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(RS)-카보니트릴, 및 테트라하이드로푸란중의 페닐 마그네슘 브로마이드의 3M 용액 3.7mℓ(11mmol)로부터 160 내지 165℃의 융점을 갖는 백색 고형물 형태의 부분입체이성체들의 혼합물로서 0.9g의 3급 부틸 [알파(R 또는 S)-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(R 또는 S)-일)벤질]카바메이트를 얻었다.

(ii) 상기 실시예 1(iv)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 800mg(2.1mmol)의 3급 부틸[알파(R 또는 S)-(6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8-(R 또는 S)-일)벤질]카바메이트로부터 적색 검으로서 330mg의 3-[8(R 또는 S)-[알파(R 또는 S)-3급 부톡시포름아미도벤질]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]-인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)을 얻었다. 더욱 용출시켜 적색 검으로서 280mg의 부분입체이성체 B를 얻었다.

실시예 14

실시에 1의 첫 번째 단락중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 상기 실시예 13(ii)중에 기술된 바와 같이 제조된 200mg의 3-[8-(R 또는 S)-[알파(R 또는 S)-3급 부톡시포름아미도벤질]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]-인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 B)으로부터 226 내지 233℃의 융점을 갖는 적색 고형물로서 70mg의 3-[8(R 또는 S)-[알파(R 또는 S)-아미노벤질]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이트(부분입체이성체 B)를얻었다.

실시예 15

실시예 1의 첫 번째 단락중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 200mg의 3-[8(S)-[(R 또는 S)-(3급 부톡시포름아미도)(사이클로펜틸)메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)으로부터 236 내지 241℃의 융점을 갖는 적색 고형물로서 150mg의 3-[8(S)-[(R 또는 S)-(아미노)(사이클로펜틸)메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드(부분입체이성체 A)를 얻었다.

출발물질로서 사용된 3-[8(S)-[(R 또는 S)-(3급 부톡시포름아미도)(사이클로펜틸)메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 하기와 같이 제조하였다:

(i) 상기 실시예 11(iii)중에 기술된 것과 유사한 방법으로 2.0g(7.75mmol)의 6,7,8,9-테트라하이드로-N-메톡시-N-메틸피리도[1,2-a]인돌-8(S)-카복스아미드, 및 디에틸 에테르중의 염화 사이클로펜틸 마그네슘의 2M 용액 15mℓ(30mmol)로부터 69℃의 융점을 갖는 담황색 고형물로서 1.1g의 사이클로펜틸 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-일 케톤을 얻었다.

(ii) 상기 실시예 11(iv)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.05g(3.9mmol)의 사이클로펜틸 6,7,8,9-테트로하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-일 케톤으로부터 140 내지 143℃의 융점을 갖는 백색 고형물로서 330mg의 8(S)-[(R 또는 S)-(3급 부톡시포름아미도)(사이클로펜틸)메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌(부분입체이성체 A)을 얻었다. 더욱 용출시켜 58 내지 63℃의 융점을 갖는 백색 고형물로서 430mg의 부분입체이성체 B를 얻었다.

(iii) 상기 실시예 1(iv)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 300mg의 8(S)-[(R 또는 S)-(3급 부톡시포름아미도)(사이클로펜틸)메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌(부분입체이성체 A)로부터 적색 검으로서 200mg의 3-[8(S)-[(R 또는 S)-(3급 부톡시포름아미도)-(사이클로펜틸)메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 얻었다.

실시예 16

실시예 1의 첫 번째 단락중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 250mg의 3-[8(S)-[(R 또는 S)-(3급 부톡시 포름아미도)(사이클로펜틸)메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 B)으로부터 241 내지 245℃의 융점을 갖는 적색 고형물로서 160mg의 3-[8(S)-[(R 또는 S)-(아미노)(사이클로펜틸)메틸]-6,7,8,9-페트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드(부분입체이성체 B)를 얻었다.

출발물질로서 사용된 3-[8(S)-[R 또는 S)-(3급 부톡시포름아미도)(사이클로펜틸)메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 하기와 같이 제조하였다:

상기 실시예 1(iv)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 상기 실시예 15의 (i) 내지 (ii)중에 기술된 바와 같이 제조된 400mg의 8(S)-[(R 또는 S)-(3급 부톡시포름아미도)(사이클로펜틸)메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌(부분입체이성체 B)로부터 적색 검으로서 250mg의 3-[8(S)-[(R 또는 S)-(3급 부톡시포름아미도)(사이클로펜틸)메틸]6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 얻었다.

실시예 17

실시예 1의 첫 번째 단락중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 40mg의 3-[2(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 A)으로부터 224 내지 230℃의 융점을 갖는 적색 고형물로서 20mg의 3-[2-(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노-2-메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드(부분입체이성체 A)를 얻었다.

출발물질로서 사용된 3-[2(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 하기와 같이 제조하였다:

(i) 100mℓ의 에탄올 및 100mℓ의 물중의 8.0g(35mmol)의 에틸 2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-2(RS)-카복실레이트의 용액을 3.0g(75mmol)의 수산화나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 가열하여 15분 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고 2M염산 60mℓ(l20mmol)로 산성화시켰다. 상기 현탁액을 여과시키고 고형물을 물 50mℓ로 세척한 다음 건조시켜 171 내지 173℃의 융점을 갖는 백색 고형물로서 5.9g의 2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-2(RS)-카복실산을 얻었다.

(ii) 상기 실시예 11(ii)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 4.0g(20mmol)의 2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-2(RS)-카복실산으로부터 87 내지 88℃의 융점을 갖는 백색 고형물로서 2.35g의 2,3-디하이드로-N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[1,2-a]인돌-2(RS)-카복스아미드를 얻었다.

(iii) 60mℓ의 테트라하이드로푸란중의 840mg(35mg 원자)의 마그네슘 터닝스(turnings)의 현탁액을 10mℓ의 테트라하이드로푸란중의 4.4g(37mmol)의 용액으로 적가하여 처리하였다. 이 혼합물을 다시 30분 동안 가열하여 환류시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 이 온도에서 50mℓ의 테트라하이드로푸란중의 2.3g(9.4mmol)의 2,3-디하이드로-N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[1,2-a]인돌-2(RS)-카복스아미드의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 30분동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 200mℓ의 포화 염화 암모늄 수용액에 쏟아부었다. 상기 용액을 200mℓ의 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고 유기상을 황산마그네슘에서 건조시키고 여과시켰다. 석유 에테르(융점 40 내지 60℃)를 첨가하여 침전물을 얻고 이를 여거하고 건조시켜 1.6g의 백색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 100mℓ의 에탄올중에 용해시키고 대기압에서 1시간 동안 200mg의 탄소상 10% 팔라듐에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 결정화가 시작될 때까지 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 여거하고 건조시켜104 내지 105℃의 융점을 갖는 백색 고형물로서 1.55g의 이소프로필 2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-2(RS)-일 케톤을 얻었다.

(iv) 상기 실시예 11(iv)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.5g의 이소프로필 2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-2(RS)-일 케톤으로부터 부분입체이성체들의 혼합물로서 830mg의 3급 부틸[1(R 또는 S)-[2,3-디하이드로-1H-피플로[1,2-a]인돌-2(R 또는 S)-일]-2-메틸프로필]-카바메이트를 얻었다. 이 혼합물을 염화수소로 포화된 20mℓ의 에틸 아세테이트중에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 고형물을 여거하고 용출액으로서 메탄올/디클로로메탄(1:10)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 백색 고형물로서 150mg의 2(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노-2-메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드(부분입체이성체 A)를 얻었다. 더욱 용출시켜 백색 고형물로서 150mg의 부분입체이성체 B를 얻었다.

(v) 30mℓ의 디클로로메탄중의 100mg(0.38mmol)의 2(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노-2-메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드(부분입체이성체 A)의 용액을 110mg(0.5mmol)의 디-3급 부틸디카보네이트 및 100mg(1mmol)의 트리에틸아민으로 처리하고 72시간 동안 교반하였다. 이 용액을 30mℓ의 1M 염산 및 30mℓ의 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 연속적으로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에서 농축시키고 잔사를 용출액으로서 디에틸 에테르/석유 에테르(비점 40 내지 60℃)(1:2)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 오일로서 100mg의 3급 부틸[1(R 또는 S)-[2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-2-(R 또는 S)-일]-2-메틸프로필]-카바메이트(부분입체이성체 A)를 얻었다.

(vi) 실시예 1의 첫 번째 단락중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 55mg의 3급 부틸[1(R 또는 S)-[2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-2-(R 또는 S)-일]-2-메틸프로필]-카바메이트(부분입체이성체 A)로부터 적색 오일로서 40mg의 3-[2(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 얻었다.

실시예 18

실시예 1의 첫 번째 단락중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 80mg의 3-[2(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(부분입체이성체 B)으로부터 220 내지 225℃의 융점을 갖는 적색 고형물로서 40mg의 3-[2-(R 또는 S)-아미노-2-메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드(부분입체이성체 B)를 얻었다.

출발물질로서 사용된 3-[2(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-피롤로-[1,2-a]인돌-9-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 하기와 같이 제조하였다.

(i) 상기 17(v)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 상기 실시예 17(iv)로부터 제조된 90mg(0.34mmol)의 2(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-아미노-2-메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌 하이드로클로라이드(부분입체이성체 B)로부터 오일로서 100mg의 3급 부틸[1(R 또는 S)-[2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-2-(R 또는 S)-일]-2-메틸프로필]카바메이트(부분입체이성체 B)를 얻었다.

(ii) 상기 실시예 1(iv)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 100mg의 3급 부틸[1(R 또는 S)-[2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-2(R 또는 S)-일]-2-메틸프로필]카바메이트로부터 적색 오일로서 80mg의 3-[2(R 또는 S)-[1(R 또는 S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 얻었다.

실시예 19

실시예 1의 첫 번째 단락중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 320mg의 3-[8(RS)-[1(RS)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-7,8,9,10-테드라하이드로 -6H-아제피노[1,2-a]인돌-11-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온으로부터 248 내지 256℃의 융점을 갖는 적색 고형물로서 220mg의 3[8(Rs)-[1(RS)-아미노-2-메틸프로필]-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-11-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드를 얻었다.

출발물질로서 사용된 3-[8(RS)-[1(RS)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-11-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 하기와 같이 제조하였다:

(i) 상기 실시예 11(ii)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.0g(4.4mmol)의 7,8,9,10-테트라하이드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-8(RS)-카복실산으로부터 134 내지 135℃의 융점을 갖는 백색 고형물로서 0.8g의 7,8,9,10-테트라하이드로-N-메톡시-N-메틸-6H-아제피노[1,2-a]인돌-8(RS)-카복스아미드를 얻었다.

(ii) 상기 실시예 17(iii)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 0.8g(2.9mmol)의 7,8,9,10-테트라하이드로-N-메톡시-N-메틸-6H-아제피노[1,2-a]인돌-8(RS)-카복스아미드로부터 79 내지 80℃의 융점을 갖는 백색 고형물로서 0.56g의 이소프로필 7,8,9,10-테트라하이드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-8(RS)-일 케톤을 얻었다.

(iii) 상기 실시예 11(iv)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 0.56g(2.2mmol)의 이소프로필 7,8,9,10-테트라하이드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-8(RS)-일 케톤으로부터 152 내지 153℃의 융점을 갖는 부분 입체이성체들의 혼합물인 백색 고형물로서 330mg의 3급 부틸[1(RS)-[7,8,9,10-테트라하이드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-8(RS)-일]-2-메틸프로필]카바메이트를 얻었다.

(iv) 상기 실시예 1(iv)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 300mg의 3급 부틸[1(RS)-[7,8,9,10-테트라하이드로-6H-아제피노-[1,2-a]인돌-8(RS)-일]-2-메틸프로필]카바메이트로부터 적색 오일로서 350mg의 3-[8(RS)-[1(RS)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-7,8,9,10--테트라하이드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-11-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 얻었다.

실시예 20

실시예 1의 첫 번째 단락중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 800mg의 3-[7(RS)-[1(RS)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온으로부터 238 내지 244℃의 융점을 갖는 적색 고형물로서 480mg의 3-[7(RS)-[1(RS)-아미노-2-메틸프로필]-6,7,8,9-[테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드를 얻었다.

출발물질로서 사용된 3-[7(RS)-[1(RS)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 하기와 같이 제조하였다:

(i) 상기 실시예 11(ii)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 2.0g(9.3mmol)의 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-7(RS)-카복실산으로부터 담황색 오일로서 1.6g의 6,7,8,9-테트라하이드로-N-메톡시-N-메틸-피리도[1,2-a]인돌-7(RS)-카복스아미드를 얻었다.

(ii) 상기 실시예 17(iii)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.6g의 6,7,8,9-테트라하이드로-N-메톡시-N-메틸-피리도[1,2-a]인돌-7(RS)-카복스아미드로부터 43 내지 44℃의 융점을 갖는 황갈색 고형물로서 1.05g의 이소프로필 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-7(RS)-일 케톤을 얻었다.

(iii) 상기 실시예 11(iv)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.0g의 이소프로필 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-7(RS)-일 케톤으로부터 55 내지 57℃의 융점을 갖는 부분입체이성체들의 혼합물인 백색 고형물로서 800mg의 3급 부틸[1(RS)-[6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-7(RS)-일]-2-메틸프로필]카바메이트를 얻었다.

(iv) 상기 실시예 1(iv)중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 700mg의 3급 부틸[1(RS)-[6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-7(RS)-일]-2-메틸프로필]카바메이트로부터 적색 검으로서 800mg의 3-[7(RS)-[1(RS)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 얻었다.

실시예 21

실시예 1의 첫 번째 단락중에 기술된 것과 유사한 방법으로, 1.3g의 3-[8(S)-[1(S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-페닐-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온으로부터 235 내지 245℃의 융점을 갖는 적색 고형물로서 1.12g의 3-[8(S)-[1(S)-아미노-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-페닐-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드를 얻었다.

출발물질로서 사용된 3-[8(S)-[1(S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-페닐-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 하기와 같이 제조하였다:

(i) 100mℓ의 무수 디에틸 에티르중의 10g(51.8mmol)의 1-페닐인돌의 얼음 냉각된 용액을 20mℓ의 무수 디에틸 에테르중의 6mℓ(68.8mmol)의 염화 옥살릴의 용액으로 5분 동안 적가하여 처리하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 얼음으로 냉각시킨 후, 25mℓ의 에탄올로 1회 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하고 잔류 고형물을 60mℓ의 에탄올로부터 결정화시켜 109 내지110℃의 융점을 갖는 담황색 고형물로서 12.38g의 에틸 1-페닐인돌-3-글리옥실레이트를 얻었다.

(ii) 350mℓ의 에탄올 및 150mℓ의 물중의 10g(34.1mmol)의 에틸 1-페닐인돌-3-글리옥실레이트 및 약 25g의 라니(Raney) 니켈의 혼합물을 가열하여 6시간 동안 환류시켰다. 상기 현탁액을 유리 섬유 여과지를 통해 여과시키고 고형물을 건조되지 않도록 주의하면서 50mℓ의 에틸 아세테이트로 4회 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔사를 용출액으로 에틸 아세테이트/헥산(1:2)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 황색 오일로서 6.38g의 에틸 1-페닐인돌-3-아세테이트를 얻었다.

(iii) 20mℓ의 에탄올중의 6.3g(22.6mmol)의 에틸 1-페닐인돌-3-아세테이트의 용액을 20mℓ(40mmol)의 2M 수산화나트륨 용액으로 처리하고 실온에서 17시간 동안 방치하였다. 에탄올을 강압하에서 제거하고 수용액을 20mℓ의 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성상을 진한 황산으로 산성화시키고 얻어진 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 보관하였다. 현탁액을 여과시키고 고형물을 메탄올/물(2:1)로부터 결정화시켜 131 내지 135℃의 융점을 갖는 청회색 고형물로서 5.6g의 1-페닐인돌-3-아세트산을 얻었다.

(iv) 50mℓ의 무수 디에틸 에테르중의 상기 실시예 11(iv)중에 기술된 바와 같이 제조된 3g(8.77mmol)의 3급 부틸[1(S)-[6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8(S)-일]-2-메틸프로필]-카바메이트의 얼음 냉각된 용액을 질소 대기하에서 5분 동안 5mℓ의 무수 디에틸 에테르중의 0.85mℓ(9.74mmol)의 염화옥살릴 용액으로적가하여 처리하였다. 다시 5분 후에, 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 50mℓ의 무수 디클로로메탄중에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃에서 50mℓ의 무수 디클로로메탄중의 2.2g(8.77mmol)의 1-페닐인돌-3-아세트산 및 3.65mℓ(26.3mmol)의 트리에틸아민의 교반 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 17시간 동안 교반한 다음 용매를 감압하에서 제거하였다. 용출액으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:2)을 사용하여 실리카겔상에서 플레쉬 크로마토그래피에 의해서 정제한 다음, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 148 내지 150℃의 융점을 갖는 오렌지색 고형물로서 1.6g의 3[8(S)-[1(S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이트로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-페닐-3-인돌릴)-푸란-2,5-디온을 얻었다.

(v) 20mℓ의 무수 N,N-디메틸포름아미드중의 1.6g(2.54mmol)의 3[8(S)-[1(S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-페닐-3-인돌릴)-푸란-2,5-디온의 용액을 5.35mℓ(25.4mmol)의 헥사메틸디실라잔 및 0.41g(12.8mmol)의 메탄올로 처리하였다. 상기 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 5.35mℓ(24.8mmol)의 헥사메틸디실라잔 및 0.41g(12.8mmol)의 메탄올로 더욱 처리하였다. 6시간 후, 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 20mℓ의 메탄올과 함께 증발시켰다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:2)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 165 내지 168℃의 융점을 갖는 적색 고형물로서 1.35g의 3[8(S)-[1(S)-3급 부톡시포름아미도-2-메틸프로필]-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일]-4-(1-페닐-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 얻었다.

하기 실시예는 본 발명의 화합물을 포함하는 전형적인 약제학적 제제의 제조방법을 예시한다:

실시예 A

하기 성분들을 포함하는 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:

실시예 B

하기 성분들을 포함하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:

Claims

하기 화학식(I)의 화합물, 또는 염기와 하기 화학식(I)의 산성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 산과 하기 화학식(I)의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서,

R¹은 C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆사이클로알킬이거나, 또는 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 1개의 수소 원자가, 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 대체된 C₁-C₆알킬이고;

R²는 수소이거나, 또는 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 하이드록시, C₁-C₆알킬카보닐옥시, 페닐이 할로겐, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시중에서 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐카보닐옥시, 아미노, 모노(C₁-C₆알킬)아미노, 디(C₁-C₆알킬)아미노, 카복시, C₁-C₆알콕시카보닐 또는 아미노카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₆알킬이고;

m 및 n은 각각 1 또는 2이다.
하기 화학식(II)의 화합물:

상기 식에서,

R¹, R², m 및 n은 각각 제 1항에 정의된 바와 같고;

R³은 우레탄 보호기이다.
제 1 항에 따른 화합물 및 치료학적 불활성 담체 물질을 포함하는, 염증성,면역성, 종양성, 폐기관지성, 피부성 및 심혈관계성 질환을 치료하기 위한 약제, 또는 천식, 후천성 면역 결핍증(AIDS) 또는 당뇨 합병증을 치료하기 위한 약제.