KR100369779B1

KR100369779B1 - 교감신경 흥분성 기관지확장 약물의 경피흡수 투여용 조성물및 이를 포함하는 경피흡수 투여용 제형

Info

Publication number: KR100369779B1
Application number: KR10-1999-0028036A
Authority: KR
Inventors: 문철; 류제필; 최미숙; 최종근
Original assignee: 주식회사 엘지생명과학
Priority date: 1999-07-12
Filing date: 1999-07-12
Publication date: 2003-01-29
Anticipated expiration: 2019-07-12
Also published as: KR20010009595A

Abstract

본 발명은 경피흡수될 교감신경 흥분성 기관지 확장 약물, N-메틸-2-피롤리돈과 올레인산을 포함하는 경피흡수 촉진제, 및 점착성 기질을 포함하는 경피흡수 투여용 조성물, 및 이를 포함하는 경피흡수 투여용 제형에 관한 것이다.

경피흡수 촉진제의 두 성분 N-메틸-2-피롤리돈과 올레인산은 상승적으로 작용하여 교감신경흥분성 기관지확장약물의 피부를 통한 흡수를 현저히 촉진하는 효과를 가져와 단순 기질형 경피흡수 투여용 제형에서도 지속적으로 일정한 약물흡수속도를 보장하는 효과를 가져온다.

Description

교감신경 흥분성 기관지확장 약물의 경피흡수 투여용 조성물 및 이를 포함하는 경피흡수 투여용 제형{COMPOSITION FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF ADRENERGIC BRONCHODILATOR AND FORMULATION CONTAINING THE SAME}

본 발명은 경피흡수될 교감신경 흥분성 기관지확장 약물, N-메틸-2-피롤리돈 및 올레인산을 포함하는 경피흡수 촉진제, 및 점착성 기질을 포함하는 경피흡수 투여용 조성물, 및 경피흡수 투여용 제형에 관한 것이다.

피부를 통한 약물의 전달 방법은 경구 투여에 의해 쉽게 흡수되지 않는 약물의 대체 투여경로로서 편리한 방법이다. 이 방법을 사용하면 경구 투여시 일어나는 흡수와 대사의 여러 단계를 피할 수 있고, 그 결과 약물의 생체내 이용률(bioavailability)이 높아져 대사물에 의한 부작용 없이 낮은 투여 용량과적은 투여 빈도로도 원하는 약물 효과를 얻을 수 있다. 또한 약제학적 혈중농도를 일정하게 유지함으로써 약리학적 효과도 높일 수 있다.

피부 각질층의 세포들은 대부분 케라틴(keratin)화되어 있어 약물이 피부를 통하여 체내로 침투하는데 있어서 실질적인 장벽으로 작용하고 있다. 따라서 이를 개선하기 위해 약물의 피부 흡수를 증가시키기 위해 많은 흡수촉진제를 사용하여 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제4,006,218호, 제3,551,554호, 제4,568,343호, 제 4,746,515호, 제4,379,454호, 제4,906,463호, 제4,440,777호, 제4,783,450호, 제 3,957,994호, 제4,346,086호 및 제5,212,199호에는 각각 피부흡수 촉진제로 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드, 폴리에틸렌글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 에탄올, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 유칼립톨, 레시틴, N-메틸-2-피롤리돈, 올레인산, 소르비탄 에스테르가 각각 개시되어 있다.

또한, 두 가지 물질로 구성된 피부투과 촉진제로서 유럽 특허공고 제261429호에 리놀레인산과 프로필렌글리콜이 개시되어 있고, 미국 특허 제4,537,776호, 제 4,764,379호 및 제4,973,468호에 각각 N-(히드록시에틸) 피롤리돈과 올레인산, 에탄올과 글리세롤 모노라우레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 프로필렌글리콜 모노라우레이트가 개시되어 있으나, 교감신경 흥분성 기관지확장 약물의 피부투과촉진제로 사용한 바는 없다.

교감신경 흥분성 기관지확장 약물에 대한 피부투과촉진제로서 국제특허공개 제 WO93/19708호에 카르복시산과 비이온성 계면활성제가 개시되어 있고, 미국 특허 제4,699,777호, 제4,888,362호 및 제5,290,561호에 각각 아존과 요소, 유게놀, 직쇄 탄화수소 알코올류가 개시되어 있다.

경피투여 제형은 크게 약물 저장형, 단순 기질형 및 적층형으로 구분되는데, 특히 단순 기질형 경피흡수 제형에서 약물은 압력민감형 점착제의 기질층에 분산되어 있는 형태로써 미합중국 특허 제4,291,014호, 제4,438,139호, 제4,839,174호 등에 개시된 바 있다. 이 제형은 낮은 생산 단가로 간편하게 제조할 수 있으나 약물 방출 속도가 시간의 제곱근에 반비례하므로 방출속도가 초기에는 높지만 시간이 경과함에 따라 급격히 감소되는 단점을 가질 수 있다.

본 발명자들은 단순 기질형 제형의 단점이 될 수 있는 약물 방출 속도의 저하를 개선하고, 피부 흡수율이 지속적으로 유지되는 제형을 개발하고자 계속 연구한 결과, 흡수 촉진제를 1 가지만 단독 사용할 때 피부 흡수율이 비교적 낮은 약물 흡수 촉진제들을 두 가지 이상 혼합하여 사용함으로써 우수한 피부 흡수율을 가지고, 시간이 경과하여도 약물 방출속도가 유지되는 경피투여 제형을 개발하였으며, 특히 기관지 확장약물에 적용하여 본 발명의 완성에 이르게 되었다.

본 발명에서 흡수촉진제로 사용된 올레인산과 N-메틸-2-피롤리돈은 각각 개별적으로 사용된 선행기술은 많이 있고, 본 발명과 같이 이들을 결합하여 사용된 예는 적고, 미국 특허 제4,537,776호, 제4,996,193호, 제5,154,922호, 제5,262,165호, 및 제5,762,953호에서 상기 물질을 사용하였으나, 각각 비스테로이드성 소염제, 사이클로스포린, 에스트라디올, 니트로글리세린, 프로펜토필린과 같은 약물에 사용하였고, 교감신경흥분성 기관지확장약물에 대해서는 사용한 바가 없으며, 본 발명과 같은 조성물을 가진 제형도 없다.

본 발명에서는 피부에서 경피흡수율을 증진시키고 지속적으로 일정한 약물흡수 속도를 보장하는 교감신경 흥분성 기관지확장 약물의 경피흡수 투여용 조성물 및 이를 포함하는 경피흡수 투여용 제형을 제공하고자 한다.

도 1은 본 발명인 단순기질형 경피흡수 투여용 제형의 구조를 도식화한 단면도이다.

도 2는 흡수 촉진제의 조성에 따른 살부타몰의 피부 흡수량 누적치의 한 예를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 경피흡수되는 교감신경 흥분성 기관지확장 약물, N-메틸-2-피롤리돈 및 올레인산을 포함하는 경피흡수촉진제 및 점착성 기질을 포함하는 경피흡수 투여용 조성물을 제공한다.

또한, 경피흡수되는 교감신경 흥분성 기관지확장 약물에 불투과성인 보호층, 보호층 상면에 상기 경피흡수 투여용 조성물을 포함하는 점착성 기질층 및 점착성 기질층 상면에 박리층을 포함하는 경피흡수투여용 약물전달시스템을 제공한다.

이하 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다.

본 발명의 경피흡수 투여용 약물전달시스템은 도 1에서와 같이 보호층(c), 경피투여 점착성 기질층(b), 및 경피투여 시스템을 외부환경으로부터 보호하고, 사용할 때에는 쉽게 제거가 가능한 박리층(a)으로 이루어져 있다. 또한, 피부 접착성을 좋게 하기 위해 보조 점착층(d)이 부가될 수 있다.

본 발명에 따른 제형의 주된 구성부위인 점착성 기질층은 점착성 고분자 기질인 점착제에 약물의 흡수촉진제로서 N-메틸-2-피롤리돈 및 올레인산을 일정비율로 약물과 함께 미분산시킴으로써 구성된다. 점착제는 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리실록산, 폴리우레탄 계열의 점착제를 포함하며, 폴리아크릴레이트계 점착제로는 에틸-, 부틸-, 2-에틸 헥실 아크릴레이트 등이 포함된다. 상기 흡수 촉진제로 사용되는 N-메틸-2-피롤리돈 및 올레인산을 혼합하여 사용할 경우, 바람직하게는 1 : 4 내지 4 : 1, 더욱 바람직하게는 1 : 2 내지 2 : 1로 혼합하여 사용할 경우 흡수 촉진효과가 더욱 향상된다. 또한, 점착층은 N-메틸-2-피롤리돈 및 올레인산을 각각 1 내지 15 중량% 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명 경피 투여 제형에 적용될 수 있는 대표적인 약물은 기관지천식 치료제로 사용되는 교감신경 흥분성 기관지확장 약물로 살부타몰, 비톨테롤, 퍼부테롤, 페노테롤, 리미테롤, 터부탈린, 밤부테롤, 살메테롤, 포르모테롤을 들 수 있으며, 살부타몰 사용시, 점착성 기질층을 100 중량%로하여 살부타몰은 1 내지 10 중량%, 흡수 촉진제는 5 내지 30 중량%, 그리고 잔량은 점착성 기질층의 하나인 점착제로 구성되는 것이 바람직하다. 상기 범위들을 벗어날 경우는 정상적인 투여 효과를 기대하기 어렵거나 효과적인 흡수가 곤란하다.

본 발명의 조성물에는 방향제, 보존제, 항산화제, 안정화제, 색소 등의 첨가제가 포함될 수 있다.

한편, 본 발명의 경피흡수투여용 조성물의 제형은 단순 기질형 뿐만 아니라 약물 저장형 및 적층형에서도 선택될 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 제한되는 것은 아니다.

비교 실시예 1

살부타몰(Salbutamol) 1 중량%에 하기 표 1과 같은 조성을 갖는 흡수 촉진제를 점착성 고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 점착제(듀로탁 87-2074, National Starch Chem. Co.) 89 중량%(약물과 흡수 촉진제를 제외한 양)에 첨가하고 약물이 점착성 고분자 용액 중에 용해되거나 골고루 혼합될 때까지 충분히 교반하였다. 불투과성 보호층(스카치팩 1109, 3M)위에 상기 혼합 용액을 부어 기질층을 코팅한 후 60 ℃에서 시작하여 120 ℃까지 단계적으로 온도를 올리면서 연속적으로 건조시켰다. 이 때 습식 코팅 두께는 600 ㎛로 하였다. 코팅된 점착성 기질층은 1 시간 동안 공기 건조시킨 후 그 위에 박리층을 적층시켜 상온에서 보관하였다.

이와 같이 제조된 제형의 피부흡수 실험을 위해 발리아-치엔(Valia-Chien) 확산셀에 사람 사체 피부를 각질층이 셀 바깥을 향하도록 부착하고, 이 피부 위에 상기에서 건조한 패취를 부착한 후 셀 고정기의 나사로 고정시켰다. 셀에 인산완충생리식염수 용액을 일정량 채우고 교반시켰다. 정해진 시간에 일정량(150 ㎕)의 샘플을 채취하여 고속 액체 크로마토그래프로 정량한 후 피부 흡수 촉진제 간의 피부흡수 촉진효과를 비교하는 실험을 각 조성물을 포함하는 제형별로 3번씩 실시하였으나, 그 투과량은 극히 미미하였다.

살부타몰 경피흡수 투여용 제형(단위: 중량%)

제 형	살부타몰	흡수촉진제
1-1	1%	-
1-2	1%	도데칸올 10%
1-3	1%	스쿠알렌 10%
1-4	1%	소르비탄 모노라우레이트 10%
1-5	1%	모노올레인 10%

이상의 결과로 살부타몰 1 중량%는 상기 조성물에 용해는 되지만 피부흡수촉진제의 효과를 알 수 없었고, 그 효과를 살펴보기 위해서는 약물의 함량을 높여야 할 것으로 보였다. 이에 따라 통상 경피흡수 투여용 제형에 사용되는 용해 보조제들의 살부타몰에 대한 용해도를 측정해 그 결과를 표 2에 나타내었다.

용해 보조제의 살부타몰에 대한 용해도

용해보조제	용해도(㎎/㎖)
프로필렌글리콜	39
트란스쿠톨	64
폴리에틸렌글리콜 400	19
N-메틸-2-피롤리돈	330

표 2의 용해 보조제들이 피부흡수 촉진효과를 갖기 때문에 단일 흡수촉진제들의 피부흡수 촉진효과를 확인하기 어렵지만, 타 용해 보조제들에 비해 월등히 높은 용해도를 나타낸 N-메틸-2-피롤리돈은 살부타몰 함량을 증가시키기 위해 필수적이었다.

따라서 살부타몰 2.5 중량%, N-메틸-2-피롤리돈 5 중량%에 표 3과 같은 함량의 흡수촉진제 및 점착성 고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 점착제 듀로탁87-2074를 총 100 중량%가 되도록 혼합한 후 상기 방법과 동일한 방법으로 경피흡수 투여용 제형을 제조하고, 흡수 촉진제 간의 피부흡수 촉진효과를 비교하는 실험을 각 조성물을 포함하는 제형별로 3 번씩 실시하여 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

흡수 촉진제의 조성에 따른 피부 흡수 촉진효과 비교(단위: 중량%)

제 형	살부타몰	흡수촉진제(중량%)	피부투과율
2-1	2.5%	-	0.07±0.03
2-2	2.5%	멘톨 10%	0.11±0.01
2-3	2.5%	프로필렌글리콜 모노라우레이트 10%	0.33±0.16
2-4	2.5%	소르비탄 모노라우레이트 10%	0.28±0.08
2-5	2.5%	아존 10%	0.39±0.07
2-6	2.5%	라브라필 10%	0.40±0.14
2-7	2.5%	올레인산 10%	0.48±0.21

* 피부투과율 : 평균 ± 표준편차(㎍/㎠/hr)

이상에서 보듯이 본 발명의 제형은 아존, 라브라필, 올레인산을 흡수촉진제로 사용할 때 효과가 가장 큼을 알 수 있다. 그러나 살부타몰의 성인 일일필요량은 4∼6 ㎎정도로 상기의 피부 투과율로는 경피흡수 투여용 제형의 크기가 50 ㎠를 훨씬 상회하여야 하므로 그 가치가 현저히 낮다. 따라서 약물의 함량을 보다 높임으로써 투과율을 높이고, 흡수촉진제의 피부흡수 증진효과를 분명하게 확인할 수 있다.

비교 실시예 2

비교 실시예 1에서 확인한 흡수촉진제의 피부흡수 증진 효과를 분명하게 확인하기 위해 살부타몰 함량을 5 중량%로 높이고 N-메틸-2-피롤리돈을 10 중량% 가한 후 하기 표 4와 같이 10 중량%의 흡수 촉진제 및 총 조성물 100 중량%에 대한 나머지량에 해당하는 점착성 고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 점착제 듀로탁 87-2074를 혼합한 후 비교 실시예 1과 동일한 방법으로 경피흡수 투여용 제형을 제조하고, 흡수 촉진제 간의 피부흡수 촉진효과를 비교하는 실험을 각 조성물을 포함하는 제형별로 3 번씩 실시하여 그 결과를 하기 표4 에 나타내었다.

흡수 촉진제의 조성에 피부흡수 촉진효과 비교(단위: 중량%)

제 형	살부타몰	흡수촉진제	피부투과율
3-1	5%	아존 10%	6.21±0.90
3-2	5%	라브라필 10%	3.03±0.22
3-3	5%	폴리옥시에틸렌-10-라우릴에테르 10%	2.08±0.72
3-4	5%	도데칸올 10%	3.36±0.69
3-5	5%	트리카프릴린 10%	3.32±0.57
3-6	5%	올레인산 10%	7.82±1.47
3-7	5%	트리올레인 10%	1.99±0.18
3-8	5%	에틸 올레이트 10%	1.74±0.37
3-9	5%	이소프로필 미리스테이트 10%	1.62±0.36
3-10	5%	프로필렌글리콜 모노라우레이트 10%	3.34±0.96

* 피부투과율 : 평균 ± 표준편차(㎍/㎠/hr)

이상에서 보듯이 약물의 함량을 증대시킴에 따라 피부투과율이 현저히 증가함을 알 수 있는데, N-메틸-2-피롤리돈은 살부타몰 함량을 증가시키기 위해 필수적이었으며, 올레인산이 가장 높은 피부투과율을 나타내었다.

실시예 1

비교 실시예 1과 2에서 사용한 N-메틸-2-피롤리돈의 영향을 배제하고자, 살부타몰 2 중량%, 하기 표 5와 같은 조성을 갖는 흡수 촉진제와 점착성 고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 점착제 듀로탁 87-2074를 총 100 중량%가 되도록 하고 이 양의 20 중량%의 메탄올을 추가 혼합한 후 습식 코팅두께를 1000 ㎛로하여 비교 실시예 1과 동일한 방법으로 경피흡수투여용 제형을 제조하고 N-메틸-2-피롤리돈과 올레인산의 함량변화에 따른 사람 사체 피부에서 살부타몰에 대한 피부흡수 촉진효과를 비교하는 실험을 각 조성물을 포함하는 제형별로 3 번씩 실시하여 그 결과를 표 5에 나타내었다.

N-메틸-2-피롤리돈과 올레인산의 함량변화에 따른 피부 흡수율 비교(단위: 중량%)

제 형	살부타몰	흡수촉진제(중량%)	피부투과율
4-1	2%	-	0.32±0.11
4-2	2%	올레인산 5%	0.60±0.16
4-3	2%	올레인산 10%	1.05±0.25
4-4	2%	올레인산 15%	1.54±0.35
4-5	2%	N-메틸-2-피롤리돈 5%	0.45±0.15
4-6	2%	N-메틸-2-피롤리돈 10%	0.62±1.47
4-7	2%	N-메틸-2-피롤리돈 15%	1.01±0.22
4-8	2%	올레인산 7.5%, N-메틸-2-피롤리돈 7.5%	3.05±0.84
4-9	2%	올레인산 10%, N-메틸-2-피롤리돈 5%	1.37±0.21
4-10	2%	올레인산 5%, N-메틸-2-피롤리돈 10%	1.64±0.11

* 피부투과율 : 평균 ± 표준편차(㎍/㎠/hr)

이상에서 보듯이, 사람 사체 피부에서는 흡수 촉진제로서 N-메틸-2-피롤리돈, 올레인산이 각각 피부흡수 촉진효과가 있었으나, 올레인산의 효과가 더 컸고, N-메틸-2-피롤리돈, 올레인산을 각각 사용한 경우보다 1 : 1 또는 2 : 1로 혼합하여 사용하였을 때 살부타몰의 피부 흡수율이 우수하다는 것을 확인하였다. 건조과정에서 제거되어 영향을 배제시킬 수 있는 메탄올을 사용함으로써 2 중량%의 살부타몰 조성물을 제조할 수 있었으나, 보다 높은 조성의 살부타몰 조성물을 제조할 수는 없었다. 따라서, 고농도의 살부타몰을 포함하기 위해서는 피부흡수 촉진제이자 용해보조제인 N-메틸-2-피롤리돈이 함유되어야 함을 확인할 수 있었다.

실시예 2

실시예 1에서 확인한 흡수촉진제의 피부흡수 증진효과를 분명하게 확인하기 위해 살부타몰 함량을 5 중량%에 표 6과 같은 흡수촉진제를 점착성 고분자 물질인 폴리아크릴레이트계 점착제 듀로탁 87-2074 점착제에 첨가하여 혼합한 후 비교 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하고 각각의 흡수 촉진제의 조성에 따른 피부흡수 촉진효과를 비교하는 실험을 각 조성물을 포함하는 제형별로 3번씩 실시하여 그 결과를 표 6과 도 2에 나타내었다.

그 결과를 보면, N-메틸-2-피롤리돈과 올레인산의 살부타몰에 대한 피부흡수 촉진효과와 올레인산의 함량 증가에 따른 피부흡수율의 증가 및 피부 흡수 양상은 0 차의 흡수속도에 보다 가까움을 알 수 있다

N-메틸-2-피롤리돈과 올레`인산의 함량변화에 따른 피부 흡수율 비교(단위: 중량%)

제 형	살부타몰	흡수촉진제	피부투과율
5-1	5%	올레인산 5%, N-메틸-2-피롤리돈 10%	4.77±0.75
5-2	5%	올레인산 10%, N-메틸-2-피롤리돈 10%	6.32±2.21
5-3	5%	올레인산 15%, N-메틸-2-피롤리돈 10%	8.38±0.75
5-4	5%	N-메틸-2-피롤리돈 10%	2.06±0.32
5-5	5%	N-메틸-2-피롤리돈 15%	2.48±0.43
5-6	5%	N-메틸-2-피롤리돈 20%	3.00±0.51

* 피부투과율 : 평균 ± 표준편차(㎍/㎠/hr)

경피흡수될 교감신경흥분성 기관지 확장약물, N-메틸-2-피롤리돈 및 올레인산을 포함하는 경피흡수 촉진제 및 점착성 기질을 포함하는 경피흡수 투여용 조성물 및 이를 포함하는 경피흡수 투여용 제형은 단순 기질형으로 제조가 간편할 뿐만 아니라 피부흡수율이 지속적이고, 적어도 1 일 동안 지속성을 갖는 0 차의 피부흡수율을 나타내며, 2 종 이상의 흡수 촉진제를 병용 사용함으로써 흡수촉진 효과가 있고, 약물 함량과 흡수 촉진제의 함량을 조절함으로써 피부흡수율을 쉽게 조절할 수 있어 사람에 따라 적합한 투여 용량을 선택할 수 있다.

Claims

N-메틸-2-피롤리돈 및 올레인산을 1:2 내지 2:1 중량비로 포함하는 경피흡수 촉진제, 경피흡수될 교감신경 흥분성 기관지 확장 약물 및 점착성 기질을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수 투여용 조성물.
(삭제)
(삭제)
(삭제)
제 1항에 있어서, 상기 경피흡수될 교감신경 흥분성 기관지확장 약물은 1 내지 10 중량%로 상기 조성물에 포함되는 것인 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 점착성 기질은 폴리아크릴레이트계 점착제인 것인 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 경피흡수될 교감신경 흥분성 기관지확장 약물은 살부타몰인 것인 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 경피흡수투여용 조성물은 약물 저장형, 단순 기질형 및 적층형으로 이루어진 군으로부터 선택된 제형을 갖는 것인 조성물.
경피흡수될 교감신경 흥분성 기관지확장 약물에 불투과성인 보호층;

상기 보호층 상면에 제 1항 및 제 5항 내지 8항중 어느 한 항에 따른 경피흡수 투여용 조성물을 포함하는 점착성 기질층; 및

점착성 기질층의 상면에 박리층

을 포함하는 경피흡수투여용 약물전달시스템.
제 9항에 있어서, 상기 보호층은 하면에 보조 점착층을 추가로 포함하는 것인 약물전달시스템.
(삭제)