KR100475260B1 - 높은양의약을함유하는,신속-붕해되고신속-용해되는조성물제조용과립 - Google Patents

Abstract

신속-붕해되고 신속-용해되는 조성물의 제조를 위하여, 15wt%의 물 분산성 셀룰로스와의 혼합물 내에, 1:>10의 물 용해도를 갖는 활성 성분을 함유하는 과립을 제공한다.

Description

높은 양의 약을 함유하는, 신속-붕해되고 신속-용해되는 조성물 제조용 과립{GRANULATE FOR THE PREPARATION OF FAST-DISINTEGRATING AND FAST-DISSOLVINGCOMPOSITIONS CONTAINING A HIGH AMOUNT OF DRUG}

본 발명은, 물 분산성 셀룰로스와의 혼합물 내에, 1:>10의 물 용해도를 갖는 활성 성분을 함유하는 과립과, 상기 과립을 함유하는 신속-붕해되고 용해되는 조성물에 관한 것이다.

질병의 효과적인 치료를 위해, 높은 투여량의 약물 그리고 특히 항균성 화합물이 투여되어야할 수도 있다는 것은 주지되어 있다. 여기에 추가로, 환자의 복약이행을 증가시키기 위하여 투여 빈도를 하루에 4 또는 3회에서 2회 또는 1회로 줄일 필요가 있다. 약물의 일일 투여는 그러므로 3 또는 4회 투여 대신에 1 또는 2회 투여로 나눌 수도 있는데, 이는 1회투여-형태 당 약물의 양이 증가되어야한다는 것을 의미한다. 어떤 약물은 그들의 효능 및 약물동력학적 성질에 따라 소위 변경된-방출 제제 내에 적절하게 포함될 수 있다. 예를 들어 아목시실린과 같은 다른 어떤 약물은 활성 성분만을 즉시 방출하는 조성물에 포함될 때 최선의 생물학적 이용성을 제공하는 것으로 나타난다(Scand.J.Gastroentererol.(1996) 31(1), 49-53쪽). 하나의 큰 제제 대신에 같은 약제를 함유하는 두 개 이상의 작은 제제들을 동시에 먹는 것은, 환자에게 특히 여러 약제를 정규적으로 먹어야하는 중년들에게는 편리하지 않으므로, 최대량의 약물과 최소량의 부형제를 함유하면서도 원하는 빠른 붕해성(disintegration)과 빠른 용해성을 갖는 쉽게 삼킬 수 있는 그러한 투여-형태에 대한 필요성이 항상 존재해왔다. 그러한 투여-형태를 실현하기 위한 수많은 시도가 70년대 이후로 착수되어 왔지만, 알수 있는 바처럼 개발된 조성물과 제조 방법은 선택된 특정 약물에만 적용가능하였다.

J.Pharm Sci (1972)61:9에서 I.M.Jalal 외는, 수산화마그네슘, 설파디아진, 또는 아세트아미노펜의 약물을 80% 함유하고, Avicel^R RC581(미세결정성 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨)의 결합제를 20% 함유하는 정제를 개시한다. 정제는, 약물과 상기 결합제를 혼합하고, 물과 섞어서 제립하고, 그 과립을 건조시키고, 이들을 정제로 타정함으로써 제조된다. 붕해 시간은 0.8분(수산화 마그네슘)에서 3.5분(설파디아진)까지 다양하다. 본 발명자들의 경험으로는, 결과는 약물의 성질에 크게 의존한다는 것이 명백해 졌다: 예를 들어, 80%의 아목시실린 삼수화물을 함유하는 정제를 제조하기 위해 상기 방법을 적용할 때, 12½ 분의 붕해 시간이 관찰되었고, 이부프로펜을 함유하는 정제는 5 분 이상 후에 붕해되었고, 설파메톡사졸을 함유하는 정제는 물 내에서 붕해하는 데 35분이 요구되었다. 그 결과는, 설파디아진 및 아세트아미노펜에 대해 Jalal에 의해 얻어지는 바와 같이, 본 발명의 발명자들에 의해 오히려 잘 재현될 수 있었다.

Drug Devel. Ind. Pharm(1985) 11(9&10) 1837-1857쪽에서 O'Connor 외는 다양한 비율을 갖는 상이한 약물들과 희석제(미세결정성 셀룰로스와 두가지 유형의 물 분산성 셀룰로스)로 구성되고, 습식 제립법과 이어지는 압출 및 구형화(spheronisation)에 의해 제조된, 코팅되지 않은 펠릿에 대한 생체-외 약물 방출 프로파일을 구하였다.

Labo-Pharma (1984)32, no 342 401-403쪽에서 G.Barato 외는, 1:>10의 물 용해도를 갖는 높은 양의 약물, 카르복시메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성되고 종래의 습식 제립법에 의해 제조되는 과립을 기술하고 있다. 과립으로 만들어진 정제는 단지 13분 후에 붕해한다고 보고되었다.

DE-4310963에서는, 신속-방출된다고 주장되는 프로파페논-HCl 정제가 개시되었다. 도 7에 의하면, 30분 후의 활성 성분의 방출 백분율은 겨우 10%였다.

US 4911921은 높은 투여량의 이부프로펜을 함유하는 정제를 개시한다. 그 정제는, 약물, 결합제, 그리고 습식 제립 결합 약품의 종래의 습식 제립법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분이 신속-방출될 수 있었음에도 불구하고, 정제는 빠르게 붕해하지 않았다.

J. Pharm. Pharmac. (1976) 28, 234-238 쪽에서 A.A.Chalmers 외는 높은 양(>90%)의 옥시테트라시클린과 선택적으로 과립내 미세결정성 셀룰로스(7.2%) 및/또는 알긴산(2.7%)을 함유하는 정제 조제물을 개시한다. 정제는, 물 또는 2.5wt%의 폴리비닐피롤리돈 수용액을 사용하여, 슬러깅에 의해 또는 종래의 습식 제립 기술에 의해 제조되었다. 만약 알긴산이 과립 내에 포함되었다면, 슬러깅 법으로만 제조된 정제에 의해 매우 빠른 붕해 시간에 도달할 수 있다. 이들 기술이 예를 들어, 아목시실린, 또 항생 화합물에 적용되었을 때, 신속-붕해되는 정제를 얻을 수 없었다.

영국 특허 1560475는, 90% 중량 이상의 구강 활성 세파로스포린과 그 결과 10wt% 이하의 부형제(결합제, 붕해제 및 윤활제)를 함유하는 정제를 개시한다. 정제는 세파로스포린과 부형제를 혼합하고 그리고 나서 그 혼합물을 타정함으로써 제조될 수 있으나, 바람직하게는 정제는 결합제를 물 또는 적절한 유기 용매에 용해 또는 분산시키고, 이 액체를 사용하여 세파로스포린을 제립함으로써 제조된다. 건조된 과립은 그리고 나서 붕해제 및 윤활제와 혼합하고 정제로 압축한다. 그러나, 37℃에서 증류수 내에서 측정된 상기 정제의 붕해 시간은 2분 내지 13분 범위였다.

DE-2259646은 세팔로스포린 화합물 약 90%와 부형제(결정성 셀룰로스, 울트라아밀로펙틴, 그리고 윤활제) 약 10%를 함유하는 정제를 개시하고 있다. 이 정제는 상기 성분들을 혼합하고, 건조 과립을 만들고, 그렇게 얻어진 과립을 정제로 타정함으로써 제조한다.

EP-0200252는, 트리메토프림 또는 그 염과 술폰아미드 또는 그 염 1:20과 20:1 사이의 비율로 구성된 혼합물과, Amberlite^R IRP 88과 같은 가공 수지 유형의 이온-교환 화합물을 80-98% 함유하는 정제를 개시한다. 그 정제는 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물 내에 습식 제립 결합 약품을 함유하는 용액을 사용하여 습식 제립 기술에 의해 제조된다. 붕해 시간은 일반적으로 1분 미만이라고 보고되었지만, 이 출원의 가르침은 다른 약물 또는 약물들의 조합에는 적용할 수 없는 것으로 보인다.

10% 미만의 물 용해도를 갖는 다른 약물들에 일반적으로 적용될 수 있는 조제 기술은 EP-0330284-B에 개시되어 있다. 약물은 미세결정성 셀룰로스, 극미세 셀룰로스 또는 그들의 혼합물인 셀룰로스 생성물 20-100wt%와 섞고, 습식 제립 결합 약품을 0.5wt% 까지 함유하는 수용액으로 제립한다(모든 백분율은 활성 성분의 중량에 기초). 그 과립은 건조시키고 체에 거른 후, 붕해제, 윤활제 및 향료와 같은 적절한 부형제와 섞어서 신속-붕해되는 정제를 얻을 수 있다. 그것의 특정 실시예는 EP-0281200-B에 개시되어 있는데, 이는 양성(amphoteric) 베타-락탐 항생물질, 미세결정성 셀룰로스 및/또는 극미세 셀룰로스인 1차 붕해제 및 2차 붕해제를 24-70wt% 함유하는, 신속-붕해되는 정제를 기재하고 있다. 붕해 시간은 일반적으로 일분 이내라고 보고되었다. 예를 들어 아목시실린 삼수화물의 생물학적입수가능성은 상업적으로 입수가능한 현탁액만큼 좋다고 나타났으며, 정제의 투여 방식과는 독립적이었다(정제가 물에 붕해되는 것을 허용한 후의 현탁액으로 또는 삼킬 수 있는 정제로). 그러나 본 발명의 발명자들의 경험으로는, 이 조제 기술은 높은 양의 활성 성분과 그 결과 상당히 낮은 양의 셀룰로스 생성물을 함유하는, 신속-붕해되고 신속-용해되는 정제의 제조에는 적용될 수 없는 것으로 나타났다.

WO 92/19227은 높은 약물 함량을 갖는 정제 조제물을 개시한다. 그 정제는, 과립의 제조를 포함하여 건식 타정 기술에 의해 제조되었다. 확실히 신속-붕해되는 정제를 얻을 수 있었음에도 불구하고, 어떠한 방법이 평가에 사용되었는지, 어떠한 요구가 만족되었는지가 명확하지 않았다. 용해도 연구의 어떠한 결과도 제공되지 않았다.

본 발명에 의해 해결된 문제점은, 10% 미만의 물 용해도를 갖는 모든 종류의 활성 성분에 일반적으로 적용될 수 있는 조성물 또는 제조 방법을 제공하여, 종래의 생산 설비를 사용하면서도 높은 양의 활성 성분을 함유하는, 신속-붕해되고 신속-용해되는 조성물을 얻었다는 것이었다.

본 발명의 목적은, 1:>10의 물 용해도를 갖는 활성 성분을, 활성 성분의 중량에 기초한 백분율로서 ≤15wt%, 가장 바람직하게는 2-5wt%의 물 분산성 셀룰로스와의 혼합물 내에 함유하는 과립을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은, 상기 과립을 함유하는, 신속-붕해되고 신속-용해되는 조성물을 제공하는 것이다.

이제, 활성 성분의 중량에 기초한 백분율로서 ≤15wt%의 물 분산성 셀룰로스와의 혼합물 내에 들어 있는, 1:>10의 물 용해도를 갖는 활성 성분을 섞고, 그 섞은 것을 물 또는 수용액으로 제립하고, 그리고 이어서 젖은 과립을 건조함으로써, 신속-붕해되고 신속-용해되는 조성물의 제조에 유리하게 이용될 수 있는 과립이 얻어진다는 것이 밝혀졌다.

사용되는 물 분산성 셀룰로스는 U.S. 약전/국제 처방집에서와 같이, "미세결정성 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨"으로 또한 알려져 있다. 미세결정성 셀룰로스는 α-셀룰로스의 부분적으로 정제되고 해중합된 형태이며, 섬유질의 식물 재료로부터 유래된 펄프를 묽은 광산(mineral acid) 용액으로 처리함으로써 얻어진다. 이 산은 셀룰로스 중합체 사슬의 보다 불규칙하거나 비결정성인 영역을 공격함으로써 결정성 부위를 노출시키고 자유롭게 하여 셀룰로스 결정 응집체를 형성한다. 이 반응 혼합물을 세척하여 붕괴된 부산물을 제거하고, 생성된 웨트-케이크는 물을 제거하고 분사-건조시켜서, 크기 분포가 넓은 건조한 다공성 입자를 형성한다. 미세결정성 셀룰로스는 흰색, 무향, 무미, 비교적 자유롭게 흐르는 분말이며, 물, 유기 용매, 묽은 알칼리 및 묽은 산에 불용성이다. 그것은 약제학적 부형제로서, 즉, 직접 타정법 및 습식 제립법에 의한 정제의 제조에서 결합제/희석제로서, 정제 붕해제로서, 정제 활택제/반-부착제로서, 그리고 캡슐 희석제로서의 넓은 사용이 가능하다. 미세결정성 셀룰로스는 상이한 성질을 갖는 상이한 입자 크기 등급으로 상업적으로 입수가능하다(예를 들어, Avicel^R PH 101 및 102). 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨은 알칼리화된 셀룰로스에 대한 모노클로로 아세트산 나트륨의 작용에 의해 제조된다. 그것은 흰색 내지 연한 노란색, 무색, 흡습성 분말 또는 과립 물질이며, 치환의 정도, 점도, 입자 크기 등에 관한 수많은 상이한 등급으로 상업적으로 입수가능하다. 그것은 현탁제 및/또는 증점제로서, 그리고 습식 제립 결합 약품으로서 주지되어 있다. 교차-결합된 생성물은 정제 붕해제로서 이용된다. 물 분산성 셀룰로스는, 고도로 정제된 목재 펄프의 화학적 해중합에 의해 제조되는 미세결정성 셀룰로스의 콜로이드 형태이며, 섬유질의 원래의 결정성 영역은 카르복실메틸 셀룰로스 나트륨와 결합되고 분사-건조된다. 이들은 또한 약제학적 및 화장품 부형제로서, 즉 수중유 유화제, 에멀션 또는 포말 안정제로서, 약제학적 현탁액(복원가능하고 이미 만들어져 있는 현탁액) 내의 현탁제로서, 그리고 농후제로서 넓게 사용될 수 있다. 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 성분이 결합성질을 개선하고 압출성형되는 덩어리의 가소성을 개선하기 때문에, 물 분산성 셀룰로스는 또한 습식 제립법 및 이어지는 압출성형 및 구형화에 의해 조제되는 조성물 내에서 우수한 부형제로 여겨진다. 물 분산성 셀룰로스는 그러므로 활성 성분의 서방성을 갖는 조성물의 제조에서 유리하게 이용될 수 있다. 상기 셀룰로스의 네가지 유형이 Avicel^R RC-501(7.1-11.9%의 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 함유), Avicel^R RC-581(8.3-13.8%의 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨을 함유), Avicel^R RC-591(8.3-13.8%의 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨을 함유), 그리고 Avicel^R CL-611(11.3-18.8%의 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨을 함유)의 상품명으로 시판되어오고 있다. 모든 유형은 흡습성 분말이며, 유기 용매 및 묽은 산에 불용성이고, 묽은 알칼리와 물에는 부분적으로 녹는다(카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 성분으로 인하여). 상기한 성질의 관점에서, 신속-붕해되는 조성물의 제조를 가능하게 하고 활성 성분을 빠르게 방출하는 본 발명에 따른 과립을 제조하는 데에 네가지 유형 모두가 사용될 수 있다는 것은 놀랍다. 상기한 등급들 중에서, 바람직하게는 Avicel^R RC-581 유형이 사용되며, 가장 유리하게는 Avicel^R RC-591 유형이 과립 내에 포함된다. 물 분산성 셀룰로스는 활성 성분의 중량에 기초하여 15wt% 이하의 양으로 사용될 수 있지만, 바람직하게는 상기 셀룰로스는 1 내지 7.5wt%의 농도로, 더 유리하게는 2 내지 5wt% 범위의 농도로 사용되며, 모든 백분율은 활성 성분의 중량에 기초한다. 놀랍게도, 본 발명의 발명자들의 경험으로는, 활성성분과 해당량의 미세결정성 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 각각으로부터의 과립의 제조는 신속-붕해되고 신속-용해되는 조성물을 생성하지는 못했다.

과립에 포함된 활성 성분은 실온에서 1:>10의 물 용해도를 가지지만, 바람직하게는 용해도는 1:≥100이다. 유리하게는 활성 성분은, 유효하기 위하여 높은 투여량으로 투여되어야 하는 약물이다. 그러한 약물의 예는, 페니실린(아목시실린, 암피실린) 및 세팔로스포린(세파클로르)와 같은 베타-락탐 화합물들의 군; 에리쓰로마이신 및 조사마이신과 같은 마크롤리드류의 군; 설파메톡사졸과 같은 설폰아미드류의 군; 시프로플록사신과 같은 퀴놀론류 및 히드록시퀴놀론류의 군; 메트로니다졸 및 티니다졸과 같은 이미다졸류 및 니트로아미다졸류의 군; 그리고 날리딕식산 및 니트로푸란토인과 같은 다양한 다른 화합물들에서 선택되는 일반적 항균 화합물이다. 그러나, 항균 화합물에 속하지 않는 다른 약물들도 본 발명에 의해 성공적으로 과립화될 수도 있다:히드로탈사이트와 같은 제산제, 이부프로펜, 아세트아미노펜 및 아세틸살리실산과 같은 진통 및 소염 약물, 톨부타미드와 같은 당뇨병약, 아모디아퀸 염산염과 같은 항말라리아약, 리팜피신과 같은 결핵균 억제제 및 결핵균 박멸제, 카르바마제핀과 같은 항경련약, 그리고 레보도파와 같은 도파민성 약등과 같은 약물들이 그것이다. 택일적으로, 활성성분은 약물이 아니고 약물과 같이 투여될 때(동시에 또는 연속하여) 약물의 효능을 향상시킬 수 있는 화합물이다. 그 예는 베타-락탐 항생작용 화합물의 효능에 상당한 개선을 보여준 클라불란 산 또는 약제학적으로 허용가능한 그 염과 같은 베타-락타마제 억제제이다. 과립의 높은 유효 성분 함량은 또한, 만약 상용성에 지장이 생기지 않는다면, 같은 과립 내에서 약물과 같은 활성 성분들을 결합가능하게 한다.

본 발명에 따른 과립은 종래의 습식 제립법에 따라, 예를 들어 I.M.Jalal 외에 의해 알려진 바와 같이 제조된다. 바람직하게는, 활성 성분 및 물 분산성 셀룰로스는, 적절한 혼합기(유성 혼합기(planetary mixer), 고전단 또는 고속 혼합기등일 수 있다) 내에서 섞인다. 혼합 시간은 사용되는 특정 장치에 따라서 다르다. 그 후 물 또는 수용액을 재료가 충분히 젖을 때까지 가한다. 이 과정은 성분들을 혼합하기 위해 사용되는 혼합기 내에서 행해질 수도 있고 또는 그렇지 않으면 분말 혼합이 유동층 제립기로 옮겨져서 거기서 수용액이 재료위로 분사될 수도 있다. 사용되는 물의 양은 과립의 중량을 기초로 20 내지 30wt% 범위일 수 있다. 부분적인 건조 후에, 젖은 덩어리는 첫번째 스크린을 통하여 통과되고, 이어서 40과 60℃ 사이의 공기 주입 온도에서 유동층건조기 내에서 더 건조된다. 요구되는 자유 습도 함량까지 과립을 건조시킨 후, 이들을 두 번째 스크린을 통하여 통과시킨다. 또는 택일적으로는, 젖은 덩어리를 습식 스크리닝 없이 유동층 건조기로 옮긴다. 건조시킨 후, 과립을 첫번째 및 두 번째 스크린을 통하여 통과시키고, 선택적으로 세 번째 스크린을 통하여 각각 통과시킨다.

위에서 언급한 많은 활성 성분들이 바람직하지 못한 유동성을 갖는 반면에, 본 발명에 따른 과립은 우수한 유동성을 충분히 갖는다. 우수한 분말 용적 및 적당한 Hausner 비율로 인하여, 그것들은 쉽게 조성물로 제조될 수 있다. 과립의 붕해 및 용해 활동 또한 만족스럽다.

본 발명에 따른 과립은 그 적용에 있어서 매우 다용도적이다. 선택적으로는 윤활제, 흐름-촉진제, 항-부착제 등과 같은 적절한 부형제를 첨가한 후, 과립은 캡슐 또는 사체트(sachets)내로 채워질 수 있다. 상기 과립에 기초한 조성물은 높은 투여량의 조성물을 얻기 위하여, 바람직하게는 ≥80wt%의 양의 과립을 함유한다. 그러나, 높은 활성 성분 함량과 신속-붕해되고 신속-용해되는 조성물을 얻는데에 요구되는 제한된 수의 부형제로 인하여, 특정 활성 성분을 함유하는 과립을 과립 외부의 다른 활성 성분과 혼합하는 것은, 약물들의 조합 또는 약물과 약물의 활성을 향상시키는 화합물의 조합이 고려되어야하는 경우에 매우 유리하다. 과립이 또한 더 큰 부분의 부형제와 함께 투여형태로 포함될 수 있다는 것은 말할 필요도 없다. 이는 활성 성분의 맛-차단이 요구되는 경우에 매우 유리할 수 있다.

높은 양의 약물을 함유하는, 신속-붕해되고 신속-용해되는 조성물을 제조하기 위하여, 과립은 유리하게는 1차 붕해제 및 2차 붕해제와 혼합한다. 1차 붕해제는 바람직하게는 셀룰로스 생성물인데, 이는 미세 결정성 셀룰로스(Avicel^R PH 101, Avicel^R PH 102), 극미세 셀룰로스 또는 그들의 혼합물이다. 2차 붕해제는 Star-X 1500^R과 같은 전분이나, 글리콜산 나트륨 전분과 같은 전분 유도체일 수 있지만, 바람직하게는 교차-결합 폴리비닐피롤리돈 및 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스와 같은 초강붕해제들의 군에서 선택된다. 1차 및 2차 붕해제 양자는, 조성물의 중량에 기초한 백분율로, 약 2, 예를 들어 1.5wt%, 내지 8wt%의 범위, 더 바람직하게는 3-6wt% 범위의 양으로 유리하게 첨가된다. 조성물 내에서의 1차 및 2차 붕해제의 양의 비는 <4:1 내지 1:4의 범위일 수 있으나, 바람직하게는 1:1의 범위이다. 조성물은 부가적으로 사카린 산, 그 나트륨염, 또는 아스파탐과 같은 감미제, 향료, 콜로이드 이산화규소, 스테아르산 또는 그 염과 같은 윤활제를 함유할 수 있으나, 바람직하게는 그러한 부형제는 조성물의 중량을 기초로 한 백분율로 4wt% 미만의 양으로 첨가된다.

택일적으로, 신속-붕해되고 신속-용해되는 조성물은, 상이한 활성 성분을 함유하는 두가지의 과립으로부터 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 과립에 첨가되는 부형제의 일부로부터 과립을 제조하는 것 또한 유리할 수 있다. 예를 들어 건식 제립법의 수단에 의해, 향료, 감미제, 그리고 하나 또는 둘의 붕해제로부터 과립이 유리하게 제조될 수 있다. 선택적으로, 과립은, 과립-내 유효 성분이 베타-락탐 화합물인 경우의 베타-락타마제 억제제와 같이, 과립에 포함된 유효 성분의 활성을 향상시키는 화합물 또는 약물과 혼합될 수 있다.

빠른 붕해란 실온(20℃)의 물에서 붕해되는 시간이 2분 미만, 그리고 바람직하게는 1분 미만인 것을 의미한다. 그 평가를 위하여, 사용자의 입장을 모의실험하면서, 유럽 약전에 따른 방법을 이동을 변경(55mm 대신에 22mm)하여 사용하였다. 37℃에서 30분 후에 적절한 용매(예를 들어, 각 특정 약물에 대한 미국 약전 1995에서 처방된 것처럼) 내에 용해된 약물의 >95%이면 빠른 용해라고 생각된다. 바람직하게는 약물의 90%가 10분 후에 녹는다(같은 조건에서).

본 발명에 따른 조성물은 많은 이점을 보인다. 생체 평형 연구에서, 본 발명에 따른 아목시실린- 및 세파클로르-함유 정제는, 있는 그대로 취하든지 또는 물에 먼저 분산시킨 후 취하든지간에, 상업적으로 입수가능한 조성물과 동등하다고 판명되었다. 더욱이, Jalal 외에 의해 기술된 종래의 조성물에 의해 보여지듯이, 유사한 담체 내에 상이한 약제를 함유하는 조성물들 간의 붕해 시간 및 용해율에 있어서의 상당한 다양성은 감소되었다. 높은 투여량의 과립을 이용함으로써, 투여-형태의 부피의 상당한 감소가 이루어졌다. 감소된 크기는 제조 및 취급의 관점 및 환자의 수용성 관점 양자에서 볼 때 바람직하다. 그 이점은 매우 여러 가지이다: 환자는 정제 조성물을 더 쉽게 삼킬 수 있을 것이고, 그 결과 환자의 복약이행이 증가할 것이다. 사용되는 부형제 양의 감소로 인하여, 새로운 조성물은, 생산 비용의 상당한 절감 및 포장 재료의 감소와 같은 경제적인 관점에서, 그리고 재활용될 수 없는 포장 재료인 예를 들어 알루미늄 및 폴리비닐-클로리드로부터의 폐기물의 감소와 같은 경제적인 관점에서도 또한 이점을 갖는다.

앞서 기술한 발명은 그 명확화와 이해를 위하여 예증 및 실시예를 통하여 다소 상세히 기술하였지만, 첨부된 청구항의 범위와 정신을 벗어남 없이 거기에 어떤 변경 및 개조가 행해질 수 있다는 것은 본 발명의 가르침에 비추어볼 때 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진자들에게 쉽게 명백할 것이다.

다음 실시예는 본 발명을 더 예시한다.

실시예 1

세파클로르(일수화물로서) 970g과 분산성 셀룰로스(Avicel^R RC591) 30g을 유성 혼합기 내에서 5분간 혼합하였다. 약 320ml의 물을 이 혼합물에 서서히 가하고 5분간 혼합을 더 계속하였다. 젖은 과립을, 50℃의 공기 주입 온도로 유동층 건조기 내에서 건조시키고 이어서 1.00mm 및 0.630mm 스크린 각각을 통하여 체에 걸렀다.

실시예 2

실시예 1에 의해 얻어진 과립 864g을, 미세결정성 셀룰로스 및 교차-결합된 폴리피닐피롤리돈(1:1)의 혼합물 98g, 향료, 그리고 감미제와, TURBULA-혼합기에서 10분간 혼합하였다. 윤활제를 첨가한 후, 3분간 더 혼합을 계속하였고, 그 혼합물을 625mg의 평균 중량을 갖는 정제로 타정하였다.

얻어진 정제는 다음의 특성을 가졌다:

마손도 : <0.01%

경도 : 6.9kP

평균 정제 중량 : 627mg

붕해 시간(20℃의 물에서) : 22초

용해도 : 10분 후 98%의 세파클로르가 용해

30분 후 99%의 세파클로르가 용해

실시예 3

세파클로르 일수화물 : 524.0mg

분산성 셀룰로스(Avicel^R RC591) : 15.7mg

미세결정성 셀룰로스 : 13.5mg

저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 : 13.5mg

향료 : 9.1mg

감미제 : 9.1mg

윤활제 : 9.2mg

실시예 1과 2에서 기술된 방법에 의해 상기 구성성분으로부터 과립 및 정제를 제조하였다. 그렇게 얻어진 정제는 다음의 특성을 가졌다:

마손도 : <0.01%

경도 : 7.4kP

평균 정제 중량 : 597mg

붕해 시간(20℃의 물에서) : 100초

용해도 : 10분 후 92%의 세파클로르가 용해

30분 후 96%의 세파클로르가 용해

실시예 4

아목시실린(삼수화물로서) : 86.9%

분산성 셀룰로스(Avicel^R RC591) : 2.6%

교차-결합된 폴리비닐피롤리돈 : 3.8%

미세결정성 셀룰로스 : 3.8%

향료 : 1.6%

감미제 : 1.0%

윤활제 : 0.4%

실시예 1과 2에 기술된 방법에 의해 상기 구성 성분으로부터 과립 및 정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제는 다음의 특성을 가졌다:

마손도 : <0.01%

경도 : 20kP

평균 정제 중량 : 1330mg

붕해 시간(20℃의 물에서) : 48-50초

용해도 : 30분 후 98.5%의 아목시실린이 용해

실시예 5

실시예 4에 언급된 것과 같은 구성 성분으로부터, 실시예 1과 2에 기술된 방법에 의해 정제 및 과립을 제조하되, 아목시실린 삼수화물은 암피실린 무수물, 아세트아미노펜, 설파메톡사졸, 이부프로펜 및 시프로플로사신에서 선택되는 다른 약물에 의해 역시 치환하였다. 이렇게 얻어진 정제는 다음의 특성을 가졌다.

약물	경도(kP)	20℃의 물 내에서의 붕해 시간(s)	용해도 (10분 후 %)	용해도 (30분 후 %)
아목시실린 삼수화물	7.5	45	92.0	97.2
암피실린 무수물	7.1	41	86.7	97.2
아세트아미노펜	3.7	25	93.7	102.0
설파메톡사졸	7.3	36	66.9	86.2(20분 후)
이부프로펜	5.5	54	98.0	101.8
시프로플록사신	6.0	32	95.9	99.3
주의: 아목시실린을 함유하는 것을 제외하고 모든 정제의 용해도는 USP '95 내에 묘사된 방법에 따라서 평가한다.

실시예 6

실시예 5에서와 같이, 실시예 4에 언급된 것과 같은 구성 성분으로부터, 실시예 1과 2에 기술된 방법에 의해 정제 및 과립을 제조하되, 아목시실린 삼수화물은 암피실린 무수물, 설파메톡사졸, 에리쓰로마이신 에틸 숙시네이트 및 시프로플록사신에서 선택되는 다른 약물에 의해 역시 치환하였다. 이렇게 얻어진 정제는 다음의 특성을 가졌다.

약물	경도(kP)	20℃의 물 내에서의 붕해 시간(s)	경도(kP)	20℃의 물 내에서의 붕해 시간(s)
아목시실린 삼수화물	10.4	47	14.7	47
암피실린 무수물	10.6	40	15.4	59
설파메톡사졸	10.1	57	13.8	66
에리쓰로마이신 에틸 숙시네이트	10.6	67	13.9	111
시프로플록사신	9.1	34	14.1	65

실시예 7

실시예 4에 언급된 것과 같은 구성 성분으로부터, 실시예 1과 2에 기술된 방법에 의해 정제 및 과립을 제조하되, 다른 유형의 분산성 셀룰로스를 사용하였다. 이렇게 얻어진 정제는 다음의 특성을 가졌다.

분산성 셀룰로스의 유형	경도(kP)	20℃ 물에서의 붕해 시간(s)
AvicelR RC-501	6.8	77
AvicelR CL-611	6.4	93

실시예 8

과립(=아목시실린 삼수화물/분산성 셀룰로스(Avicel^R RC581) 98/2)

: 89.6%

교차-결합된 폴리비닐피롤리돈 : 3.9%

미세결정성 셀룰로스 : 3.9%

향료 : 1.6%

감미제 : 1.0%

실시예 1과 2에 기술된 방법에 의해 과립 및 정제를 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제는 20℃의 물에서 92초의 붕해 시간을 가졌다. 관찰된 정제의 경도는 7kP이었다.

실시예 9

과립(=아목시실린 삼수화물/분산성 셀룰로스(Avicel^R RC581) 97/3)

: 84.75%

교차-결합된 폴리비닐피롤리돈 : 4%

미세결정성 셀룰로스 : 11%

윤활제 : 0.25%

실시예 1과 2에 기술된 방법에 의해 정제 및 과립을 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제는 다음 특성을 가졌다.

경도(kP)	20℃ 물 내에서의 붕해 시간(s)
61218	102120114

실시예 10

과립(=아목시실린 삼수화물/분산성 셀룰로스(Avicel^R RC581) 96/4)

: 84%

교차-결합된 폴리비닐피롤리돈 : 4%

미세결정성 셀룰로스 : 8.7%

윤활제 : 3.3%

실시예 1과 2에 기술된 방법에 의해 정제 및 과립을 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제는 다음의 특성을 가졌다.

경도(kP)	20℃ 물 내에서의 붕해 시간(s)
5915	9490115

실시예 11

과립(=아목시실린 삼수화물/분산성 셀룰로스(Avicel^R RC581) 92/8)

: 89.3%

교차-결합된 폴리비닐피롤리돈 : 4.0%

미세결정성 셀룰로스 : 6.4%

윤활제 : 0.2%

실시예 1과 2에 기술된 방법에 의해 정제 및 과립을 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제는 20℃의 물에서 80초의 붕해 시간을 가졌다. 관찰된 정제의 경도는 6kP였다.

실시예 12

실시예 4에 언급된 것과 같은 구성 성분으로부터, 실시예 1과 2에 기술된 방법에 의해 정제 및 과립을 제조하되, 과립 내의 아목시실린 삼수화물과 분산성 셀룰로스(Avicel^R RC-591)의 비를 변화시켰다. 이렇게 얻어진 정제는 다음의 특성을 가졌다.

아목시실린 삼수화물/분산성 셀룰로스(Avicel R RC-591)의 비율	경도(kP)	20℃의 물 내에서의 붕해 시간
95/5	7.3	77
92.5/7.5	7.1	87
85/15	6.5	127

실시예 13

과립(=아목시실린 삼수화물/분산성 셀룰로스(Avicel^R RC591) 95/5)

: 84.1%

교차-결합된 폴리비닐피롤리돈 : 6.3%

미세결정성 셀룰로스 : 6.3%

향료 : 1.6%

감미제 : 1.0%

윤활제 : 0.7%

상기 성분으로부터, 실시예 1과 2에 기술된 방법에 의해 정제와 과립을 제조하였다. 이렇게 얻어진 정제는 다음의 특성을 가졌다:

경도(kP)	20℃의 물 내에서의 붕해 시간
71118	52-5656-6158-62

실시예 14

실시예 1에 기술된 방법에 의해 아목시실린 삼수화물 및 분산성 셀룰로스(Avicel^R RC-591) 300g으로부터 첫 번째 과립을 만들었다. 미세결정성 셀룰로스(59.5wt%), 향료(23.3wt%) 및 감미제(5.5wt%)를 섞어서, 그 혼합물로부터 1.5-2kP의 경도를 갖는 정제를 타정하고, 그 정제를 파쇄하여 Frewitt 진동 제립기를 수단으로 하여 과립을 형성함으로써 두 번째 과립을 만들었다. 첫 번째 및 두 번째 과립을 섞고, 이어서 교차-결합된 폴리비닐피롤리돈 및 윤활제와 혼합하고, 그 후 이렇게 얻어진 혼합물로부터 정제를 타정하였다. 그 정제는 다음의 특성을 가졌다:

정제의 조성	%	%	%	%
과립 1	79.6	84.6	89.5	94.5
과립 2	12.5	9.4	6.4	3.1
교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈	7.4	5.6	3.8	1.9
윤활제	0.4	0.4	0.4	0.5
정제의 성질
경도(kP)	5.0	7.3	7.5	6.8
20℃의 물 내에서의 붕해시간	31.8	43.8	45.0	92.3

실시예 15

실시예 4에 언급된 것과 같은 구성 성분으로부터, 실시예 1과 2에 기술된 방법에 의해 정제 및 과립을 제조하되, 두 번째 과립-외 붕해제인 교차-결합된 폴리비닐피롤리돈을 전분(Star-X 1500^R), 전분 글리콜산 나트륨, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 및 옥수수 전분에서 선택되는 다른 붕해제로 치환하였다. 이렇게 얻어진 정제는 다음의 특성을 가졌다.

두 번째 과립외 붕해제	경도(kP)	20℃의 물 내에서의 붕해 시간(s)
전분(Star-X 1500R)	5.8	73
전분 글리콜산 나트륨	4.8	124
저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스	5.1	53
옥수수 전분	5.9	71

Claims (9)

1. 미세결정성 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨인 물 분산성 셀룰로스와의 혼합물 내에, 1:>10의 물 용해도를 갖는 활성성분을 함유하는 과립에 있어서, 상기 물 분산성 셀룰로스는 활성 성분의 중량에 기초한 백분율로 ≤15wt%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 과립.
2. 제 1 항에 있어서, 1-7.5wt%의 물 분산성 셀룰로스를 함유하는 것을 특징으로 하는 과립.
3. 제 2 항에 있어서, 2-5wt%의 물 분산성 셀룰로스를 함유하는 것을 특징으로 하는 과립.
4. 제 1 항에 있어서, 물 분산성 셀룰로스는 8.3%-13.8wt% 의 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨을 함유하는 것을 특징으로 하는 과립.
5. 제 1 항에 있어서, 습식 제립법과 이어지는 체거르기(sieving)에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 과립.
6. 붕해제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 부형제 그리고 선택적으로는 과립 내에 포함되어서 활성 성분의 활성을 향상시키는 약물 또는 화합물과의 혼합물내에, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 한가지의 과립을 함유하는, 신속-붕해되고 신속-용해되는 조성물로서, 조성물은 유럽 약전에서의 방법에 따라(이동은 55mm 대신에 22mm 로 제한된다) 평가될 때 실온(20℃)의 물에서 2분 미만의 붕해 시간을 나타내고, 더욱이 미국 약전 1995 의 방법에 따라 평가될 때 활성 성분의 〉95% 이 37℃에서 30분 후에 용해 매질중에 용해되는 것을 특징으로 하는 신속-붕해되고 신속-용해되는 조성물.
7. 제 6 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 한가지 이상의 과립이, 조성물의 중량을 기초로 한 백분율로서 2-8wt%의 1차 붕해제와 2-8wt%의 2차 붕해제와의 혼합물 내에, ≥80wt%의 총량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
8. 제 7 항에 있어서, 상기 1차 붕해제는 미세결정성 셀룰로스, 극미세 셀룰로스 또는 이것들의 혼합물이고, 상기 2차 붕해제는 전분 또는 전분 유도체, 교차-결합된 폴리비닐피롤리돈 또는 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스인 것을 특징으로 하는 조성물.
9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 1차 붕해제 및 2차 붕해제는 1:1의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.