KR100365252B1 - 위장 손상의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

만성 위장병 또는 NSAID 유발 위장 손상 환자의 만성 위장병 또는 NSAID 유발 위장 손상을 예방, 저지 또는 경감시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 알 생산 및(또는) 유즙 생산 동물을 과면역시키고, 과면역화된 알 생성물, 과면역화된 유즙 생성물 또는 이들의 혼합물 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.

Description

위장 손상의 치료 방법 {Method for Treating Gastrointestinal Damage}

일반적으로 NSAID로 언급되는 비스테로이드성 소염제는 강한 소염제, 해열제 및 진통제 특성을 갖고, 류머티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 점액낭염 및 건염과 같은 염증성 질환에 대한 효과적인 요법이다. 이러한 큰 군의 약에는 인도메타신, 아스피린, 나프록센, 이부프로펜 및 디클로페낙과 같은 약이 포함된다. 이들 화합물은 모두 미국에서 염증성 질환을 앓고 있는 5천만명 이상의 사람들에게 상당한 고통의 경감을 제공하였다. 관절 관련 염증성 질환에 대한 이들의 효능 외에도, NSAID는 염증과 연합될 수 있는 다른 질환, 예를 들면 다발성 경화증, 알쯔하이머병 및 파킨슨씨병의 위험을 막거나 또는 감소시킬 수 있다.

그러나, 장기간 동안 NSAID로 치료받은 환자들은 종종 심각한 부작용을 경험한다. 종래의 치료량의 NSAID를 투여받은 환자 중 최대 50가 위장 손상을 경험하고, 약 20는 이들 부작용 때문에 사용을 그만두어야 한다. 일반적인 투여량에서 부작용에는 식욕결핍, 오심 및 복통이 있다. 보다 높은 투여량에서의 부작용에는출혈을 야기시킬 수 있는 상부 위장관의 단일 또는 다발성 궤양화가 있다. 일부 경우, 예를 들면 천공이 발생하였을 때, 이들 부작용은 사망을 일으킬 수 있다. 미국에서는, 매년 6,000건의 사망이 NSAID 관련 위장 손상에 의해 야기되는 것으로 말해진다.

따라서, 자신의 환자에 비스테로이드성 소염제를 처방하는 의사들은 심각한 딜레마에 직면해 있다. 그들은 관절 통증을 감소시키고 그들의 환자의(예를 들면, 관절염의 경우) 운동성을 증가시키기 위하여 NSAID를 사용할 수 있지만, 이러한 타입의 약물 요법의 결과로서 그들의 환자들이 장 궤양을 일으킬 수 있다는 위험이 있다. NSAID에 의해 발생된 장 궤양화의 원인은 다요인성이다. 예를 들면, 체내에서 약이 순환되는 방식 때문에 종종 이들은 담즙 중에 집중된다. 담즙 중에서 고농도의 NSAID는 직접적인 접촉 자극을 일으켜 장 점막 표면의 손상을 가져올 수 있다. 또한, 점막 및 장 관강내 염증 조정기의 변화, 혈류의 변경 및 세균 성장이 관련되어 있다.

NSAID 유발 위장 손상을 억제시키는 치료 양생법은 제산제(산 중화), 및 시메티딘, 라니티딘 및 파모티딘(산 분비 억제)을 포함한다. 비록 높은 투여량의 스테로이드 및 항생제가 장 점막의 NSAID 손상으로부터 어느 정도의 보호를 제공하지만, 현재 NSAID 유발 장염의 예방을 위한 약의 선택은 없다.

몇몇 비NSAID 유발 위장병으로는 만성인 것, 예를 들면 염증성 장 질환이 있다. 염증성 장 질환은 위장관에 영향을 미쳐 이 질병을 앓는 사람들의 삶의 질을 상당히 감소시키는 심각한 진행성 질병이다. 이 질병은 크론병 및 궤양성 대장염의 형태로 나타난다. 증상은 흡수불량, 설사, 복통, 빈혈, 체중 감소 및 장 벽 병변이다. 이들 질환은 또한 누공 형성(장 또는 직장의 깊은 궤양) 및 장 차단을 초래할 수 있다. 미국에서만, 이들 질환은 매년 대략 500,000 내지 1,000,000 명의 환자들에 영향을 미쳤다.

만성 위장병을 효과적으로 치료 또는 예방하는, 현재 사용할 수 있는 다른 치료 방식 또는 약은 거의 없다. 현재, 염증성 장 질환 및 관련 질병들의 의학적 처치에는 광범위에 걸친 항생제, 스테로이드 및 면역 조절 요법, 예를 들면 시클로스포린이 있다. 또한, 아미노살리실레이트와 같은 약(예를 들면, 메살아민 및 올살라진)이 처방될 수 있지만, NSAID는 염증성 장 질환 환자에게 위장 염증을 한층 격화시키기 때문에 이들은 금기시된다. 약물 치료에 반응하지 못한 환자들은 수술에 의한 조정에 추천될 수 있다. 그러나, 수술은 중요한 불편함, 막대한 비용 및 일반적으로 연장된 병원 체류를 야기시키는 위험한 과정이다. 또한, 수술은 항상 사망의 위험을 포함한다. 불행하게도, 많은 환자들의 경우, 의학적 처리는 그들의 만성 위장병을 완전히 제거하지 못한다.

따라서, 부작용의 합병증 없이 NSAID 유발 위장 손상 및 만성 위장병을 완화 및 예방할 수 있는 간단하고 효과적인 치료법에 대한 요구가 있다.

<발명의 요약>

본 발명은

A. 알 생산 동물 또는 유즙 생산 동물을 과면역시키는 단계, 및

B. 과면역화된 알 생성물, 과면역화된 유즙 생성물 또는 이들의 혼합물 유효량을 대상체에 투여하는 단계

를 포함하는, 대상체의 만성 위장병 또는 NSAID 유발 위장 손상을 예방, 저지 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.

다른 실시태양에서 본 발명은 과면역화된 알 생성물, 과면역화된 유즙 생성물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 생성물 유효량 및 NSAID 유효량을 대상체에 동시에 투여하는 것을 포함하는 대상체의 염증을 예방, 저지 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시태양에서 본 발명은 과면역화된 알 생성물 및 과면역화된 유즙 생성물 유효량을 개별적으로 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 만성 위장병 또는 NSAID 유발 위장 손상을 예방, 저지 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 위장 손상의 치료 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 천연 식품을 사용하여 만성 위장병 및 비스테로이드성 소염제 유발 위장 손상을 예방, 저지 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 천연 식품, 즉 과면역화된 알 및(또는) 과면역화된 유즙을 사용하여 위장관의 궤양화를 상당히 경감시키거나 또는 예방시키기 위한 방법에 관한 것이다. 명세서 전반에 걸쳐 하기하는 정의가 적용된다.

정의

용어 '과면역화된 알 생성물'이란 과면역 상태로 유지된 알 생산 동물로부터 얻은, 전란(全卵) 또는 이로부터 유도된 생성물을 의미한다.

용어 '과면역화된 유즙 생성물'이란 과면역 상태로 유지된 유즙 생산 동물로부터 얻은, 유즙 또는 이로부터 유도된 생성물을 의미한다.

용어 '처리된 과면역화된 알 생성물'이란 대상체에 투여하는데 허용가능한 형태의 과면역화된 알 생성물을 의미한다.

용어 '처리된 과면역화된 유즙 생성물'이란 대상체에 투여하는데 허용가능한 형태의 과면역화된 유즙 생성물을 의미한다.

용어 '염증'이란 증가된 투과성 및 혈류, 혈장 단백질을 비롯한 체액의 삼출, 세포 조정기 농도의 변화 및 염증 병소로의 백혈구 이동과 함께 혈관의 확장을 포함하는 일련의 사건들의 집합을 포함함을 의미한다. 장의 염증은 또한 점막의 부육형성, 궤양화 및 천공과 연합될 수도 있다.

용어 '만성'이란 장기간 지속되고, 연속적이고, 일정하고, 연장되고 또는 질질끄는 것을 의미한다.

용어 '위장병'이란 위장계의 활력 또는 규칙적이거나 정상적인 신체 기능의 동요 또는 장해를 의미한다. 몇몇 예로서는, 그 밖에도 여러가지가 있지만 특히 크론병 및 궤양성 대장염을 들 수 있다.

용어 '위장 손상'이란 위장계의 활력 또는 규칙적이거나 정상적인 신체 기능의 저하 또는 상해를 의미한다. 몇몇 예로서는, 그 밖에도 여러가지가 있지만 특히 단일 또는 다발성 궤양화, 병변 및 출혈을 들 수 있다.

용어 '투여하다'란 경구, 비강내, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장내를 포함하여, 대상체에 물질을 제공하는 임의의 방법을 의미한다.

용어 '대상체'란 사람 및 다른 동물들을 포함하여, 위장계를 갖고 위장병 및(또는) 손상을 겪고 있는 임의의 살아있는 동물을 의미한다.

본 방법은 특히 천연 식품인 과면역화된 알 또는 과면역화된 유즙의 사용에 관한 것이다. 그자체는 비록 알레르기 반응의 위험이 항상 존재하지만, 이들 천연 식품은 부작용의 걱정없이 만성 위장병 및 NSAID 유발 위장병의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 목적상, 치료는 예방, 저지 또는 경감을 포함한다.

본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 만성 위장병 및 NSAID 유발 위장 손상의 몇가지 증상은 염증 병소, 궤양화, 출혈 및 천공이다.

NSAID는 일반적으로 류머티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 점액낭염 및 건염과 같은 관절 관련 염증성 질환의 치료에 사용되고, 또한 염증과 연합될 수 있는 다른 질환, 예를 들면 알쯔하이머병, 다발성 경화증 및 파킨슨씨병을 치료하는 데에도 효과적일 수 있다.

본 발명의 방법은 이러한 카테고리의 약물의 위장을 손상시키는 부작용에 대한 염려를 보다 적게 하면서 NSAID를 사용할 수 있는 상기 염증성 질환의 환자들의 능력을 향상시키는 것이다. 대상체가 NSAID 치료 양생법을 받게될 경우, 이 대상체는 NSAID를 받기 전에 얼마 동안 본 발명의 방법에 의해 예비치료될 수 있다. 또한 본 발명의 방법은 상기 치료의 위장 손상 부작용을 예방, 저지 또는 경감시키기 위하여 NSAID 치료와 동시에 취해질 수 있다.

본 방법을 사용하는 것의 추가 이점은 과면역화된 알 및(또는) 유즙 생성물을 사용하는 사람은 보다 큰 소염 효과를 발생시키기 위하여 보다 높은 투여량의 NSAID로 치료되거나 또는 투여될 수 있다는 것이다.

NSAID 유발 및 다른 위장병 및 손상 환자는 과면역화된 알 생성물만을 투여하는 방법; 과면역화된 유즙 생성물만을 투여하는 방법 ; 또는 과면역화된 알 생성물 및 과면역화된 유즙 생성물을 모두 환자에 투여하는 방법 중 하나에 의해 치료될 수 있다.

<과면역화된 알 생성물>

과면역화된 알 생성물은 임의의 알 생산 동물에 의해 생산될 수 있다. 동물이 조류강의 일원인 것이 바람직하다. 조류강 중에서 사육된 가금이 바람직하지만, 이 강의 다른 구성원, 예를 들면 칠면조, 오리 및 거위도 과면역화된 알 생성물의 적합한 공급원이다.

상기 알 생산 동물이 예를 들면 항원의 주기적인 추가면역 투여에 의해 특정 면역 상태로 될 때, 동물들은 알을 생산하게 되고, 이 알은 환자가 섭취하였을 때 상기 환자의 NSAID 유발 손상 및 만성 위장병의 치료에 유리한 성질을 갖게 된다.

유리한 알 성질은 단순히 면역된 모든 알 생산 동물에 의해 생산되지 않는다. 면역 감도만의 유도(예를 들면 가금병에 대해 면역된 닭)는 알에 상기한 유리한 성질들을 일으키는데 불충분하다. 생산된 알이 원하는 효과를 갖는 것은 단지 과면역시킨 상태에서만이다. 이러한 특별한 상태는 바람직하게는 알 생산 동물에게 충분히 높은 양의 항원을 주기적인 추가면역 투여함으로써 달성된다. 바람직한 투여량 범위는 알 생산 동물에서 1차 면역 반응을 일으키는데 필요한 투여량의 50또는 그 이상이어야 한다. 과면역시킨 상태를 조성하고 유지시키는데 필요한 지식을 가짐으로써, 사용된 알 생산 동물 속 및 계통에 따라 동물을 과면역시킨 상태로 유지시키기 위하여 투여되는 항원의 양을 변화시키는 것은 당업계의 통상의 기술에해당하는 것이다.

항원성 백신 대신에 알 생산 동물을 과면역화시키는 별법의 방식이 사용될 수 있고, 유전적 백신의 사용이 포함된다. 특히, 임의의 DNA 구성물(일반적으로 프로모터 영역 및 항원 코딩 서열로 이루어짐)은 항체 방출을 일으키게 된다. 유전적 백신은 항원 코딩 벡터, 네이키드(naked) DNA, 플라스미드 DNA, DNA-RNA 항원, DNA-단백질 복합체, DNA-리포좀 복합체, DNA 발현 라이브러리, 및 면역 반응을 발생시키기 위하여 전달된 바이러스 및 세균 DNA의 단편들로 이루어진다. DNA 전달 방법으로는 그밖에도 여러가지가 있지만 특히 입자 충격, 직접 주사, 바이러스 벡터, 리포좀 및 젯 주사를 들 수 있다. 이들 전달 방법을 적용할 때, 훨씬 적은 양이 필요하고 일반적으로 보다 지속적인 항원 생산을 초래한다. 상기 유전적 방법을 사용할 때, 조류내에 DNA를 도입시키는 바람직한 방법은 가슴 근육내로 DNA의 근육내 주사를 통한 것이다.

다음은 알 생산 동물을 증대시킨 면역 상태로 만들고 과면역화된 알 생성물을 대상체에 투여하는데 사용되는 방법의 예이다:

1. 1개 이상의 항원을 선별.

2. 1차 면역으로 알 생산 동물내 면역 반응을 끌어냄.

3. 과면역 상태를 유발하고 유지시키는데 적절한 투여량의 항원의 추가면역 백신을 투여.

4. 과면역화된 상태로 유지된 알 생산 동물로부터 과면역화된 알 생성물을 생산시키기 위하여 알을 수거하여 처리 .

5. 과면역화된 알 생성물을 대상체에 투여.

1 단계: 하나의 항원 또는 항원들의 혼합물이 사용될 수 있다. 항원은 세균, 바이러스, 원생동물, 진균, 세포, 또는 알 생산 동물의 면역계가 이에 반응하게 되는 임의의 다른 물질들일 수 있다. 이 단계에서 중요한 점은 항원(들)이 알 생산 동물내에서 면역 및 과면역 상태를 유발할 수 있어야 한다는 것이다. 한 바람직한 백신은 시리즈(Series) 100(S-100) 백신으로 언급되는, 다가의 세균 항원들의 혼합물이다. S-100 백신 내에 포함되는 세균은 실시예 1의 표 1에 열거되어 있다. 이 백신은 스톨 리서치 앤드 디벨롭먼트 코포레이션(Stolle Research and Development Corporation)에 양도된 미국 특허 제5,106,618호 및 제5,215,746호에 이미 설명되어 있다. 사용하기 바람직한 다른 백신은 EB-100E 백신이고, 이것의 세부사항 역시 실시예 1에 기재되어 있다.

2 단계: 백신은 사균 또는 생균 약독화 백신일 수 있고, 면역 반응을 끌어내는 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 면역법은 근육내 주사를 통해 항원을 투여함으로써 수행하는 것이 바람직하다. 조류에서 주사에 바람직한 근육은 가슴 근육이다. 투여량은 바람직하게는 항원(들) 백신 0.5 내지 5 밀리그램이다. 사용될 수 있는 다른 투여 방법에는 정맥내 주사, 복강내 주사, 직장내 좌약 또는 경우 투여가 포함된다. 과면역 과정에 DNA 기술이 사용될 때에는 훨씬 소량, 일반적으로 1 내지 100 마이크로그램이 요구된다.

면역학 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있는 수많은 방법들을 통해 백신이 알 생산 동물내에서 면역 반응을 끌어냈는지 알 수 있다. 이들의 예로는 효소결합항체면역측정법(ELISA), 자극 항원에 대한 항체의 존재에 대한 시험, 및 숙주로부터 얻은 면역 세포의 항원에 대해 반응하는 능력을 평가하도록 고안된 시험을 들 수 있다. 일반적으로, 백신을 이용한 면역법 후의 알 항체의 출현은 면역 반응을 나타낸다. 면역 반응을 유발시키는데 필요한 항원의 최소 투여량은 사용된 항원(들)의 유형 및 숙주로 사용된 알 생산 동물의 유형을 포함하여 사용된 예방접종 방법에 의존한다.

3 단계: 과면역 상태는 바람직하게는 고정된 시간 간격으로 적절한 투여량의 추가면역 투여를 반복함으로써 유발되고 유지된다. 시간 간격은 바람직하게는 6개월의 기간에 걸쳐 2주 간격이다. 그러나, 추가면역 투여가 면역 내성을 초래하지 않아야 하는 것이 필수적이다.

다른 과면역 유지 방법 또는 방법들의 조합, 예를 들면 1차 면역을 위해서는 근육내 주사 및 추가면역 주사를 위해서는 정맥내 주사를 사용할 수 있다. 추가의 방법은 1차 면역을 위한 미세캡슐화된 및 액상 항원 또는 근육내 주사와 경구 투여 또는 미세캡슐화 수단에 의한 비경구 투여에 의한 추가면역 투여량을 통시에 투여하는 것을 포함한다. 1차 및 과면역의 몇가지 조합들이 당업계의 통상의 기술자들에게 공지되어 있다.

4 단계: 과면역화된 알은 다양한 방식으로 대상체에 투여하기 위하여 처리될 수 있다. 이들에는 과면역화된 알 생성물 그자체(예를 들면, 캡슐)의 치료적 투여 및 과면역화된 알 생성물의 식품내로의 혼입이 포함된다.

알 생성물을 식품내로 혼입시키는 것이 바람직하다. 알이 식품내로 혼입되도록 제조하는 한가지 바람직한 방법은 알을 건조시켜 알 분말로 하는 것을 포함한다. 비록 다양한 방법들이 알을 건조시키는 것으로 알려져 있지만, 스프레이 건조가 바람직한 방법이다. 바람직하게는 60 ℃ (140 F) 이하의 온도가 사용된다. 임의의 원하는 연도를 갖는 최종 생성물을 얻기 위하여 건조 방법 동안 샘플들을 수분 함량에 대하여 모니터한다. 건조된 알 분말은 예를 들면, 단백질 분말, 체력 강화 음료(power building drinks), 단백질 보충물 및 임의의 다른 영양, 운동 관련 생성물 형태로 음료 중에 사용될 수 있다. 또한, 알 분말은 빵 믹스, 파워 바(power bars), 캔디, 쿠키 등에 사용될 수 있다. 알 처리의 다른 예는 오믈렛을 만드는 것, 알을 반숙 또는 완숙시키는 것, 알을 굽는 것이 포함되며, 또는 때에 따라 알은 날 것으로도 먹을 수 있다.

마지막으로, 난황 및(또는) 난백 부분이 상기한 유리한 성질들의 원인이 되는 약제 또는 약제들을 함유한다는 것이 일반적으로 알려져 있다. 당업계에서 통상의 기술을 가진 자는 추가의 분리가 보다 효능있는 부분을 제공할 수 있는 지를 명확하게 깨달을 수 있다.

5 단계: 만성 위장병을 치료하는 경우, 과면역화된 알 생성물은 특정 병을 치료하는데 면역학적으로 효과적인 양으로 대상체에 투여되어야 한다.

대상체가 염증의 치료를 위하여 NSAID를 투약받고 있거나 또는 투약을 준비하고 있는 경우, 방법은 상이하다. 아직 NSAID 치료를 시작하지 않은 자의 경우, 이 대상체들은 과면역화된 알 생성물로 6 내지 8주 동안 예비치료하는 것이 바람직하다. 과면역화된 알 생성물을 이용한 예비치료 후, 대상체는 염증을 치료하기 위한 NSAID의 투여와 함께 과면역화된 알 생성물을 계속해서 투여받아야 한다. 매일 투여하는 것이 바람직하다.

NSAID를 투약받고 있는 자의 경우, 과면역화된 알 생성물을 이용한 예비치료 또는 이들의 동시 투여는 위장병의 발생을 감소시키게 된다. 그러한 것으로서, 위장 손상 부작용의 증가에 대한 불안없이 보다 높은 투여량의 NSAID가 투여될 수 있다.

치료의 지속기간 및 강도는 구체적인 질병 및 대상체의 질병의 진전에 의존하게 된다. 과면역화된 알 생성물은 NSAID 유발 또는 만성 위장 손상 및 병을 치료하거나 또는 예방하는 임의의 양으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 경우, 위장 손상 또는 질병의 특정 상황에 따라 매일 1개 이상의 과면역화된 전란, 또는 1개 이상의 과면역화된 전란의 등가물을 함유하는 과면역화된 알 생성물의 양이 대상체에 투여될 수 있다.

특정 항원으로 조류를 과면역시킴으로써 생산된 과면역화된 알 생성물은 만성 위장병 및 NSAID 유발 위장 손상을 치료하는데 효과적이다. 조류내로 주사되는 바람직한 항원 혼합물은 위장 손상을 일으키는 것으로 알려진 특이 항원을 함유하지 않는다. 따라서, 혼합된 항원 백신에 대해 면역된 조류로부터 얻은 알 생성물을 이용한 치료가 대상체에 투여되었을 때 만성 및 NSAID 유발 위장 손상을 경감시키고 예방하는데 효과적이라는 것은 놀라운 일이다.

<과면역화된 유즙 생성물>

유즙원은 임의의 유즙 생산 동물을 포함한다. 바람직한 실시태양에서는 임의의 소과 동물이 사용된다. 젖소가 바람직하지만, 임의의 다른 소과 동물 또는 상업적으로 실현가능한 양으로 유즙을 생산하는 동물, 예를 들면 염소, 양, 들소 또는 라마도 또한 사용될 수 있다.

이 과면역화된 유즙 생성물은 대상체의 만성 및 NSAID 유발 위장병을 예방, 저지 또는 경감시키는데 사용될 수 있다. 상기 유즙 생산 동물이 예를 들면 항원의 주기적인 추가면역 투여에 의해 특정 면역 상태로 될 때, 유즙 생산 동물은 유즙을 생산하게 되고, 이 유즙은 대상체에 투여되었을 때 상기 환자의 만성 및 NSAID 유발 위장 손상의 치료에 유리한 성질을 갖게 된다.

과면역화된 알 생성물을 생산하는데 있어서 알 생산 동물에 대해 설명한 모든 면역법 및 투여 방식 및 별법의 방식들이 유즙 생산 동물에서 과면역화된 유즙을 생산하고 과면역화된 유즙을 대상체에 투여하는데 이용될 수 있다.

다음은 유즙 생산 동물을 면역 상태로 만들고 과면역화된 유즙 생성물을 대상체에 투여하는데 사용되는 방법의 예이다:

1. 1개 이상의 항원을 선별.

2. 1차 면역으로 유즙 생산 동물내 면역 반응을 끌어냄.

3. 과면역 상태를 유발하고 유지시키는데 적절한 투여량의 항원의 추가면역 백신을 투여.

4. 과면역시킨 상태로 유지된 유즙 생산 동물로부터 과면역화된 유즙 생성물을 생산시키기 위하여 유즙을 수거하여 처리 .

5. 과면역화된 유즙을 대상체에 투여.

1 단계: 이 단계는 상기한 과면역화된 알의 1 단계에서 설명한 바와 동일한 방법으로 수행된다. 단지 차이점은 하나의 항원 또는 항원들의 혼합물이 유즙 생산 동물내에서 반응을 끌어내야 한다는 것이다.

2 단계: 백신은 사균 또는 생균 독약화 백신일 수 있고, 면역 반응을 끌어내는 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 한 방법에서는 1 x 10⁶내지 1 x 10²⁰, 바람직하게는 10⁸내지 10¹⁰, 가장 바람직하게는 2 x 10⁸사멸된 세균 세포로부터 유래된 항원으로 이루어진 백신이 근육내 주사에 의해 투여된다. 그러나, 정맥내 주사, 복강내 주사, 직장내 좌약 또는 경구 투여와 같은 다른 방법들도 사용될 수 있다.

과면역 과정에 DNA 기술이 사용되는 경우, 훨씬 소량, 바람직하게는 1 내지 100 마이크로그램이 요구된다.

면역학 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있는 수많은 방법들을 통해 백신이 유즙 생산 동물내에서 면역 반응을 끌어냈는지 알 수 있다. 이들의 예로는 효소결합항체면역측정법(ELISA), 자극 항원에 대한 항체의 존재에 대한 시험, 및 숙주로부터 얻은 면역 세포의 항원에 대해 반응하는 능력을 평가하도록 고안된 시험을 들 수 있다. 일반적으로, 백신을 이용한 면역법 후의 유즙 항체의 출현은 면역 반응을 나타낸다. 면역 반응을 유발시키는데 필요한 항원의 최소 투여량은 사용된 항원(들)의 유형 및 숙주로 사용된 유즙 생산 동물의 유형을 포함하여 사용된 예방접종 방법에 의존한다.

3 단계: 과면역 상태는 바람직하게는 고정된 시간 간격으로 적절한 투여량의 추가면역 투여를 반복함으로써 유발되고 유지된다. 시간 간격은 바람직하게는 6개월의 기간에 걸쳐 2주 간격이다. 추가 면역 투여가 면역 내성을 초래하지 않아야 하는 것이 필수적이다.

바람직한 실시태양에서 유즙 생산 동물의 과면역은 미국 특허 제5,352,462호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 미세캡슐화 백신의 단일 투여에 의해 달성될 수 있다. 서방형 과면역법의 이점은 항원에 대한 일정한 노출이 동물이 확실히 과면역 상태로 남아있도록 한다는 것이다.

다른 과면역 유지 방법 또는 방법들의 조합, 예를 들면 1차 면역을 위해서는 근육내 주사 및 추가면역 주사를 위해서는 정맥내 주사를 사용할 수 있다. 추가의 방법은 1차 면역을 위한 미세캡슐화된 액상 항원 또는 근육내 주사와 경구 투여 또는 미세캡슐화 수단에 의한 비경구 투여에 의한 추가면역 투여량을 통시에 투여하는 것을 포함한다. 1차 및 과면역의 몇가지 조합들이 당업계의 통상의 기술자들에게 공지되어 있다.

4 단계: 과면역화된 유즙은 종래의 방법으로 수거된 다음, 저온살균될 수 있다. 저온살균 후, 표준 방법으로 지방을 제거하고 유즙은 당업계에 공지되어 있는 종래의 스프레이 건조 방법에 의해 스프레이 건조된다. 유체 유즙도 또한 농축 유즙 생성물 또는 유리한 성질들을 갖는 유즙의 일부분, 예를 들면 산 유청 부분으로서 사용될 수 있다.

무지방 유즙은 임의의 식품내로 혼입될 수 있다. 예를 들면, 푸딩 또는 요거트는 과면역화된 유즙 생성물로 제조될 수 있다. 또한, 무지방 유즙을 대략 실온에서 산으로 처리하고(유즙의 pH를 약 4.2-4.6으로 함) 이들의 침전 후에 카제인을 분리하였을 때 산 유청 상징액 부분은 또한 시럽, 아이스크림 믹스, 캔디, 음료, 소 사료 등에 첨가될 수도 있다.

5 단계: 만성 위장병을 치료하는 경우, 과면역화된 유즙 생성물은 특정 병을 치료하는데 면역학적으로 효과적인 양으로 대상체에 투여되어야 한다.

대상체가 염증의 치료를 위하여 NSAID를 투약받고 있거나 또는 투약을 준비하고 있는 경우, 방법은 상이하다. 아직 NSAID 치료를 시작하지 않은 자의 경우, 이 대상체들은 과면역화된 유즙 생성물로 6 내지 8주 동안 예비치료하는 것이 바람직하다. 과면역화된 유즙 생성물을 이용한 예비치료 후, 대상체는 염증을 치료하기 위한 NSAID의 투여와 함께 과면역화된 유즙 생성물을 계속해서 투여받아야 한다. 매일 투여하는 것이 바람직하다.

NSAID를 투약받고 있는 자의 경우, 과면역화된 유즙 생성물을 이용한 예비치료 또는 이들의 동시 투여는 위장 손상의 발생을 감소시키게 된다. 그러한 것으로서, 위장 손상 부작용의 증가에 대한 염려없이 보다 높은 투여량의 NSAID가 투여될 수 있게 된다.

치료의 지속기간 및 강도는 구체적인 질병 및 대상체의 질병의 진전에 의존하게 된다. 과면역화된 유즙 생성물은 NSAID 유발 또는 만성 위장 손상 및 병을 치료하거나 또는 예방하는 임의의 양으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 경우, 위장 손상 또는 질병의 특정 상황에 따라 매일 유체 유즙을 기준하여 1 mL 내지 10L의 양이 대상체에 투여될 수 있다.

<과면역화된 알 및 과면역화된 유즙>

다른 실시태양에서는 과면역화된 알 생성물 및 과면역화된 유즙 생성물의 혼합물이 대상체에 투여될 수 있다.

과면역화된 알 생성물 및 과면역화된 유즙 생성물은 상기한 바와 같은 방법으로 제조된다. 특히, 각 생성물은 상기에서 개략적으로 나타낸 방법에 따른 투여를 위해 적절한 형태로 처리된다.

과면역화된 알 생성물 및 과면역화된 유즙 생성물의 투여에 관하여, 한 실시태양에서는 과면역화된 알 생성물 및 과면역화된 유즙 생성물이 개별적으로 대상체에 투여될 수 있다. 별법의 실시태양에서, 대상체에 과면역화된 알 생성물 및 과면역화된 유즙 생성물의 유효량을 포함하는 조성물이 투여될 수 있다.

대상체로의 투여는 만성 위장병 또는 NSAID 유발 위장 손상을 치료하는데 효과적인 양으로 행해져야 한다. 처리된 과면역화된 알 생성물 일정량이 투여 전에 동량의 과면역화된 유즙 생성물과 혼합되거나 또는 함께 투여되는 것이 바람직하다. 그러나, 예를 들면 대상체에 보다 높은 투여량의 과면역화된 알을 보다 낮은 투여량의 과면역화된 유즙과 함께 투여하거나 또는 이들과 혼합될 때 또는 반대의 경우에 보다 양호한 치료 및 예방이 관찰되다면, 상기한 동일하지 않은 투여량이 치료 및 예방에 적절하고 이들 양으로 투여되어야 한다. 또한, 혼합된 과면역화된 알 및 유즙 생성물의 상승 효과가 가능하다고 믿어진다. 그러한 것으로서, 투여는 따라서 조절되어야 한다. 당업계의 통상의 기술을 가진 자는 관심을 갖는 질병 또는 손상을 가장 잘 치료 및 예방하게 되는 투여량을 결정하는데 익숙하다. 과면역화된 알 생성물 및 과면역화된 유즙 생성물은 대상체에 투여하기 위하여 각각 상기한 바와 같이 임의의 형태로 처리될 수 있다.

과면역화된 알 및 유즙 생성물 모두의 투여는 NSAID 유발 또는 만성 위장 손상 또는 병을 치료 또는 예방하는 임의의 양으로 제공될 수 있다. 치료는 과면역화된 알 단독의 경우 및 과면역화된 유즙 단독의 경우에 대해 상기한 바와 같이 투여된다. 치료의 지속 기간 및 강도는 특정 질병 및 대상체의 질병의 진전에 의존하게 된다.

본 발명의 유리한 성질들은 본 발명을 예시하는 하기 실시예를 참고로 하여 관찰될 수 있다.

<실시예 1>

본 실시예는 NSAID 인도메타신에 의해 유발된 위장 손상에 미치는 과면역화된 알의 세포보호 효과를 예시한다.

<S-100 백신의 제조>

아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)으로부터 입수한, 하기 표 1에 나타낸 세균 스펙트럼을 함유하는 세균 배양물을 배지 15 mL로 재구성하고 37 ℃에서 밤동안 인큐베이션시켰다. 일단 양호한 성장이 얻어지면, 세균 현탁액의 대략 1/2을 사용하여 배양액 1 리터를 접종시키고 이 때 접종물을 37 ℃에서 인큐베이션시킨다.

배양물 중에서 양호한 성장이 관찰된 후, 현탁액을 20분 동안 원심분리시켜 배지를 제거함으로써 세균 세포를 회수하였다. 얻은 세균 펠렛을 멸균 식염수 용액 중에 재현탁시키고 세균 샘플을 3회 원심분리시켜 세포로부터 배지를 세척해낸다. 세번째의 멸균 식염수 세척 후, 세균 펠렛을 소량의 2중 증류수 중에 재현탁시켰다.

현탁액을 80 ℃ 수욕 중의 유리 플라스크 중에 넣음으로써 무배지 세균 현탁액을 사멸시켰다. 배양물의 생육성을 소량의 사멸된 세균으로 시험하고, 37 ℃에서 5일 동안 인큐베이션시키고, 매일 생장을 체크하여 세균이 사멸되었는지를 확인하였다.

사멸된 세균을 건조될 때까지 동결건조시켰다. 이어서 건조 세균을 멸균 식염수 용액과 혼합하여 2.2 x 10⁸세균 세포/mL 식염수의 농도(660 nm에서 읽었을 때 1.0 광학 밀도)로 하였다. S-100 백신 중에 함유되어 있는 세균은 하기 표 1에 열거하였다.

S-100 세균 리스트

대장균 (Escherichia coli)

대장균(호기균) [Escherichia coli(Aerobacter)]

폐염간균 (Klebsiella pneumoniae)

녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)

쥐 티푸스균 (Samonella typhimurium)

살모넬라 디스엔테리아 (Samonella dysenteriae)

장염균 (Samonella enteriditis)

살모넬라 에피데르미스 (Samonella epidermis)

살모넬라 시물란스 (Samonella simulans)

화농연쇄상구균, 제1형 (Streptococcus pyogenes, type 1)

화농연쇄상구균, 제3형 (Streptococcus pyogenes, type 3)

화농연쇄상구균, 제5형 (Streptococcus pyogenes, type 5)

화농연쇄상구균, 제8형 (Streptococcus pyogenes, type 8)

화농연쇄상구균, 제12형 (Streptococcus pyogenes, type 12)

화농연쇄상구균, 제14형 (Streptococcus pyogenes, type 14)

화농연쇄상구균, 제18형 (Streptococcus pyogenes, type 18)

화농연쇄상구균, 제22형 (Streptococcus pyogenes, type 22)

슈도모나스 불가리스 (Pseudomonas vulgaris)

스트렙토코쿠스 아갈락티아 (Streptococcus agalactiae)

녹색연쇄상구균 (Streptococcus mitis)

스트렙토코쿠스 무탄스 (Streptococcus mutans)

스트렙토코쿠스 살라바리우스 (Streptococcus salavarius)

스트렙토코쿠스 산귀스 (Streptococcus sanguis)

폐염연쇄상구균 (Streptococcus pneumoniae)

프로피오니박테륨 아크네스 (Propionobacterium acnes)

인플루엔자균 (Haemophilis influenzae)

<EB-100E 백신>

EB-100E 백신은 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재의 쉐링-플라우 애니멀 헬쓰(Schering-Plough Animal Health)에 의해 제조된 상품명 Scourmine(등록상표)-CRT로 알려져 있다. 백신은 웰치균, C형, 대장균, 돼지 로타바이러스 및 전염성 위장염으로 이루어진다.

<과면역화된 알 생성물의 면역 방법>

사멸된 병원균 제제를 상기한 바와 같이 제조하였다. 제1 예방접종을 위하여, 세균을 완전 프로인트 보조액과 혼합시키고, 세균 물질 5.6 mg을 닭의 가슴 근육 내로 주사하였다. 나머지 예방접종의 경우에는, 세균 제제를 불완전 프로인트 보조액과 혼합시키고 6개월 동안 2주 간격으로 닭에 주사하였다.

<과면역화된 유즙 생성물의 면역 방법>

본 실시예에서 사용된 과면역화된 유즙 생성물은 미국 오하이오주 신시내티 소재의 스톨 리서치 앤드 디벨롭먼트 코포레이션(Stolle), 뱃치 번호 247A5 및 289A5로부터 얻었다. Stolle은 하기하는 면역 방법으로 과면역화된 유즙 생성물을 제조하였다.

사멸된 병원균 제제를 상기한 방식으로 제조하였다. 얻은 다가 항원 샘플(S-100)을 종래의 상 분리 방법으로 미세캡슐화시켜 다가 항원 함유 미립자 생성물을 제조하였다. 일반적으로, 항원 함유 성형된 매트릭스 물질은 생화합성 물질, 바람직하게는 생분해성 또는 생부식성 물질, 바람직하게는 폴리아세트산, 폴리글리콜산, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 폴리카프롤락톤, 코폴리옥살레이트, 단백질, 예를 들면 콜라겐, 글리세롤의 지방산 에스테르 및 셀룰로오스 에스테르로부터 제조되었다. 이들 중합체는 당업계에 공지되어 있다. 사용된 중합체 매트릭스 물질은 생분해성 락티드-글리콜리드 공중합체이다.

사멸된 병원균은 바람직하게는, 1 내지 500 μm 직경, 바람직하게는 10 내지 250 μm 직경의 미소구로서 상기 매트릭스 물질 내에 캡슐화된다. 캡슐화 방법은 통상적인 것으로서, 상 분리 방법, 계면 반응 및 물리적 방법을 포함한다. 미립자로부터 숙주 체내로 세균 항원을 최적의 방출 속도로 방출시키기 위하여 많은 농도의 결합된 항원 및 매트릭스의 많은 혼합물이 사용될 수 있다. 이들 혼합물들은 불필요한 실험없이 당업계의 통상의 기술을 가진 자에 의해 결정될 수 있다.

본 실시예에서의 미립자들은 직경이 250 μm 미만이었다. 이어서 다가 항원22(16.5 mg)를 함유하는 미립자 대략 750 mg을 운반체(Tween(등록상표) 20 1 중량및 물 중의 카르복시메틸 셀룰로오스 2 중량) 약 3 cc 중에 현탁시켰다.

큰 무리의 축우 중에서 작은 군의 축우를 선택하였다. 이들 무작위로 선택된 축우 중 5마리를 대조물로 선택하였다. 4마리의 젖소에 다가 항원을 함유하는 미립자를 근육내로 주사하였다. 미립자 샘플을 감마선 2.0 mRad로 멸균시켰다. 접종시킨 젖소 및 대조용 젖소로부터 얻은 우유의 샘플로부터 주기적으로 항체(gG) 적정치를 결정하였다.

<대상체에 과면역화된 알 생성물 및 과면역화된 유즙 생성물을 투여 >

각각 무게가 약 200 그램인 6마리의 암컷 알비노 쥐의 7개 군에 대략 7주 동안 여러가지 음식을 먹였다. 음식은 다음과 같다:

1군 - 대조용-인증된 식사의 기본 음식[퓨리나 밀스(Purina Mills)가 제조한 Certified Rodent Chow 5001]

2군 - 10과면역화된 알(S-100 백신) - 분말형, 사료의 중량 기준

3군 - 10과면역화된 알(EB-100E 백신) - 분말형, 사료의 중량 기준

4군 - 10과면역화된 유즙(S-100 백신) - 분말형, 사료의 중량 기준

5군 - 10과면역화된 알(S-100 백신) + 10과면역화된 유즙(S-100 백신) - 분말형, 사료의 중량 기준

6군 - 10과면역화된 알(EB-100E 백신) + 10과면역화된 유즙(S-100 백신) - 분말형, 사료의 중량 기준

쥐가 자유로이 음식 및 물에 접할 수 있도록 하고, 약 7주 동안 이들 음식을유지하였다. 희생시키기 48시간 전에 모든 쥐에 메틸셀룰로오스 용액 중의 1.5w/v 현탁액으로 제조된 인도메타신 15 mg/kg을 섭식으로 투여하였다. 희생시에, 장을 제거하여 병변의 존재를 평가하였다(표 2).

병변의 평가 방법

스코어	장의 외관
0	병변 없음, 정상적인 외관
1	1 내지 5개의 확실한 병변; 장벽의 접착 또는 천공 없음
2	6 내지 10개의 확실한 병변; 장벽의 접착 또는 천공 없음
3	10개의 확실한 병변; 장벽의 접착 또는 천공 없음
4	10개의 확실한 병변; 장벽의 천공 1개 이상
5	1개 이상의 천공, 사망 없음
6	사망을 일으킨 1개 이상의 천공(임의의 군에서 사망은 나타나지 않았음)

쥐에 대한 스코어는 표 3에 상세하게 나타낸다. 병변에 대한 2개의 독립적인 평가가 행해져서 중간 병변치로 평균하였다. 표 3에 기록한 것이 이들 중간 병변치이다.

병변의 평가

군 번호	음식	궤양 스코어(중간 병변치)	p 값
1	인증된 식사(대조용)	2.8
2	HIE 10(S 100)	1.3	<.05
3	HIE 10(EB 100E)	1.3	<.05
4	HIM 10	1.5	<.05
5	HIE 10(S 100) + HIM 10	0.8	<.05
6	HIE 10(EB 100E) + HIM 10	0.6	<.05
* Duncan's Multiple Range Test Analysis of VarianceHIE = 과면역화된 알 생성물HIM = 과면역화된 유즙 생성물

상기 스코어는 단지 병변의 정량적 특성만을 기준하였다. 병변 스코어는 쥐에 인도메타신을 투여하기 전에 이들에게 먹인 과면역화된 알 생성물에 의한 세포파괴 효과의 완화 및 세포보호 효과를 예시한다. 이들 데이타는 과면역화된 알 생성물, 과면역화된 유즙 생성물 또는 이들의 혼합물을 이용한 예비치료가 장의 NSAID 유발 손상을 상당히 감소시킨다는 것을 보여준다. 데이타는 관절염과 같은 만성 염증성 질환에 대한 NSAID 치료를 필요로 하는 환자가 그들의 일반적인 NSAID 투여와 함께 과면역화된 알 생성물, 과면역화된 유즙 생성물 또는 이들의 혼합물을 이용하여 대표적인 NSAID 유발 위장 부작용의 감소를 경험할 수 있음을 암시한다. 추가로, NSAID와 함께 과면역화된 알 및 유즙 생성물의 사용은 처방된 NSAID 투여량의 증가를 가능하게 하고, 이에 의해 그의 유해한 부작용에 대한 위험의 증가 없이 그의 치료 효과를 향상시킨다.

<실시예 2>

본 실시예는 실시예 1에서 제조한 바와 같은 과면역화된 알 및 과면역화된 유즙의 세포보호 효과 및 인도메타신에 의해 유발된 병변의 심도를 살펴보고 설명한다. 사용된 프로토콜은 쥐에 인도메타신을 투여하기 전 약 10주 동안 여러가지 음식을 먹이고, 그 후에 희생시키는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하였다. 희생시에, 장을 제거하여 하기 표 4에 개략적으로 나타낸 바와 같이 병변의 존재를 평가하였다.

병변의 평가 방법

스코어	장의 외관
0	병변 없음, 정상적인 외관
1	1 내지 2개의 확실한 원형 병변
2	3 내지 5개의 확실한 원형 병변
3	10개의 확실한 병변; 장벽의 접착 또는 천공 없음
4	11 내지 15개의 확실한 원형 병변
5	16 내지 20개의 확실한 원형 병변
6	20개의 확실한 원형 병변
7	1개 이상의 선형 출혈성 병변 5 mm
8	1개 이상의 선형 출혈성 병변 5 mm
9	1개 이상의 접착
10	1개 이상의 천공

쥐에 대한 스코어는 표 5에 상세하게 나타낸다. 중간 변변치는 군들 중의 평균 스코어이다.

병변의 평가

군 번호	음식	궤양 스코어(중간 병변치)	p 값
1	인증된 식사(대조용)	9.0
2	HIE 10(S 100)	3.8	<.05
3	HIE 10(EB 100E)	2.8	<.05
4	HIM 10	7.2	<.05
5	HIE 10(S 100) + HIM 10	5.7	<.05
6	HIE 10(EB 100E) + HIM 10	3.0	<.05
* Duncan's Multiple Range Test Analysis of VarianceHIE = 과면역화된 알 생성물HIM = 과면역화된 유즙 생성물

상기 스코어는 실시예 1에서 사용한 것보다 상세한 평가 시스템에 기준하였다. 정량적 및 정성적 파라미터를 모두 사용하였다(즉, 병변의 외관 및 병변의 심도). 실시예 1과 실시예 2의 비교는 과면역화된 알 생성물을 이용한 예비치료가 실시예 1보다 실시예 2에서 보다 높은 수준의 보호를 제공하였음을 보여준다.

스코어는 쥐에 인도메타신을 투여하기 전에 이들에게 먹인 과면역화된 알 생성물에 의한 세포파괴 효과의 완화 및 세포보호 효과를 예시한다. 구체적으로는, 과면역화된 알 및 과면역화된 유즙의 혼합물을 사용하였을 때 병변 형성으로부터최대의 보호가 일어났다. 또한, EB-100E 백신은 S-100 백신보다 인도메타신의 세포파괴 효과를 감소시키는데 미치는 효과가 큰 것같다.

실시예 2는 과면역화된 알 및(또는) 유즙의 장기간의 섭취가 인도메타신유발 장 궤양화에 대하여 보호한다는 것을 확인하였다. 이 연구는 과면역화된 알 및 유즙 생성물이 NSAID 유발 위장 부작용을 감소시킬 수 있는 세포보호 효과를 갖는다는 개념을 지지한다. 부수적으로, 과면역화된 알 생성물, 과면역화된 유즙 생성물 또는 2가지 생성물의 혼합물의 사용이 보다 높은 투여량의 NSAID의 치료적 사용을 가능하게 할 수 있다.

Claims (35)

1. 과면역화된 알 생산 동물 또는 과면역화된 유즙 생산 동물에 의해서 생산된 과면역화된 알 생성물, 과면역화된 유즙 생성물 또는 이들의 혼합물 유효량을 포함하는, 만성 위장병 또는 비스테로이드성 소염제 (NSAID) 유발 위장 손상을 예방, 저지 또는 경감시키기 위한 조성물.
2. 제1항에 있어서, 과면역화된 알 생성물 유효량을 포함하는 조성물.
3. 제1항에 있어서, 과면역화된 유즙 생성물 유효량을 포함하는 조성물.
4. 제1항에 있어서, 과면역화된 알 생성물 및 과면역화된 유즙 생성물 유효량을 개별적으로 투여하기 위한 조성물.
5. 제1항에 있어서, 과면역화된 알 생성물 및 과면역화된 유즙 생성물 유효량을 포함하는 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 알 생산 동물 또는 유즙 생산 동물이 항원성 또는 유전적 백신으로 과면역화되는 조성물.
7. 제6항에 있어서, 상기 항원성 백신이 세균, 바이러스, 원생동물, 진균 및 세포 항원 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항원을 포함하는 조성물.
8. 제6항에 있어서, 상기 항원성 백신이 대장균; 대장균(호기균); 폐염간균; 녹농균; 쥐티푸스균; 살모넬라 디스엔테리아; 장염균; 살모넬라 에피데르미스; 살모넬라 시물란스; 화농연쇄상구균, 제1형; 화농연쇄상구균, 제3형; 화농연쇄상구균, 제5형; 화농연쇄상구균, 제8형; 화농연쇄상구균, 제12형; 화농연쇄상구균, 제14형; 화농연쇄상구균, 제18형; 화농연쇄상구균, 제22형; 슈도모나스 불가리스; 스트렙토코쿠스 아갈락티아; 녹색연쇄상구균; 스트렙토코쿠스 무탄스; 스트렙토코쿠스 살라바리우스; 스트렙토코쿠스 산귀스; 폐염연쇄상구균; 프로피오니박테륨 아크네스; 및 인플루엔자균의 세균 균주들 각각으로부터 얻은 1종 이상의 항원을 포함하는 세균 항원들의 혼합물로 이루어진 조성물.
9. 제6항에 있어서, 상기 항원성 백신이 웰치균, C형; 대장균; 돼지 로타바이러스; 및 전염성 위장염 각각으로부터 얻은 1종 이상의 항원을 포함하는 항원들의 혼합물로 이루어지는 조성물.
10. 제6항에 있어서, 상기 유전적 백신이 네이키드(naked) DNA, 플라스미드 DNA, 바이러스 DNA, 세균 DNA, DNA 발현 라이브러리, DNA-RNA 항원, DNA-단백질 복합체 및 DNA-리포좀 복합체의 단편들, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항원 코딩 DNA 구성물을 포함하는 조성물.
11. 제1항에 있어서, 상기 알 생산 동물이 조류강의 일원인 조성물.
12. 제11항에 있어서, 상기 알 생산 동물이 가금, 칠면조, 오리 및 거위로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
13. 제1항에 있어서, 상기 유즙 생산 동물이 소 강의 일원인 조성물.
14. 제13항에 있어서, 상기 유즙 생산 동물이 젖소, 염소, 양, 들소 및 라마로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
15. 제6항에 있어서, 상기 항원성 백신이 사균 백신인 조성물.
16. 제6항에 있어서, 상기 항원성 백신이 생균 약독화 백신인 조성물.
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