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KR100450700B1 - 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 - Google Patents

티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 Download PDF

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KR100450700B1
KR100450700B1 KR10-2002-0015755A KR20020015755A KR100450700B1 KR 100450700 B1 KR100450700 B1 KR 100450700B1 KR 20020015755 A KR20020015755 A KR 20020015755A KR 100450700 B1 KR100450700 B1 KR 100450700B1
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amino
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phenoxy
thiazolidinedione
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안중복
이도영
이홍우
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주식회사종근당
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기식에서 X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고, Y는 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아릴기를 나타내며, Z는 산소, 질소, 황 원자를 나타내고, R1및 R2는 각각 수소를 나타내거나 R1및 R2가 함께 결합을 나타낸다.

Description

티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 {Thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 하기 화학식 1의 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기식에서 X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고, Y는 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아릴기를 나타내며, Z는 산소, 질소, 황 원자를 나타내고, R1및R2는 각각 수소를 나타내거나 R1및 R2가 함께 결합을 나타낸다.
티아졸리딘디온계 화합물들은 기존의 치료제들과는 전혀 다른 인슐린 저항을 개선시키는 활성을 가진 새로운 메커니즘의 경구용 당뇨병 치료제의 한 분야로서, 표적세포(근육, 지방 세포, 간)에서 인슐린에 대한 반응을 증가시켜 혈당을 떨어뜨리는 작용기전으로 새롭게 주목을 받게 된 경구용 당뇨병 치료제이며, 체내에 높은 농도로 순환하는 인슐린, 유리 지방산, 트리글리세라이드(triglyceride) 등을 낮추는 효과를 가지고 있는 것으로 여러 문헌에 보고되어 있다(Miuoru Oguchietal., J. Med. Chem., 2000, 43, 3052-3066; B.B. Lohray, etal., J. Med. Chem., 1999, 42, 2569-2581; Braj. B. Lohray, V. Bhushan, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7(7), 785-788; Kelvin.g. Liu, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2385-2388; T. M. Willson et al., J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Jeffery. E. Cobb, etal., J. Med. Chem., 1996, 39, 665-668; J. Med. Chem., 1998, 41, 5055-5069; John L. Collins, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 5037-5054; Hisashi Shinkai et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 1927-1933).
현재 발매 중인 로지글리타존(rosiglitazone)이 그 중 제일 강력한 활성을 보이는 티아졸리딘디온계 화합물로서, 유럽 특허출원 공개번호 제0842925호 및 전문 학술지인 J. Med. Chem., 1994, 37, 3977-3985에 기술되어 있으며 본 발명과 밀접한 연관이 있다.
본 발명과 구조적으로 유사한 화합물인 로지글리타존은 하기 화학식 2로 표시되어진다.
(상기식에서 R4및 R5는 각각 독립적인 수소 원자, 알킬기 또는 치환 또는 비치환 아릴기를 나타내고, 또는 R4와 R5가 각각 근접 탄소에 부착되었을때, R4및 R5그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 벤젠고리를 형성하되, 여기서 R4및 R5로 나타내어지는 각 탄소원자는 함께 치환 또는 비치환 될 수 있다.)
그러나 로지글리타존은 혈당 강하 작용이 어느 정도 활성을 보이나 당뇨 환자에게서 자주 나타나는 고지혈증을 억제하는 지질 강하 작용은 거의 활성을 보이지 않는다. 또한 약동력학적으로 반감기가 짧기 때문에 1 일 2 회 복용의 불편함과, 비록 드물게 나타나지만 임상에서 간 독성에 의한 사망 등이 보고된 바 있어 정기적으로 간 수치를 검사해야 하는 단점을 가지고 있다.
이에 본 발명은 로지글리타존과 비교시 월등히 강력한 혈당 강하 작용과 동시에 강력한 중성 지질 강하 작용에 대한 활성을 보이면서 반감기를 현저히 개선시키고, 이 계열 약물들의 일반적인 독성인 간에 대한 독성 또한 발견되지 않는 새로운 티아졸리딘디온계 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기에 기술한 로지글라티존의 단점들을 현저히 개선시키고자 본 연구진은 다년간에 걸쳐 티아졸리딘디온계 화합물에 관한 광범위한 문헌조사와 컴퓨터를 이용한 효소와 약물상호간의 활성 부위 결합에 관한 많은 연구를 수행하였다.
본 발명자들에 의해 다년간 연구해 온 컴퓨터를 이용한 약물과 수용체간의 상관관계를 규명하는 분자설계학적 연구에 의하면, 구조적인 면에서 인슐린 저항성 당뇨병의 표적 수용체인 피피에이알 감마(PPARγ; peroxisome proliferator activated receptors)의 엑스-레이 결정구조(X-ray crystal structure)를 통하여 분자 단위 수준에서의 수용체와 작용기 간의 결합에너지 계산 등을 수행하여 당뇨병의 표적 수용체인 PPARγ에 강력하게 결합하는 우수한 신규 작용기를 가지는 새로운 형태의 약물을 개발하고자 많은 노력을 기울인 결과, 지질친화성 꼬리(liphophilic tail) 부분이 이소루신(isoleucine), 발린(valine), 루신(leucine) 등의 소수성 잔기(hydrophobic residue)로 구성되어 있음을 알게 되었으며, 포켓(pocket)의 크기는 상당히 크고 육각형 방향족 고리 화합물이 2 개 정도 붙을 수 있을 정도의 길이와 공간으로 측정되었다. 이를 토대로 최적인 수용체와 약물 간의 상관관계를 가지는 약물을 설계하게 되었으며, 그 결과 피리딘 또는 피리미딘 모핵을 가지면서 1 번 질소의 파라 위치, 즉 4 번 위치에 질소, 산소 또는 황 원자가 도입되어 있는 치환된 또는 비치환된 아릴기 구조를 도출하게 되었으며, 이들을 실험실에서 직접 제조하여 약리 독성적인 평가를 실시한 결과 본 발명의 신규하고도 우수한 티아졸리딘디온계 유도체 화합물들을 발명하게 되었다.
상기 화학식 2의 로지글리타존 화합물과 본 발명 화합물의 구조적인 차이를 비교해 보면, 화학식 2의 A1은 (a) 피리미딘 또는 (b) 피리딘 부분으로 구성되어 있다. (a) 피리미딘의 경우, C-2 위치에 아민이 결합된 형태로 되어 있으나 본 발명에서는 C-6 위치에 아민이 결합된 형태로 되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물들은 (a) 피리미딘 또는 (b) 피리딘의 C-4 위치에 산소, 질소 또는 황 원자를 가지는 치환되거나 비치환된 아릴(페닐)기를 가짐으로써 화학구조적으로 가장 안정한 형태인 파라(para) 위치에 치환기가 도입되므로 안정한 분자 에너지 구조(Molecular dynamic energy)를 가질 뿐만 아니라, 컴퓨터 설계적으로 볼 때 인슐린 저항성 당뇨병의 표적 수용체(PPARγ)의 작용부위 포켓(active site pocket)과도 가장 잘 부합되는 구조적 특징을 가짐으로써 높은 약효 활성을 가진다. 따라서 본 발명의 화합물들은 기존의 티아졸리딘디온계 화합물과는 다른 수용체-약물과의 3 차원 구조를 가짐을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 화합물들은 강력한 혈당 저하 활성 및 지질 저하 활성을 나타내어 고혈당증(hyperglycemia)의 치료 또는 예방에 잠재적으로 사용되며, 유형 Ⅱ 당뇨병(typeⅡ diabetes)의 치료에 특별히 사용되는 것이 밝혀졌다.
또한 고지혈증(hyperlipidemia), 고혈압증(hypertension), 심장 혈관의 병 및 특정의 이상 식욕 항진증을 포함하는 다른 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 사용 가능한 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1의 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
상기식에서 X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고, Y는 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아릴기를 나타내며, Z는 산소, 질소, 황 원자를 나타내고, R1및 R2는 각각 수소를 나타내거나 R1및 R2가 함께 결합을 나타낸다.
X가 탄소일 때, 즉 피리딘 모핵일 때, Y는 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아릴기를 나타낸다. 바람직하게 알킬기는 C1∼C4의 저급 알킬기를 의미하며 이는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필이고, n-부틸, 이소부틸, 3 차-부틸이며,보다 바람직하게는 에틸, 이소프로필이다.
알콕시기는 바람직하게는 C1∼C3의 저급 알콕시를 의미하며, 이는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시이고, 보다 바람직하게는 메톡시이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타내며, 바람직하게는 염소, 불소이다.
아릴기는 페닐기 또는 치환된 페닐이며, 바람직하게는 페닐기이다.
X가 질소일 때, 즉 피리미딘 모핵일 때, Y는 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 아릴기를 나타낸다. 바람직하게 알킬기는 C1∼C4의 저급 알킬기를 의미하며 이는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필이고, n-부틸, 이소부틸, 3차-부틸이며, 보다 바람직하게는 에틸, 이소프로필이다.
알콕시기는 바람직하게는 C1∼C3의 저급 알콕시를 의미하며, 이는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시이고, 보다 바람직하게는 메톡시이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타내며, 바람직하게는 염소, 불소이다.
아릴기는 페닐기 또는 치환된 페닐이며, 바람직하게는 페닐기이다.
상기 화학식 1의 화합물은 여러 토우토머 중 하나로 존재할 수 있고, 이들 모두는 본 발명에 포함된다. 또한 본 발명은 개별적 이성질체이건 또는 이성질체들의 혼합물이건 어떠한 입체 이성질체형을 모두 포함하며, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 용매화합물을 모두 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 티아졸리딘디온 부분의 염을 포함하며, 예를 들어, 알루미늄과 같은 금속염, 리튬, 나트륨, 칼륨염과 같은 알카리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알카리 토금속염 및 암모늄 또는 치환된 암모늄염, 즉 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 저급 알킬아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)-아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민과 같은 히드록시알킬아민, 비시클로헥실아민과 같은 시클로알킬아민으로 치환된 암모늄염, 또는 프로카인, 디벤질피페라진, N-벤질-β-펜에틸아민, 디히드로아비에틸아민(dehydroabiethylamine), N,N'-비스디히드로 아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 또는 피리딘, 콜리딘(collidine) 또는 퀴놀린과 같은 피리딘형의 염기와 같은 치환 암모늄을 포함한다.
또한, 적당한 산성염을 포함한다. 예로서 무기염(히드로클로리드, 술페이트, 포스페이트, 히드로브로마이드), 유기산염(말레이트(malate), 숙시네이트 (succinate), 푸마레이트(fumarate), 말레에이트(maleate), 타타레이트 (tartarate)) 및 술포네이트(메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트 등)을 포함한다.
적당한 약제학적으로 허용 가능한 용매 화합물은 수화물을 포함한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 1의 화합물은 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
(상기식에서 X, Y, Z는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 반응은 톨루엔, 벤젠, 에탄올 같은 반응 용매를 사용하며, 30∼120oC 반응온도에서 수행한다. 바람직하게는 피페리딘, 피페리디늄 아세테이트 또는 벤조에이트와 같은 적당한 촉매 존재 하에서 수행한다.
이후에 원한다면, 하기의 임의단계를 수행함으로써 적당한 전환을 수행할 수 있다.
(ⅰ) 화학식 1의 화합물의 R1및 R2가 함께 결합을 나타내는 경우, R1및 R2가 각각 수소를 나타내는 경우의 화학식 1의 화합물로 환원시키는 단계
(ⅱ) 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물로 전환시키는 단계
이러한 전환은 적절한 종래의 공정을 사용하여 수행될 수 있다. 적당한 환원 방법은 촉매 환원 또는 금속/용매 환원 시스템의 이용을 포함한다. 촉매 환원에서,사용되기에 적당한 촉매는 탄소상 팔라듐 촉매, 즉 10% 목탄상 팔라듐 촉매나 펄만 촉매인 20% 목탄상 팔라듐 히드록시드이고, 디메틸포름아미드, 메탄올, 디옥산, 에틸아세테이트과 같은 용매, 바람직하게는 메탄올 용매에서 수행될 수 있다. 적당한 금속/용매 환원 시스템은 메탄올 내 마그네슘을 포함한다.
상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 5와 화학식 6의 화합물과의 반응에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
(상기식에서 X, Y, Z는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Ra는 수소, 토실레이트 또는 메실레이트기를 나타낸다.)
(상기식에서 Rb는 히드록시기 또는 할로겐원자를 나타낸다)
Ra가 수소이고, Rb가 할로겐원자 특히, 불소원자를 나타낼 경우, 이들 사이의 반응은 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드와 같은 용매를 사용하여 25∼150℃의 온도범위에서, 적당하게는 수소화 나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에서 수행될 수 있다.
Ra가 수소이고, Rb가 히드록시기인 경우, 이들 사이의 반응은 테트라히드로퓨란과 같은 비양성자성 용매를 사용하여 실온에서 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트 같은 커플링제의 존재하에 적절하게 수행될 수 있다.
또한, Ra가 토실레이트 또는 메실레이트기이고, Rb가 히드록시기인 경우, 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매내에서, 0∼120℃의 온도에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.
Ra가 토실레이트 또는 메실레이트기인 경우의 화학식 5의 화합물은, Ra가 수소인 화합물과 토실할라이드 또는 메실할라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 6의 화합물은 공지 화합물이거나, 공지 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법으로 제조된다. 예를 들어, 4-플루오로벤즈알데히드 및 4-히드록시 벤즈알데히드는 상업적으로 이용 가능한 화합물이다.
화학식 5의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물로부터 얻을 수 있다.
(상기식에서 Rc는 이탈기를 나타낸다. 적당한 이탈기는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소원자, 또는 티오알킬기(예로서, 티오메틸기)를 포함한다.)
상기 반응에서 사용하는 용매로는, 디클로로메탄, 에탄올 또는 톨루엔, 바람직하게는 에탄올을 사용하며, 0∼120℃의 온도 범위에서 수행한다. 화학식 7의 화합물에 대해 화학식 8의 화합물을 1∼10 당량, 바람직하게는 2∼4 당량 사용한다.
화학식 7의 화합물은 하기 화학식 9 또는 하기 화학식 10의 화합물을 출발물질로 하여 적당한 반응조건에서 반응하여 얻을 수 있다.
상기 화학식에서 Rd와 Re는 이탈기를 의미한다. Rd는 할로겐 원자, 즉 불소, 염소, 브롬, 요오드 및 니트로기를 나타내며, 바람직하게는 니트로기이다.
Re는 할로겐 원자, 즉, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 나타내며, 바람직하게는불소, 염소이다.
상기 화학식 7의 화합물에서 Z가 산소 또는 황 원자일 경우, 상기 화학식 9 또는 화학식 10의 화합물을 치환되거나 비치환된 소디움 펜옥시드 또는 소디움 티오 펜옥시드와 반응시켜 상기 화학식 7의 화합물을 제조하였다. 이때 반응용매로는 테트라히드로 퓨란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 디에틸에테르를 사용하며, 보다 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드를 사용한다. 반응 온도는 0∼120℃ 범위에서 실행할 수 있으며, 바람직하게는 0∼50℃ 이고, 보다 바람직하게는 0∼25℃ 범위이다.
상기 화학식 7에서 Z가 질소 원자일 경우에는, 화학식 9 또는 화학식 10의 화합물과 치환된 또는 비치환된 아닐린을 사용하여 제조하였다. 적당한 용매로 N-부틸아민, N-메틸피롤리딘-2-온을 사용하며, 바람직하게는 N-메틸 피롤리딘-2-온을 사용한다. 반응온도는 0∼200℃ 범위에서 실행할 수 있으며, 바람직하게는 50∼ 120℃ 범위에서 반응시킨다.
지금까지 살펴본 바와 같이, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고혈당증 및 고지혈증의 치료 및 예방에 이용하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고혈압증, 심장혈관의 병 및 특정 이상 식욕항진증의 치료에 이용하기 위한 화학식 1의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물을 제공한다.
화학식 1의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물은 그 자체로서, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 약제학적 조성물을 또한 제공한다.
일반적으로 본 발명의 조성물은 주사 및 경피 흡수와 같은 경로에 의해 투여될 수 있으며, 구강 투여로 투여될 수 있다. 특히, 구강 투여를 위해 적당한 조성물은 정제 및 캡슐과 같은 단위 투여량 형태이며, 작은 주머니 내에 존재하는 분말과 같은 다른 고정된 단위 투여량 형태도 사용될 수 있다.
통상적인 약제학적 응용에 따라, 담체는 희석제, 충전제, 붕괴제, 습윤제, 윤활제, 착색제, 향미제 또는 그 외 통상적 보조제를 포함할 수 있다.
전형적인 담체는, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐폴리피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 또는 슈크로스를 포함한다.
상기 조성물은 적절하게 단위 투여량 형태로 배합된다. 이러한 단위 투여량은 활성 성분을 0.1∼1000mg, 바람직하게는 0.1∼500mg, 가장 바람직하게는 0.1∼250mg 범위의 양만큼 포함할 수 있다.
고혈당증 및 고지혈증의 치료 및 예방에 있어서, 활성 성분은 상기 언급한 바와 같이, 70kg 성인의 경우 전체 매일의 투여량이 0.1∼6000mg 이고, 일반적으로 약 1∼1500mg의 범위가 되도록 하루에 1∼6 회 투여할 수 있다.
또한 고혈압, 심장혈관의 병 및 이상 식욕 항진증을 치료하기 위한 투여량 규정 식이법은 상기 언급한 바와 같다.
비-인간 포유동물, 특히 개의 고혈당증 치료 및 예방에 있어서, 유효 활성 성분으로서 약 0.025mg/kg∼25mg/kg 범위의 양으로 보통 하루에 한번 또는 두번 경구 투여될 수 있다. 유사한 투여량 규정 식이법은 비-인간 포유동물의 고지혈증의 치료 및 예방에도 적절하다.
하기 절차 및 실시예는 본 발명을 예시하지만, 어느 경우에도 이를 제한하지 않는다.
[제조예 1]
4-펜옥시-6-클로로피리미딘
페놀(1.1g)을 디메틸포름아미드(20mL)로 녹인 용액에 수소화나트륨(60%, 805mg)을 0℃에서 서서히 첨가시켜 동온도에서 30 분간 교반한다. 반응액에 4,6-디클로로피리미딘(1.5g)을 가한 다음 25℃에서 1 시간 동안 교반한 후 포화 암모늄클로리드 수용액(20mL)를 가하였다. 에틸아세테이트(50mL)로 묽힌 다음 소금물(30mL×3)로 세척 후 유기층을 분리하여 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음 여액을 감압농축 후 에틸아세테이트/n-헥산=1/10으로 실리카겔 칼럼크로마토그라피하여 표제화합물(1.2g)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3)
6.9(1H, s), 7.15(2H, m), 7.35(1H, m), 7.6(2H, m), 8.6(1H, s)
[제조예 2]
2-[N-메틸-N-(6(4-펜옥시)-피리미딘일)아미노]에탄올
4-펜옥시-6-클로로-피리미딘(1.8g)을 에탄올(30mL)에 녹인 용액에 2-메틸아미노에탄올(1g)을 가한 다음 24 시간 환류교반시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트(50mL)로 묽힌 다음 소금물(30mL×3)로 세척 후 유기층을 분리하여 건조(MgSO4), 여과한 후 여액을 감압농축하여 에틸아세테이트/n-헥산=1/1로 실리카겔 칼럼크로마토그라피하여 표제화합물(1.5g)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.05(3H, s), 3.7(2H, m), 3.85(2H, m), 5.85(1H, s), 7.15(2H, m), 7.25(1H, m), 7.45(2H, m), 8.20(1H, s)
[제조예 3]
4-[2-(N-메틸-N-(6(4-펜옥시)-피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
2-[N-메틸-(6-(4-펜옥시)-피리미딘일)아미노]에탄올(1.02g)을 디메틸포름아미드 (40mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨(60%, 333mg)을 0℃에서 서서히 첨가시키고 동온도에서 30 분간 교반시켰다. 여기에 4-플루오로벤즈알데히드 (770mg)을 천천히적가시켰다. 25℃에서 5 시간 동안 교반시키고 포화 암모늄 클로리드 수용액(20mL)를 가한 후 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출 후 분리된 유기층을 건조시켜(MgSO4) 여과한 다음 여액을 감압농축시켜 에틸아세테이트/n-헥산=1/3으로 실리카겔 칼럼크로마토그라피하여 표제 화합물(1g)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.15(3H, s), 4.06(2H, m), 4.29(2H, m), 5.9(1H, s), 7.01(2H, m), 7.13(2H, m), 7.28(2H, m), 7.42(2H, m), 7.85(2H, m), 8.33(1H, s), 9.91(1H, s)
[제조예 4]
4-아닐린일-6-클로로피리미딘
N-메틸피롤리딘-2-온(20mL)에 4,6-디클로로피리미딘(1g)과 아닐린(746mg)을 가한 다음 120℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응액을 실온으로 식힌 다음 에틸아세테이트(30mL)와 소금물(30mL)을 가한 다음 30 분간 교반시킨 후 유기층을 분리하고 건조(MgSO4), 여과한 다음 감압농축시켜 에틸아세테이트/n-헥산=1/5으로 실리카겔 칼럼크로마토그라피하여 표제 화합물(950mg)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3)
6.72(1H, s), 7.28(1H, m), 7.33(2H, m), 7.45(2H, m), 7.65(1H, s), 8.46(1H, s)
[제조예 5]
4-펜옥시-2-클로로 피리딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-클로로-4-니트로 피리딘(2.5g) 및 페놀(1.3g)을 사용하여 표제화합물(1.2g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
6.81(1H, m), 6.83(1H, s), 7.12(2H, m), 7.29(1H, m), 7.45(2H, m), 8.24(1H, d)
[제조예 6]
4-(4-플루오로)펜옥시-6-클로로 피리미딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4,6-디클로로 피리미딘(2.5g) 및 4-플루오로 페놀(2.3g)을 사용하여 표제화합물(2.0g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
6.93(1H, s), 7.11(4H, m), 8.58(1H, s), 7.29(1H, m), 7.45(2H, m), 8.24(1H, d)
[제조예 7]
4-(4-클로로)펜옥시-6-클로로 피리미딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4,6-디클로로 피리미딘(2.5g) 및 4-클로로 페놀(2.2g)을 사용하여 표제화합물(2.1g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
6.95(1H, s), 7.09(2H, m), 7.41(2H, m), 8.58(1H, s)
[제조예 8]
4-(4-메톡시)펜옥시-6-클로로 피리미딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4,6-디클로로 피리미딘(2.5g) 및 4-메톡시 페놀(2.3g)을 사용하여 표제화합물(2.1g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.85(3H, s), 6.90(1H, m), 6.98(2H, m), 7.07(2H, m), 8.60(1H, s)
[제조예 9]
4-(4-에톡시)펜옥시-6-클로로 피리미딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4,6-디클로로 피리미딘(2.5g) 및 4-에톡시 페놀(2.3g)을 사용하여 표제화합물(1.8g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.33(3H, m), 3.98(2H, m), 4.25(2H, m), 6.91(1H, m), 6.98(2H, m), 7.13(21H, m), 8.56(1H, s)
[제조예 10]
4-(4-이소프로폭시)펜옥시-6-클로로 피리미딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4,6-디클로로 피리미딘(2.5g) 및 4-이소프로폭시 페놀(2.3g)을 사용하여 표제화합물(1.9g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.38(6H, s), 4.05(1H, m), 6.94(1H, s), 6.94(2H, m), 7.11(2H, m), 8.63(1H, s)
[제조예 11]
4-(4-메틸)펜옥시-6-클로로 피리미딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 파라크레졸(5.2g)을 사용하여 표제화합물(3.5g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
2.35(3H, s), 6.94(1H, s), 6.97(2H, m), 7.08(2H, m), 8.64(1H, s)
[제조예 12]
4-(4-에틸)펜옥시-6-클로로 피리미딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-에틸페놀(3.5g)을 사용하여 표제화합물(2.8g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.24(3H, m), 4.25(2H, m), 6.96(1H, s), 7.45(3H, m), 7.68(2H, m), 8.71(1H, s)
[제조예 13]
4-(4-이소프로필)펜옥시-6-클로로 피리미딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-이소프로필페놀(3.0g)을 사용하여 표제화합물(2.5g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.33(6H, s), 3.12(1H, m), 6.92(1H, s), 6.99(2H, m), 7.04(2H, m), 8.65(1H, s)
[제조예 14]
4-(4-페닐)펜옥시-6-클로로 피리미딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-페닐페놀(2.7g)을 사용하여 표제화합물(2.1g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
6.99(1H, s), 7.25(2H, m), 7.41(1H, m), 7.48(2H, m), 7.61(2H, m), 7.68(2H, m), 8.64(1H, s)
[제조예 15]
4-티오펜옥시-6-클로로피리미딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 티오페놀(2.9g)을 사용하여 표제화합물(2.1g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
6.83(1H, s), 7.42(3H, m), 7.63(2H, s), 8.35(1H, s)
[제조예 16]
4-(4-플루오로)-펜옥시-2-클로로 피리딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-플루오로 페놀(5.2g)을 사용하여 표제화합물(2.9g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
6.79(2H, m), 7.08(2H, m), 7.15(2H, m), 8.26(1H, m)
[제조예 17]
4-(4-클로로)펜옥시-2-클로로 피리딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-클로로 페놀(3.9g)을 사용하여 표제화합물(3.2g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
6.79(2H, m), 7.05(2H, m), 7.42(2H, m), 8.25(1H, m)
[제조예 18]
4-(4-메톡시)펜옥시-6-클로로 피리딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-메톡시레놀(4.6g)을 사용하여 표제화합물(3.8g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.75(3H, s), 6.77(2H, m), 7.09(2H, m), 7.45(2H, m), 8.29(1H, m)
[제조예 19]
4-(4-이소프로필)펜옥시-2-클로로 피리딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-이소프로필페놀(3.8g)을 사용하여 표제화합물(3.0g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.29(6H, s), 3.12(1H, m), 6.8(2H, m), 7.13(2H, m), 7.52(2H, m), 8.25(1H, m)
[제조예 20]
4-티오펜옥시-2-클로로 피리딘
제조예 1에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 티오페놀(2.9g)을 사용하여 표제화합물(2.3g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
6.19(3H, m), 7.11(2H, m), 7.23(1H, d), 7.36(1H, s), 8.75(1H, d), 8.75(1H, d)
[제조예 21]
4-아닐린일-6-클로로 피리딘
제조예 4에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-클로로-4-니트로 피리딘(3.2g) 및 아닐린(5.7g)을 사용하여 표제화합물(3.8g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
6.56(2H, m), 6.68(1H, m), 6.96(2H, m), 7.08(2H, m), 8.64(1H, d)
[제조예 22]
2-[N-메틸-N-(4-아닐린일)-6-(피리미딘일) 아미노]에탄올
제조예 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-아닐린일-6-클로로 피리미딘(1.5g) 및 2-메틸 아미노 에탄올(10g)을 사용하여 표제 화합물(1.2g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.05(3H, s), 3.68(2H, m), 3.85(2H, m), 6.72(1H, s), 7.30(1H, m),7.33(2H, m),7.45(2H, m), 7.65(1H, s), 8.46(1H, s)
[제조예 23]
2-[N-메틸-N-(2-(4-펜옥시)-피리딘일)아미노]에탄올
2-메틸 아미노 에탄올(20mL) 및 4-펜옥시-2-클로로 피리딘(1.05g)의 용액을 120℃ 4 시간 동안 교반시켰다. 냉각 후 에틸아세테이트(50mL)로 묽힌 후 소금물(20mL×3), 물(20mL×2)로 세척 후 건조시켜(MgSO4) 여과한 다음 감압농축하여 잔사를 에틸아세테이트/n-헥산=2/3으로 칼럼 크로마토그라피하여 표제화합물(1.01g)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.0(3H, s), 3.74(2H, m), 3.85(2H, m), 6.07(1H, s), 6.24(1H, m), 7.09(2H, m), 7.25(2H, m), 7.44(2H, m), 7.94(1H, d)
[제조예 24]
2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-플루오로)펜옥시)-피리미딘일)아미노]에탄올
제조예 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-(4-플루오로)펜옥시-6-클로로 피리미딘(2.5g) 및 2-메틸 아미노 에탄올(20mL)을 사용하여 표제화합물(2.1g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.07(3H, s), 3.78(2H, m), 3.86(2H, m), 5.88(1H, s), 7.11(4H, m), 8.25(1H, s)
[제조예 25]
2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-클로로)펜옥시)-피리미딘일)아미노]에탄올
제조예 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-(4-클로로)펜옥시-6-클로로 피리미딘(3.2g) 및 2-메틸 아미노 에탄올(30mL)을 사용하여 표제화합물(3.15g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.08(3H, s), 3.80(2H, m), 3.88(2H, m), 5.91(1H, s), 7.09(2H, m), 7.37(2H, m), 8.26(1H, s)
[제조예 26]
2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-메톡시)펜옥시)-피리미딘일)아미노]에탄올
제조예 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-(4-메톡시)펜옥시-6-클로로 피리미딘(3.2g) 및 2-메틸 아미노 에탄올(30mL)을 사용하여 표제화합물(3.02g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.05(3H, s), 3.79(2H, m), 3.83(3H, m), 3.87(2H, m), 5.84(1H, s), 6.29(2H, m), 7.06(2H, m), 8.27(1H, s)
[제조예 27]
2-[N-메틸-N-(6-(4-(4에톡시)펜옥시)-피리미딘일)아미노]에탄올
제조예 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-(4-에톡시)펜옥시-6-클로로 피리미딘(950mg)및 2-메틸 아미노 에탄올(20mL)을 사용하여 표제화합물(930mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.35(3H, m), 3.01(3H, s), 3.79(2H, m), 3.81(2H, m), 5.91(1H, s), 6.90(2H, m), 7.13(2H, m), 8.31(1H, s)
[제조예 28]
2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로폭시)펜옥시)-피리미딘일)아미노]에탄올
제조예 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-(4-이소프로폭시)펜옥시-6-클로로 피리미딘(900mg) 및 2-메틸 아미노 에탄올(10mL)을 사용하여 표제화합물(1860mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.37(6H, s), 3.04(3H, s), 3.78(2H, m), 3.85(2H, m), 4.05(1H, m), 5.86(1H, s), 6.92(2H, m), 7.08(2H, m), 8.30(1H, s)
[제조예 29]
2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-에틸)펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올
제조예 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-(4-에틸)펜옥시-6-클로로 피리미딘(1.1g) 및 2-메틸 아미노 에탄올(20mL)을 사용하여 표제화합물(1.05g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.33(2H, m), 3.11(3H, s), 3.73(1H, m), 3.81(2H, m), 3.89(2H, m), 4.22(2H, m), 5.88(1H, s), 7.23(2H, m), 7.31(2H, m), 8.29(1H, s)
[제조예 30]
2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-메틸)펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올
제조예 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-(4-메틸)펜옥시-6-클로로 피리미딘(350mg) 및 2-메틸 아미노 에탄올(10mL)을 사용하여 표제화합물(360mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
2.40(3H, s), 3.04(3H, s), 3.83(2H, m), 3.88(2H, m), 5.93(1H, s), 7.18(2H, m), 7.38(2H, m), 8.35(1H, s)
[제조예 31]
2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올
제조예 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-(4-이소프로필)펜옥시-6-클로로 피리미딘(1.1g) 및 2-메틸 아미노 에탄올(10mL)을 사용하여 표제화합물(1.03g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.32(6H, s), 3.01(3H, s), 3.12(1H, m), 3.78(2H, m), 3.89(2H, m), 6.04(1H, s), 7.44(3H, m), 7.68(2H, m), 8.39(1H, s)
[제조예 32]
2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-페닐)펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올
제조예 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-(4-페닐)펜옥시-6-클로로 피리미딘(870mg) 및 2-메틸 아미노 에탄올(15mL)을 사용하여 표제화합물(920mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.09(3H, s), 3.81(2H, m), 3.89(2H, m), 5.95(1H, s), 7.21(2H, m), 7.36(1H, m), 7.46(2H, m), 7.63(4H, m), 8.30(1H, s)
[제조예 33]
2-[N-메틸-N-(6-(4-티오펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올
제조예 2에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-4-티오펜옥시-6-클로로 피리미딘(1.2g) 및 2-메틸 아미노 에탄올(20mL)을 사용하여 표제화합물(1.05g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.03(3H, s), 3.79(2H, m), 3.88(2H, m), 6.01(1H, s), 7.43(3H, m), 7.61(2H, m),8.35(1H, s)
[제조예 34]
2-[N-메틸-N-(2-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리딘일)아미노]에탄올
제조예 23에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-(4-플루오로)펜옥시-2-클로로 피리딘(1.25g) 및 2-메틸 아미노 에탄올(20mL)을 사용하여 표제화합물(1.1g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
2.98(3H, s), 3.54(2H, m), 3.73(2H, m), 6.01(1H, s), 6.16(1H, m), 7.07(4H, m), 7.97(1H, s)
[제조예 35]
2-[N-메틸-N-(2-(4-(4-클로로)펜옥시)피리딘일)아미노]에탄올
제조예 23에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-(4-클로로)펜옥시-2-클로로 피리딘(2.5g) 및 2-메틸 아미노 에탄올(20mL)을 사용하여 표제화합물(2.1g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
2.99(3H, s), 3.51(2H, m), 3.81(2H, m), 5.99(1H, s), 6.20(1H, m), 7.13(4H, m), 7.99(1H, s)
[제조예 36]
2-[N-메틸-N-(2-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리딘일)아미노]에탄올
제조예 23에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-(4-메톡시)펜옥시-2-클로로 피리딘(1.15g) 및 2-메틸 아미노 에탄올(15mL)을 사용하여 표제화합물(1.13g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.03(3H, s), 3.75(3H, s), 3.49(2H, m), 3.78(2H, m), 6.08(1H, s), 6.19(1H, m), 7.18(4H, m), 7.96(1H, s)
[제조예 37]
2-[N-메틸-N-(2-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리딘일)아미노]에탄올
제조예 23에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-(4-이소프로필)펜옥시-2-클로로 피리딘(2.13g) 및 2-메틸 아미노 에탄올(15mL)을 사용하여 표제화합물(2.03g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.30(6H, s), 2.98(3H, s), 3.13(2H, m), 3.53(2H, m), 3.91(2H, m), 5.96(1H, s), 6.31(1H, m), 7.03(2H, m), 7.15(2H,m), 8.01(1H, s)
[제조예 38]
2-[N-메틸-N-(2-(4-티오펜옥시)피리딘일)아미노]에탄올
제조예 23에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-티오펜옥시-2-클로로 피리딘(1.18g) 및 2-메틸 아미노 에탄올(18mL)을 사용하여 표제화합물(1.13g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
2.99(3H, s), 3.58(2H, m), 3.91(2H, m), 6.49(1H, d), 6.58(1H, s), 7.04(1H, m), 7.13(4H, m), 8.18(1H, m)
[제조예 39]
2-[N-메틸-N-(2-(4-아닐린일)피리딘일)아미노]에탄올
제조예 23에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 4-아닐린일-6-클로로 피리딘(1.34g) 및 2-메틸 아미노 에탄올(30mL)을 사용하여 표제화합물(1.25g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.01(3H, s), 4.05(2H, m), 4.31(2H, m), 5.91(2H, m), 6.61(2H, m), 6.68(1H, m), 7.08(2H, m), 7.99(1H, d)
[제조예 40]
4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-아닐린일)피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(6-(4-아닐린일)피리미딘일)아미노]에탄올(1.34g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(1.13g)을 사용하여 표제화합물(980mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.08(3H, s), 4.02(2H, m), 4.27(2H, m), 5.87(1H, s), 6.76(1H, broad s), 7.01(2H, m), 7.16(1H, m), 7.29(2H, m), 7.36(2H, m), 7.84(2H, m), 8.27(1H, s), 9.89(1H, s)
[제조예 41]
4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(2-(4-펜옥시)피리딘일)아미노]에탄올(1.54g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(1.13g)를 사용하여 표제화합물(1g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.09(3H, s), 4.02(2H, m), 4.29(2H, m), 6.09(1H, s), 6.19(1H, m), 7.01(2H, m), 7.09(2H, m), 7.23(1H, m), 7.40(2H, m), 7.84(2H, m), 8.04(1H, s), 9.99(1H, s)
[제조예 42]
4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올(920mg) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(800mg)를 사용하여 표제화합물(570mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.16(3H, s), 4.07(2H, m), 4.31(2H, m), 5.91(1H, s), 7.01(2H, m), 7.11(5H, m), 7.85(2H, m), 8.31(1H, s), 9.91(1H, s)
[제조예 43]
4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-클로로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-클로로)펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올(1.03g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(880mg)를 사용하여 표제화합물(870mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.17(3H, s), 4.07(2H, m), 4.31(2H, m), 5.93(1H, s), 7.01(2H, m), 7.09(2H, m), 7.37(2H, m), 7.84(2H, m), 8.31(1H, s), 9.90(1H, s)
[제조예 44]
4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올(530mg) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(430mg)를 사용하여 표제화합물(490mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.14(3H, s), 3.83(3H, s), 4.06(2H, m), 4.29(2H, m), 5.86(1H, s), 7.02(6H, m), 7.84(2H, m), 8.32(1H, s), 9.91(1H, s)
[제조예 45]
4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-에톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올(3.42g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(2.94g)를 사용하여 표제화합물(3.1g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.32(3H, m), 3.10(3H, s), 3.85(2H, m), 4.03(2H, m), 4.17(2H, m), 5.75(1H, s), 7.05(6H, m), 7.93(2H, m), 8.41(1H, s), 9.89(1H, s)
[제조예 46]
4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로폭시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로폭시)펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올(3.65g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(2.95g)를 사용하여 표제화합물(3.42g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.37(6H, s), 3.11(3H, s), 4.02(3H, m), 4.25(2H, m), 5.83(1H, s), 7.05(6H, m), 7.85(2H, m), 8.35(1H, s), 9.87(1H, s)
[제조예 47]
4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-에틸)펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올(3.12g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(3.01g)를 사용하여 표제화합물(2.94g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.34(3H, m), 3.15(3H, s), 3.75(1H, m), 4.01(4H, m), 4.26(4H, m), 4.26(2H, m), 5.83(1H, s), 7.08(2H, m), 7.15(2H, m), 7.26(2H, m), 7.89(2H, m), 8.35(1H, s), 9.88(1H, s)
[제조예 48]
4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-메틸)펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올(1.03g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(920mg)를 사용하여 표제화합물(1.01g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
2.41(3H, s), 2.97(3H, s), 3.94(2H, m), 4.24(2H, m), 5.94(1H, s), 7.03(2H, m), 7.23(2H, m), 7.46(2H, m), 7.83(2H, m), 8.31(1H, s), 9.93(1H, s)
[제조예 49]
4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올(1.34g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(1.24g)를 사용하여 표제화합물(1.15g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.29(6H, s), 3.18(3H, s), 3.21(1H, m), 3.99(2H, m), 4.35(2H, m), 5.95(1H, s), 6.95(2H, m), 7.45(3H, m), 7.65(2H, m), 7.84(2H, m), 8.47(1H, s), 9.92(1H, s)
[제조예 50]
4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-페닐)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(6-(4-(4-페닐)펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올(980mg) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(920mg)를 사용하여 표제화합물(897mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.19(3H, s), 4.08(2H, m), 4.31(2H, m), 5.97(1H, s), 7.01(2H, m), 7.21(2H, m), 7.36(1H, m), 7.46(2H, m), 7.61(4H, m), 7.84(2H, m), 8.36(1H, s)
[제조예 51]
4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-티오펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(6-(4-티오펜옥시)피리미딘일)아미노]에탄올(1.4g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(1.1g)를 사용하여 표제화합물(1.25g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
2.96(3H, s), 3.96(2H, m), 4.21(2H, m), 5.91(1H, s), 6.96(2H, m), 7.46(3H, m), 7.62(2H, m), 7.85(2H, m), 8.41(1H, s), 9.90(1H, s)
[제조예 52]
4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(2-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리딘일)아미노)]에탄올(1.36g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(1.25g)를 사용하여 표제화합물(1.12g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.15(3H, s), 4.08(2H, m), 4.33(2H, m), 5.93(1H, s), 6.16(1H, m), 7.01(2H, m), 7.13(5H, m), 7.88(2H, m), 8.33(1H, s), 9.95(1H, s)
[제조예 53]
4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-클로로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(2-(4-(4-클로로)펜옥시)피리딘일)아미노)]에탄올(1.57g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(1.25g)를 사용하여 표제화합물(1.25g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.18(3H, s), 4.05(2H, m), 4.30(2H, m), 5.99(1H, s), 6.21(1H, m), 7.01(2H, m), 7.09(2H, m), 7.35(2H, m), 7.88(2H, s), 8.33(1H, s), 9.95(1H, s)
[제조예 54]
4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(2-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리딘일)아미노)]에탄올(925mg) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(820mg)를 사용하여 표제화합물(910g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.07(3H, s), 3.73(3H, s), 4.05(2H, m), 4.31(2H, m), 6.13(1H, s), 6.19(1H, m), 7.03(2H, m), 7.09(2H, m), 7.25(2H, m), 7.43(2H, m), 7.89(2H, m), 8.01(1H, s), 9.94(1H, s)
[제조예 55]
4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(2-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리딘일)아미노]에탄올(4.25g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(3.9g)를 사용하여 표제화합물(4.13g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.32(6H, s), 3.01(3H, s), 3.14(1H, m), 4.01(2H, m), 4.35(2H, m), 6.05(1H, s), 6.16(1H, m), 7.07(2H, m), 7.11(2H, m), 7.21(1H, m), 7.31(4H, m), 8.11(1H, s), 9.91(1H, s)
[제조예 56]
4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-티오펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(2-(4-티오펜옥시)피리딘일)아미노)]에탄올(5.74g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(4.95g)를 사용하여 표제화합물(5.23g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.04(3H, s), 4.03(2H, m), 4.31(2H, m), 6.45(1H, s), 6.54(1H, s), 6.98(4H, m), 7.14(4H, m), 7.75(2H, m), 8.18(1H, d), 9.87(1H, s)
[제조예 57]
4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-아닐린일)피리딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드
제조예 3에서 사용된 것과 유사한 절차에 따라 2-[N-메틸-N-(2-(4-아닐린일)피리딘일)아미노]에탄올(3.84g) 및 4-플루오로 벤즈알데히드(3.2g)를 사용하여 표제화합물(3.19g)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.01(3H, s), 4.08(2H, m), 4.29(2H, m), 5.88(2H, m), 6.52(3H, m), 7.01(4H, m),7.70(2H, m), 7.96(1H, d), 9.93(1H, s)
[실시예 1]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드(780mg)을 에탄올(30mL)에 녹인 용액에 피페리딘(0.3g), 2,4-티아졸리딘디온(0.4g)을 가한후 24시간 환류교반 시켰다. 반응액을 25℃로 냉각시킨후 용매를 감압농축하여 제거하고 디클로로메탄/메탄올=50/1로 실리카겔 칼럼크로마토그라피하여 표제화합물(720mg)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.15(3H, s), 4.04(2H, m), 4.27(2H, m), 5.90(1H, s), 6.99(2H, m), 7.14(2H, m), 7.26(1H, m), 7.44(4H, m), 7.81(1H, s), 8.33(1H, broad s), 8.39(1H, s)
m.p : 185oC
[실시예 2]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-아닐린일)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
촉매량의 피페리디늄 아세테이트를 함유하는 톨루엔(60mL) 내 2,4-티아졸리딘디온(120mg) 및 4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-아닐린일)피리미딘일)아미노)에톡시]벤즈알데히드(280mg)의 용액을 4 시간 동안 딘 앤 스타아크 장치에서 환류교반 시켰다. 혼합물을 냉각시키고 여과한 후 여과된 고형물을 건조시켜 표제화합물(250mg)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.04(3H, s), 3.92(2H, m), 4.23(2H, m), 5.88(1H, s), 6.91(1H, m), 7.12(2H, m), 7.26(2H, m), 7.57(4H, m), 7.74(1H, s), 8.18(1H, s), 9.09(1H, s)
[실시예 3]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 1에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 41의 화합물(340mg)로 부터 표제화합물(300mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.09(3H, s), 4.01(2H, m), 4.25(2H, m), 6.69(1H, s), 6.19(1H, s), 6.98(2H, m), 7.09(2H, m), 7.22(1H, m), 7.42(4H, m), 7.76(1H, s), 8.05(1H, s)
m.p : 187oC
[실시예 4]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 2에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 42의 화합물(280mg)로부터표제화합물(270mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.10(3H, s), 3.96(2H, m), 4.25(2H, m), 6.15(1H, s), 7.21(6H, m), 7.54(2H, m), 7.73(1H, s), 8.18(1H, s)
m.p : 175oC
[실시예 5]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-클로로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 1에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 43의 화합물(340mg)로부터 표제화합물(310mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.11(3H, s), 3.96(2H, m), 4.26(2H, m), 6.19(1H, s), 7.08(2H, m), 7.18(2H, m), 7.44(2H, m), 7.56(2H, m), 7.73(1H, s), 8.19(1H, s)
m.p : 178oC
[실시예 6]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 1에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 44의 화합물(290mg)로부터표제화합물(230mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.13(3H, s), 3.83(3H, m), 4.04(2H, m), 4.26(2H, m), 5.86(1H, s), 7.01(6H, m), 7.46(2H, m), 7.81(1H, s), 8.32(1H, s), 8.68(1H, broad s)
m.p : 180oC
[실시예 7]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 1에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 45의 화합물(210mg)로부터 표제화합물(190mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.31(3H, m), 3.15(3H, s), 3.97(2H, m), 4.08(2H, m), 4.23(2H, m), 5.74(1H, s), 7.08(6H, m), 7.51(2H, m), 7.85(1H, s), 8.36(1H, s), 8.71(1H, broad s)
m.p : 183oC
[실시예 8]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로폭시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 1에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 46의 화합물(250mg)로부터표제화합물(210mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.38(6H, s), 3.18(3H, s), 4.05(3H, m), 4.28(2H, m), 5.83(1H, s), 7.04(6H, m), 7.51(2H, m), 7.79(1H, s), 8.30(1H, s), 8.69(1H, s)
[실시예 9]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 2에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 47의 화합물(210mg)로부터 표제화합물(190mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
1.35(3H, m), 3.15(3H, s), 3.75(1H, m), 4.05(2H, m), 4.25(2H, m), 4.28(4H, m), 5.75(1H, s), 7.02(6H, m), 7.56(2H, m), 7.80(1H, s), 8.39(1H, s), 8.69(1H, s)
[실시예 10]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 2에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 48의 화합물(195mg)로부터 표제화합물(180mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
2.36(3H, s), 3.11(3H, s), 3.94(2H, m), 4.21(2H, m), 5.88(1H, s), 6.93(2H, m), 7.48(4H, m), 7.68(2H, m), 7.88(1H, s), 8.44(1H, s)
[실시예 11]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 2에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 49의 화합물(250mg)로부터 표제화합물(210mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
1.31(6H, s), 2.99(3H, s), 3.99(2H, m), 4.21(2H, m), 5.93(1H, s), 6.95(2H, m), 7.44(4H, m), 7.65(2H, m), 7.75(1H, s), 8.28(1H, s)
m.p : 187oC
[실시예 12]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-페닐)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 2에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 50의 화합물(440mg)로부터 표제화합물(410mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.10(3H, s), 3.99(2H, m), 4.23(2H, m), 5.87(1H, s), 6.95(2H, m), 7.16(2H, m),7.39(1H, m), 7.41(4H, m), 7.56(4H, m), 7.72(1H, s), 8.26(1H, s)
[실시예 13]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-티오펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 2에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 51의 화합물(390mg)로부터 표제화합물(340mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3)
2.98(3H, s), 3.97(2H, m), 4.20(2H, m), 5.91(1H, s), 6.94(2H, m), 7.46(4H, m), 7.62(2H, m), 7.81(1H, s), 8.41(1H, s)
[실시예 14]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 2에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 52의 화합물(380mg)로부터 표제화합물(320mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.11(3H, s), 4.05(2H, m), 4.28(2H, m), 5.98(1H, s), 6.14(1H, m), 7.05(2H, m), 7.15(5H, m), 7.78(1H, s), 7.88(2H, m), 8.35(1H, s)
[실시예 15]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-클로로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 2에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 53의 화합물(320mg)로부터 표제화합물(280mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.05(3H, s), 4.05(2H, m), 4.29(2H, m), 5.95(1H, s), 6.19(1H, m), 7.03(2H, m), 7.11(2H, m), 7.35(2H, m), 7.75(1H, s), 7.89(2H, m), 8.31(1H, s)
[실시예 16]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 1에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 54의 화합물(540mg)로부터 표제화합물(510mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.07(3H, s), 3.75(3H, s), 4.03(2H, m), 4.27(2H, m), 6.67(1H, s), 6.18(1H, s), 6.97(2H, m), 7.08(2H, m), 7.23(1H, m), 7.44(4H, m), 7.74(1H, s), 8.12(1H, s)
[실시예 17]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 2에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 55의 화합물(670mg)로부터 표제화합물(610mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
1.33(6H, s), 3.01(3H, s), 3.13(1H, m), 3.99(2H, m), 4.29(2H, m), 6.10(1H, m), 6.21(1H, m), 6.96(2H, m), 7.10(2H, m), 7.41(4H, m), 7.73(1H, s), 8.07(1H, s)
[실시예 18]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-티오펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 1에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 56의 화합물(240mg)로부터 표제화합물(220mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
2.97(3H, s), 3.98(2H, m), 4.24(2H, m), 6.01(1H, s), 6.17(1H, s), 6.89(2H, m), 7.09(2H, m), 7.21(1H, m), 7.45(4H, m), 7.71(1H, s), 8.15(1H, s)
[실시예 19]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-아닐린일)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 1에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 제조예 57의 화합물(390mg)로부터 표제화합물(330mg)을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
2.99(3H, s), 4.03(2H, m), 4.29(2H, m), 5.89(2H, m), 6.46(2H, m), 6.68(3H, m), 7.03(2H, m), 7.19(2H, m), 7.73(1H, s), 7.98(1H, d)
[실시예 20]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온(1.5g)을 디메틸 포름 아미드(100mL)에 녹인 용액에 목탄(1.5g)상 20% 팔라듐히드록시드 존재하에 수소 기류(1atm)에서 24 시간 교반시켰다. 반응액을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 감압농축하여 디클로로메탄/메탄올=50/1로 실리카겔 칼럼크로마토그라피하여 표제 화합물(1.1g)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.11(1H, m), 3.15(3H, s), 3.45(1H, m), 4.02(2H, m), 4.15(2H, m), 4.53(1H, m), 5.91(1H, s), 6.83(2H, s), 7.15(4H, m), 7.24(1H, m), 7.45(2H, m), 8.07(1H, broad s), 8.33(1H, s)
m.p : 145oC
[실시예 21]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-아닐린일)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 2의 화합물(1.1g)로부터 표제 화합물(950mg)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.04(3H, s), 3.28(2H, m), 3.87(2H, m), 4.10(2H, m), 4.81(1H, m), 5.87(1H, s), 6.87(2H, m), 7.15(2H, m), 7.26(3H, m), 7.57(2H, m), 8.17(1H, s), 9.03(1H, s)
[실시예 22]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 3의 화합물(930mg)로부터 표제 화합물(900mg)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.08(3H, s), 3.12(1H, m), 3.45(1H, m), 3.96(2H, m), 4.14(2H, m), 4.51(1H, m), 6.08(1H, s), 6.17(1H, s), 6.83(2H, m), 7.11(4H, m), 7.23(1H, m), 7.42(2H, m), 8.04(1H, s)
m.p : 152oC
[실시예 23]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 4의 화합물(1.4g)로부터 표제 화합물(1.1g)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.05(3H, s), 3.13(1H, m), 3.43(1H, m), 3.98(2H, m), 4.28(2H, m), 4.58(1H, m), 6.13(1H, s), 7.23(6H, m), 7.57(2H, m), 8.19(1H, s)
m.p ; 143oC
[실시예 24]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-클로로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 5의 화합물(1.2g)로부터 표제 화합물(1g)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.13(3H, s), 3.15(1H, m), 3.41(1H, m), 3.99(2H, m), 4.31(2H, m), 4.52(1H, m), 6.14(1H, s), 7.09(2H, m), 7.18(2H, m), 7.45(2H, m), 7.58(2H, m), 8.21(1H,s)
m.p : 151oC
[실시예 25]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 6의 화합물(1.3g)로부터 표제 화합물(1.1g)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3)
3.16(3H, s), 3.46(1H, m), 3.83(3H, s), 4.01(2H, m), 4.19(2H, m), 4.51(1H, m), 5.85(1H, s), 7.02(8H, m), 8.31(1H, s), 8.33(1H, broad s)
m.p : 148oC
[실시예 26]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 7의 화합물(1.5g)로부터 표제 화합물(1g)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.34(3H, m), 3.13(3H, s), 3.41(1H, m), 3.81(2H, m), 4.08(2H, m), 4.21(2H, m), 4.53(1H, m), 5.75(1H, s), 7.03(8H, m), 8.35(1H, s), 8.37(1H, s), 8.34(1H, broad s)
[실시예 27]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로폭시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 8의 화합물(1.8g)로부터 표제 화합물(1.3g)을 얻었다.
1H NMR δ(CDCl3)
1.38(6H, s), 3.15(3H, s), 3.46(1H, m), 3.82(1H, m), 4.04(1H, m), 4.09(2H, m), 4.25(2H, m), 4.59(1H, m), 5.79(1H, s), 7.05(8H, m), 8.37(1H, s), 8.34(1H, broad s)
[실시예 28]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 9의 화합물(1.4g)로부터 표제 화합물(1.1g)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
1.38(3H, m), 3.17(3H, s), 3.47(2H, m), 3.75(1H, m), 4.02(2H, m), 4.18(4H, m), 4.25(2H, m), 4.54(1H, m), 5.78(1H, s), 7.04(8H, m), 8.34(1H, s), 8.38(1H, s)
[실시예 29]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 10의 화합물(1.5g)로부터 표제 화합물(1.2g)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
2.38(3H, s), 3.11(1H, m), 3.18(3H, s), 3.44(1H, m), 4.08(2H, m), 4.21(2H, m), 4.58(1H, m), 5.91(1H, s), 6.89(2H, m), 7.13(2H, m), 7.43(2H, m), 7.63(2H, m), 8.31(1H, s), 8.78(1H, s)
[실시예 30]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 11의 화합물(1.4g)로부터 표제 화합물(1.3g)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
1.28(6H, s), 3.10(1H, m), 3.18(3H, s), 3.44(1H, m), 4.09(2H, m), 4.21(2H, m), 4.53(1H, m), 5.84(1H, s), 6.88(2H, m), 7.15(2H, m), 7.23(2H, m), 7.48(2H, m), 8.31(1H, s), 8.75(1H, s)
m.p : 153oC
[실시예 31]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-페닐)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 12의 화합물(1.5g)로부터 표제 화합물(1.25g)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.12(1H, m), 3.16(3H, s), 3.42(1H, m), 4.02(2H, m), 4.19(2H, m), 4.51(1H, m), 5.95(1H, s), 6.83(2H, m), 7.13(2H, m), 7.21(2H, m), 7.36(1H, m), 7.45(2H, m), 7.61(4H, m), 8.34(1H, s), 8.71(1H, broad s)
[실시예 32]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-티오펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 13의 화합물(1.9g)로부터 표제 화합물(1.6g)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
2.99(3H, s), 3.13(1H, m), 3.45(1H, m), 3.99(2H, m), 4.21(2H, m), 4.58(1H, m), 5.93(1H, s), 6.95(2H, m), 7.48(4H, m), 7.63(2H, m), 8.41(1H, s)
[실시예 33]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 14의 화합물(1.2g)로부터 표제 화합물(1.1g)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.08(3H, s), 3.11(1H, m), 3.40(1H, m), 4.08(2H, m), 4.33(2H, m), 4.54(1H, m), 5.96(1H, s), 6.15(1H, m), 7.06(2H, m), 7.17(5H, m), 7.84(2H, m), 8.39(1H, s)
[실시예 34]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-클로로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 15의 화합물(1.3g)로부터 표제 화합물(1.25g)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
2.99(3H, s), 3.15(1H, m), 3.40(1H, m), 4.01(2H, m), 4.33(2H, m), 4.56(1H, m), 5.97(1H, s), 6.14(1H, m), 7.05(2H, m), 7.13(2H, m), 7.34(2H, m), 7.87(2H, m), 8.32(1H, s)
[실시예 35]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 16의 화합물(1.5g)로부터표제 화합물(1.4g)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.04(3H, s), 3.13(1H, m), 3.47(1H, m), 3.78(3H, s), 3.98(2H, m), 4.17(2H, m), 4.54(1H, m), 6.04(1H, s), 6.19(1H, s), 6.87(2H, m), 7.17(4H, m), 7.45(2H, m), 8.12(1H, s)
[실시예 36]
5-(4-[2-(N-메틸-N-2-(4-(4-이소프로필)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 17의 화합물(1.7g)로부터 표제 화합물(1.6g)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
1.33(6H, s), 3.01(3H, s), 3.15(2H, m), 3.47(1H, m), 3.99(2H, m), 4.19(2H, m), 4.59(1H, m), 6.09(1H, s), 6.19(1H, s), 6.88(2H, m), 7.15(4H, m), 7.26(1H, m), 7.41(1H, m), 8.15(1H, s)
[실시예 37]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-티오펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 18의 화합물(1.8g)로부터표제 화합물(1.7g)을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
2.99(3H, s), 3.15(1H, m), 3.47(1H, m), 4.03(2H, m), 4.25(2H, m), 4.55(1H, m), 6.01(1H, s), 6.21(1H, s), 6.94(2H, m), 7.47(4H, m), 7.62(2H, m), 7.81(1H, s), 8.19(1H, s)
[실시예 38]
5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-아닐린일)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온
실시예 20에서 기술된 것과 유사한 절차에 따라 실시예 19의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR δ(DMSO-d6)
3.04(3H, s), 3.18(1H, m), 3.45(1H, m), 4.01(2H, m), 4.28(2H, m), 4.58(1H, m), 5.94(2H, m), 6.48(2H, m), 6.69(3H, m), 7.03(4H, m), 7.99(1H, d), 9.99(1H, broad s)
[화합물의 효력의 입증 실험예]
1) 분화된 3T3-L1 세포에서 2-데옥시-D-[2,6-3H] 글루코스 흡수(2-Deoxyglucose uptake) 시험
3T3-L1 미분화 지방세포를 24 웰 플레이트(24 well plate)에 접종하여 37℃,CO2인큐베이터(incubator)에서 배양하고 분화유도배지(differenitation medium)로 교환하여 지방세포로 분화시킨 후 일정농도의 시험물질을 가하여 24 시간 동안 노출시킨다. 배지 제거 후 인산완충용액(phosphate buffered saline)으로 세척 후 인슐린 0.5nM 함유 인산완충용액을 가해 40 분 동안 배양하고 다시 2-데옥시-D-[2,6-3H] 글루코스를 웰(well) 당 0.5 uCi 가하여 4 분 동안 처리한다. 인산완충용액으로 세척 후 세포용해액(cell lysis buffer)을 가하여 세포를 용해시킨 후 칵테일 액(liquid scintillation cocktail solution)을 가하여, 액체섬광계수기(liquid scintillation counter)로 동위원소량을 측정하고 EC50(nM)로 계산하여 그 결과를 표 1에 기재하였다.
2) 3T3-Ll cell에서의 지질 축적능 시험(Triglyceride accumulation assay)
3T3-L1 미분화 지방 세포를 24 웰 플레이트(24 well plate)에 접종하여 37℃, CO2인큐베이터(incubator)에서 배양하고 분화유도배지(differentiation medium)로 교환하여 48 시간 동안 배양한다. 분화유지배지(post-differentiation medium)에 시험물질을 일정농도로 가하여 다시 4 일간 배양한다. 배양 후 2-프로파놀(2-propanol) 200ul를 가하여 세포내 지질양을 시판중인 트리글리세라이드 키트[triglyceride kit, 영동제약]로 측정하여 EC50(nM)로 계산하여 그 결과를 표 1에 기재하였다.
3) 일차배양된 쥐 간세포(rat hepatocyte) 독성 연구
쥐에서 분리된 간세포를 콜라젠 코팅된(collagen-coated) 24 웰 플레이트(24well plate)에 접종하여 37℃, CO2인큐베이터(incubator)에서 24 시간 배양하고 24 시간 후 일정농도별로 시험물질을 가하여 다시 24 시간 동안 배양한다. 배양 후 0.4% 뉴트랄레드(neutral red)를 함유한 배지로 교환하여 4 시간 동안 배양하고 나서 인산완충용액으로 1 회 세척 후 아세트산-에탄올용액(1% acetic acid/50% ETOH)을 0.5ml 가하여 실온에 방치한다. 200ul를 취하여 570nm에서 흡광도를 측정하였다. 간세포독성을 25% 독성농도(TC25, toxic concentration, uM)로 계산하고 안전계수(Safety Index: 간세포독성에서의 TC25/지질 축척능 시험에서의 EC50)를 산출하여 그 결과를 표 1에 기재하였다.
2-데옥시글루코스흡수시험(EC50nM) 지질축적능(EC50nM) 간세포독성(TC25uM) 안전계수(TC25nM/EC50nM)
실시예 24 0.2 0.1 75 750000
실시예 25 0.2 0.11 80 727272
실시예 22 1.8 0.54 74 137037
실시예 23 2.4 0.81 71 87654
실시예 20 7.5 2.7 80 29630
실시예 37 2.8 1.2 95 79167
실시예 34 4.0 1.5 73 48667
실시예 28 5.2 2.1 85 40476
실시예 32 5.9 3.2 89 27813
실시예 38 10.5 5.5 71 12909
실시예 33 8.9 5.6 99 17679
실시예 26 14.4 7.7 95 12338
실시예 30 13.3 6.5 72 11077
실시예 21 12.8 7.5 81 10800
실시예 35 19.3 9.6 96 10000
실시예 31 20.5 12.5 73 5840
실시예 36 20.9 16.3 76 4663
실시예 27 35.5 21.7 78 3594
실시예 19 48.2 20.1 81 4030
실시예 1 58 38 98 2578
실시예 5 45 35 93 2657
실시예 9 55.2 29.9 90 3010
실시예 12 49.5 46.8 85 1816
로지글리타존 75.0 47 70 1489
상기 표 1의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들이 로지글리타존(rosiglitazone) 보다 3T3-L1 세포의 2-데옥시-D-[2,6-3H] 글루코스의 흡수는 1.3∼375 배, 지질의 축적능은 1.0∼470 배 강력하게 촉진함을 알 수 있으며 또한 간세포에 대한 세포독성이 낮으며 안전계수(S.I.)로 볼 때 1.2∼504 배 우수하였다.
4. 당뇨생쥐에서의 혈당과 지질감소 활성
수컷의 당뇨생쥐(KKAy: 10 주령, 5 마리/군)에 5 일간 사료와 물을 자유롭게 섭취하도록 공급하면서 모든 시험물질을 경구투여한다. 5 일 후 혈액표본을 오르비탈(orbital) 정맥에서 채취한다.
혈당과 혈장 트리글리세리드(TG)는 글루코스 측정 키트(Glucose-E kit, 영동제약)와 트리글리세라이드 측정 키트(triglyceride kit, 영동제약]를 각각 사용하여 측정한다. 혈당과 혈장 TG 감소 활성에 대한 투여량-반응곡선을 기준으로, 기준치로부터 25% 감소시키는 활성을 나타내는 시험 화합물의 투여량 ED25(mg/kg) 값으로 계산된다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
화합물 혈당(ED25) TG(ED25)
실시예 25 0.15 0.5
실시예 24 0.18 0.6
실시예 20 0.22 1.2
실시예 37 0.22 1.4
실시예 23 0.25 2.2
실시예 22 0.7 3.9
실시예 27 0.8 4.5
실시예 26 0.8 4.3
실시예 33 1.1 6.5
실시예 38 1.5 7.8
실시예 32 1.5 12.3
실시예 28 1.8 16.9
실시예 34 1.9 5.6
실시예 30 2.1 21.2
실시예 35 2.5 9.1
실시예 21 2.6 6.2
실시예 31 3.2 12.6
실시예 36 3.5 14.9
실시예 19 3.8 15.6
실시예 1 4.0 30
실시예 5 4.0 28
실시예 9 4.1 29
실시예 12 4.1 25
로지글리타존 4.1 30 이상
상기 표 2의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 당뇨생쥐에서도 로지글리타존(rosiglitazone) 보다 1.0∼27 배 우수한 혈당 강하 효과를 나타냈으며, 또한 1.0∼60 배 이상 우수한 지질 저하 효과를 나타내었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 로지글리타존과 비교시 월등히 강력한 혈당 강하 작용과 동시에 강력한 중성 지질 강하 작용에 대한 활성을 보이면서 반감기를 현저히 개선시키고, 이 계열 약물들의 일반적인 독성인 간에 대한 독성 또한 발견되지 않는 새로운 티아졸리딘디온계 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 효과가 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물.
    [화학식 1]
    상기식에서 X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고, Y는 수소원자, C1∼C4의 알킬기, C1∼C3의 알콕시기, 할로겐 또는 페닐기를 나타내며, Z는 산소, 질소 또는 황 원자를 나타내고, R1및 R2는 각각 수소를 나타내거나 R1및 R2가 함께 결합을 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 티아졸리딘디온 유도체 화합물이,
    (1) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (2) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-아닐린일)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (3) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (4) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (5) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-클로로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (6) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (7) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (8) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로폭시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (9) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (10) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (11) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (12) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-페닐)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (13) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-티오펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (14) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (15) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (16) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시] -벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (17) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-클로로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (18) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-티오펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (19) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-아닐린일)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴) -2,4-티아졸리딘디온,
    (20) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (21) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-아닐린일)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (22) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (23) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (24) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-클로로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시] -벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (25) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시] -벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (26) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시] -벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (27) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로폭시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (28) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (29) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (30) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (31) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-페닐)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (32) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-티오펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질) -2,4-티아졸리딘디온,
    (33) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시] -벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (34) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-클로로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (35) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (36) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (37) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-티오펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온, 및
    (38) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-아닐린일)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 티아졸리딘디온 유도체 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 티아졸리딘디온 유도체 화합물이,
    (1) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (2) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (3) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-클로로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (4) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온, 및
    (5) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 티아졸리딘디온 유도체 화합물.
  5. 하기 화학식 1의 티아졸리딘디온 유도체 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 이들의 용매 화합물에서 선택되는 유효 활성 성분과 약제학적으로 허용 가능한 담체로 이루어진 경구용 당뇨병 치료제.
    [화학식 1]
    상기식에서 X는 탄소 또는 질소 원자를 나타내고, Y는 수소원자, C1∼C4의 알킬기, C1∼C3의 알콕시기, 염소, 불소 또는 페닐기를 나타내며, Z는 산소, 질소 또는 황 원자를 나타내고, R1및 R2는 각각 수소를 나타내거나 R1및 R2가 함께 결합을 나타낸다.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 경구용 당뇨병 치료제가 혈당 강하 효과와 함께 지질 강하 효과를 동시에 갖는 것을 특징으로 하는 경구용 당뇨병 치료제.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 유효 활성 성분이 아래에 기재된 티아졸리딘디온 유도체 화합물 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 경구용 당뇨병 치료제:
    (1) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (2) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-아닐린일)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (3) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (4) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (5) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-클로로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (6) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (7) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (8) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로폭시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (9) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (10) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (11) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (12) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-페닐)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (13) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-티오펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (14) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (15) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (16) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시] -벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (17) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-클로로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (18) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-티오펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴)-2,4-티아졸리딘디온,
    (19) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-아닐린일)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질리덴) -2,4-티아졸리딘디온,
    (20) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (21) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-아닐린일)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (22) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (23) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (24) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-클로로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시] -벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (25) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시] -벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (26) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시] -벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (27) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로폭시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (28) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (29) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-에틸)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (30) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (31) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-페닐)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (32) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-티오펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질) -2,4-티아졸리딘디온,
    (33) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시] -벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (34) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-클로로)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (35) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (36) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (37) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-티오펜옥시)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온, 및
    (38) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(2-(4-아닐린일)피리딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온.
  8. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 유효 활성 성분이 아래에 기재된 티아졸리딘디온 유도체 화합물 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 경구용 당뇨병 치료제:
    (1) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (2) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-플루오로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (3) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-클로로)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온,
    (4) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-메톡시)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온, 및
    (5) 5-(4-[2-(N-메틸-N-(6-(4-(4-이소프로필)펜옥시)피리미딘일)아미노)에톡시]-벤질)-2,4-티아졸리딘디온.
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