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KR100382706B1 - 경피약물전달을위한매트릭스 - Google Patents

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KR100382706B1
KR100382706B1 KR1019970701693A KR19970701693A KR100382706B1 KR 100382706 B1 KR100382706 B1 KR 100382706B1 KR 1019970701693 A KR1019970701693 A KR 1019970701693A KR 19970701693 A KR19970701693 A KR 19970701693A KR 100382706 B1 KR100382706 B1 KR 100382706B1
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acrylate
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alkyl
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제임스 이 가베
다니엘 씨 듀안
쉐릴 엘 무어
제이미슨 씨 케이스터
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미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니
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Abstract

본 발명은 거대단량체-함유 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체, 연화제 및 약물을 포함하는 경피 약물 전달 장치에 관한 것이다. 또한 거대단량체-함유 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체 및 연화제를 포함하는 감압성 피부 접착제에 관한 것이다.

Description

경피 약물 전달을 위한 매트릭스
경피 약물 전달 장치는 치료 효과량의 약물을 환자의 피부를 통해 전달하도록 고안되어 있다. 당해 분야에 공지된 장치에는 피부에 약물이 방출되는 속도를 조질하는 멤브레인을 포함하는 저장기 유형의 장치 및 매트릭스내에 약물의 분산액을 포함하는 장치가 포함된다. 몇몇 아크릴계 공중합체가 특정 약물을 전달하기 위한 매트릭스로서 사용되어 왔다. 이러한 장치에 있어서는, 피부와 약물-함유 매트릭스 사이에서 피부와 긴밀한 접촉을 이루고 유지하는 것이 중요하다. 따라서 매트릭스로서 사용하기에 적합한 공중합체의 범위는 공중합체가 피부 표면에 순응하는 능력 및 피부로부터 완전히 떼어지는 능력에 의해 제한된다. 더우기, 피부는 약물과 같은 이물질이 신체로 침투하는데 있어 실질적인 장애물을 제공한다. 따라서 약물이 피부를 통과하는 속도를 향상시키기 위한 특정 물질을 도입시키는 것이 종종 바람직하거나 필요하다.
몇몇 경피 약물 전달 장치에는 감압성 접착제(PSA) 매트릭스가 도입되었다.기본적으로, PSA는 접착성, 응집성, 신장성 및 탄성의 4중 균형을 야기하는 점성 및 탄성의 균형을 요구한다. 본질적으로, PSA 제품은 점착성을 가짐에도 불구하고, 손가락으로 취급되고 실질적인 잔여물을 남지지 않고 피부로부터 제거되기 위해서 응집성 및 탄성을 가져야 한다.
발명의 개요
본 발명은 (1) 지지체; 및 (2) (a) (i) 알킬 그룹에 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 아크릴레이트 및 알킬 그룹에 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 메타크릴레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나이상의 A 단량체; (ii) 임의로, A 단량체와 공중합할 수 있는 하나이상의 에틸렌적으로 불포화된 B 단량체; (iii) 상기 정의된 A 및 B 단량체와 공중합할 수 있고, 분자량이 500 내지 500,000인 거대단량체, 바람직하게는 실질적으로 선형인 거대단량체를 포함하는 공중합체; (b) 공중합체에 용해된 연화제; 및 (c) 연화제가 치료 효과가 없을 경우, 치료 효과량의 약물을 포함하고 지지체의 한쪽 면에 접착된 매트릭스를 포함하는 경피 약물 장치(여기서 공중합체내의 공단량체의 구조 및 양, 공중합체의 고유 점도, 약물 및 연화제의 양 및 구조는 매트릭스에 2×10-6㎠/dyne 내지 4×10-3㎠/dyne 의 컴플라이언스치(compliance value)를 제공하는 것이다)를 제공한다.
상기 정의된 공중합체 및 연화제는 이로부터 수득된 조성물이 피부에 접착되도록 선택될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 (1) (a) 알킨 그룹에 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 아크릴레이트 및 알킬 그룹에 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 메타크릴레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나이상의 A 단량체; (ii) 임의로, A 단량체와 공중합할 수 있는 하나이상의 에틸렌적으로 불포화된 B 단량체; (iii) 상기 정의된 A 및 B 단량체와 공중합할 수 있고, 분자량이 500 내지 500,000인 실질적으로 선형인 거대단량체를 포함하는 공중합체; 및 (2) 공중합체에 용해된 연화제를 포함하는 감압성 피부 접착제(여기서 공중합체내의 공단량체의 구조 및 양, 공중합체의 고유 점도, 연화제의 양 및 구조는 매트릭스에 2×10-6㎠/dyne 내지 4×10-3㎠/dyne의 컴플라이언스치를 제공하는 것이다)를 제공한다.
본 발명은 유성 부형제를 비교적 다량으로 함유하고 약물을 용해될 수 있게 하고, 피부와의 접촉을 유지하고, 피부로부터 완전히 제거될 수 있는 경피 약물 전달 장치를 제공한다. 본 발명의 감압성 피부 접착제는 피부에 접착되는 것 외에도 상기 장점들을 제공한다.
본 발명은 경피 약물 전달 장치에 사용하기 위한 약물 함유 매트릭스에 관한 것이다. 또다른 측면에서 본 발명은 감압성 피부 접착제에 관한 것이다. 또다른 측면에서 본 발명은 감압성 피부 접착제 층을 포함하는 약학 배합물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다.
본 발명은 지지체 및 지지체의 한쪽 면에 접착된 매트릭스를 갖는 경피 약물전달 장치를 제공한다. 매트릭스는 지지체에 직접 접착되거나 중간층을 통해 지지체에 간접적으로 접착될 수 있다.
매트릭스는 상기 정의된 공중합체 및 연화제를 함유한다. 매트릭스는 바람직하게는 감압성 피부 접착제이다. 또한, 매트릭스(접착성 여부에 상관없이)는 피부로부터 완전히 제거될 수 있다.
본 발명의 실시에서 사용된 공중합체는 이와 함께 사용된 기타 성분(예를 들면 이후에 상세히 설명될 약물 및/또는 연화제)에 실질적으로 화학적으로 불활성이어야 한다. 또한 공중합체의 고유 점도는 궁극적으로 적합한 경피 매트릭스, 바람직하게는 감압성 피부 접착제를 제공하는 정도여야 한다. 바람직하게는 공중합체는 0.2dl/g 내지 약 2dl/g, 더욱 바람직하게는 0.4dl/g 내지 1.4dl/g의 고유 점도를 갖는다.
적합한 공중합체는 하나이상의 A 단량체를, 공중합체중 모든 단량체의 총중량을 기준으로 바람직하게는 약 40 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 70 중량%로 포함한다. A 단량체는 알킬 그룹에 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 아크릴레이트 및 알킬 그룹에 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 메타크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 적합한 알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트의 예는 n-부틸, n-펜틸, n-헥실 이소헵틸, n-노닐, n-데실, 이소헥실, 2-에틸옥틸, 이소옥틸 및 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메타크릴레이트이다. 바람직한 알킬 아크릴레이트에는 이소옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트 및 사이클로헥실 아크릴레이트가 포함된다. 가장 바람직한 알킬 아크릴레이트는 이소옥틸 아크릴레이트이다. 바람직한 알킬 메타크릴레이트에는 부틸 메타크릴레이트, 사이클로헥실 메타크릴레이트, 이소보르닐 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트가 포함된다.
공중합체는 임의로 A 단량체와 공중합할 수 있는 하나이상의 에틸렌적으로불포화된 B 단량체를 추가로 포함한다. 적합한 B 단량체에는 카복실산, 카복실산 에스테르, 하이드록시, 설폰아미드, 우레아, 카바데이트, 카복스아미드, 아민, 옥시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 작용 그룹을 포함하는 것이다. B 단량체는 총량이 공중합체중 모든 단량체의 총중량을 기준으로 바람직하게는 0 내지 약 60 중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 약 50 중량%, 가장 바람직하게는 30 내지 약 50 중량%이다. 바람직한 B 단량체에는 아크릴산, 메타크릴산, 말레산, 하이드록시알킬 그룹에 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하이드록시알킬 아크릴레이트, 하이드록시알킬 그룹에 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하이드록시알킬 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 알킬 그룹에 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환된 아크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드, 알킬 그룹에 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 디알킬 아크릴아미드, N-비닐-1-메틸 아세트아미드, N-비닐 발레로락탐, N-비닐 카프롤락탐, N-비닐-2-피롤리돈, 글리시딜 메타크릴레이트, 알콕시 그룹에 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시에틸 아크릴레이트, 알콕시 그룹에 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시에틸 메타크릴레이트, 2-에톡시에톡시에틸 아크릴레이트, 푸르푸릴 메타크릴레이트, 푸르푸릴 아크릴레이트, 테트라하이드로푸르푸릴 아크릴레이트, 테트라하이드로푸르푸릴 메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 폴리에틸렌 옥사이드 메틸 에테르 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노 에틸 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노 에틸 메타크릴레이트, 디(저급)알킬아미노프로필 메타크릴아미드, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴 및 비닐 아세테이트가 포함되나 여기에 국한되는 것은 아니다.
특히 바람직한 B 단량체에는 하이드록시에틸 아크릴레이트, 아크릴아미드, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 글리세릴 아크릴레이트, N,N-디메틸 아크릴아미드, 2-에톡시에톡시에틸 아크릴레이트, 2-에톡시에틸 아크릴레이트, 테트라하이드로푸르푸릴 아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 아크릴산이 포함된다. 가장 바람직한 B 단량체에는 하이드록시에틸 아크릴레이트 및 N,N-디메틸 아크릴아미드 및 이들의 조합이 포함된다.
이후에 보다 상세하게 설명될 바와 같이, 본 발명의 조성물은 비교적 높은 함량의 연화제를 함유할 수 있다. 이를 감당하기 위해서는 공중합체는 분자량이 500 내지 500,000, 바람직하게는 2,000 내지 100,000, 더욱 바람직하게는 5,000 내지 30,000이고 상기 정의된 A 및 B 단량체와 공중합할 수 있는 거대단량체, 바람직하게는 실질적으로 선형인 거대단량체를 공중합체의 유동학적 성질을 조절하기에 효과적인 양(예를 들면 공중합체중 공단량체의 총중량을 기준으로 약 0.1 중량%이상)으로 함유한다. 거대단량체는 일반적으로 공중합체중 모든 단량체의 총중량을 기준으로 약 30 중량%이하, 더욱 바람직하게는 15 중량% 이하, 가장 바람직하게는 5 중량% 이하의 양으로 존재한다.
거대단량체는 하기 일반식의 화합물일 수 있다:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기식에서, X는 A 및 B 단량체와 공중합할 수 있는 에틸렌적으로 불포화된 그룹(예를 들면
Figure pct00002
, -CH=C(CH3)(CO2CH3), 비닐 또는 2-프로페닐)을 포함하는 잔기이고, R2는 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R3는 저급 알킬 그룹 또는 자유-라디칼 개시제의 잔기이고, n은 20 내지 500의 정수이고, R4는
Figure pct00003
, -CN 및 -CO2R6(여기서, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R6는 저급 알킬 그룹이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1가 라디칼이다.
거대단량체의 예를 들면, 하기로부터 선택된 일반식을 갖는 것이다:
[화학식 2]
Figure pct00004
[화학식 3]
Figure pct00005
[화학식 4]
Figure pct00006
[화학식 5]
Figure pct00007
[화학식 6]
Figure pct00008
[화학식 7]
Figure pct00009
[화학식 8]
Figure pct00010
상기식에서, R7은 수소 또는 저급 알킬 그룹이고, R8은 수소 또는 메틸이고, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
바로 위에 일반식으로 나타낸 거대단량체들은 단일 작용 그룹을 갖는 작용성 말단 중합체이고 때로는 "세미텔레켈릭(semitelechelic)" 중합체라고 정의된다(문헌[Vol.27 "Functionally Terminal Polymers via Anionic Methods", D.N.Schultz 등 저, 427-440 페이지,Anionic, Polymerization, American Chemical Society(1981)]을 참조). 이러한 거대단량체들은 공지되어 있고, 본원에서 거대단량체의 제조를 기술할때 참고로 인용된 미국 특허 제 3,786,116 호, 제 3,842,059호(둘다 Milkovich 등) 및 미국 특허 제 4,732,808 호(Krampe 등)에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 거대단량체들이 시판되고 있으며, 예를 들면 아이씨아이 아크릴릭스(ICl Acrylics)에 의해 상표명 "엘바사이트(ELVACITE)"로서 시판되는 폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체이다(예를 들면 고유 점도가 0.070 내지 0.080이고, Tg가 105℃이고, GPC 중량 평균 분자량이 7,000 내지 10,000이고, GPC 수 평균 분자량이 2,500 내지 4,000이고, 다분산도가 2.5 내지 3.0인 폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체인 엘바사이트 1010; 및 고유 점도가 0.085 내지 0,10이고, Tg가105℃이고, GPC 중량 평균 분자량이 12,000 내지 15,000이고, GPC 수 평균 분자량이 4,600 내지 6,000이고, 다분산도가 2.5 내지 3.0인 폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체인 엘바사이트 1020).
본 발명의 매트릭스는 추가로 연화제를 포함한다. 연화제는 매트릭스에 용해되어 있다. 본원에서 사용된 "연화제"라는 용어는 일반적으로 공중합체에 비해 매트릭스의 유리 전이 온도(Tg)를 낮추거나 컴플라이언스치를 높이는 유성 물질을 말한다.
적합한 연화제에는 경피 약물 전달 시스템에서 피부 침투 촉진제 또는 용해제로서 사용되는 특정 물질이 포함된다.
상기 물질의 예에는 이소스테아르산, 옥탄산 및 올레산과 같은 C8-C22지방산, 올레일 알콜 및 라우릴 알콜과 같은 C8-C22지방 알콜, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트 및 메틸 라우레이트와 같은 C8-C22지방산의 저급 알킬 에스테르, 디이소프로필 아디페이트와 같은 C6-C8이산의 디(저급)알킬 에스테르, 글리세릴 모노라우레이트와 같은 C8-C22지방산의 모노글리세라이드, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드, 및 이들의 조합이 포함된다. 폴리에틸렌 옥사이드의 알킬 아릴 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드 모노메틸 에테르 및 폴리에틸렌 옥사이드 디메틸 에테르가 또한 적합하고, 디메틸 설폭사이드, 글리세롤, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세토아세트산 에스테르, N-메틸 피롤리돈 및 이소프로필 알콜과 같은 용해제가 적합하다. 이와 유사한 몇몇 약물, 예를 들면 니코틴, 니트로글리세린, 클로르페니라민, 니코틴산 벤질 에스테르, 오르페나드린, 스코폴아민 및 발프로산도 연화제로서 작용한다.
바람직한 연화제에는 글리세릴 모노라우레이트, 디에틸렌 글리콜 모노메틸에테르. 테트라하이드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 디이소프로필 아디페이트, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 올레이트, 메틸 라우레이트, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 올레일 알콜이 포함된다.
바람직하게는 연화제는, 매트릭스가 피부로부터 박리될때 실질적인 공중합체 잔여물을 남기게 하는 양 이하로 존재한다.
상기 언급된 많은 연화제가 피부 침투 속도에 영향을 미치는 것으로 알려져 있지만, 몇몇 연화제는 피부 침투 속도외의 성능에도 영향을 미친다. 예를 들면, 이들은 연화시키거나 컴플라이언스치를 증가시키고/거나 비-순응적(따라서 비-감압성 접착제)인 공중합체의 유리 전이 온도를 낮춤으로써 상기 공중합체가 감압성 피부 접착제로서 사용하기에 적합하도록 하기에 유용하다. 그러나, 상기 언급된 연화제는 일반적으로 공중합체에 도입될때 가소제로서 작용하는 유성 물질이다. 이러한 물질은 예를 들면 매트릭스를 응집 실패(cohesive failure)(피부로부터 장치를 제거할때 피부에 상당한 공중합체 잔여물이 남는 상태)가 될때까지 연화시키거나 연속상으로부터 분리시키거나 접착성 매트릭스의 접착성을 감소시키는 유성층을 형성함으로써 경피 매트릭스의 성능에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다. 또한, 몇몇 연화제(예를 들면 글리세릴 모노라우레이트, N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드)는 공중합체에서 결정화되어 불안정한 성질(예를 들면 경피 약물 전달 장치에서 불안정한 약물 전달 속도 등)을 야기시킬 수 있다.
연화제가 부작용을 가질 수 있음에도 불구하고, 연화제 및 단량체, 및 그의 양 및 공중합체의 고유 점도를 적절히 선택함으로써, 응집 실패 또는 결정 형성이 없고 종종 적합한 피부 접착제의 손실없이, 매트릭스의 총중량을 기준으로 연화제를 약 60 중량% 이하의 양으로 도입시킬 수 있다. 레보노르게스트렐(levonorgestrel)이라는 호르몬을 함유하는 경피 장치에서의 최적 유속을 달성하기 위해서는 매트릭스의 총중량을 기준으로 연화제의 양이 20 중량%이상, 바람직하게는 약 45 중량% 미만이 바람직하고 30 중량% 내지 45 중량%가 더욱 바람직한 것으로 알려졌다.
경피 매트릭스에 바람직한 성질은 당해 분야의 숙련자들에게 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 약물을 안정한 속도로 전달하기 위해서 매트릭스는 피부와 긴밀한 접촉을 유지할 필요가 있다. 매트릭스는 충분히 적은 저온 유동을 가짐으로써 저장시 유동에 대해서 안정한 것이 바람직하다. 또한 매트릭스는 피부로부터 완전히 제거되고 피부에 접착되는 것이 바람직하다. 피부 접촉, 완전한 제거 및 바람직한 수준의 접착을 이루기 위해서, 매트릭스가 2×10-6㎠/dyne 내지 약 4×10-3㎠/dyne, 바람직하게는 3×10-6㎠/dyne 내지 약 1×10-3㎠/dyne, 더욱 바람직하게는1×10-5㎠/dyne 내지 약 5×10-4㎠/dyne의 범위내의 컴플라이언스치(이후에 상세히 설명될 시험 방법에 따라 측정함)를 갖도록 저온 유동에 대한 저항성, 공중합체중 공단량체의 양 및 구조, 공중합체의 고유 점도, 연화제의 양 및 구조를 선택한다. 위에서 언급된 넓은 범위 외의 컴플라이언스치를 감압성 피부 접착제로서 적합한 매트릭스인 물질로부터 수득한다. 그러나, 실질적으로 더낮은 컴플라이언스치를 갖는 매트릭스는 일반적으로 상대적으로 더 빳빳하고 최적인 피부 접촉 및 피부 접착성보다 더 낮은 피부 접촉 및 피부 접착성을 갖는다. 실질적으로 더 높은 컴플라이언스치를 갖는 매트릭스는 일반적으로 최적 저온 유동보다 더 적은 저은 유동을 갖고 피부로부터 제거될때 상당량의 잔여물을 남길 수 있다. 또한 감압성 피부 접착제로서 사용하도록 되어 있는 본 발명의 매트릭스는 바람직하게는 -10℃ 이하의 유리 전이 온도를 갖는다.
공단량체, 고유 점도 및 연화제가 매트릭스의 성질에 미치는 영향을 고려하여 일련의 바람직한 성질을 갖도록 특히 적합한 조성물을 용이하게 선택할 수 있다. 이러한 몇몇 효과는 당해 분야의 숙련자들에게 잘 공지되어 있고, 다른 것들은 아래에 기술되어 있다.
강하게 수소 결합된 B 단량체들은 매트릭스에 용해될 수 있는 극성 또는 수소 결합 물질의 양을 증가시키고 용해될 수 있는 일반적으로 비극성인 물질의 양을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 강하게 수소 결합된 공중합체는 비교적 순응성이 적은 물질이다. 따라서 아크릴산 또는 아크릴아미드와 같은 B 단량체를 사용하는 경우, 응집 실패를 방지하기에 충분히 컴플라이언스치를 낮추기 위해서는 거대단량체를 보다 적은 양으로 사용해야 한다.
거대단량체들은 또한 컴플라이언스를 감소시킨다. 그러므로, 주어진 목표 컴플라이언스치를 종종 보다 낮은 고유 점도 A/B 공중합체 조합 및 보다 많은 양의 거대단량체 또는 보다 높은 고유 점도 A/B 공중합체 조합 및 보다 적은 양의 거대단량체를 사용해서 달성할 수 있다.
거대단량체를 포함하는 비교적 높은 컴플라이언스를 갖는 감압성 피부 접착제는 일반적으로 동일한 컴플라이언스치를 갖는 A/B 공중합체보다 더 우수한 접착성을 가질 것이다. 거대단량체의 함량이 증가할수록 일반적으로 응집 실패없이 감압성 피부 접착제내로 도입될 수 있는 연화제의 양이 증가한다. 또한 고유 점도가 증가될수록 응집 실패없이 도입될 수 있는 연화제의 양이 증가한다.
공중합체의 고유 점도가 증가되도록 변화시키면(예를 들면 중합 조건 및/또는 용매 비율을 선택함으로써 분자량을 증가시킴) 일반적으로는 컴플라이언스가 감소된다.
예를 들면 안정화제 및 보강제와 같은 추가의 종래 성분(예를 들면 콜로이드성 이산화규소)을 필요한 경우 또는 바람직한 경우에 매트릭스에 도입시킬 수 있다.
물론, 과도한 피부 자극을 피하기 위해서 몇몇 특정 연화제(예를 들면 N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드)를 상기와 같은 높은 수준으로 사용하는 것은 피해야한다.
본 발명의 경피 약물 전달 장치의 매트릭스는 추가로 약물을 포함한다. 적합한 약물은 연화제와 관련해 상기 언급한 활성 물질뿐만 아니라, 스테로이드계 소염제(예를 들면 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론) 및 비스테로이드계 소염제(예를 들면 나프록센, 피록시캄); 항박테리아제(예를 들면, 페니실린 V와 같은 페니실린류, 세팔렉신, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 젠타마이신, 설파티아졸 및 니트로푸란토인과 같은 세팔로스포린류, 및 노르플록사신, 플룸퀸 및 이바플록사신과 같은 퀴놀론류); 항원충제(예를 들면 메트로리다졸); 항진균제(예를 들면 니스타틴); 관상 혈관 확장제(예를 들면 니트로글리세린); 칼슘 채널 차단제(예를 들면 니페디핀, 딜티아젬); 기관지확장제(예를 들면 테오필린, 피르부테롤, 살메테롤, 이소프로페레놀); 콜라게나제 저해제, 프로테아제 저해제, 엘라스테제 저해제, 리폭시게나제 저해제(예를 들면 A64077) 및 앙기오텐신 전환 효소 저해제(예를 들면 캡토프릴, 리시노프릴)와 같은 효소 저해제; 기타 항고혈압제(예를 들면 프로파놀롤); 류코트리엔 길항제(예를 들면 ICI204,219); H2 길항제와 같은 항종양제; 스테로이드계 호르몬(예를 들면 프로게스테론, 테스토스테론, 에스트라디올, 레보노르게스트렐); 항바이러스제 및/또는 면역조절제(예를 들면 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 4,689,338 호에 개시된 기타화합물 및 아시클로버): 국소 마취제(예를 들면 벤조카인, 프로포폴); 강심제(예를 들면 디지탈리스, 디곡신); 진해제(예를 들면 코데인, 덱스트로메토르판); 항히스타민제(예를 들면 디펜하이드라민, 클로르페니라민, 터페나딘);마약성 진통제(예를 들면 모르핀, 펜타닐); 펩티드 호르몬(예를 들면 인간 또는 동물 성장 호르몬, LHRH); 아트리오펩티드와 같은 심작용제; 단백질 제제(예를 들면 인슐린); 효소(예를 들면 항-플라크 효소, 리소짐, 덱스트라나제); 진토제(예를 들면 스코폴로민); 항경련체(예를 들면 카바마진); 면역억제제(예를 들면 사이클로스포린); 정신병 치료제(예를 들면 디아제팜); 진정제(예를 들면 페노바르비탈); 항응혈제(예를 들면 헤파린); 진통제(예를 들면 아세트아미노펜); 항편두통제(예를 들면 에르고타민, 멜라토닌, 수마트립탄); 항부정맥제(예를 들면 플레카이니드); 제토제(예를 들면 메타클로프로디드, 온단스트론); 항암제(예를 들면 메토트렉세이트); 불안완화제와 같은 신경제; 지혈제; 항비만제 등, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르가 포함된다.
본 발명의 경피 전달 장치내에 약물은 치료 효과량, 즉 특정 상태의 치료에 있어 원하는 치료 효과를 얻기에 효과적인 양으로 존재한다. 치료 효과량을 구성하는 양은 장치에 도입되는 특정 약물, 치료할 상태, 선택된 약물과 동시투여되는 임의의 약물, 원하는 치료 기간, 장치가 위치될 피부의 표면적, 경피 전달 장치의 기타 성분에 따라서 변한다. 따라서 특정 바람직한 양을 열거하는 것이 현실적이지 않고, 바람직한 양을 상기 요인들을 충분히 고려하여 당해 분야의 숙련자들이 용이하게 결정할 수 있다. 그러나 일반적으로, 약물은 매트릭스의 총중량을 기준으로 약 0.01 내지 약 30중량%의 양으로 본 발명의 경피 장치에 존재한다. 바람직한 실시태양에서 약물은 실질적으로 완전히 용해되며, 매트릭스는 실질적으로 용해되지 않은 고체 약물을 함유하지 않는다.
본 발명의 경피 전달 장치 또는 접착제 피복된 시이트 물질은 또한 지지체를 포함한다. 지지체는 가요성이므로 장치가 피부에 밀착되게 한다. 적합한 지지체 물질에는 폴리에틸렌, 특히 저밀도 폴리에틸렌, 선형 저밀도 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 랜덤하게 배향된 나일론 섬유, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리우레탄, 레이온 등과 같은 감압성 접착제 테이프에 사용되는 종래의 가요성 지지체 물질이 포함된다. 폴리에틸렌-알루미늄-폴리에틸렌 조성물과 같은, 층상 지지체가 또한 적합하다. 지지체는 매트릭스 층의 성분에 실질적으로 불활성이어야 한다.
본 발명의 장치에 사용하기 위한 상기 공중합체를 당해 분야의 숙련자들에게 잘 공지된 방법에 의해 제조할 수 있고, 예를 들면 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 RE 24,906 호(Ulrich) 및 미국 특허 제 4,732,808 호(Krampe 등)에 기술되어 있다.
본 발명의 매트릭스를 접착제 피복된 시이트 물질의 형태로서 사용할 수 있다. 이러한 시이트 물질을, 바람직하게는 공중합체, 연화제 및 임의의 추가 성분(예를 들면 약물)을 유기 용매(예를 들면, 에틸 아세테이트, 메탄올, 아세톤, 2-부타논, 메탄올, 이소프로필 알콜, 톨루엔, 알칸 또는 그의 혼합물)와 배합하여 피복 배합물을 형성함으로써 제조한다. 피복 배합물의 총 고체 함량은 바람직하게는 피복 배합물의 총중량을 기준으로 약 15 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 35 증량%이다. 균질한 배합물이 수득될 때까지 피복 배합물의 성분을 배합하고 혼합한 후(예를 들면 진탕 또는 롤링시킴으로써) 정치시켜 기포를 일소시켰다. 그결과의 피복 배합물을 적합한 이형라이너위에 예정된 균일한 두께를 갖도록 나이프 피복시켰다. 적합한 이형라이너에는 적합한 플루오로 중합체 또는 실리콘계 피복으로 피복된, 폴리에스테르 웹, 폴리에틸렌 웹 또는 폴리스티렌 웹, 또는 폴리에틸렌-피복된 종이와 같은 공지된 시이트 물질을 포함하는 종래의 이형라이너가 포함된다. 피복된 이형라이너를 건조시킨 후 종래의 방법을 사용해서 지지체 물질 위에 적층시켰다. 한편으로는 피복 배합물을 지지체위에 직접 피복시켰다. 피부 접착성이 아닌 매트릭스를 포함하는 경피 장치를 감압성 피부 접착제의 주변부 고리와 같은 종래의 장치에 의해 피부에 고정시킬 수 있다.
본 발명의 접착제로 코팅된 시이트 물질을 테이프, 패취, 시이트, 드레싱 또는 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 임의의 기타 형태를 갖는 제품으로서 제조될 수 있다. 경피 약물 전달 장치는 일반적으로 예정된 양의 약물을 피부를 통해 전달시키기에 적합한 크기의 패취 형태로서 제조된다. 일반적으로 경피 장치는 약 1㎠ 내지 약 40㎠의 표면적을 가질 것이다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
[실시예]
컴플라이언스 시험 방법
본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 4,737,559 호(Kellen)에 기술된 크립컴플라이언스 프로시듀어(Creep Compliance Procedure)의 개정 방법에 따라, 하기 실시예에 주어진 컴플라이언스치를 수득하였다. 이형라이너를 시험할 물질의 샘플로부터 제거하였다. 노출된 접착제 표면을 세로 방향으로 절첩하여 "샌드위치" 형상, 즉 지지체/접착제/지지체를 형성하였다. "샌드위치"된 샘플을 적층기에 통과시키거나 수동식 롤러로 롤링시킨 후, 샘플을 직사각형 다이를 사용하여 절단하여 동일한 면적을 갖는 두개의 샘플로 만들었다. 한 시험 샘플의 장축을 전단-크립-유동계(shear-creep-rheometer)의 제 1 정지 플레이트의 단축에 중심을 두었다. 전단-크립-유동계의 작은 비정지 플레이트를 제 1 정지 플레이트위에 있는 제 1 샘플 위에 놓아 훅을 유동계 앞을 향해 끌어올렸다. 제 1 시험 샘플의 축배향과 일치하는 작은 비정지 플레이트의 상부 표면 중심에 제 2 시험 샘플을 놓았다. 제 2 정지 플레이트를 제 2 시험 샘플위에 놓고 전체 조립품을 죄었다. 훅이 있는 말단과 반대쪽에 있는 작은 비정지 플레이트의 말단을 챠트 기록기에 연결하였다. 줄(string)이 작은 비정지 플레이트의 훅과 연결되어 있고 유동계의 도르래 앞까지 연장되어 있다. 분동(예를 들면 500g)을 줄의 자유 말단에 부착하였다. 챠트 기록기를 작동시킴과 동시에 분동을 재빨리 늘어뜨려 자유롭게 매달리게 하였다. 3분이 지난 후에 분동을 제거하였다. 배위를 챠트 기록기로부터 읽었다. 하기 공식을 사용해서 컴플라이언스를 계산하였다:
[수학식 1]
Figure pct00011
상기식에서, A는 시험 샘플의 한면의 면적이고, h는 접착제 덩어리의 두께이고(즉, 시험될 샘플의 매트릭스 두께의 두배), X는 배위이고, f는 줄에 부착된 덩어리로 인한 힘이다. A는 ㎠로 표시하고, h는 cm로 표시하고, X는 cm로 표시하고,f는 dyne으로 표시하고, 컴플라이언스치는 ㎠/dyne로 표시하였다.
이소프로필 미리스테이트 함량의 결정
감압성 피부 접착제 조성물에 존재하는 이소프로필 미리스테이트의 양을 하기 시험 방법을사용해서 결정하였다. 이형라이너를 시험할 물질의 샘플로부터 떼어내었다. 접착제 피복을 손으로 지지체 필름으로부터 찢어내었다. 15mg의 접착제 피복을 등명한 샘플 바이알에 넣었다. 2ml의 테트라하이드로푸란(내부 표준물로서 작용하는 0.10mg/ml의 라우릴 아크릴레이트를 함유함)을 첨가하고 접착제 피복이 전부 용해될때까지 샘플을 혼합하였다. 용액의 일부를 자동 샘플채취기 바이알에 넣고 하기 조건에서 기체 크로마토그래피에 의해 분석하였다. HP5890; 컬럼: DB-5, 30m, 0.25㎛ 필름, 0.25mm I.D.; 온도 프로그램: 초기 온도 100℃로부터 10℃/분씩 300℃까지, 정지 시간 2분; 주입: 2㎕, 분리 25/1, 300℃; 검사: FID, 300℃. 이소프로필 미리스테이트를 함유하지 않은 공중합체 샘플을 사용하여 이소프로필 미리스테이트 표준물을 제조하였다. 각 공중합체에 대해 별개의 표준물 곡선을 만들었다. 각 샘플을 2회씩 시험하였다.
올레일 알콜 함량의 결정
감압성 피부 접착제 조성물에 존재하는 올레일 알콜의 양을 하기 시험 방범을 사용해서 결정하였다. 이형라이너를 시험할 물질의 샘플로부터 제거하였다. 접착제 피복을 손으로 지지체 필름으로부터 찢어내었다. 15mg의 접착제 피복을 등명한 샘플 바이알에 넣었다. 10ml의 테트라하이드로푸란(내부 표준물로서 작용하는 0.1mg/ml의 도데실 알콜을 함유함)을 첨가하고 접착제 피복이 전부 용해될때까지샘플을 혼합하였다. 용액의 일부를 자동 샘플채취기 바이알에 넣고 하기 조건에서 기체 크로마토그래피에 의해 분석하였다. HP5890; 컬럼: DB-왁스, 15m, 0.25㎛ 필름, 0.25mm I.D.; 온도 프로그램, 초기 온도 60℃로부터 7℃/분씩 250℃까지, 정지 시간 2분; 주입: 2㎕, 분리 25/1, 250℃; 검사: FID, 250℃. 올레일 알콜을 함유하지 않은 공중합체 샘플을 사용하여 올레일 알콜 표준물을 제조하였다. 각 공중합체에 대해 별개의 표준 곡선을 만들었다. 각 샘플을 2회씩 시험하였다.
공중합체의 제조
하기 실시예에서 사용된 공중합체를 일반적으로 하기 방법에 따라서 제조하었다. 27℃로 조절된 수욕에서 캐논-펜스케 50번 점도계(Cannon-Fenske #50 viscometer)를 사용하여 10㎖의 중합체 용액(달리 언급이 없는 한, 에틸 아세테이트중 중합체 1㎗당 0.15 내지 0.25g)의 유동 시간을 측정하여 종래의 방법에 의해 기록된 고유 점도를 측정하였다. 시험 방법 및 사용된 장치는 문헌["Textbook of Polymer Science", F.W. Billmeyer, Wiley Interscience, 2판, 1971, 84 및 85 페이지]에 상세히 기술되어 있다.
이소옥틸 아크릴레이트:디메틸아크릴아미드:하이드록시에틸 아크릴레이트:플리메틸메타크릴레이트 거대단량체(60/15/15/10) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(141.0g), N,N-디메틸아크릴아미드(35.25g), 하이드록시에틸 아크릴아미드(35.25g), 엘바사이트 1010 폴리메틸메타크릴레이트 거대 단량체(23.50g, ICI), 에틸 아세테이트(251.75g), 이소프로판올(13.25g) 및 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴)(0.47g, 듀퐁(DuPont)으로부터 시판되는바조(VAZO™)52)을 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 2분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 45℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 병을 꺼내서 열고, 추가의 0.47g의 바조 52를 채우고, 상기와 같이 질소로 퍼징시키고, 밀봉시키고, 추가의 24시간동안 세탁기에 넣었다. 그 결과의 공중합체 용액의 고체 함량은 45.51%였다. 고유 점도는 0.25g/㎗의 에틸 아세테이트에서 0.469㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:디메틸아크릴아미드:폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체(50/40/10) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(117.5g), N,N-디메틸아크릴아미드(94.0g) 및 엘바사이트 1010 폴리메틸메타크릴레이트 거대 단량체(23.5g), 에틸 아세테이트(251.75g), 이소프로판올(13.25g) 및 바조 52(0.47g)을 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 2분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 45℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 병을 꺼내서 열고, 추가의 0.47g의 바조 52를 채우고, 상기와 같이 질소로 퍼징시키고, 밀봉시키고, 추가의 24시간동안 세탁기에 넣었다. 그 결과의 공중합체 용액의 고체 함량은 46.19%였다. 고유 점도는 0.25g/㎗의 에틸 아세테이트에서 0.532㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:디메틸아크릴아미드:폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체(63/27/10) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(157.5g), N,N-디메틸아크릴아미드(67.5g), 엘바사이트 1010 폴리메틸메타크릴레이트 거대 단량체(25.0g), 에틸 아세테이트(261.25g),이소프로판올(13.75g) 및 바조 52(0.5g)을 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 3분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 45℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 병을 꺼내서 열고, 추가의 0.5g의 바조 52를 채우고, 상기와 같이 질소로 퍼징시키고, 밀봉시키고, 추가의 24시간동안 세탁기에 넣었다. 그 결과의 공중합체 용액의 고체 함량은 47.8%였다. 고유 점도는 0.15g/㎗의 에틸 아세테이트에서 0.394㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:하이드록시에틸 아크릴레이트:폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체(55/40/5) 공중합체의 제조
분자체(50g의 8-12 메쉬, 4Å, 1.6mm 비이드)를 각각 입구가 4쿼트(0.95ℓ)인 단지에 첨가하였다. 단지에 이소옥틸 아크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로판올을 각각 채웠다. 단지를 꼭 잠그고 24시간 이상동안 정치시켰다. 4번 와트만(Whatman) 여과지를 통해 여과시킴으로써 분자체를 제거하였다. "건조" 단량체 및 용매를 공중합체 제조에 사용하기 전까지 마개를 꼭 잠근 병에 보관하였다. 이소옥틸 아크릴레이트(137.5g), 하이드록시에틸 아크릴레이트(100.0g), 엘바사이트 1010 플리메틸메타크릴레이트 거대단량체(12.5g), 에틸 아세테이트(318.75g), 이소프로판올(56.25g) 및 바조 52(0.5g)를 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 3분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 45℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 병을 꺼내서 열고, 추가의 0.5g의 바조 52를 채우고, 상기와 같이 질소로 퍼징시키고, 밀봉시키고, 추가의 24시간동안 세탁기에 넣었다. 그 결과의 공중합체 용액의 고체 함량은 39.30%였다. 고유점도는 0.15g/㎗의 에틸 아세테이트에서 0.335㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:하이드록시에틸 아크릴레이트:폴리스티렌 거대단량체(54/36/10) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(135g), 하이드록시에틸 아크릴레이트(90g), 폴리스티렌 거대단량체(25.0g), 에틸 아세테이트(356.25g), 이소프로판올(18.75g) 및 바조 52(0.5g)를 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 3분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 45℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 병을 꺼내서 열고, 추가의 0.5g의 바조 52를 채우고, 상기와 같이 질소로 퍼징시키고, 밀봉시키고, 추가의 24시간동안 세탁기에 넣었다. 그 결과의 공중합체 용액의 고체 함량은 41.2%였다. 고유 점도는 0.15g/㎗의 에틸 아세테이트에서 0.75㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:하이드록시에틸 아크릴레이트:폴리스티렌 거대단량체(54/36/10) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(135g), 하이드록시에틸 아크릴레이트(90g), 폴리스티렌 거대단량체(25.0g), 에틸 아세테이트(318.75g), 이소프로판올(56.25g) 및 바조 52(0.5g)를 1ℓ 병에 채웠다, 질소로 3분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 45℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 병을 꺼내서 열고, 추가의 0.5g의 바조 52를 채우고, 상기와 같이 질소로 퍼징시키고, 밀봉시키고, 추가의 24시간동안 세탁기에 넣었다. 그 결과의 공중합체 용액의 고체 함량은 39.6%였다. 고유 점도는 0.15g/㎗의 에틸 아세테이트에서 0.29㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:폴리스티렌 거대단량체(95/5) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(237.5g), 폴리스티렌 거대단량체(12.5g), 에틸 아세테이트(261.25g), 이소프로판올(13.75g) 및 바조 52(0.5g)를 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 3분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 45℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 병을 꺼내서 열고, 추가의 0.5g의 바조 52를 채우고, 상기와 같이 질소로 퍼징시키고, 밀봉시키고, 추가의 24시간동안 세탁기에 넣었다. 그 결과의 공중합체 용액의 고체 함량은 47.5%였다. 고유 점도는 0.15g/㎗의 에틸 아세테이트에서 0.45㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:비닐 아세테이트:폴리스티렌 거대단량체(61/37/2) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(134.2g), 비닐 아세테이트(81.4g), 폴리스티렌 거대단량체(4.4g), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(0.55g), 에틸 아세테이트(126.0g) 및 톨루엔(54.0g)을 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 2분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 60℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 그 결과 수득된 공중합체 용액을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시켰다. 고유 점도는 0.2g/㎗의 에틸 아세테이트에서 0.87㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:비닐 아세테이트:폴리스티렌 거대단량체(61/37/2) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(134.2g), 비닐 아세테이트(81.4g), 폴리스티렌 거대단량체(4.4g), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(0.55g), 에틸 아세테이트(144.0g) 및 톨루엔(36.0g)을 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 2분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 60℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 그 결과 수득된 공중합체 용액을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시켰다. 고유 점도는 0.2g/㎗의 에틸 아세테이트에서 1.02㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:비닐 아세테이트:폴리스티렌 거대단량체(58/37/5) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(127.6g), 비닐 아세테이트(81.4g), 폴리스티렌 거대단량체(11.0g), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(0.55g), 에틸 아세테이트(126.0g) 및 톨루엔(54.0g)을 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 2분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 60℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 그 결과 수득된 공중합체 용액을 에틸 아세테이트(150㎖)로 회석시켰다. 고유 점도는 0.2g/㎗의 에틸 아세테이트에서 0.89㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:비닐 아세테이트:폴리스티렌 거대단량체(58/37/5) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(127.6g), 비닐 아세테이트(81.4g), 폴리스티렌 거대단량체(11.0g), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(0.55g), 에틸 아세테이트(144.0g) 및 톨루엔(36.0g)을 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 2분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 60℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 그 결과 수득된 공중합체 용액을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시켰다. 고유 점도는 0.2g/㎗의 에틸 아세테이트에서 1.02㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:비닐 아세테이트:폴리메틸메타크릴레이트거대단량체(58/37/5) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(145.0g), 비닐 아세테이트(92.5g), 엘바사이트 1020 폴리 메틸메타크릴레이트 거대단량체(12.5g), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴)(0.5g) 및 에틸 아세테이트(282.0g)를 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 3분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 45℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 병을 욕조로부터 꺼내서 열고, 추가의 0.5g의 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴)을 채우고, 상기와 같이 탈산소화시키고, 밀봉시키고, 다시 24시간동안 회전 수욕에 놓았다. 고유 점도는 0.15g/㎗의 에틸 아세테이트에서 1.05㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:비닐 아세테이트:폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체(58/37/5) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(145.0g), 비닐 아세테이트(92.5g), 엘바사이트 1020 폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체(12.5g), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴)(0.5g) 및 에틸 아세테이트(250.0g)를 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 3분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 45℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 병을 욕조로부터 꺼내서 열고, 추가의 0.5g의 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴)을 채우고, 상기와 같이 탈산소화시키고, 밀봉시키고, 다시 24시간동안 회전 수욕에 놓았다. 고유 점도는 0.15g/㎗의 에틸 아세테이트에서 1.15㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:비닐 아세테이트:폴리메틸메타크릴레이트거대단량체(53/37/10) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(132.5g), 비닐 아세테이트(92.5g), 엘바사이트 1020 폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체(25.0g), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴)(0.5g) 및 에틸 아세테이트(230.8g)를 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 3분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 45℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 병을 욕조로부터 꺼내서 열고, 추가의 0.5g의 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴)을 채우고, 상기와 같이 탈산소화시키고, 밀봉시키고, 다시 24시간동안 회전 수욕에 놓았다. 고유 점도는 0.15g/㎗의 에틸 아세테이트에서 0.815㎗/g이었다.
이소옥틸 아크릴레이트:비닐 아세테이트:폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체(53/37/10) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(132.5g), 비닐 아세테이트(92.5g), 엘바사이트 1020 폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체(25.0g), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴)(0.5g) 및 에틸 아세테이트(204.5g)를 1ℓ 병에 채웠다. 질소로 3분동안 퍼징시킴으로써(1ℓ/분) 혼합물을 탈산소화시켰다. 병을 밀봉하고 45℃ 회전 수욕에 24시간동안 두었다. 병을 욕조로부터 꺼내서 열고, 추가의 0.5g의 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴)을 채우고, 상기와 같이 탈산소화시키고, 밀봉시키고, 다시 24시간동안 회전 수욕에 놓았다. 고유 점도는 0.15g/㎗의 에틸 아세테이트에서 0.92㎗/g이었다.
"건조" 접착제의 제조
이형라이너위에 고체 함량이 25 내지 50%인 접착제 공중합체 용액을 두께가 20 내지 25mil(500 내지 635㎛)이 되도록 나이프 피복시킴으로써 건조 접착제를 제조하였다. 접착제로 피복된 이형라이너를 오븐에서 건조시켜(예를 들면 110℉(43℃)에서 4분, 185℉(85"C)에서 2분 및 300℉(149℃)에서 10분간), 용매를 제거하고 잔여 단량체의 양을 감소시켰다. 건조 접착제 공중합체를 이형라이너로부터 벗겨내어 유리 용기에 보관하였다.
하기 모든 실시예에서 달리 언급이 없는 한 모든 백분율은 중량/중량이다. 달리 언급이 없는 한 배합물을 건조시킨 후에 중량%를 계산하였고, 유일한 용매는 건조 공정 동안에 증발된 것으로 간주하였다. IOA, HEA, DMACM, PSMac, PMMAMac 및 VoAc라는 약자는 각각 이소옥틸 아크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 디메틸아크릴아미드, 폴리스티렌 거대단량체, 폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체 및 비닐 아세테이트를 가리킨다. 하기 실시예에서 공중합체에 사용된 폴리스티렌 거대단량체는 미국 특허 제 4,732,808 호(Krampe)의 실시예 M-1에서 거대단량체로서 기술된 것이다. 달리 언급이 없는 한, 사용된 폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체는 엘바사이트 1010이다. BS, DDAO, DGME, DIPA, EO, GML, IPM, ISA, LG, ML, OA 및 PG라는 약자는 각각 부틸 스테아레이트, N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디이소프로필 아디페이트, 에틸 올레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소스테아르산, 라우릴 글리콜, 메틸 라우레이트, 올레일 알콜 및 프로필렌 글리콜을 가리킨다. LN이라는 약자는 레보노르게스트렐을 가리킨다.
실시예 1
공중합체(IOA/HEA/PSMac의 54/36/10 공중합체 50g, 에틸 아세테이트/이소프로판올 95/5 용액중 고체 함량 41%, 고유 점도("iv")=0.75㎗/g) 및 이소프로필 미리스테이트(1.08g)을 유리 단지에서 혼합하였다. 단지의 마개를 잠그고, 약 24시간동안 롤러위에 놓았다. 그 결과의 배합물을 실리콘 이형라이너[5mil(127㎛) 도버트 페스터(Daubert PESTER)]위에 습윤 두께가 12mil(305㎛)가 되도록 나이프 피복시켰다. 피복된 이형라이너를 오븐에서 110℉(43℃)에서 4분동안 건조시킨 후 180℉(82℃)에서 4분동안 건조시켰다. 그 결과 수득된 피복은 95%의 54/36/10 IOA/HEA/PSMac 공중합체 및 5%의 이소프로필 미리스테이트를 함유하였다. 피복된 라이너를 3mil(76㎛)의 폴리에틸렌 필름의 방전 처리된 면에 적층시켰다. 전술된 시험 방법에 따라 측정한 컴플라이언스치가 0.42×10-5㎠/dyne였다(3회의 개별적인 시험 결과의 평균치임).
실시예 2 내지 33
실시예 1의 일반적 방법을 사용해서 공중합체와 연화제의 종류 및 연화제의 양이 변화하는 일련의 피복된 시이트 물질을 제조하였다. 공중합체, 연화제 종류 및 양, 습윤 피복 두께 및 컴플라이언스치를 표 1에 나타내었다. 달리 언급이 없는 한, 각 J-치는 3회의 개별적인 시험 결과의 평균치이다. 컴플라이언스가 "시행되지 않음"일때에는, 배합물이 너무 유연해서 시험할 수 없음을 의미한다.
[표 1]
Figure pct00012
[표 1]
Figure pct00013
[표 1]
Figure pct00014
[표 1]
Figure pct00015
실시예 34 내지 38
실시예 1의 일반적 방법을 사용해서, 공중합체는 변화하나 IPM의 양이 이론적으로 주어진 함량인 일련의 피복된 시이트 물질을 제조하였다. 공중합체 및 IPM의 양(둘다 전술된 방법을 변형시켜 계산하고 결정함), 습윤 피복 두께 및 컴플라이언스치를 표 2에 나타내었다. 변형된 방법에서, 샘플 제조 방법은 25mg의 중합체와 0.05mg/㎖의 라우릴 아크릴레이트를 함유하는 2㎖의 메틸 아세테이트를 배합시킴을 포함한다. 변형된 분석 방법에서, 이소프로필 미리스테이트는 공중합체를 함유하지 않았다. 달리 언급이 없는 한, 각 J-치는 3회의 개별적인 시험 결과의 평균치이다.
[표 2]
Figure pct00016
실시예 39
공중합체(IOA/HEA/PSMac의 51/34/15 공중합체 50g, 에틸 아세테이트/이소프로판올 95/5 용액중 고체 함량 39.2%, iv=0.73㎗/g) 및 올레일 알콜(8.4g)을 유리단지에서 혼합하였다. 단지의 마개를 잠그고, 약 24시간동안 롤러위에 놓았다. 그 결과의 배합물을 실리콘 이형라이너[5mil(127㎛) 도버트 페스터]위에 습윤 두께가 15mil(381㎛)이 되도록 나이프 피복시켰다. 피복된 이형라이너를 오븐에서 110℉(43℃)에서 20분동안 건조시켰다. 그 결과 수득된 피복은 70%의 51/34/15 IOA/HEA/PSMac 공중합체 및 30%의 올레일 알콜을 함유하였다. 피복된 라이너를 지지체(3M 캄파니로부터 시판되는 1109 스코치팩(SCOTCHPAK™) 갈색 폴리에스테르 필름 적층체)에 적층시켰다. 전술된 시험 방법에 따라 측정한 컴플라이언스치가 0.74×10-5㎠/dyne였다(3회의 개별적인 시험 결과의 평균치임). 피복을 지지체로부터 제거하고 전술된 시험 방법을 사용해서 올레일 알콜에 대해서 분석하였다. 올레일 알콜의 함량은 28%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 40 내지 106
실시예 39의 일반적 방법을 사용해서 공중합체와 연화제의 종류 및 연화제의 양이 변화하는 일련의 피복된 시이트 물질을 제조하였다. 공중합체, 연화제 종류 및 양(둘다 중량%로서, 전술된 방법을 사용해서 결정하고 계산함), 습윤 피복 두께 및 컴플라이언스치를 표 3에 나타내었다. 달리 언급이 없는 한, 각 J-치는 3회의 개별적인 시험 결과의 평균치이다.
[표 3]
Figure pct00017
[표 3]
Figure pct00018
[표 3]
Figure pct00019
[표 3]
Figure pct00020
[표 3]
Figure pct00021
[표 3]
Figure pct00022
[표 3]
Figure pct00023
[표 3]
Figure pct00024
[표 3]
Figure pct00025
실시예 107 내지 129
실시예 39의 일반적 방법을 사용해서 공중합체와 연화제의 종류 및 연화제의 양이 변화하는 일련의 피복된 시이트 물질을 제조하였다. 공중합체, 연화제 종류 및 양(중량%), 습윤 피복 두께 및 컴플라이언스치를 표 4에 나타내었다. 달리 언급이 없는 한, 각 J-치는 2회의 개별적인 시험 결과의 평균치이다. 컴플라이언스가 "시행되지 않음"일때에는, 배합물이 너무 유연해서 시험할 수 없음을 의미한다.
[표 4]
Figure pct00026
[표 4]
Figure pct00027
[표 4]
Figure pct00028
실시예 130
공중합체(IOA/DMACM/PMMAMac의 63/27/10 공중합체 6.7306g, 에틸 아세테이트/이소프로판올 95/5w/w 용액중 고체 함량 47.8%, iv=0.39㎗/g), 레보노르게스트렐(0.0502g) 및 메틸 라우레이트(1.7606g)을 11드램(40.7㎖)의 유리 바이알에서 혼합하였다. 바이알의 마개를 잠그고, 플랫폼 진탕기(platform shaker)에서 밤새 진탕시켰다. 그 결과의 배합물을 이형라이너[5mil(127㎛) 도버트 164AZ 페스터]위에 두께가 16mil(406㎛)이 되도록 나이프 피복시켰다. 피복된 이형라이너를 오븐에서 125℉(52℃)에서 4분동안, 185℉(85℃)에서 2분동안 및 225℉(107℃)에서 2분 동안 건조시켰다. 그 결과 수득된 접착제 피복은 64.0%의 63/27/10 IOA/HEA/PMMAMac 공중합체, 1.0%의 레보노르게스트렐 및 35.0%의 메틸 라우레이트를 함유하였다. 피복된 라이너를 3mil(76.2㎛)의 폴리에틸렌 지지체의 방전 처리된 면에 적층시켰다. 전술된 시험 방법에 따라 측정한 컴플라이언스치가 4.4×10-5㎠/dyne였다.
실시예 131 내지 178
실시예 130의 일반적 방법을 사용하여, 피부 침투 촉진제(들)의 양을 증가시키는 것이 레보노르게스트렐을 함유하는 특정 배합물의 컴플라이언스에 미치는 영향을 분석하기 위해서 수많은 피복된 시이트 물질을 제조하였다. 전술된 시험 방법을 사용하여 컴플라이언스치를 측정하였다. 배합물 및 J-치를 표 5에 나타내었고, 양을 중량%로 나타내었다. 달리 언급이 없는 한 폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체는 엘바사이트 1010이었다. PMMAMac*는 폴리메틸메타크릴레이트가 엘바사이트1020임을 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00029
[표 5]
Figure pct00030
[표 5]
Figure pct00031
[표 5]
Figure pct00032
[표 5]
Figure pct00033
[표 5]
Figure pct00034
[표 5]
Figure pct00035
[표 5]
Figure pct00036
[표 5]
Figure pct00037
시험관내 피부 침투력 시험 방법
하기 실시예에 주어진 피부 침투력 데이타를 하기 시험 방법을 사용하여 수득하였다. 확산 세포(Diffusion cell)를 사용한다. 인간 시체의 피부(피부 은행에서 수득된 두께가 약 500㎛인, 피부절제기로 채취된 피부)를 사용한다. 피부를, 볼 조인트 클램프(ball joint clamp)로써 서로 고정시킨 세포의 상부 및 하부 사이의 외피면에 박는다.
박아넣은 피부 아래에 있는 세포의 일부에 수용체 유체(물중 30% N-메틸-2-피롤리돈)를 완전히 채움으로써 수용체 유체가 피부와 접촉하게 한다. 자석 교반기(도시하지 않음)를 사용해서 수용체 유체를 교반한다. 사용하지 않을때는 샘플 채취용 포트를 덮어놓는다.
경피 약물 장치를 평가할때에는, 피부를 확산 세포의 저부 구멍을 가로질러 위치시키고, 이형라이너를 2.0㎠의 패취로부터 떼어내고 패취를 피부에 도포시키고 피부와 균일하게 접촉하도록 패취를 가압시킨다. 확산 세포를 수거하고 저부에 10㎖의 따뜻한(32℃) 수용체 유체로 채운다.
세포를 일정 온도(32±2℃) 및 일정 습도(상대습도, 50±10%)의 챔버에 넣는다. 실험 내내 수용체 유체를 자석 교반기로 교반시켜 균일한 생플을 얻고 피부에서의 확산 장애를 감소시킨다. 특정 시간 간격을 두고(6, 12 24, 48 및 72시간) 전량의 수용체 유체를 뽑아내고 즉시 신선한 유체로 대체시킨다. 뽑아낸 유체를 0.45㎛ 여과기를 통해 여과시킨다. 고성능 액체 크로마토그래피[컬럼:15cm×4.6mm I.D. 조르박스(ZORBAX)™RX-C18(듀퐁), 입경 5mm: 이동상: 60/40v/v 물/아세토니트릴; 유속: 1.5㎖/분; 시행시간:11.0분; 검출: 230nm에서 uv]를 사용하여, 1㎖의 여액을 레보노르게스트릴에 대해서 분석한다. 피부에 침투하는 레보노르게스트렐의 누적량을 계산하였다. 누적 침투량 대 시간의 곡선에서 가장 큰 기울기를 정류 상태 레보노르게스트렐 유속(㎍/㎠/시)으로 기록한다.
실시예 179
레보노르게스트렐(19.85g), 메틸 라우레이트(330.8g), 프로필렌 글리콜(198.5g), 글리세릴 모노라우레이트(33.08g), N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드(19.85g) 및 공중합체(1803g의 55/40/5의 IOA/HEA/PMMAMac 공중합체, 95/5 w/w 에틸 아세테이트/이소프로판올중 고체 함량 40%, 건조시킨 후 재용매화됨, 건조 후 iv=0.59㎗/g)를 1갤론(3.8ℓ)의 고밀도 폴리에틸렌 카보이(carboy)에 넣었다. 카보이를 단단히 밀봉하고, 19시간동안 롤러/진탕기에 놓았다. 모든 기포가 흩어질 때까지 카보이를 정치시켰다. 그 결과 수득된 배합물을 실리콘 피복된 폴리에스테르 필름(5mil, 127㎛)상에 습윤 두께가 16mil(406㎛)이 되게 나이프 피복시켰다. 피복된 이형라이너를 127℉(53℃) 오븐에서 30분동안 건조시켰다. 그 결과 수득된 접착제 피복은 1.5%의 네보노르게스테롤, 15.0%의 프로필렌 글리콜, 25.0%의 메틸라우레이트, 2.5%의 글리세릴 모노라우레이트, 1.5%의 N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드 및 54.5%의 55/40/5 IOA/HEA/PMMAMac 공중합체를 함유하였다. 피복된 라이너를 10분동안 냉각시키고 2mil(51㎛)의 폴리프로필렌 필름의 방전 처리된 면에 적층시켰다. 전술된 바와 같은 시험 방법을 사용하여 측정한 컴플라이언스치는 6.57×10-5㎠/dyne인 것으로 밝혀졌다. 전술된 방법을 사용하여 인간 시체 피부를 통한 피부 침투력을 측정하였고, 정류 상태 유속은 0.166㎍/㎠/시였다.
실시예 180
레보노르게스트렐(18.29g), 메틸 라우레이트(457.2g), 글리세릴 모노라우레이트(65.31g), N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드(13.06g) 및 공중합체(1401g의 50/40/10의 IOA/DMACM/PMMAMac 공중합체, 95/5 w/w 에틸 아세테이트/이소프로판올 중 고체 함량 53.7%, 건조시킨 후 재용매화됨, 건조 전 iv=0.55㎗/g, 건조 후 iv=0.52㎗/g)를 1갤론(3.8ℓ)의 고밀도 폴리에틸렌 카보이에 넣었다. 카보이를 단단히 밀봉시키고, 19시간동안 롤러/진탕기에 놓았다. 모든 기포가 흩어질때까지 카보이를 정치시켰다. 그 결과 수득된 배합물을 실리콘 피복된 폴리에스테르 필름(5mil, 127㎛)상에 습윤 두께가 12mil(305㎛)이 되게 나이프 피복시켰다. 피복된 이형라이너를 127℉(53℃) 오븐에서 80분동안 건조시켰다. 그 결과 수득된 접착제 피복은 1.4%의 레보노르게스트렐, 35.0%의 메틸 라우레이트, 5.0%의 글리세릴 모노라우레이트, 1.0%의 N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드 및 57.6%의 50/40/10 IOA/DMACM/PMMAMac 공중합체를 함유하였다. 피복된 라이너를 10분동안 냉각시키고 2mil(51㎛)의 폴리프로필렌 필름의 방전 처리된 면에 적층시켰다. 전술된 바와 같은 시험 방법을 사용하여 측정한 컴플라이언스치는 5.74×10-5㎠/dyne인 것으로 밝혀졌다. 전술된 방법을 사용하여 인간 시체 피부를 통한 피부 침투력을 측정하였고, 정류 상태 유속은 0.148㎍/㎠/시였다.
실시예 181
레보노르게스트렐(18.04g), 메틸 라우레이트(264,6g),테트라글리콜(96.23g), 글리세릴 모노라우레이트(60.14g), N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드(12.03g) 및 공중합체(1400의 50/40/10의 IOA/DMACM/PMMAMac 공중합체, 95/5 w/w 에틸 아세테이트/이소프로판올중 고체 함량 53.7%, 건조시킨 후 재용매화됨, 건조 전 iv=0.55㎗/g, 건조 후 iv=0.52㎗/g)를 1갤론(3.8ℓ)의 고밀도 폴리에틸렌 카보이에 넣었다, 카보이를 단단히 막고, 19시간동안 롤러/진탕기에 놓았다. 모든 기포가 흩어질때까지 카보이를 정치시켰다. 그 결과 수득된 배합물을 실리콘 피복된 폴리에스테르 필름(5mil, 127㎛)상에 습윤 두께가 13mil(330㎛)이 되게 나이프 피복시켰다. 피복된 이형라이너를 127℉(53℃) 오븐에서 75분동안 건조시켰다. 그 결과 수득된 접착제 피복은 1.5%의 레보노르게스트렐, 22.0%의 메틸 라우레이트, 8.0%의 테트라글리콜, 5,0%의 글리세릴 모노라우레이트, 1.0%의 N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드 및 62.5%의 50/40/10 IOA/DMACM/PMMAMac 공중합체를 함유하였다. 피복된 라이너를 10분동안 냉각시키고 2mil(51㎛)의 폴리프로필렌 필름의 방전 처리된 면에 적층시켰다. 전술된 바와 같은 시험 방법을 사용하여 측정한 컴플라이언스치는 8.72×10-5㎠/dyne인 것으로 밝혀졌다. 전술된 방법을 사용하여 인간 시체 피부를 통한 피부 침투력을 측정하였고, 정류 상태 유속은 0.131㎍/㎠/시였다.
실시예 182
공중합체(IOA/HEA/PMAMac의 57/38/5 공중합체 50.13g, 에틸 아세테이트/이소프로판올 97/3 용액중 고체 함량 39.5%, iv=0.69㎗/g) 및 니코틴(5.04g)을 유리 단지에서 혼합하였다. 단지의 마개를 잠그고, 15분동안 진탕시켰다. 그 결과의 배합물을 실리콘 피복된 폴리에스테르 이형라이너[5mil(127㎛) 도버트]위에 습윤 두께가 8mil(203㎛)이 되도록 나이프 피복시켰다. 피복된 이형라이너를 오븐에서 110℉(43℃)에서 30분동안 건조시켰다. 그 결과 수득된 피복은 이론적으로 79.71%의 57/38/5 IOA/HEA/PMMAMac 공중합체 및 20.29%의 니코틴을 함유하였다. 피복된 라이너를 지지체(3M 캄파니로부터 시판되는 1109 스코치팩 갈색 폴리에스테르 필름 적층체)에 적층시켰다. 적층체를 제조한지 4시간 후에 전술된 시험 방법에 따라 컴플라이언스를 측정하였고 측정한 컴플라이언스치는 1.79×10-5㎠/dyne였다. 적층체를 밤새 정치시킨 후 다시 컴플라이언스를 측정한 결과 1.5×10-5㎠/dyne였다(2회의 개별적인 시험 결과의 평균치).
실시예 183
실시예 182에서 제조된 배합물을 실리콘 피복된 폴리에스테르 이형라이너[5mil(127㎛) 도버트]위에 습윤 두께가 6mil(152㎛)이 되도록 나이프 피복시켰다. 피복된 이형라이너를 상온(22℃)에서 100분동안 건조시켰다. 그 결과 수득된 피복은 이론적으로 79.71%의 57/38/5 IOA/HEA/PMMAMac 공중합체 및 20.29%의 니코틴을 함유하였다. 피복된 라이너를 지지체(3M 캄파니로부터 시판되는 1109 스코치팩 갈색 폴리에스테르 필름 적층체)에 적층시켰다. 적층체를 주말 내내 정치시킨 후 컴플라이언스를 측정한 결과 2.4×10-5㎠/dyne였다(2회의 시험 결과의 평균치).
실시예 184
공중합체(2-에틸헥실아크릴레이트/비닐 아세테이트/테트라하이드로푸르푸릴 아크릴레이트/엘바사이트 1020 PMMAMac의 55/9/28/8 공중합체 10.0g, 에틸 아세테이트/이소프로판올 90/10 용액중 고체 함량 37.28%, iv=0.706㎗/g) 및 이소프로필 미리스테이트(0.93g)를 배합한 후 혼합하여 균질한 배합물을 수득하였다. 배합물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름위에 습윤 두께가 15mil(381㎛)이 되도록 피복시킨 후 공기 건조시켜 피부로부터 완전히 떼어낼 수 있는 감압성 접착제를 수득하였다.
실시예 185
공중합체(2-에틸헥실아크릴레이트/비닐 아세테이트/테트라하이드로푸르푸릴 아크릴레이트/엘바사이트 1020 PMMAMac의 55/9/28/8 공중합체 10.0g, 에틸 아세테이트/이소프로판올 90/10 w/w 용액중 고체 함량 37.28%, iv=0.796㎗/g) 및 이소프로필 미리스테이트(1.60g)을 배합한 후 혼합하여 굴절한 배합물을 추측하였다. 배합물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름위에 습윤 두께가 15mil(381㎛)이 되도록 피복시킨 후 공기 건조시켜 피부로부터 완전히 떼어낼 수 있는 감압성 접착제를 수득하였다.
실시예 186
공중합체(IOA/2-하이드록시에틸 메타크릴레이트/엘바사이트 1020 PMMAMac의 82/10/8 공중합체 10.0g, 에틸 아세테이트/이소프로판올 95/5 용액중 고체 함량 38.7%, iv=0.378㎗/g) 및 올레일 알콜(0.97g)을 배합한 후 혼합하여 균질한 배합물을 수득하였다. 배합물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름위에 습윤 두께가15mil(381㎛)이 되도록 피복시킨 후 공기 건조시켜 피부로부터 완전히 떼어낼 수 있는 감압성 접착제를 수득하였다.
실시예 187
공중합체(IOA/아크릴아미드/DMACM/엘바사이트 1020 PMMAMac의 77/4/15/4 공중합체 10.0g, 에틸 아세테이트/이소프로판올 95/5 w/w용액중 고체 함량 39.5%, iv=0.443㎗/g) 및 이소프로필 미리스테이트(0.99g)를 배합한 후 혼합하여 균질한 배합물을 수득하였다. 배합물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름위에 습윤 두께가 15mil(381㎛)이 되도록 피복시킨 후 공기 건조시켜 피부로부터 완전히 떼어낼 수 있는 강력한 감압성 접착제를 수득하였다.
실시예 188
공중합체(2-에틸헥실 아크릴레이트/N-비닐 피롤리돈/2-하이드록시에틸 아크릴레이트/엘바사이트 1020 PMMAMac의 74/9/9/8 공중합체 10.0g, 에틸 아세테이트/이소프로판올 95/5 w/w 용액중 고체 함량 39.4%, iv=0.365㎗/g) 및 이소프로필 미리스테이트(0.99g)를 배합한 후 혼합하여 균질한 배합물을 수득하였다. 배합물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름위에 습윤 두께가 15mil(381㎛)이 되도록 피복시킨 후 공기 건조시켜 피부로부터 완전히 떼어낼 수 있는 강력한 감압성 접착제를 수득하였다.
실시예 189
공중합체(IOA/부틸 메타크릴레이트/에톡시 에톡시 에틸 아크릴레이트/엘바사이트 1020 PMMAMac의 55/9/28/8 공중합체 10.0g, 에틸 아세테이트/이소프로판올95/5 w/w 용액중 고체 함량 38.3%, iv=0.78㎗/g) 및 올레일 알콜(0.96g)을 배합한 후 혼합하여 균질한 배합물을 수득하였다. 배합물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름위에 습윤 두께가 15mil(381㎛)이 되도록 피복시킨 후 공기 건조시켜 피부로부터 완전히 떼어낼 수 있는 강력한 감압성 접착제를 수득하였다.
실시예 190
공중합체(IOA/부틸 메타크릴레이트/에톡시 에톡시 에틸 아크릴레이트/엘바사이트 1020 PMMAMac의 55/9/28/8 공중합체 10.0g, 에틸 아세테이트/이소프로판올 95/5 w/w 용액중 고체 함량 38.3%, iv=0.78㎗/g) 및 올레일 알콜(1.64g)을 배합한 후 혼합하여 균질한 배합물을 수득하였다. 배합물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름위에 습윤 두께가 15mil(381㎛)이 되도록 피복시킨 후 공기 건조시켜 한정된 응집성을 갖고 피부로부터 완전히 떼어낼 수 있는 감압성 접착제를 수득하였다.
실시예 191
공중합체(IOA/부틸 아크릴레이트/에톡시 에톡시 에틸 아크릴레이트/엘바사이트 1020 PMMAMac의 55/9/28/8 공중합체 10.0g, 에틸 아세테이트/이소프로판올 95/5 w/w 용액중 고체 함량 38.3%, iv=0.78㎗/g) 및 올레일 알콜(0.96g)을 배합한 후 혼합하여 균질한 배합물을 수득하였다. 배합물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름위에 습윤 두께가 15mil(381㎛)이 되도록 피복시킨 후 공기 건조시켜 피부로부터 완전히 떼어낼 수 있는 감압성 접착제를 수득하였다.
실시예 192
공중합체(IOA/부틸 아크릴레이트/에톡시 에톡시 에틸 아크릴레이트/엘바사이트 1020 PMMAMac의 55/9/28/8 공중합체 10.0g, 에틸 아세테이트/이소프로판올 95/5 w/w 용액중 고체 함량 38.3%, iv=0.78㎗/g) 및 올레일 알콜(1.65g)을 배합한 후 혼합하여 균질한 배합물을 수득하였다. 배합물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름위에 습윤 두께가 15mil(381㎛)이 되도록 피복시킨 후 공기 건조시켜 한정된 점착성을 갖고 피부로부터 완전히 떼어낼 수 있는 감압성 접착제를 수득하였다.
실시예 193
공중합체(IOA/VoAc/PSMac의 61/37/2 100g, 에틸 아세테이트/톨루엔 84/16 w/w 용액중 고체 함량 34%, iv=0.87㎗/g) 및 올레일 알콜(14.57g)을 유리 단지에서 배합하였다. 단지를 밤새 롤러 믹서에 두었다. 그 결과 수득한 배합물을 두께가 2mil(51㎛)인 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름위에 습윤 두께가 약 7mil(178㎛)이 되도록 피복시켰다. 피복된 필름을 110℉(43℃) 오븐에서 20분동안 건조시켰다. 그 결과 수득된 피복은 이론적으로 70%의 61/37/2 IOA/VoAc/PSMac 공중합체 및 30%의 올레일 알콜을 함유하였다. 피복된 필름을 절첩시켜 "샌드위치"를 형성하고 전술된 방법을 사용하여 컴플라이언스를 측정하였다. 컴플라이언스는 6.8×10-5㎠/dyne였다(3회의 개별적인 시험 결과의 평균치).
실시예 194 내지 218
실시예 193의 일반적 방법을 사용하여, 공중합체와 연화제의 종류 및 연화제의 양이 변화하는 일련의 피복된 시이트 물질을 제조하였다. 공중합체, 연화제의 종류 및 양(중량%) 및 컴플라이언스치를 표 6에 나타내었고, 표에서 각 J-치는 3회의 개별적인 시험 결과의 평균치이다. 사용된 폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체는 엘바사이트 1020이었다.
[표 6]
Figure pct00038
[표 6]
Figure pct00039
[표 6]
Figure pct00040
실시예 219
공중합체(IOA/VoAc/PSMac의 58/37/5, 에틸 아세테이트/톨루엔 84/16 w/w 용액중 고체 함량 34%, iv=0.89㎗/g)를 두께가 2mil(51㎛)인 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름위에 습윤 두께가 약 7mil(178㎛)이 되도록 나이프 피복시켰다. 피복된 필름을 160℉(71℃) 오븐에서 20분동안 건조시킨 후 210℉(99℃)에서 10분동안 건조시켰다. 각각 0.044g의 건조 접착제를 함유하는 패취(면적 5㎠의 원)을 접착제로 피복된 필름으로부터 잘라내었다. 마이크로피펫을 사용하여 니코틴(0.011g)을 각 패취의 접착제 위에 놓아 20 중량%의 니코틴을 함유하는 접착제 층을 갖는 패취를 수득하였다. 접착제 층을 이형라이너(스코치팩 1022)로 덮고 밤새 평형을 이루게 하였다. 후술될 시험 방법을 사용하여 패취로부터 니코틴이 방출되는 속도를 결정하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었고 표에 기재된 내용은 3개의 개별적인 시험 결과의 평균치이다.
실시예 220
iv가 1.02㎗/g인 IOA/VoAc/PSMac 58/37/5 공중합체를 사용하여 실시예 219의 방법을 반복하였다. 후술될 시험 방법을 사용하여 패취로부터 니코틴이 방출되는 속도를 결정하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었고 표에 기재된 내용은 3개의 개별적인 시험 결과의 평균치이다.
니코틴의 생체내 방출
본 방법은 니코틴 경피 전달 패취의 생체내 방출 능력을 평가하기 위해 사용되는 용해 시험 방법을 기술한다.
본 방법에서는 32℃의 용해 매질 및 속도가 50rpm이고 샘플 위 높이가 25mm인 패들을 갖는 핸슨(Hanson) 용해 장치를 사용하였다.
각 패취(5㎠)를 양면 접착제 테이프로 별개의 스테인레스강 플레이트에 고정시킴으로써 이형라이너를 위로 향하게 하였다(지지체는 양면 테이프와 직접 닿는다). 각 용해 플라스크에 500㎖의 0.1M 인산 완충액(pH 6.0)을 채우고 완충액의 온도가 32±0.5℃에서 평형을 이루게 하였다.
이형라이너를 패취로부터 제거하고 패취를 용해 플라스크에 넣었다. 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 240, 480 및 720분에서, 4㎖의 샘플을 뽑아내고 uv 분광사진 분석법(262nm의 파장 및 분광사진분석 쎌을 통한 유동 1cm)을 사용하여 니코틴 함량을 분석하였다. 그 결과를 방출된 니코틴의 누적량%로 기록하였다.
[표 7]
Figure pct00041
실시예 221
실시예 219의 방법을 사용하여, iv가 0.92㎗/g인 IOA/VoAc/엘바사이트 1020 53/37/10 공중합체를 사용하여 25 중량%의 니코틴을 함유하는 접착제 층을 갖는 패취를 제조하였다. 패취의 접착제 층은 많은 기포를 갖고 있었다. 컴플라이언스는 1.5×10-5㎠/dyne였다(3회의 개별적인 시험 결과의 평균치).
실시예 222
실시예 219의 방법을 사용하여, iv가 1.15㎗/g인 IOA/VoAc/엘바사이트 102058/37/5 공중합체를 사용하여 25 중량%의 니코틴을 함유하는 접착제 층을 갖는 패취를 제조하였다. 컴플라이언스는 0.9×10-5㎠/dyne였다(3회의 개별적인 시험 결과의 평균치).
실시예 223
프로필렌 글리콜(1.52g), 메틸 라우레이트(2.54g), 글리세릴 모노라우레이트(0.25g), N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드(0.15g), 건조 공중합체(5.53g의 55/40/5 IOA/HEA/PMMAMac 5.53g, 건조전 iv=0.45㎗/g) 및 용매(15g의 에틸 아세테이트/이소프로판올 95/5 w/w 용액)을 배합한 후 혼합하여 균일한 배합물을 수득하였다. 배합물을 실리콘 피복된 폴리에스테르 이형라이너(도버트 패스터)위에 습윤두께가 20mil(508㎛)가 되게 피복하였다. 피복된 이형 라이너를 43℃에서 4분동안, 85℃에서 3분동안 및 107℃에서 2분동안 오븐에서 건조시켰다. 이어서 피복된 이형라이너를 등명한 2mil(51㎛)의 폴리프로필렌 필름의 방전 처리된 면에 적층시켰다. 그 결과 수득한 적층체로부터 패취(면적 5㎠의 원)를 형판으로 절단하였다. 한 패취를 인간의 왼쪽 전박에 도포시켰다. 또다른 패취를 동일한 인간의 오른쪽 전박에 도포시켰다. 지지체의 깨끗한 정도를 눈으로 판단하여 대략 피부에 접착된 패취 표면 %를 결정하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
실시예 224 내지 261
실시예 223의 일반적 방법을 사용하여, 많은 패취를 제조하고 공중합체 조성물, 공중합체 고유 점도, 습윤 피복 두께, 연화제 조성물 및 연화제의 양이 피부에 대한 접착성에 미치는 영향을 평가하기 위해 피부에 대한 접착성을 평가하였다. 배합물(중량%) 및 접착성 평가를 하기 표 8에 나타내었고, 표에서 기재 내용이 없는 것은 일정 시점에서 접착성을 평가하지 않음을 의미하고, "OFF"는 패취가 저절로 떼어진 것이고 "R"은 패취가 대상물에 의해 제거됨을 의미한다. 모든 접착성 시험을 동일한 대상물에 대해서 수행하였고 달리 언급이 없는 한 패취를 왼쪽 전박에 접착하였다.
[표 8]
Figure pct00042
[표 8
Figure pct00043
[표 8]
Figure pct00044
[표 8]
Figure pct00045
[표 8]
Figure pct00046
[표 8]
Figure pct00047
[표 8]
Figure pct00048

Claims (20)

  1. (1) 지지체; 및 (2) (a) (i) 알킬 그룹에 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 아크릴레이트 및 알킬 그룹에 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 메타크릴레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나이상의 A 단량체; (ii) 임의로, A 단량체와 공중합할 수 있는 하나이상의 에틸렌적으로 불포화된 B 단량체; (iii) 상기 정의된 A 및 B 단량체와 공중합할 수 있고, 분자량이 500 내지 500,000인 거대단량체를 포함하는 공중합체; (b) 공중합체에 용해된 연화제; 및 (c) 연화제가 치료 효과가 없을 경우, 치료 효과량의 약물을 포함하고 지지체의 한쪽면에 접착된 매트릭스를 포함하는 경피 약물 전달 장치(여기서 공중합체내의 공단량체의 구조 및 양, 공중합체의 고유 점도, 약물 및 연화제의 양 및 구조는 매트릭스에 2 × 10-11㎠/N(2 × 10-6㎠/dyne) 내지 약 4 × 10-8㎠/N(4 × 10-3㎠/dyne)의 컴플라이언스치(compliance value)를 제공하는 것이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 B 단량체(들)가 카복실산, 카르복실산 에스테르, 하이드록시, 설폰아미드, 우레아, 카바메이트, 카복스아미드, 아민, 옥시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 작용 그룹을 포함하는 경피 약물 전달 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 B 단량체(들)가 아크릴산, 메타크릴산, 말레산, 하이드록시알킬 그룹에 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하이드록시알킬 아크릴레이트, 하이드록시알킬 그룹에 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하이드록시알킬 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 알킬 그룹에 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환된 아크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드, 알킬 그룹에 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 디알킬 아크릴아미드, N-비닐-N-메틸 아세트아미드, N-비닐 발레로락탐, N-비닐 카프롤락탐, N-비닐-2-피롤리돈, 글리시딜 메타크릴레이트, 알콕시 그룹에 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시에틸 아크릴레이트, 알콕시 그룹에 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시에틸 메타크릴레이트, 2-에톡시에톡시에틸 아크릴레이트, 푸르푸릴 메타크릴레이트, 푸르푸릴 아크릴레이트, 테트라하이드로 푸르푸릴 아크릴레이트, 테트라하이드로푸르푸릴 메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아크릴레이트, 폴리에틸렌 옥사이드 메틸 에테르 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노에틸 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노 에틸 메타크릴레이트, 디(저급)알킬아미노프로필 메타크릴아미드, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴 및 비닐 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경피 약물 전달 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 A 단량체가 공중합체중 모든 단량체의 총중량을 기준으로 약 40 내지 약 95 중량%의 양으로 존재하는 경피 약물 전달 장치.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 A 단량체가 공중합체중 모든 단량체의 총중량을 기준으로 약 50 내지 약 70 중량%의 양으로 존재하는 경피 약물 전달 장치.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 A 단량체가 이소옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트 및 사이클로헥실 아크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경피 약물 전달 장치.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 B 단량체가 공중합체의 총중량을 기준으로 0 내지 60 중량%의 양으로 존재하는 경피 약물 전달 장치.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 B 단량체가 공중합체의 총중량을 기준으로 25 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 경피 약물 전달 장치.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 B 단량체가 하이드록시에틸 아크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 글리세릴 아크릴레이트, N,N-디메틸 아크릴아미드, 2-에톡시에톡시에틸 아크릴레이트, 2-에톡시에틸 아크릴레이트, 테트라하이드로푸르푸릴 아크릴레이트, 아크릴산, 아크릴아미드 및 비닐 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경피 약물 전달 장치.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 거대단량체가 5,000 내지 30,000의 분자량을 갖는 경피 약물 전달 장치.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 거대단량체가 공중합체중 모든 단량체의 총중량을 기준으로 약 15중량% 이하의 양으로 존재하는 경피 약물 전달 장치.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 거대단량체가 공중합체 중 모든 단량체의 총중량을 기준으로 약 5중량% 이하의 양으로 존재하는 경피 약물 전달 장치.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 거대단량체가 하기 일반식의 화합물인 경피 약물 전달 장치:
    [화학식 1]
    Figure pct00049
    상기식에서, X는 A 및 B 단량체와 공중합할 수 있는 에틸렌적으로 불포화된 그룹을 포함하는 잔기이고, R2는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R3는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 자유-라디칼 개시제의 잔기이고, n은 20 내지 500의 정수이고, 각 R4는
    Figure pct00050
    , -CN 및 -CO2R6(여기서, R5는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R6는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1가 라디칼이다.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 거대단량체가 폴리메틸메타크릴레이트 거대단량체, 스티렌/아크릴로니트릴 거대단량체 및 폴리스티렌 거대단량체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경피약물 전달 장치.
  15. 제1항에 있어서,
    연화제가 매트릭스의 총중량을 기준으로 20중량%보다 많고 약 60중량%보다 적은 양으로 존재하는 경피 약물 전달 장치.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 연화제가 C8-C22지방산, C8-C22지방 알콜, C8-C22지방산의 저급 알킬 에스테르, C8-C22지방산의 모노글리세라이드, C6-C8이산의 디(저급)알킬 에스테르, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에톡시에톡시 에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경피 약물 전달 장치.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 연화제가 디메틸 설폭사이드, 글리세롤, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세토아세트산 에스테르, N-메틸 피롤리돈, 이소프로필 알콜, 폴리에틸렌 옥사이드의 알킬 아릴 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드 모노메틸 에테르 및 폴리에틸렌 옥사이드 디메틸 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경피 약물 전달 장치.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 연화제가 니코틴, 니트로글리세린, 클로르페니르아민, 니코틴산 벤질 에스테르, 오르페나드린, 스코폴아민 및 발프로산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경피 약물 전달 장치.
  19. (1) (a) 알킬 그룹에 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 아크릴레이트 및 알킬 그룹에 4 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 메타크릴레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나이상의 A 단량체; (b) 임으로, A 단량체와 공중합할 수 있는 하나이상의 에틸렌적으로 불포화된 B 단량체; (c) 상기 정의된 A 및 B 단량체와 공중합할 수 있고, 분자량이 500 내지 500,000인 거대단량체를 포함하는 공중합체; (2) 공중합체에 용해된 연화제를 포함하는 감압성 피부 접착제(여기서 공중합체내의 공단량체의 구조 및 양, 공중합체의 고유 점도, 연화제의 양 및 구조는 감압성 피부 접착제에 2 × 10-11㎠/N(2 × 10-6㎠/dyne) 내지 약 4 × 10-8㎠/N(4 × 10-3㎠/dyne)의 컴플라이언스치를 제공하는 것이다).
  20. 제19항에 있어서,
    상기 B 단량체(들)가 카복실산, 카복실산 에스테르, 하이드록시, 설폰아미드, 우레아, 카바메이트, 카복스아미드, 아민, 옥시, 옥소 및 시아노로 이루어진그룹으로부터 선택된 작용 그룹을 포함하는 감압성 피부 접착제.
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