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KR100448748B1 - 하이드록시인돌, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법 - Google Patents

하이드록시인돌, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR100448748B1
KR100448748B1 KR10-2000-7011992A KR20007011992A KR100448748B1 KR 100448748 B1 KR100448748 B1 KR 100448748B1 KR 20007011992 A KR20007011992 A KR 20007011992A KR 100448748 B1 KR100448748 B1 KR 100448748B1
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포페힐데가르트
막쓰데겐하르트
첼레니슈테판
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폴리메로포울로스엠마누엘
헤어자비네
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 하이드록시인돌에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식에서,
R1및 R5는 -C1...12-알킬, -C2...12-알케닐, 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 카보사이클, 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 카보- 또는 헤테로사이클릭 스피로사이클이고,
R2및 R3는 수소 또는 -OH일 수 있으며, 이에 의해 2개의 치환체 중 하나 이상은 -OH이어야 한다.
또한 본 발명은 포스포디에스테라제 4 억제제로서의 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

하이드록시인돌, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법{Hydroxyindoles, medicaments containing the same and method for producing the same}
전달인자에 의한 세포막 수용체의 활성화는 "제2 메신저(second mesenger)" 시스템의 활성화를 초래한다. 아데닐레이트 사이클라제는 AMP 및 GMP로부터 활성 사이클릭 AMP (cAMP) 또는 사이클릭 GMP (cGMP)를 합성한다. 이는 예를 들면, 평활근 세포의 완화 또는 염증 세포에서 매개인자 방출 또는 합성의 억제를 초래한다. "제2 메신저" cAMP 및 cGMP의 파괴는 포스포디에스테라제(PDE)에 의해 수행된다. 지금까지, PDE-효소 족 7개(PDE1 내지 7)가 알려져 있으며, 이들은 기질 특이성(cAMP, cGMP 또는 이들 둘다) 및 다른 기질(예: 칼모둘린)에서의 의존성에 의해 상이하다. 이들 동위효소는 체내에서 상이한 작용을 하며 개개의 세포 유형에서 상이한 정도로 우세하다(참조: Beave JA, Conti M and Heaslip RJ Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol. Pharmacol. 1994, 46: 399-405; Hall IP. Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1993, 35: 1-7). 각종 PDE 동위효소 유형의 억제의 결과로써, 치료학적으로 이용될 수 있는 cAMP 또는 cGMP가 세포내에 축적된다(참조: Torphy TJ, Livi GP, Christensen SB. Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6: 203-214).
알레르기성 염증에 중요한 세포(림파구, 유선 세포, 호산구 과립구, 대식구)에서, 우세한 PDE 동위효소는 제 4형이다(참조: Torphy, J T. and Undem, B. J. Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma. Thorax 1991, 46: 512-523). 따라서, 적합한 억제제에 의한 PDE 4의 억제는 많은 수의 알레르기성으로 유발된 질병의 치료요법에서 중요한 출발점으로 고려된다(참조: Schudt Ch, Dent G, Rabe K Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996).
포스포디에스테라제 4 억제제의 중요한 특성은 염증 세포로부터 종양 괴사 인자 α (TNFα)의 방출 억제이다. TNFα는 다수의 생물학적 과정에 영향을 미치는 중요한 전구-염증 사이토킨이다. TNFα는 예를 들어, 활성화된 대식구, 활성화된 T 림파구, 유선 세포, 호염구, 섬유아 세포, 내피 세포 및 뇌속의 성상 세포로부터 방출된다. 이는 호중구, 호산구, 섬유아세포 및 내피 세포에서 자가 활성 효과를 지니며, 그 결과 각종의 조직 파괴 조절인자가 방출된다. 단핵구, 대식구 및 T 림파구에서, TNFα는 GM-CSF (과립구-대식구 콜로니 자극 인자) 및 인터루킨-8과 같은 추가의 전구-염증 사이토킨의 생산을 증가시킨다. 이의 염증-촉진 작용 및 이화 작용 측면에서, TNFα는 기도의 염증, 관절의 염증, 내독소 쇽, 조직 거부, AIDS 및 다수의 면역학적 질환과 같은 다수의 질병에서 중심적 역활을 한다. 따라서, 포스포디에스테라제 4의 억제는 TNFα와 연관된 이러한 유형의 질병의 치료요법에 적합하다.
만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)은 인구 집단에서 광범위하게 발생하며 또한 경제적으로 매우 중요하다. 즉 COPD 질환은 개발도상국에서 모든 질병 비용의 10 내지 15%를 차지하며 미국에서 총 사망의 약 25%가 이러한 원인에 의하지만[참조: Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998], 사망 시기의 환자는 일반적으로 55세 이상이다[참조: Nolte D.: Chronische Bronchitis-eine Volkskrankheit multifaktorieller Genese. Atemw.-Lungenkrkh.(Chronic bronchitis - a widespread disease of multifactorial origin) 20 (5), 260-267,1994]. WHO는 COPD가 다음 20세기내에 사망중 3번째로 가장 흔한 원인이 될 것으로 예측하고 있다.
만성 패쇄성 폐 질환(COPD)의 증상은 기침 및 담 증상의 만성 기관지염과 폐 기능의 진행적이고 비가역적인 손상[호출(exhalation)이 특히 영향을 받는다]의 각종 증상으로 요약된다. 질병 과정은 우연적이고 흔히 세균 감염에 의해 복잡해진다[참조: Rennard S. I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998]. 질병의 진행시, 폐 기능은 계속 쇠퇴하며, 폐는 크게 기종화되어 환자의 호흡 곤란이 명백해진다. 이 질병은 환자의 삶의 질에 명백하게 부정적인 영향(호흡 곤란 및 저 내운동성)을 미치며 이들의 수명을 현저히 감소시킨다. 환경 인자외에 주요 위험 인자는 흡연이므로[참조: Kummer F.: Asthma und COPD. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 299-302, 1994; Rennard S. I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998], 남성은 여성보다 더욱 명백하게 자주 영향을 받는다. 삶의 습관의 변화 및 흡연자 수의 증가로 인해, 이러한 현상은 앞으로 달라질 것이다.
현재의 치료요법은 질병의 진행을 원인적으로 차단하는 것이 아니라, 증상을 완화시키는 것에 불과하다. 가능하게는 무스카린성 길항제(예: 이프라트로피움)과 배합된 장기간-작용성 베타2 효능제(예: 살메테롤)의 사용은 기관지확장에 의해 폐 기능을 개선시키므로 일정하게 사용된다[참조: Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998]. COPD 발생에서의 대부분은 세균 감염에 의해 작동하며, 항생제로 치료되어야 한다[참조: Wilson R.: The role of infection in COPD, Chest, 113 (4) Suppl., 242S-248S, 1998; Grossman R. F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD. Chest, 113 (4) Suppl., 249S-255S, 1998). 아직까지, 이러한 질병의 치료요법은 특히 폐 기능의 지속적인 쇠퇴와 관련하여 만족스럽지 않다. 염증 조절인자, 프로테아제 또는 부착 분자에 영향을 미치는 새로운 치료학적 시도가 매우 유망할 수 있다[참조: Barnes P. J.: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10 (19), 415-423, 1998].
질병을 복잡하게 하는 세균 감염과는 별도로, 호중구성 과립구에 의해 지배되는 만성 염증은 기관지에서 발견된다. 호중구성 과립구에 의해 방출된 조절인자 및 효소는 특히 기도에서 관찰되는 구조적 변화(기종)에 관여한다. 따라서, 호중구성 과립구 활성의 억제는 COPD의 방지 또는 COPD 진행(폐 기능 매개변수의 손상)을 늦추기 위한 비례적인 시도이다. 과립구의 활성화를 위한 중요한 자극은 전구-염증성 사이토킨 TNFα(종양 괴사 인자)이다. 따라서, TNFα는 호중구 과립구에 의한 산소 라디칼의 형성을 자극하는 것으로 공지되어 있다(참조: Jersmann, H. P. A.; Rathjen, D. A. and Ferrante A.: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFα, Infection and Immunity, 4, 1744-1747,1998). PDE4 억제제는 다수의 세포로 부터 TNFα의 방출을 효과적으로 억제하므로 호중구성 과립구의 활성을 억제한다. 비특이적인 PDE 억제제인 펜톡시필린은 산소 라디칼의 형성 및 호중구성 과립구의 식작용능(phagocytosability)을 억제할 수 있다[참조: Wenisch, C.; Zedtwitz-Liebenstein, K.; Parschalk, B. and Graninger W.: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13 (2): 99-104, 1997].
다양한 PDE 4 억제제가 이미 공지되어 있다. 우선권의 측면에서, 이들은 크산틴 유도체, 롤리프람 동족체 또는 니트라쿠아존 유도체이다(참조: general survey in: Karlsson J-A, Aldos D Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989-1003). 지금까지, 이들 화합물중 어느 것도 임상적으로 사용하는 것은 가능하지 않았다. 공지된 PDE4 억제제가 또한 오심 및 구토와 같은 각종 부작용을 지닌다는 것이 확립되어 있으며, 지금까지 이를 적절하게 제어하는 것은 불가능하였다. 따라서, 우수한 치료학적 잇점을 갖는 신규한 PDE 4 억제제를 발견하는 것이 요구되고 있다.
비록 인돌이 각종 증상에 대한 새로운 활성 화합물의 개발에 있어 수년동안 중요한 역활을 하였다고 하더라도, 지금까지 하이드록시인돌은 PDE 4의 억제제로서 완전히 공지되어 있지 않다.
본 발명은 화학식 1의 치환된 하이드록시인돌, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 제제 및 면역세포(예: 대식구 및 림파구)에서 포스포디에스테라제 4 활성의 억제에 의해 영향받을 수 있는 질병 치료용 활성 화합물로서 포스포디에스테라제 4의 억제제인 화학식 1의 화합물의 약제학적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 1의 치환된 하이드록시인돌에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식에서,
R1및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고,
-OH, -SH, -NH2, -NHC1...6-알킬, -N(C1...6-알킬)2, -NHC6...14아릴, -N(C6...14아릴)2, -N(C1...6알킬)(C6...14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C1...6-알킬, -O-C6...14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1...6-알킬, -S-C6...14아릴, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1...6알킬, -OSO2C6...14아릴, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, 3 내지 14개의 환 원(ring member)을 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 카보사이클, 또는 5 내지 15개의 환 원과 바람직하게는 N, O 및 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 직쇄 또는 측쇄 C1...12-알킬(여기서, C6...14아릴 그룹과 이들 부분에 포함된 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체는 R4에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있다);
-OH, -SH, -NH2, -NHC1...6-알킬, -N(C1...6-알킬)2, -NHC6...14아릴, -N(C6...14아릴)2, -N(C1...6알킬)(C6...14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C-1...6-알킬, -O-C6...14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1...6-알킬, -S-C6...14아릴, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1...6알킬, -OSO2C6...14아릴, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, 3 내지 14개의 환 원을 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 카보사이클, 또는 5 내지 15개의 환 원과 바람직하게는 N, O 및 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된, 일불포화 또는 다불포화된 직쇄 또는 측쇄 C1...12-알케닐(여기서, C6...14아릴 그룹과 이들 부분에 포함된 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체는 R4에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있다);
-OH, -SH, -NH2, -NHC1...6-알킬, -N(C1...6-알킬)2, -NHC6...14아릴, -N(C6...14아릴)2, -N(C1...6알킬)(C6...14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C-1...6-알킬, -O-C6...14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1...6-알킬, -S-C6...14아릴, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1...6알킬, -OSO2C6...14아릴, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, 3 내지 14개의 환 원을 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 카보사이클, 또는 5 내지 15개의 환 원과 바람직하게는 N, O 및 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된, 3 내지 14개의 환 원을 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 카보사이클(여기서, C6...14아릴 그룹과 이들 부분에 포함된 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체는 R4에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있다);
-OH, -SH, -NH2, -NHC1...6-알킬, -N(C1...6-알킬)2, -NHC6...14아릴, -N(C6...14아릴)2, -N(C1...6알킬) (C6...14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C-1...6-알킬, -O-C6...14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1...6-알킬, -S-C6...14아릴, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1...6알킬, -OSO2C6...14아릴, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, 3 내지 14개의 환 원을 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 카보사이클, 또는 5 내지 15개의 환 원과 바람직하게는 N, O 및 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된, 5 내지 15개의 환 원과 바람직하게는 N, O 및 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 모노- 또는 다불포화된 헤테로사이클(여기서, C6...14아릴 그룹과 이들 부분에 포함된 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체는 R4에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있다); 및
-OH, -SH, -NH2, -NHC1...6-알킬, -N(C1...6-알킬)2, -NHC6...14아릴, -N(C6...14아릴)2, -N(C1...6알킬) (C6...14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C-1...6-알킬, -O-C6...14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1...6-알킬, -S-C6...14아릴, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1...6알킬, -OSO2C6...14아릴, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, 3 내지 14개의 환 원을 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 카보사이클, 또는 5 내지 15개의 환 원과 바람직하게는 N, O 및 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된, 3 내지 10개의 환 원을 지닌 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 카보- 또는 헤테로사이클릭 스피로사이클(여기서, 헤테로사이클릭 시스템은 바람직하게는 N, O 및 S인 헤테로원자 1개 내지 6개를 함유하며, C6...14아릴 그룹과 이들 부분에 포함된 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체는 R4에 의해 임의로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이고;
R2및 R3는 수소 또는 -OH일 수 있으며, 이들 2개의 치환체중 하나 이상은 반드시 -OH이며;
R4는 -H, -OH, -SH, -NH2, -NHC1...6-알킬, -N(C1...6-알킬)2, -NHC6...14아릴, -N(C6...14아릴)2, -N(C1...6알킬)(C6...14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -COOH, -(CO) R6, -(CS)R6, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1...6-알킬, -O-C6...14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1...6-알킬, -S-C6...14아릴, -SOR6또는 -SO2R6이고;
R6은 -H, -NH2, -NHC1...6-알킬, -N(C1...6-알킬)2, -NHC6...14아릴, -N(C6...14아릴)2, -N(C1...6알킬)(C6...14아릴), -O-C1...6-알킬, -O-C6...14-아릴, -S-C1...6-알킬, -S-C6...14아릴, 직쇄 또는 측쇄 -C1...12-알킬, 일불포화 또는 다불포화된 직쇄 또는 측쇄 -C1...12-알케닐, 3개 내지 14개의 환 원을 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 카보사이클, 또는 5 내지 15개의 환 원과 바람직하게는 N, O 및 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클일 수 있으며;
A는 결합이거나, -(CH2)m-, (CH2)m-(CH=CH)n-(CH2)p-, -(CHOZ)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N-Z)-, -O-, -S- 또는 -NZ-이고, 여기서, m 및 p는 0 내지 3이며, n은 0 내지 2이고;
Z는 -H이거나, 직쇄 또는 측쇄 -C1...12-알킬, 일불포화 또는 다불포화된 직쇄 또는 측쇄 -C1...12-알케닐, 3 내지 14개의 환 원을 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 카보사이클, 또는 5 내지 15개의 환 원과 바람직하게는 N, O 및 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 지닌 모노-, 비- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 일불포화 또는 다불포화된 헤테로사이클이며;
B는 탄소 또는 황이거나, -(S=O)-일 수 있고;
D는 산소, 황, CH2또는 N-Z일 수 있으며, 여기서, B가 탄소인 경우, D는 단지 황 또는 CH2일 수 있고;
E는 결합이거나, 기타의 -(CH2)m-, -O-, -S- 또는 -(N-Z)-(여기서, m 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다)이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
생리학적으로 허용되는 염은 염기를 무기 또는 유기산으로 중화시키거나 산을 무기 또는 유기 염기로 중화시킴에 의해 통상의 방식으로 수득한다. 가능한 무기산은 예를 들면, 염화수소산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산이고, 유기산은 예를 들면, 카복실산, 설포 또는 설폰산(예: 아세트산, 타르타르산, 락트산, 프로피온산, 글리콜산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 탄산, 석신산, 알긴산, 벤조산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 신남산, 만델산, 시트르산, 말산, 살리사이클산, 3-아미노살리사이클산, 아스코르브산, 엠본산, 니코틴산, 이소니코틴산, 옥살산, 아미노산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산 또는 나프탈렌-2-설폰산이다. 가능한 무기 염기는 예를 들면, 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액 또는 암모니아이고, 가능한 유기 염기는 아민이나, 바람직하게는 3급 아민, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, α-피콜린, β-피콜린, γ-피콜린, 퀴날딘 또는 피리미딘이다.
또한, 화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 3급 아미노 그룹을 갖는 유도체를 4급화제를 사용하는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 상응하는 4급 암모늄 염으로 전환시켜 수득할 수 있다. 가능한 4급화제는 예를 들면, 알킬 할라이드(예: 메틸 요오다이드, 에틸 브로마이드 및 n-프로필 클로라이드)이나 또한 아릴알킬 할라이드(예: 벤질 클로라이드 또는 2-페닐에틸 브로마이드)이다.
또한, 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 1의 화합물의 발명은 D형, L형 및 D,L 혼합물, 및 비대칭 탄소 원자의 수의 경우, 부분입체이성체 형에 관한 것이다. 비대칭 탄소원자를 함유하고 일반적으로 라세미체로서 수득되는 화학식 1의 화합물은 예를 들면, 광학 활성 산을 사용하는 당해 분야에 공지된 방법으로 광학 활성 이성체로 분리할 수 있다. 그러나, 출발 물질인, 상응하는 광학 활성 화합물 또는 부분입체이성체성 화합물로 부터 광학 활성 출발 물질을 사용한 후 최종 생성물로서 수득하는 것도 가능하다.
약리학적으로 중요한 특성은 치료학적으로 이용할 수 있는, 본 발명에 따른 화합물에서 발견되었다.
본 발명에 따른 화합물은 TNFα의 방출 억제제이다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 이의 염과 이들 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 제제를 TNFα의 억제가 유리한 질병의 치료에 사용할 수 있다는 것이다.
이들 질병은 예를 들면, 관절염 및 류마티스성 관절염과 류마티스성 척추염 및 골관절염과 같은 기타 관절 질병을 포함하는 관절염을 포함한다. 추가의 적용 가능성은 패혈증, 패혈성 쇽, 그람-음성 패혈증, 독소 쇽 증후군, 호흡 곤란 증후군, 천식 또는 기타 만성 폐 질병, 골 흡수 질병 또는 이식 거부 반응 또는 기타 자가면역 질환(예: 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 사구체신염 및 포도막염), 인슐린 의존성 당뇨병 및 만성 수초탈락으로 고생하는 환자의 치료이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 바이러스 감염 및 기생충 감염과 같은 감염, 예를 들면, 말라리아, 감염과 관련된 열, 감염과 관련된 근육통, AIDS 및 악액질의 치료요법에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 포스포디에스테라제 4의 억제제이다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 이의 염과 이러한 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 제제가 포스포디에스테라제 4의 억제가 유리할 수 있는 질병의 치료에 사용될 수 있다는 것이다.
즉, 본 발명에 따른 화합물은 기관지확장제 및 천식 예방제로서 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 호산구의 축적 및 이의 활성 억제제이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 호산구가 역활을 하는 질병에 사용될 수 있다. 이들 질병은 예를 들면, 기관지 천식과 같은 기도 염증 질병, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 습진, 알레르기성 맥관염, 호산구성 근막염, 호산구성 폐렴 및 PIE 증후군(호산구증다증이 있는 폐 침윤)과 같은 호산구에 의해 중재된 염증, 담마진, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 및 건선 또는 각화증과 같은 증식성 피부 질병을 포함한다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 이의 염이 실험관내에서 사람 혈액내 TNFα의 지다당류(LPS)-유발된 방출 및 생체내 페렛수(ferrets) 및 사육된 돼지에서 LPS-유발된 폐 호중구성 침윤 둘다를 억제할 수 있다는 것이다. 모든 약리학적으로 중요한 특성은 화학식 1의 화합물 및 이의 염과 이러한 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 제제가 만성 폐쇄성 폐 질병의 치료를 위해 치료학적으로 사용될 수 있다는 것을 입증한다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 신경보호 특성을 지니므로 신경보호가 유리한 질병의 치료요법에 사용될 수 있다. 이러한 질병은 예를 들면, 노인성 치매(알츠하이머 질병), 기억력 상실, 파킨슨 증후군, 우울증, 발작 및 간헐성 파행증이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 적용 가능성은 예를 들어, 유해한 전립선 과형성, 요의빈삭 및 야뇨증과 같은 전립성 질병의 예방 및 치료요법, 및 방광이완 및 신장 결석에 의해 유발된 산통의 치료이다.
최종적으로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들면, 모르핀과 같은 진통제의 반복 사용에 따른 약물 의존성의 진행 억제, 및 이러한 진통제의 반복 사용에 대한 내성의 진행 감소에 사용될 수 있다.
약제를 제조하기 위해, 통상의 보조제, 담체 및 첨가제외에, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량이 사용된다.
활성 화합물의 용량은 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 치료될 질병의 특성 및 중증도, 및 유사 인자에 따라 변할 수 있다.
일일 용량은 투여될 개개 용량으로서 1회 투여되거나 일일 2회 이상의 용량으로 분복 투여될 수 있으며, 일반적으로 0.001 내지 100mg이다.
가능한 투여 형은 경구, 비경구, 정맥내, 경피내, 국소, 흡입 및 비강용 제제이다.
투여를 위한, 가능한 통상의 약제학적 제제 형은 정제, 제피 정제, 캅셀제, 분산가능한 산제, 입제, 수성 액제, 수성 또는 유성 현탁제, 시럽제, 쥬스제 또는 점적제와 같은 형태이다.
고체 약제학적 형태는 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산나트륨, 락토즈, 전분, 만니톨, 알기네이트, 젤라틴, 구아 검, 마그네슘 또는 알루미늄 스테아레이트, 메틸셀룰로즈, 활석, 고 분산 살리사이클산, 실리콘 오일, 고 분자량 지방산(예: 스테아르산), 젤라틴, 아가-아가, 또는 야채 또는 동물 지방 및 오일, 고체 고 분자량 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있으며, 경구 투여용으로 적합한 제제는 바람직하게는, 추가의 풍미제 및/또는 감미제를 함유할 수 있다.
액체 약제학적 형태는 멸균될 수 있고/있거나 임의로 방부제, 안정화제, 습윤제, 침투제, 유화제, 분산제, 가용화제, 염, 삼투압 조절 또는 완충용 슈가 또는 슈가 알콜, 및/또는 점도 조절제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
이러한 유형의 첨가제는 예를 들면, 타트트레이트 및 시트레이트 완충제, 에탄올, 착제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 비독성 염)이다. 점도 조절을 위해, 가능한 고 분자량 중합체는 예를 들면, 액체 폴리에틸렌 옥사이드, 미세결정성 셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 덱스트란 또는 젤라틴과 같은 것이다. 고체 담체는 예를 들면, 전분, 락토즈, 만니톨, 메틸셀룰로즈, 활석, 고 분산 살리사이클산, 고 분자량 지방산(예: 스테아르산), 젤라틴, 아가-아가, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 동물 및 야채 지방, 고체 고 분자량 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)이다. 비경구 또는 국소 적용을 위한 오일성 현탁제는 예를 들어, 각 경우 지방산 쇄내 탄소 원자가 8 내지 22개인 액체 지방산 에스테르, 예를 들면, 팔미트산, 라우르산, 트리데실산, 마르가르산, 스테아르산, 아라킨산, 미리스트산, 베헨산, 펜타데칸산, 리놀산, 엘라이드산, 브라시드산, 에루카산 또는 올레산일 수 있으며, 이들은 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 또는 이들의 이성체, 글리콜, 또는 글리세롤과 같은 탄소수 1 내지 6의 1가- 내지 3가 알콜로 에스테르화되어 있다. 이러한 유형의 지방산 에스테르는 예를 들면, 시판되는 미글리올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, PEG6-카프르산, 포화 지방 알콜의 카프릴산/카프르산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레이트, 에틸 올레이트, 왁스성 지방산 에스테르(예: 오리 요둔선 인공 지방, 이소프로필 코코에이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레이트, 에틸 락테이트, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 폴리올 지방산 에스테르 등)이다. 또한, 점도가 상이한 실리콘 오일 또는 이소트리데실 알콜, 2-옥틸도데칸올, 세틸스테아릴 알콜 또는 올레일 알콜과 같은 지방 알콜, 예를 들면, 올레산과 같은 지방산이 적합하다. 또한, 피마자 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 면화씨 오일, 땅콩 오일 또는 대두 콩 오일과 같은 야채 오일이 사용될 수 있다.
가능한 용매, 겔-형성제 및 가용화제는 물 또는 수-혼화성 용매이다. 적합한 것들은 예를 들면, 에탄올 또는 이소프로필 알콜, 벤질 알콜, 2-옥틸-도데칸올, 폴리에틸렌 글리콜, 프탈레이트, 아디페이트, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디- 또는 트리프로필렌 글리콜, 왁스, 메틸셀로솔브, 셀로솔브, 에스테르, 모르폴린, 디옥산, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 테트라하이드로푸란 및 사이클로헥사논과 같은 알콜이다.
사용가능한 필름-형성제는 수 및 유기 용매 둘다에 용해되거나 팽윤될 수 있는 셀룰로즈 에테르, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈 또는 가용성 전분이다.
겔- 및 필름-형성제간의 혼합된 형태 또한 가능하다. 사용된 것들은 특히 이온성 거대분자, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 및 이의 염, 나트륨 아밀로펙틴 세미글리콜레이트, 알긴산 또는 나트륨 염으로서의 프로필렌 글리콜 알기네이트, 검 아라빅, 크산탐 검, 구아 검 또는 카라게난이다.
사용될 수 있는 추가의 제형 보조제는 글리세롤, 점도가 상이한 파라핀, 트리에탄올아민, 콜라겐, 알란토인 및 노반티솔산이다.
예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 알콜 에테르 설페이트, 디-나트륨 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트, 폴리에톡실화 피마자 오일 또는 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트(예: 트윈), 세틸 알콜, 레시틴, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 알킬페닐 폴리글리콜 에테르, 세틸트리메틸암모늄 클로라이드 또는 모노-/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 모노에탄올아민 염과 같은 표면활성제, 유화제 또는 습윤제의 사용 또한 요구될 수 있다.
항산화제(예: 토코페롤 또는 부틸하이드록시아니솔) 또는 방부제(예: p-하이드록시벤조산 에스테르)와 같은 유화제의 안정화용 또는 활성 물질의 분해 방지용 안정화제(예: 몬트모릴로나이트 또는 콜로이드성 살리사이클산) 또한 바람직한 제형을 제조하는데 임의로 요구될 수 있다.
비경구 투여용 제제는 예를 들면, 앰플 또는 바이알과 같은 별개의 용량 단위형으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 활성 화합물의 용액, 바람직하게는 수용액 및 특히 등장성 용액, 그러나 또한, 현탁액이 사용된다. 이들 주입 형은 완성된 제제로서 시판되거나 투여 전에 활성 화합물, 예를 들면, 동결건조물을 경우에 따라, 추가의 고체 담체, 바람직한 용매 또는 현탁제와 혼합함으로써 직접 제조할 수 있다.
비강내 투여용 제제는 수성 또는 오일성 액제, 또는 수성 또는 오일성 현탁제로 존재할 수 있다. 이들은 또한 적합한 용매 또는 현탁제를 사용하여 투여전에 제조되는 동결건조물로서 존재할 수 있다.
제제의 생산, 분배 및 밀봉은 통상의 항미생물 및 무균 조건하에 수행한다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, D 및 E가 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물은 R2또는 R3, 또는 R2및 R3가 -O-R7인 화학식 1의 화합물을 R7를 제거함으로써 본 발명에 따른 화합물로 전환시킴에 의해 제조한다.
이 경우, R7은 이탈기로서 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, N-치환된 아미노카보닐, 실릴 또는 설포닐 그룹, 및 착제, 예를 들면, 붕산, 인산 및 공유결합적으로 또는 배위적으로 결합된 금속(예: 아연, 알루미늄 또는 구리)의 화합물이다.
본 발명에 따른 제조방법의 의미내에서 R7의 제거를 위한 특히 바람직한 반응은 예를 들면, 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기를 사용한 가수분해이다.
이러한 가수분해는 바람직하게는 R7이 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, N-치환된 아미노카보닐, 실릴 또는 설포닐 그룹 및 예를 들어, 붕산, 인산 및 배위적으로 결합된 금속(예: 아연, 알루미늄 또는 구리)의 화합물과 같은 착제이다.
R7이 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화합물로 부터 R7을 제거하기 위한 본 발명에 따른 제조 방법의 의미내에서 특히 바람직한 반응은 각 경우 추가의 활성화제(예: 에탄-1,2-디티올 또는 벤질 머캅탄)의 존재 또는 부재하에서, 예를 들면, 브롬화수소산, 염산, 요오드산 및 활성화 루이스산(예: AlCl3, BF3, BBr3또는 LiCl)을 사용함에 의한 에테르 분해, 및 승압 또는 정상압에서, 적합한 촉매(예: 팔라듐 또는 이리듐 촉매)의 존재하에 수소를 사용함에 의한 에테르 분해이다.
본 발명에 따라서, R1, R2, R3, R4, R5, A, B, D 및 E가 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물은 또한 화학식의 화합물을 당해 분야에 공지된 반응에 의해 전환시킴에 의해 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 본 발명에 따른 화학식 1의 다른 화합물로 전환시켜 제조한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물과의 특히 바람직한 전환 반응은 예를 들면, A가 -(C=0)-인 화합물의 경우, 당해 분야에 공지된 환원제(예: 나트륨 보로하이드라이드)를 사용함으로써 환원에 의해, 또는 임의로 또한 입체선택적으로 수행할 수 있는 수소화에 의해 A가 -(CH-OH)- 또는 A가 -CH2인 화합물을 수득한다.
추가의 바람직한 전환 반응은 D 및 E가 산소인 화합물을 D가 산소이나, E는 -(N-Z)-(여기서, Z는 앞에서 정의한 바와 같다)인 화합물로 전환시키는 것이다.
작업 실시예
목적한 유형의 출발 물질로 부터 R7이 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법 예:
실시예 1
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (1)
1.4g의 N-(3, 5-디클로로피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-메톡시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드(3mmol)를 100ml의 디클로로메탄에 용해한다. 이 용액을 가열하여 환류시키고, 교반하면서 15ml의 디클로로메탄중 14mmol의 BBr3용액으로 처리한다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 냉각 후, 이 용액을 20℃에서 탄산수소나트륨 수용액 200ml와 함께 격렬히 교반한다. 이 동안 생성물이 결정화된다. 이를 분리하고 60℃에서 건조하며 80ml의 에탄올로 부터 재결정화한다.
수율: 1.1g (이론치의 80%)
융점: 213-214℃
실시예 2
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (1)
5g (38mmol)의 무수 염화알루미늄을 50ml의 에탄-1,2-디티올내로 도입한다. 50ml의 디클로로메탄중 4.7g의 N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-메톡시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (10mmol)를 0℃에서 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 4시간 교반한다. 10% 농도의 염산 50ml를 0 내지 10℃에서 교반하면서 적가한다. 결정화하는 생성물을 분리하고, 물로 세척 및 20℃에서 건조시킨다. 순수한 생성물을 에탄올(180ml)로 부터 재결정화하여 수득한다.
수율: 3.1g(이론치의 67%)
융점: 212-214℃
기술한 유형의 출발물질로 부터 R7이 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, N-치환된 아미노카보닐, 실릴 또는 설포닐 그룹인 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 대한 제조방법의 예:
실시예 3
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 Na 염 (2)
5g의 N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[5-아세톡시-l-(4-플루오로벤질)-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드(10mmol)를 50ml의 수산화나트륨 희석 용액중에서 1시간 동안 40 내지 50℃에서 교반한다. 이 용액을 빙냉시키면서 염산(10% 농도)으로 중화시키고 농축 건조시킨다. 잔사를 80ml의 아세톤에 용해한다. 불용성 성분을 제거한다. 선명한 용액을 3ml의 물중 0.4g의 NaOH 용액으로 처리하고 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 결정된 생성물을 분리하고 아세톤으로 세척하여 60℃에서 건조시킨다.
수율: 2.44g(이론치의 51%)
융점: 265℃
본 발명에 따른 화학식 1의 다른 화합물로부터 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법 예:
실시예 4
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[l-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-2-하이드록시아세트아미드 (3)
75ml의 메탄올중에 1g의 N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드(1; 2mmol)를 현탁시킨다. 3ml의 수산화나트륨 희석 용액중에 0.2g의 나트륨 보로하이드라이드 용액을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증발로 제거한 후, 잔사를 40ml의 에탄올로 부터 재결정화한다.
수율: 0.5g(이론치의 50%)
융점: 205-207℃
제시된 변형 예를 사용하여, 다수의 추가의 화학식 1의 화합물을 제조하며, 이의 예는 하기에 예시한다.
화학식 1
본 발명에 따른 화합물은 포스포디에스테라제 4 및 TNFα 방출의 강력한 억제제이다. 이들의 치료학적 효능은 생체내에서 예를 들면, 기니아 피그내에서 천식 말기 상태의 반응(호산구증다증)의 억제 및 활성적으로 감작화된 갈색 노르웨이 랫트에서 알레르기겐으로 유발된 혈관 침투능 대한 영향에 의해 확인한다.
포스포디에스테라제의 억제
PDE 4 활성은 사람 다형핵 림파구(PMNL)의 효소 제제중에서, PDE 2, 3 및 5 활성은 사람 혈소판으로부터의 PDE를 사용하여 측정한다. 사람 혈액을 시트레이트로 항응혈시킨다. 상층액중의 전구가 풍부한 혈장을 적혈구 및 백혈구로부터 실온에서 20분 동안 700 x g에서 원심분리하여 분리한다. 혈소판을 초음파처리하여 분해하고 PDE 3 및 PDE 5 검정에서 사용한다. PDE 2 활성을 측정하기 위해, 세포질성 혈소판 분획을 NaCl 구배를 사용하여 음이온 교환 컬럼상에서 정제하고 PDE 2 피크물을 검정을 위해 회수한다. PDE 4 측정용 PMNL을 후속적인 덱스트란 침강 및 피콜-플라크를 사용하는 연속적인 구배 원심분리로 분리한다. 세포를 2회 세척한 후, 여전히 함유된 적혈구를 6분에 걸쳐 4℃에서 10ml의 저장성 완충액(155mM NH4Cl, 10mM NaHCO3, 0.1mM EDTA, pH 7.4)을 첨가함으로써 분해한다. 여전히 손상되지 않은 PMNL을 PBS 완충액으로 추가 2회 세척하고 초음파 처리에 의해 분해한다. 4℃에서 48,000 x g에서의 1시간 원심분리한 상층액은 PDE 4의 세포질성 분획을 함유하며 PDE4 측정용으로 사용된다.
포스포디에스테라제 활성은 톰슨(Thompson)등이 기술한 방법(참조: Thompson, W. J., Appleman, M. M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92)에 따라 일부 변형하여 측정한다..
반응 혼합물은 50 mM의 트리스 HCI (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 다양한 농도의 억제제, 상응하는 효소 제제 및 또한 개개의 동위효소 검출에 필요한 추가의 성분(하기 참조)을 함유한다. 반응은 기질 0.5 μM [3H]-cAMP 또는 [3H]-cGMP (약 6000 CPM/시험)을 첨가하여 개시한다. 최종 용적은 100ml이다. 시험 물질은 DMSO중에서의 저장 용액으로 제조한다. 반응 혼합물중 DMSO 농도는 1% v/v이다. 이 DMSO 농도에서, PDE 활성은 영향받지 않는다. 기질을 첨가하여 반응을 개시한 후, 샘플을 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 시험 튜브를 110℃에서 2분 동안 가열하여 반응을 중단시킨다. 이 샘플을 빙상에서 추가로 10분 동안 유지시킨다. 30㎕의 5'-뉴클레오티다제(1mg/ml의 크로탈루스 아다만테우스(Crotalus adamanteus)로 부터의 뱀 독 현탁액)를 첨가한 후 37℃에서 10분 동안 항온처리한다. 이 샘플을 빙상에서 정지시키고, 400㎕의 각각의 도웩스(Dowex)-물-에탄올(1+1+1)의 혼합물을 가하고, 이 샘플을 잘 혼합하며 다시 빙상에서 15분 동안 항온처리한다. 이 반응 용기를 3000 x g에서 20분 동안 원심분리한다. 상층액의 분취량 200㎕를 직접 신틸레이션 용기에 옮긴다. 3ml의 신틸레이터를 첨가한 후, 샘플을 베타 계측기내에서 측정한다.
[3H]-cAMP를 PDE 4, 3 및 2 활성 측정용 기질로 사용하며, [3H]-cGMP를 PDE 5 활성 측정용으로 사용한다. 각 경우 비 특이적인 효소 활성은 PDE 4의 경우 100μM의 롤리프람의 존재하에 및 PDE 3 및 5의 측정시 100 μM IBMX의 존재하에서 측정하고 시험 값에서 감한다. PDE 3 검정물의 항온처리 배취는 10μM의 롤리프람을 함유함으로써 PDE 4에 의한 가능한 오염을 억제한다. PDE 2를 애머샴(Amersham)으로부터의 SPA 검정을 사용하여 시험한다. 이 검정을 PDE 2(5 μM cGMP) 활성화제의 존재하에 수행한다.
10-9내지 10-5M 범위의 IC50값을 포스포디에스테라제 4의 억제와 관련하여 본 발명에 따른 화합물에 대해 계산한다. PDE 유형 2, 3 및 5에 대한 선택성은 100 내지 10,000인자이다.
비용 세포로부터의 TNFα 방출의 억제
실험 순서는 필수적으로 캄벨, 에이. 엠.(Campbell, A. M.) 및 보스큇 제이(Bousquet J)에 의해 기술된 방법(참조: Anti-allergic activity of H1-blockers, Int. Arch. Allergy Immunol., 1993, 101, 308-310)에 상응한다. 출발 물질은 외과적으로 치료한 환자의 비용(수술 물질)이다.
조직을 RPMI 1640으로 세척하고 37℃에서 2시간 동안 프로테아제((2.0 mg/ml), 콜라게나제(1.5 mg/ml), 하이알루로니다제(0.75 mg/ml) 및 DNAse (0.05 mg/ml)를 사용하여 분해한다(효소와 RPMI 1640 4ml에 대해 조직 1g). 수득한 세포, 즉 상피 세포, 단핵구, 대식구, 림파구, 섬유아세포 및 과립구의 혼합물을 여과하고 영양 용액중에서 반복적으로 원심분리함으로써 세척하고, 사람 IgE를 첨가함으로써 수동적으로 감작화시키고 세포 현탁액을 2백만개의 세포/ml의 농도로 RPMI 1640(항생제, 10% 태아 소 혈청, 2mM 글루타민 및 25mM 헤르페스를 보충)중에서 조절한다. 이 현탁액을 6웰 세포 배양 플레이트(1ml/웰)에 분산시킨다. 세포를 30분 동안 다양한 최종 농도로 시험 물질과 함께 예비항온처리한 후 항-IgE(7.2㎍/ml)를 첨가하여 TNFα 방출을 자극한다. 영양 배지내로의 최대 방출은 약 18시간 후에 일어난다. 이 동안에, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리한다. 영양 배지(상층액)를 원심분리(5분, 4000rpm)로 회수하고 사이토킨이 측정될 때까지 -70℃에 저장한다. 상층액에서 TNFα의 측정은 소위 샌드위치 ELISA(기본 물질 Pharmingen)를 사용하여 수행하며, 이 방법에서는 30 내지 1000pg/ml 범위의 사이토킨 농도가 검출될 수 있다.
항-IgE로 자극시키지 않은 세포는 TNFα를 거의 생산하지 않으나, 자극된 세포는 다량의 TNFα를 분비하며, 이 TNFα는 예를 들면, PDE 4 억제제에 의해 용량 의존적 방식으로 감소될 수 있다. IC50(50% 억제하는 농도)은 다양한 농도에서 시험된 물질의 억제 %(항-IgE를 사용하여 자극시킨 세포의 TNFα 방출은 100%이다)로 부터 계산된다.
본 발명의 화합물의 경우, 10-7내지 10-5M 범위에서의 IC50값이 측정된다.
활성적으로 감작화된 기니아 피그의 흡입성 오브알부민 챌린지한지 24시간 후 말기상 호산구증다증의 억제
물질에 의한 폐 호산구 침윤의 억제를 오브알부민(OVA)에 대해 활성적으로 감작된 수컷 던킨-하틀리 기니아 피그(Dunkin-Hartley guinea-pig)(200 내지 250g)에서 생체내 시험으로 시험한다. 감작화는 동물당 0.5ml의 생리학적 염수 용액중 20㎍의 OVA와 보조제로서 20mg의 수산화알루미늄의 현탁액을 2일간 연속하여 복강내 2회 주사함으로써 수행한다. 2차 주사후 14일째에, 동물을 메피라민 말레이트(10mg/kg, 복강내 투여)로 예비처리함으로써 이들을 아나필락시 사망으로부터 보호한다. 30분 후, 동물을 플라스틱 박스내에서 압착 공기(19.6kPa)로 구동되는 분무기에 의해 생성된 OVA 에어로졸(0.5mg/ml)에 노출시킨다(알레르겐 챌린지). 대조군 동물에 생리학적 염수 용액을 분무한다. 챌린지한 지 24시간 후, 동물을 과용량의 에틸우레탄(1.5g/kg의 체중, 복강내 투여)으로 감작화시키고, 기관지폐포성 세정(BAL)을 2 x 5ml의 생리학적 염수 용액을 사용하여 수행한다. BAL 유액을 수집하고 300rpm에서 10분 동안 원심분리하며 세포 펠렛을 1ml의 생리학적 염수 용액중에 재현탁시킨다. BAL중 호산구를 자동 세포 분별 장치(Bayer Diagnostics Technicon H1)를 사용하여 계수한다. 2개의 대조군 그룹(생리학적 염수 용액으로 분무한 그룹 및 OVA 용액으로 분무한 그룹)을 각각의 시험에 포함시킨다.
물질로 처리한 시험 그룹의 호산구증다증의 억제%는 다음 수학식 1에 따라 계산한다:
상기 수학식에서,
A는 OVA 챌린지 및 부형제를 사용한 대조군 그룹에서의 호산구이고,
B는 물질로 처리한 OVA 챌린지를 사용한 그룹에서의 호산구이며,
C는 0.9% 강도의 NaCl 챌린지 및 부형제를 사용한 대조군 그룹에서의 호산구이다.
시험 물질을 10% 폴리에틸렌 글리콜 300 및 0.5% 농도의 5-하이드록시에틸셀룰로즈중의 현탁액으로서 알레르겐 챌린지 전에 2시간 동안 복강내 또는 경구 투여한다. 대조군 그룹은 시험 물질의 투여 형에 따라 부형제로 처리한다.
본 발명에 따른 화합물은 10mg/kg의 복강내 투여후 30% 내지 80% 및 30mg/kg의 경구 투여후 40% 내지 70%로 말기 상 호산구증다증을 억제한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 호산구의 작용과 연관된 질병의 치료용 약제를 제조하기에 특히 적합하다.
활성적으로 감작화된 갈색 노르웨이 랫트에서 알레르겐으로 유발된 혈관 침투성의 효과
체중이 280 내지 300g인 수컷 갈색 노르웨이 랫트를 1mg의 오브알부민과 100mg의 수산화알루미늄의 현탁액을 동물당 1ml로 복강내 주사하여 2일 연속동안 활성적으로 감작화시킨다. 감작화시킨지 3주 후, 랫트를 나트륨 티오펜탈로 마취시키고 앙와의 위치로 고정시킨다. 비강 관류를 위해, 폴리에틸렌 타테테르를 후진 방향으로 기관내로 후비공이 내부 개방될 때까지 전진시킴으로써 용액이 비강을 통해 흐르도록 한다. 짧은 기관 카테테르를 직립보행위 방식으로 기관내로 묶어 호흡이 가능하도록 한다. 관류를 위해, 포스페이트 완충된 염수 용액(PBS)을 롤러 펌프를 사용하여 비강을 통해 연속적으로 펌핑(0.5ml/분)하고 분획 수집기로 수집한다. 에반스 블루(Evans Blue)를 혈장 마커로 사용하고 경정맥내 카테테르를 통해 정맥내(PBS중 1% 농도의 용액으로 각각의 동물당 1ml) 주사한다.
물질 투여를 국소적으로 수행한다. 이러한 투여동안, 시험 물질을 관류 매질(PBS)에 가한다. 비강 점막을 PDE 4 억제제를 함유하는 용액으로 30분 동안 관류한다. 에반스 블루를 오브알부민을 함유하는 용액으로 관류(챌린지)를 개시하기 직전에 주입한다. 오브알부민 챌린지(PBS중에 용해된 오브알부민 10mg/ml)로 개시한 지 15후, 분획을 분획 수집기내에서 60분에 걸쳐 매 15분 마다 수집한다. 관류물중 에반스 블루 농도를 620nm의 파장에서 디지스캔 광도계(Digiscan photometer)로 측정한다. 블랭크 값은 이 과정동안 자동적으로 감해진다. 60분에 걸친 작용 과정을 AUC 프로그램을 사용하여 계산한다. 제제 그룹중 기질 작용을 비히클 대조군에 대해 %로 계산한다.
본 발명에 따른 화합물의 경우, 10-8내지 10-5M 범위에서의 IC50값이 측정된다.
만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 용도는 사람 혈액중 LPS 유도된 TNFα 방출의 억제 및 페렛수 및 사육용 돼지내에서 LPS 유도된 폐 호중구 침윤의 억제로 확인한다.
사이토킨 방출에 대한 분리된 림파구의 자극은 다양한 방법으로 일어날 수 있다. 지다당류(LPS)는 TNFα 방출 시험용으로 적합한 자극제이다. LPS는 세균 세포 벽의 성분이며 세균을 사멸(항생제 또는 면역 시스템으로)시킴에 의해 방출된다. LPS는 특히 대식작용을 하는 백혈구(조직 대식구, 과립구, 단핵구)의 활성을 자극하며 혈류로부터 영향받은 조직내로 백혈구의 침윤을 유발한다. 이러한 메카니즘에 중요한 사이토킨은 TNFα이며, 이는 영향받은 세포에 의해 다량 분비되어(단핵구 및 대식구가 주요 공급원이다) 다른 조절인자와 함께 염증을 개시 및 유지시킨다.
1:5로 희석된 사람 혈액중 LPS로 유도된 TNFα 방출
TNFα 방출에 있어서의 효과를 시험하기 위해, 혈액을 각종 공여자로부터 수집하고(시트레이트를 사용하여 응혈 억제) RPMI 1640 세포 배양 배지를 사용하여 1:5로 희석한다. 시험 물질을 LPS 챌린지 전에 각종 농도로 샘플에 가한다. 백혈구의 자극을 최종 농도가 10㎍/ml인 살모넬라 아보르투스 이퀴(Salmonella abortus equi)로부터의 지다당류(LPS)를 사용하여 30분 후에 수행한다. 시험 배취를 37℃에서 24시간 동안 및 5% CO2하 항온처리기내에서 항온처리한 후, 희석된 혈액을 원심분리하고 세포 유리된 상층액중에서의 TNFα 농도를 ELISA로 측정한다. 10-7내지 10-5M 범위의 IC50값을 본 발명에 따른 화합물에 대해 측정한다. 0.8μmol/l의 IC50값은 예를 들면, 작업 실시예 1의 화합물에 대해 측정한다. 이와 비교하여, 7.0μmol/l의 IC50값이 참조 물질 SB 207499를 사용할 때 측정된다.
페렛수에서 지다당류(LSP)로 유발된 호중구의 억제
물질에 의한 폐 호중구 침윤의 억제는 시험관 시험에서 수컷 페렛수(0.6 내지 2kg)를 사용하여 시험한다. 실험 동물을 펜토바르비탈 나트륨(체중 kg당 40mg을 복강내 투여)으로 마취시키고, 개별적으로 용량이 5l인 밀폐된 분무 박스내에 두고 0.01% 농도의 LPS(지다당류) 용액(추가로 PBS중 0.1% 하이드록실아민)의 초음파적으로 분무된 에어로졸에 10분 동안 노출시킨다. 에어로졸을 압축 공기(0.2Mpa)로 구동된 분무기로 생성시킨다. 대조군 동물을 생리학적 염수 용액의 에어로졸로 처리한다. 동물을 전 과정동안 관찰하고 신선한 공기를 도입한 후 분무 박스로 부터 꺼낸다. 흡입시, 분무된 LPS는 즉시 기도의 염증을 유발하며, 이는 실험 동물의 폐내로 호중구성 과립구의 괴상 침윤으로 특징화된다. 호산구증다증은 LPS에 노출된지 4 내지 6시간 후 최대로 된다. 침윤된 호중구 과립구의 수를 측정할 수 있도록 하기 위하여, 동물을 LPS 유발 후 6시간째에 과용량의 에틸우레탄(체중 kg당 1.5g, 복강내 투여)으로 마취시키고 기관지폐포성 세정(BAL)을 2 x 10ml의 생리학적 염수 용액을 사용하여 수행한다. 혼주된 원래의 BAL 유액(100㎕)중의 세포의 수를 테크니콘 H1E 자동 세포 계수기 장치(Technicon H1E automatic cell-counting apparatus: Bayer Diagnostic 제조원)으로 측정하고 ㎕당 상이한 백혈구를 차별화한다. 각각의 시험에서, 2개의 대조군 그룹(생리학적 염수 용액 또는 LPS 용액으로 분무시킴)을 포함시킨다. 소염 활성을 갖는 물질, 특히 TNFα 방출 또는 호중구 과립구의 작용에 영향을 미치는 것은 백혈구 침윤을 억제한다. 침윤의 억제는 처리되지 않은 실험실 동물에서(LPS로 유발 및 유발되지 않은) 침윤된 호중구의 수를 비교하여 측정한다.
1 내지 20mg/kg 범위의 복강내 투여에서의 IC50값을 본 발명에 따른 화합물에 대해 측정한다. 작업 실시예 1에서와 같은 화합물을 예를 들면, 용량당 3마리 이하의 실험 동물에게 LPS 유발전 2시간째에 1, 3 및 10mg/kg의 용량으로 복강내 투여한다. BAL내 호산구증다증은 용량 의존적 방식(18%, 64% 및 78%)으로 억제된다. IC50은 2.4mg/kg 복강내 투여이다. 선택된 PDE 4 억제제 RPR-73401(참조 물질)의 투여는 1mg/kg 용량의 복강내 투여에서 호산구증다증을 49% 억제한다.
폐내 투여를 위해, 동물의 기관을 마취(3% 농도의 벤토바르비탈 나트륨 40mg/kg, 1.3ml/kg의 복강내 투여)하에 개방하고, 7cm 길이의 PVC 카테테르를 묶고 시험 물질을 분말 형태(20mg/kg 이하의 락토즈와 혼합됨)로 폐내에 LPS 유발 2시간 전에 주사기로 투여한다. 작업 실시예 1의 화합물의 1, 3 및 10mg/kg 용량의 폐내 투여는 용량 의존적 방식(43%, 65% 및 100%)으로 LPS로 유발된 호산구증다증을 억제한다. IC50은 1.65mg/kg의 복강내 투여이다.
사육용 돼지에서 LPS로 유발된 호중구증다증
폐 호중구증다증을 페렛수와 유사한 방식으로 사육용 돼지에 도입시킬 수 있다. 동물을 마취(펜토바르비탈 10mg/kg, 정맥내 투여)시키고 삽관한다. 기관지경을 사용하여, 부분적인 기관지폐포성 세정을 수행함으로써 생리학적 조건하에 호중구 과립구의 비를 측정한다. 시험 물질을 투여하고 동물이 기관 튜브를 통해 0.03% 농도의 LPS(지다당류) 용액(추가로 PBS중 0.1% 하이드록실아민)의 초음파적으로 분무된 에어로졸을 20분 동안 흡입하도록 한다. 흡입된 LPS는 기도의 반응성 염증을 유발시키며 호중구 과립구는 거대한 규모로 침윤한다. 호산구증다증은 LPS 노출 후 4 내지 6시간째에 최대로 된다. 6시간 후, 기관지폐포성 세정을 반복하고, 호중구 수의 증가를 산술적으로 측정한다.
돼지 동물 종은 사람과 해부학적으로 및 생리학적으로 매우 유사하기 때문에, 이러한 시험에 특히 적합하다. 본 발명에 따른 화합물의 경우, 10mg/동물의 폐내 투여시 20% 내지 65%의 LPS로 유발된 호산구증다증의 억제가 측정된다. 10mg/동물(약 0.75mg/kg)의 용량으로 작업 실시예 1의 화합물을 폐내 투여하면 LPS로 유발된 폐 호산구증다증이 51% 억제된다.

Claims (14)

  1. 화학식 1의 하이드록시인돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    R1은, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -0-C1-6-알킬로 일치환 또는 다치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-3-알킬; 또는 -NO2, -F, -Cl, -Br, -I 또는 -0-C1-6-알킬로 일치환 또는 다치환될 수 있는 3원환 내지 14원환 모노사이클릭 포화 카보사이클 또는 일불포화 또는 다불포화 카보사이클이고;
    R2및 R3는 수소 또는 -OH이되, R2와 R3중 하나 이상이 반드시 -OH이고;
    R4는 수소이고;
    R5는, -F, -Cl, -Br 또는 -I로 일치환 또는 다치환되고 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시로 치환될 수 있는 페닐; 또는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 일치환 또는 다치환된 피리딘이고;
    A는 결합이거나, -(C=O)- 또는 -(CHOH)-이고;
    B는 탄소이고;
    D는 산소이며;
    E는 -(NH)-이다
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, D형, L형 및 D, L 혼합물에서 비대칭 탄소원자를 지니며, 부분입체이성체 형태의 경우, 다수의 비대칭 탄소원자를 갖는 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 다음 화합물들 중의 하나인 화학식 1의 화합물:
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드;
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 Na 염;
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-2-하이드록시아세트아미드;
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[1-(2,6-디플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드;
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[1-(3-니트로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 Na 염;
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-(1-프로필-5-하이드록시인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드;
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-(1-이소프로필-5-하이드록시인돌-3-일)-2-옥소아세트아미드;
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-(1-사이클로펜틸-메틸-5-하이드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드;
    N-(2,6-디클로로페닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드;
    N-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드;
    N-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드;
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-6-하이드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 또는
    N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-5-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)인돌-3-카복스아미드.
  5. R2또는 R3, 또는 R2및 R3가 -O-R7(여기서, R7은 이탈 그룹으로서 적합한 치환체이다)인 화학식 1의 화합물을 R7를 제거함으로써 본 발명에 따른 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항 또는 제3항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, R7이 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, N-치환된 아미노카보닐, 실릴 또는 설포닐 그룹, 붕산 및 인산을 포함하는 착제, 및 아연, 알루미늄 또는 구리를 포함하는 공유결합적으로 또는 배위결합적으로 결합된 금속인 화학식 1의 화합물로부터의 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  7. 화학식 1의 화합물을 아-구조의 전환에 의해 본 발명에 따른 화학식 1의 다른 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항 또는 제3항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  8. 치료학적 활성 화합물로서의 제1항 또는 제3항에 따른 화학식 1의 화합물과 생리학적으로 허용되는 통상적인 담체, 희석제 또는 보조제를 함유하는, 관절염과 류마티스 관절염을 포함하는 관절염질환, 류마티스 척추염과 골관절염을 포함하는 관절염질환, 패혈증, 패혈성 쇽, 그람-음성 패혈증, 독소 쇽 증후군, 호흡 곤란 증후군, 천식, 만성 폐 질환, 골 흡수 질환, 이식 거부 반응, 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 사구체신염 및 포도막염과 같은 자가면역질환, 인슐린-의존성 당뇨병 또는 만성 수초탈락, 바이러스 감염, 기생충 감염, 말라리아, 감염-관련 열, 감염-관련 근육통, 에이즈 및 악액질 치료용 약제.
  9. 치료학적 활성 화합물로서의 제1항 또는 제3항에 따른 화학식 1의 화합물과 생리학적으로 허용되는 통상적인 담체, 희석제 또는 보조제를 함유하는, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 기억력 상실, 파킨슨 증후군, 우울증, 발작,간헐성 파행증, 양성 전립선 과대증, 다뇨, 야간뇨, 방광이완, 신장 결석으로 인한 통증 또는 모르핀과 같은 진통제의 반복 사용으로 인한 약물 의존성 또는 약물 내성 치료용 약제.
  10. 치료학적 활성 화합물로서의 제1항 또는 제3항에 따른 화학식 1의 화합물과 생리학적으로 허용되는 통상적인 담체, 희석제 또는 보조제를 함유하는, 기도 염증 질환, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 습진, 알레르기성 맥관염, 호산구성 근막염, 호산구성 폐렴 또는 PIE 증후군과 같은 호산구-매개 염증, 담마진, 궤양성 대장염, 크론씨병, 건선 또는 각화증과 같은 증식성 피부 질환 치료용 약제.
  11. 치료학적 활성 화합물로서의 제1항 또는 제3항에 따른 화학식 1의 화합물과 생리학적으로 허용되는 통상적인 담체, 희석제 또는 보조제를 함유하는, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 치료용 약제.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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