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KR100479198B1 - 항염증및면역억제활성화합물 - Google Patents

항염증및면역억제활성화합물 Download PDF

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KR100479198B1
KR100479198B1 KR10-1998-0709131A KR19980709131A KR100479198B1 KR 100479198 B1 KR100479198 B1 KR 100479198B1 KR 19980709131 A KR19980709131 A KR 19980709131A KR 100479198 B1 KR100479198 B1 KR 100479198B1
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mmol
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alkyl
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플라비오 레오니
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파올로 마스카니
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이탈파르마코 에스.피.아.
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Abstract

본 발명에서 제공되는 하기 [화학식 1]의 화합물은 항염증 및 면역억제 활성을 갖는다.
[화학식 1]
여기서, R'는 수소 또는 알킬이고; A는 아다만틸 또는 임의적으로 불포화된 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 잔기, 헤테로고리형 잔기 및/또는 하이드록시, 알카노일 옥시, 아미노, 아미노알킬, 할로겐, 알킬, 트리알킬암노늄알킬로 치환된 헤테로고리형 잔기이고; (a)는 탄소수 1 - 5의 사슬로서 임의적으로 이중결합 또는 NR'를 포함하고; R은 수소 또는 페닐이고; X는 0 또는 NR' 또는 존재하지 않고; r과 m은 각각 0, 1 또는 2이고; B는 페닐렌 또는 시클로헥실렌이고; Y는 하이드록시 또는 아미노알킬로서 임의적으로 산소원자가 중간에 끼어있을 수 있다.

Description

항염증 및 면역억제 활성 화합물
본 발명은 신규 화합물 및 이 화합물의 항염중 및 면역억제제로서의 용도에 관한 것이다.
염증반응 진행에 있어서 시토킨(IL-1β, IL-1a, TNFα 및 IL-6)의 역할이 잘 알려져 있다(Dinarello C.A. 및 Wolff S.M., New Eng. J. Med. 328(2): 106113, 1993: Tracey K.J. 및 Cerami A., Crit. Care Med. 21: S415m 1993; Melli M. 및 Parente L., 염증 및 세포분화에서의 시토킨과 리포코르틴, Wiley-Liss. 뉴욕 1990: Dawson M.M. 림포카인과 인터루킨. CRC 출판사. Boca Raton, 플로리다, 1991). 염증 촉진성 시토킨, 특히 IL-1β와 TNFα에 대하여 저해 효과를 발휘하는, 일명 시토킨 억제 항염증약(Cytokine Suppressive Anti-Inflammatory Drugs)으로 불리는 화합물들을 찾기 위해 많은 조사가 이루어졌고(Lee J.C. 등, Nature 372: 739, 1994; Davidsen S.K. 및 Summers J.B., Exp. Opin. Ther. Patents. 5(10): 1087, 1995), 최근에는 일명 비-전통적 비-스테로이드성 항염증 약물로 일컬어지는 광범위 제제가 발표되었다(Chiou G.C.Y. 및 Liu S.X.L., Exp. Opin. Ther. Patents. 6(1): 41, 1996).
다나까의 논문(Tanaka 등, Chem. Pharm. Bull., 31(8), 2810-2819 (1983))에서는, 항염증 활성에 있어서 하이드록사민 그룹의 중요성에 대해 보고하였다: 상기논문에 의하면 하이드록사민 그룹은 분자의 다른 부분이 무색할 정도로 주요한 역할을 하는데, 여기서 메톡시와 같은 그룹은 염증 효능을 증가시키는 반면, 아세트 아미도와 같은 그룹은 염증 활성을 감소시킨다.
놀랍게도 본 발명자들은, 아미도벤조산 성분을 포함하는 하이드록사민산 유도체가, 선행 문헌에서 보고된 바와는 다르게, 면역억제 활성과 함께 뛰어난 항염증 작용이 있다는 것을 알았다.
따라서, 본 발명은 하기 [화학식 1]의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 1]
여기서, R'는 수소 또는 (Cl-4)알킬이고; A는 아다만틸 또는 임의적으로 부분 또는 전체가 불포화된 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 잔기로서, N, S 또는 0로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 임의적으로 하이드록시, 알카노일옥시, 1차-, 2차- 또는 3차 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 모노- 또는 디(C1-4)알킬-아미노(C1-4)알킬, 할로겐, (C1-4)알킬, 트리(C1-4)알킬암모늄(C1-4)알킬로 치환된 것이고;
상기 물결선은, 탄소수 1 - 5의 사슬로서 임의적으로 이중결합 또는 NR'를 포함하는데 여기서 R'는 앞서 정의한 바와 같고;
R은 수소 또는 페닐이고;
X는 산소원자 또는 NR'로서 R'은 앞서 정의한 바와 같거나, 또는 X는 존재하지 않고:
r과 m은 각자 0, 1 또는 2이고:
B는 페닐렌 또는 시클로헥실렌 고리이며;
Y는 하이드록시 또는 아미노(C1-4)알킬 사슬로서 임의적으로 산소원자가 중간에 끼어있을 수 있는데; 단,
상기 A에서 정의한 트리시클릭 그룹은 플루오레닐로서, 만일 상기 플루오레닐이 트리(C1-4)알킬암모늄(C1-4)알킬 그룹으로 치환된 경우가 아니라면 X가 O가 아니고 동시에 Y가 하이드록시 그룹이 아닌 경우에만 플루오레닐인 것을 조건으로 한다.
후술되는 바와 같이, 앞서 정의한 알킬 그룹은 예를 들어, 메틸, 에틸, 2-메틸에틸, 1,3-프로필, 1,4-부틸, 2-에틸에틸, 3-메틸프로필, 1,5-펜틸, 2-에틸프로필, 2-메틸부틸 및 그 유사체들인 반면, 앞서 정의한 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 그룹은 페닐, 시클로헥실, 피리딜, 피페리딜, 피리미딜, 피리다질, 나프틸, 인데닐, 안트라닐, 페난트릴, 플루오레닐, 퓨라닐, 피라닐, 벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔틸, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 페노티아질, 페녹사질, 몰폴릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 등일 수 있다. 할로겐 원자는 염소, 브롬 또는 불소일 수 있다. 마지막으로 알카노일옥시 그룹은, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 이소프로피오닐옥시, 부타노일옥시 및 이와 유사한 것들을 의미한다.
바람직한 [화학식 1]의 화합물의 첫 번째 그룹은, R'가 수소이고; A가 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 시클로헥실, 1- 또는 2- 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 아다만틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1- 또는 2-인데닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 중에서 선택된 것으로서, 전술한 바와 같이 임의적으로 치환된 것이고; 물결선은 C1 - C5, 바람직하기로는 C1 - C3의 사슬로, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 프로페닐 그룹이고; Y는 OH이며 R, B, m 및 r은 앞서 정의한 바와 같은 화합물이다.
바람직한 두 번째 그룹은, R'가 수소이고; A가 임의적으로 치환된 페닐 또는 1- 또는 2-나프틸, 더 바람직하기로는 1- 또는 2-나프틸이고; R은, A가 페닐일 때 페닐이거나 A가 1- 또는 2-나프틸일 때 수소이고; R, B, m 및 r이 앞서 정의한 바와 같고; Y가 OH이며 C1 ∼ C3 알킬렌 사슬이 상기 바람직한 화합물의 첫 번째 그룹에서 정의한 바와 같은 화합물이다.
상기 A 그룹은 바람직하기로는 (C1 - C4)-알킬아미노(C1 ~ C4)-알킬 그룹에 의해 치환되어 있다.
본 발명의 다른 목적은 [화학식 1] 화합물의 항염증 및 면역억제제로서의 용도 및 약제학적으로 허용가능한 부형제가 들어있는 약제학적 조성물에 상기 화합물을 혼합시키는 것에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된다. 상기 제조방법에 사용되는 출발물질은 상업적으로 구입할 수 있거나 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. X가 존재하는 경우 [화학식 1]의 화합물은 하기 [화학식 2]의 화합물을 출발물질로 하여 제조된다.
[화학식 2]
여기서, R과 A는 앞서 정의한 바와 같고, X'는 산소원자 또는 NR' 그룹으로 R'는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 화합물과 예컨대 디숙신이미딜 카보네이트 또는 카보닐 디이미다졸(CDI)과 같은 탄산 반응성 유도체를, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산, 염소화 용매와 같은 불활성 용매에서, 트리에틸아민과 같은 4급아민 또는 피리딘과 같은 방향족 아민의 존재하에, 실온 내지 용매의 리플럭스 온도 범위에서, 약 1시간 내지 약 48시간 동안 반응시킨다.
그 결과 생성된 하기 [화학식 3]의 화합물을,
[화학식 3]
여기서, R, A 및 X'는 앞서 정의한 바와 같고, R1은 이미다졸릴 또는 하이드록시숙신이미딜 그룹임;
원하는 아미노산과 함께, 물과 섞일 수 있는 유기용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 또는 알콜과 같은 유기용매와 물과의 혼합액중에서, 수산화나트륨과 같은 수산화 알칼리금속, 탄산나트륨과 같은 알칼리 또는 알칼리토금속카보네이트 또는 바이카보네이트 존재하에, 실온에서, 약 1 내지 약 48시간 동안 반응시킨다.
그 결과 생성된 하기 [화학식 4]의 화합물을,
[화학식 4]
여기서, R, A, X', B, m 및 r은 앞서 정의한 바와 같음;
염소화 용매중에서 티오닐 클로라이드로 처리하거나 티오닐 클로라이드를 용매로 사용하여, 실온 내지 용매의 리플럭스 온도 범위에서 약 1시간 내지 약 12시간 동안 반응시켜, 아실클로라이드로 활성화시킨다.
다음, Y가 하이드록시인 [화학식 1]의 화합물을 원하는 경우에는 상기 아실클로라이드와 하이드록실아민-HC1을 반응시키고, 다른 경우에는 상기 아실클로라이드와 적절한 알킬렌디아민을 반응시킨다. 상기 반응은, 물에 섞일 수 있는 유기용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴과 같은 유기용매와 물과의 혼합액 중에서, 전 단계에 기재된 무기염 존재하에, 실온에서, 약 1시간 내지 약 48시간 동안 실시되어 [화학식 1]의 화합물을 생성한다.
다르게는, [화학식 4]의 산화합물과 하이드록실아민 HCl 또는 알킬렌디아민을, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 염소화 용매와 같은 불활성 용매 중에서, CDI와 같은 축합제 및 트리에틸렌아민과 같은 4급아민 존재하에, 실온에서, 약 1시간 내지 약 24시간 동안 반응시킨다. 통상적인 크로마토그래피법 또는 결정화법에 따라 최종생성물을 정제한다.
X가 존재하지 않는 [화학식 1]의 화합물은 하기 [화학식 5]의 화합물을 출발 물질로 하여 제조된다.
[화학식 5]
여기서, R과 A는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 화합물을 염소화 용매중에서 티오닐 클로라이드로 처리하거나, 티오닐 클로라이드를 용매로 사용하여 실온 내지 용매의 리플럭스 온도 범위에서 약 1 내지 약 12시간 동안 반응시켜, 아실클로라이드로 활성화시킨다. 상기 아실클로라이드와 원하는 아미노산을, 물에 섞이는 유기 용매, 예컨대 THF 또는 아세토니트릴과 같은 유기용매와 물과의 혼합액중에서, 수산화나트륨과 같은 수산화 알칼리금속 또는 탄산나트륨과 같은 알칼리 또는 알칼리토금속 카보네이트 또는 바이카보네이트 존재하에, 실온에서 약 1시간 내지 약 12시간 동안 반응시킨다.
그 결과 생성된 하기 [화학식 6]의 화합물을,
[화학식 6]
여기서, R, A, B, m 및 r은 앞서 정의한 바와 같음;
이미 앞서 기재한 방법에 따라 [화학식 1]의 화합물로 전환시킨다.
이하에서는, 본 발명의 일부 대표적인 화합물들을 제조하는 실시예에 대해 기재하고자 한다. 별도의기재가 없는 한, 분광계(VARIAN GEMINI 200)를 이용하여 디메틸술폭사이드(DMSO)중에서 1H-NMR 스펙트럼을 기록하였다.
실시예 1
4-(5-페닐펜탄아미도)벤조하이드록사민산
A. 클로로포름(100㎖)중에 용해되어 있는 5-페닐펜타논(5g, 28mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(2.5㎖, 34mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 리플럭스시킨 다음 증발건조시켰다. 잔류물을 클로로포름에 재용해시켜 증발건조시키는 과정을 3회 반복했다. 그 결과 생성된 5-페닐펜타노일 클로라이드를 THF(50㎖)에 용해시켜, 이 용액을 1N의 수산화나트륨(56㎖)에 아미노메틸벤조산(3.8g, 28mmol)이 용해된 용액에 서서히 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, THF를 냉각하에 증발시키고 염산으로 수용액을 산성화하였다. 형성된 침전을 여과, THF에 재용해, 무수염화칼슘에서 건조시키고 용매를 증발시킴으로써, 6.7g의 4-(5-페닐펜탄아미도)벤조산(수율 81%)을 얻었다: m.p. = 227-230℃.
1H-NMR d 12.5(s, 1H, D2O로 교환), 10.3(s, 1H), 7.92(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.25(m, 5H), 2.63(t, 2H), 2.41(t, 2H), 1.65(m, 4H).
B. 클로로포름(100㎖)에 A 단계에서 얻은 화합물(6.7g, 22mmol)이 용해된 용액에 티오닐 클로라이드(3.3㎖, 45mmol)와 피리딘 3방울을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 증발건조시켰다. 잔류물을 클로로포름에 재용해시켜 건조될 때까지 증발시키는 과정을 3회 반복하였다. 그 결과 생성된 4-(5-페닐펜탄아미도)벤조일 클로라이드를 THF(50㎖)에 용해시켜, 1N의 수산화나트륨(27㎖, 27mmol)에 하이드록실아민-HCl(1.9g, 27mmol) 및 중탄산나트륨(1.9g, 22mmol)이 용해된 용액에, 상기 용액을 서서히 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 1N의 염산을 사용하여 산성으로 만들고, THF를 냉각하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 수상을 추출하고, 유기상을 한데 모아 무수황산나트륨하에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조생성물을 미지근한 에틸 에테르로 처리하고 여과시켜 4.8g의 표제화합물을 얻었다. (수율 69%);m.p. = 189-191℃
1H-NMR d 11.12(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.97(s, 1H), 7.691(m, 4H), 7.33÷7.13(m, 5H), 2.61(m, 2H), 2.38(m, 2H), 1.65÷58(m, 4H).
실시예 2
4-[2,2-(디페닐)에톡시카바모일메틸]벤조하이드록사민산
A. THF(30㎖)중에 2,2-디페닐에탄올(6g, 30mmol)과 CDI(4.9g, 30mmol)가 용해된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 여기에 1N의 수산화나트륨(30㎖)중에 용해된 4-아미노메틸벤조산(4.6g, 30mmol) 용액을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 염산을 사용하여 산성으로 만들고, THF를 냉각상태에서 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트로 수상을 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨하에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조생성물을 미지근한 n-헥산으로 처리하고 여과하여 10g의 4-[2,2-(디페닐)에톡시카바모일-메틸]벤조산(수율 90%)을 얻었다; m.p.= 102-105℃.
1H-NMR d 12.7(s, 1H, D20로 교환), 7.91(d, 2H), 7.78(t, 1H), 7.50-7.20(m, 12H), 4.61(d, 2H), 4.38(t, 1H), 4.23(d, 2H).
B. 클로로포름(50㎖)에 A 단계에서 얻은 화합물(4.5g, l2mmol)이 용해된 용액에, 티오닐 클로라이드(1.3㎖, l8mmol)와 피리딘 3방울을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 증발건조시켰다. 잔류물을 클로로포름에 재용해시키고 건조될 때까지 증발시키는 과정을 3회 반복하였다. 그 결과 생성된 4-[2,2(디페닐)에톡시카바모일메틸]-벤조일 클로라이드를 THF(50㎖)에 용해시켜, 1N의 수산화나트륨(14.4㎖, 14.4mmol)와 THF(20㎖)에 하이드록실아민 HCl(1g, 14.4mmol) 및 중탄산나트륨(1g, l2mmol)이 용해된 용액에 서서히 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 1N의 염산으로 산성화하고, THF를 냉각상태에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 수상을 추출하고, 유기상을 한데모아 무수황산나트륨하에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 그 결과 생성된 조생성물을 실리카겔 칼럼을 이용한 칼럼 크로마토그래피법(용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 15:1)으로 정제하여, 그 결과 생성된 생성물을 미지근한 에틸에테르로 처리하고 여과시킴으로써 1.5g의 표제화합물을 얻었다(수율 32%): m.p.= 164-166℃.
1H-NMR d 11.21(s, 1H), 9.04(s, 1H), 7.74(t, 1H), 7.72(m, 2H), 7.38÷7.20(m, 12H), 4.60(d, 2H), 4.38(t, 1H), 4.20(d, 2H).
실시예 3
4-[2-(아다만트-1-일)-에톡시카바모일]벤조하이드록사민산
A. 아세토니트릴(50㎖)에 2-(아다만트-1-일)에탄올(2.1g, l2mmol), 디숙신아미딜 카보테이트(3.3g, l3mmol) 및 피리딘(0.86㎖, 10mmol)이 용해된 혼합용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 용매를 냉각상태에서 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 물(50㎖)과 1N의 염산(50㎖)으로 세척하고 다시 물(50㎖)로 세척하였다. 유기상을 무수황산나트륨하에서 건조시키고 용매를 증발시킴으로써 3g(9mmol)의 2-(아다만트-1-일)에틸-숙신이미딜 카보네이트 조생성물 얻었다. 얻은 조생성물을 THF(30㎖)에 다시 용해시키고, 그 결과 생성된 용액을, 물(30㎖)에 4-아미노벤조산(1.3g, 9mmol)과 탄산나트륨(0.98g, 9mmol)이 용해된 용액에 부가한 다음, 실온에서 밤새도록 교반하고 염산으로 산성화하였다. THF를 냉각하에서 증발시키고 에틸아세테이트로 수상을 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨하에서 건조시켜 용매를 증발시켰다. 그 결과 생성된 조생성물을 미지근한 n-헥산으로 처리하고 여과시켜서, 3.2g의 4-[2-(아다만트-1-일)에톡시카바모일]벤조산(수율 77%)을 얻었다; m.p.= 197-200℃.
1H-NMR d 12.6(s, 1H, D20로 교환), 10.0(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.60(d, 2H), 4.19(t, 2H), 1.93(m, 5H), 1.75÷1.40(m, 12H).
B. 클로로포름(50㎖)에 A 단계에서 얻은 화합물(3g, 8.7mmol)을 용해하여 얻은 용액에 티오닐 클로라이드(1.2㎖, 17.4mmol)와 피리딘 3방울을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 5시간 동안 리플럭스시킨 다음 증발건조시켰다. 잔류물을 클로로포름에 재용해시키고 건조될 때까지 증발시키는 과정을 3회 반복하였다. 그 결과 생성된 4-[2-(아다만트-1-일)에톡시카바모일]-벤조일 클로라이드를 THF(50㎖)에 용해시키고, 1N의 수산화나트륨(10.4㎖, 10.4mmol)과 THF(20㎖)에 하이드록실아민 HCl(0.7g, 10.4mmol) 및 중탄산나트륨(0.7g, 8.7mmol)이 용해된 용액에 서서히 부가한 다음, 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 1N의 염산으로 산성화하고, THF를 냉각상태에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 수상을 추출하고, 유기상을 한데 모아 무수황산나트륨하에서 건조시켜 용매를 증발시켰다. 그 결과 생성된 조생성물을 미지근한 에틸에테르로 처리하고 여과시켜, 1.5g의 표제화합물(수율 48%)을 얻었다; m.p.= 198-200℃.
1H-NMR d 11.08(s, 1H), 9.84(s, 1H), 8.94(s, 1H), 7.70(m, 2H), 7.53(m, 2H), 4.17(m, 2H), 1.94(m, 3H) 1.73÷1.37(m, 14H).
실시예 4
4-[(나프틸-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
A. 나프틸-1-일-메탄올(5g, 31mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 3A에 기재된 방법에 따라, 7g의 순수한 4-[(나프트-1-일)메톡시카바모일]벤조산을 얻었다(수율81%).
1H-NMR d 12.7(s, 1H, D2O로 교환), 10.2(s, 1H), 8.18(d, 1H), 7.97(m, 4H), 7.61(m, 6H), 5.69(s, 2H).
B. A 단계에서 제조한 화합물(6g, 19mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 3B에 기재된 방법에 따라, 1.86g의 표제 화합물을 얻었다(수율 30%); m.p.= 192-194℃.
1H-NMR d 11.12(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.14(m, 1H), 8.03÷7.96(m, 2H), 7.76÷7.50(m, 8H), 5.67(s, 2H).
실시예 5
4-[(1,2,3,4-테트라하이드로나프트-2-일)메톡시카바모일]-벤조하이드록사민산
A. (1,2,3,4-테트라하이드로나프트-2-일)메탄올(4g, 24mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 3A에 기재된 방법에 따라, 5.2g의 순수한 4-[(1,2,3,4-테트라하이드로나프트-2-일)메톡시카바모일]벤조산을 얻었다(수율 67%):m.p.= 203-206℃.
1H-NMR d 12.6(s, 1H, D2O로 교환), 10.1(s, 1H), 7.92(d, 2H), 7.63(d, 2H), 7.1(m, 4H), 4.14(d, 2H), 2.88(m, 3H), 2.54(m, 1H), 2.25-1.90(m, 2H), 2.49(m, 1H).
B. A단계에서 얻은 화합물(5.2g, 16mmol)을 출발물질로 하여, 실시예3B에 기재된 방법에 따라, 4.1g의 표제화합물을 얻었다(수율 75%); m.p.= 184-186℃.
1H-NMR d 11.10(s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.98(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.09(s, 4H), 4.11(d, 2H), 2.92÷2.75(m, 3H), 2.61÷2.47(m, 1H), 2.17÷1.93(m, 2H), 1.56÷1.35(m, 1H).
실시예 6
4-[(3-페닐프로폭시)카바모일]벤조하이드록사민산
A. 3-페닐프로판올(5g, 36mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 3A에 기재된 방법에 따라, 7.7g의 순수한 4-[(3-페닐프로폭시)카바모일]벤조산을 얻었다(수율 7I%);m.p.= 171-173℃.
1H-NMR d 12.6(s, 1H, D2O로 교환), 10.1(s, H), 7.90(d, 2H), 7.61(d, 2H), 7.28(m, 5H), 4.13(t, 2H), 2.72(t, 2H), 1.98(m, 2H).
B. A단계에서 얻은 화합물(7g, 23mmol)을 출발물질로 하여, 실시예3B에 기재된 방법에 따라, 5.8g의 표제화합물을 얻었다(수율 80%); m.p.= 179-181℃.
1H-NMR d 11.09(s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.95(s, 1H), 7.71(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.36÷7.15(m, 5H), 4.10(t, 2H), 2.70(m, 2H), 1.95(m, 2H).
실시예 7
4-[(나프트-2-일_메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
A. 나프트-2-일-메탄올(5g, 31mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 3A에 기재된 방법에 따라, 6.6g의 순수한 4-[(나프트-2-일)메톡시카바모일]벤조산을 얻었다(수율 68%);m.p.= 241-243℃.
1H-NMR d 12.7(s, 1H, D2O로 교환), 10.2(s, 1H), 7.95(m, 6H), 7.60(m, 5H), 5.39(s, 2H).
B. A 단계에서 얻은 화합물(6g, 18.6mmol)을 출발물질로 하여, 실시예3B에 기재된 방법에 따라, 4.5g의 표제화합물을 얻었다(수율 72%); m.p.= 220-222℃.
1H-NMR d 11.10(s, 1H), 11.01(s, 1H), 8.95(s, 1H), 7.99÷7.90(m, 4H), 7.73(m, 2H), 7.61÷7.50(m, 5H), 5.36(s, 2H).
실시예 8
(E)-4-[(3-페닐-프로프-2-에닐)카바모일]벤조하이드록사민산
A. 1.75g(13mmol)의 트랜스-신나몰을 아르곤 분위기하에서 l30㎖의 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 5g(l9mmol)의 N,N'-디숙신이미딜카보네이트를 가열하에 부가하여 완전히 용해시켰다. 상기 혼합물을 20℃로 냉각하고 피리딘(0.65㎖, 1g, 12mmol)을 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 알루미늄으로 덮고 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 냉각하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹여 0.1N의 염산으로 반복하여 세척한 후 마지막으로 물로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고 냉각상태에서 증발건조시켜 조생성물을 얻은 다음, 상기 조생성물을 26㎖의 다이옥산에 용해시켜 1.38g(13mmol)의 탄산나트륨과 함께 물(26㎖)에 p-아미노벤조산(1.79g, 13mmol)이 용해되어 있는 용액에 부가하였다. 실온에서 상기 용액을 60시간 동안 교반한 다음, THF와 염수를 부가하였다. 유기상을 분리하여 0.1N의 염산으로 세척(두차례)하고 다시 염수를 부가한 다음, 건조시켜 용매를 증발시켰다. 그 결과 생성된 조생성물을 이소프로필 에테르에 용해시키고 여과시킴으로써, 0.7g의 (E)-4-[(3-페닐-프로프-2-에닐)카바모일]벤조산을 얻었다(수율 18℃); m.p.=176-178℃.
1H-NMR d 12.70(s, 1H, D2O로 교환), 10.20(s, 1H), 7.93(d, 2H), 7.61(d, 2H), 7.55÷7.25(m, 5H), 6.78(d, 1H), 6.46(dt, 1H), 4.87(d, 2H).
B. A단계의 화합물(0.7g, 2.3mmol)을 8㎖의 무수THF에 용해시키고, 0℃에서 CDI(0.46g, 2.8mmol)를 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음 여기에 하이드록실아민 HCl(0.2g, 2.3mmol)을 부가한 다음 실온에서 다시 60시간 동안 계속 교반하였다. 침전 생성물을 여과시키고 1N의 염산에 현탁시킨 다음 밤새도록 교반하였다. 여과 및 진공 건조시켜 400mg의 표제화합물을 얻었다(수율 55.6%): m.p.= 194-195℃.
1H-NMR d 11.14(s, 1H, D2O로 교환), 10.07(s, 1H), 8.97(s, 1H, D2O로 교환), 7.75(d, 2H), 7.65÷7.25(m, 7H), 6.79(d, 1H), 6.48(dt, 1H), 4.85(d, 2H).
실시예 9
(Z)-4-[(3-페닐-프로프-2-에닐)카바모일]벤조하이드록사민산
A. 시스-신나몰(2.82g, 20mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 8A에 기재된 방법에 따라, 2.4g의 (Z)-4-[(3-페닐-프로프-2-에닐)카바모일]벤조산을 얻었다(수율 40%).
1H-NMR d 12.72(s, 1H, D2O로 교환), 10.20(s, 1H), 7.92(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.55÷7.25(m, 5H), 6.73(d, 1H), 5.91(dt, 1H), 4.96(d, 2H).
B. A단계 생성물(0.7g, 2.3mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 8B에 기재된 방법에 따라, 400mg의 표제화합물을 얻었다(수율 55.6%); m.p.= 169-170℃.
1H-NMR d 11.13(s, 1H, D2O로 교환), 10.05(s, 1H), 8.98(s, 1H, D2O로 교환), 7.74(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.50÷7.25(m, 5H), 6.77(d, 1H), 5.90(dt, 1H), 4.94(d, 2H).
실시예 10
4-[3,3-(디페닐)프로폭시카바모일]벤조하이드록사민산
A. 3,3-디페닐프로판올(3g, 14mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 3A에 기재된 방법에 따라 4.2g의 4-[3,3-(디페닐)프로폭시카바모일]벤조산을 얻었다(수율 80%); m.p.= 156-159℃.
1H-NMR d 12.6(s, 1H, D2O로 교환), 10.1(s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.40÷7.15(m, 10H), 4.17(t, 1H), 4.03(t, 2H), 2.46(m, 2H).
B. A단계의 화합물(4.0g, 10mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 3B에 기재된 방법에 따라 1g의 표제화합물을 얻었다(수율 26%), m.p.= 196-197℃.
1H-NMR d 11.08(s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.93(s, 1H), 7.70(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.39÷7.15(m, 10H), 4.15(t, 1H), 3.99(t, 2H), 2.44(q, 2H).
실시예 11
N-(2-아미노에틸-4-[(플루오렌-9-일)메톡시-카바모일메틸]벤자미드 HCl
A. THF(50㎖)에 용해된 9-플루오레닐메틸 클로로포메이트(5g, 19mmol) 용액을 4-아미노메틸 벤조산 용액(2.9g, 19mmol)에 서서히 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 1N의 염산으로 산성화하고 THF를 냉각하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 수상을 추출하고 유기상을 한데 모아 무수황산나트륨하에서 건조시켜 용매를 증발시켰다. 그 결과 생성된 조생성물을 미지근한 에틸에테르로 처리하고 여과시켜 7g의 4-[(플루오렌-9-일)메톡시-카바모일메틸]벤조산을 얻었다(수율 98%); m.p.= 232-235℃.
1H-NMR d 12.7(s, 1H, D2O로 교환), 7.94(m, 5H), 7.77(d, 2H), 7.58+7.30(m, 6H), 4.42(d, 2H), 4.30(m, 3H).
B. 클로로포름(100㎖)에 A단계의 화합물(3.7g, 10mmol)이 용해된 용액에 티오닐 클로라이드(1.46㎖, 20mmol)을 부가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 리플럭스시킨 다음 증발건조시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 증발시키는 과정을 3회 반복하였다. 그 결과 생성된 4-[(플루오렌-9-일)메톡시-카바모일메틸]벤조일 클로라이드를 THF(30㎖)에 용해시켜, 물(20㎖)과 THF(30㎖)에 2-(t-부틸옥시이미노)에틸아민(1.6g, 10mmol) 및 중탄산나트륨(0.8g, 10mmol)이 용해된 용액에, 상기 용액을 서서히 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음 냉각하에 THF를 증발시키고 1N의 염산으로 수상을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨하에 건조시켜 용매를 증발시켰다. 그 결과 생성된 조생성물을 미지근한 에틸에테르로 처리하고 여과시켜 3.85g의 N-(2-t-부틸옥시카바모일메틸)-4-[(플루오렌-9-일)메톡시 카바모일메틸]벤자미드를 얻었다(수율 75%): m.p.= 167-169℃.
1H-NMR d 8.45(t, 1H), 7.94÷7.70(m, 7H), 7.54÷7.25(m, 6H), 6.96(t, 1H), 4.42(d, 2H), 4.27(m, 3H), 3.32(q, 2H), 3.13(q, 2H), 1.41(s, 9H).
C. B단계의 생성물(3.6g, 7mmol)을 0℃에서 트리플루오로아세트산(25㎖)에 소량씩 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 상기 산을 증발시키고 잔류물을 미지근한 에틸에테르에 용해시켜 여과시킴으로써 생성물을 얻었다. 상기 생성물을 THF 및 메탄올에 용해시키고, 여기에 염산 에테르 용액을 부가하였다. 용매를 증발시키고 상기 과정을 네차례 반복하였다. 생성된 조생성물을 0℃에서 약간의 물에 용해시키고 여과시켜 2g의 표제화합물을 얻었다(수율 65%); m.p. = 182-184℃.
1H-NMR d 8.79(t, 1H), 8.17(s, 3H), 7.96÷7.86(m, 5H), 7.72(m, 2H), 7.48÷7.29(m, 6H), 4.38(m, 2H), 4.25(m, 3H), 3.55(q, 2H), 3.00(t, 2H).
실시예 12
4-[6-(디에틸아미노메틸)나프트-2-일메틸옥시카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
A. 디메틸포름아미드(l800㎖)에 2,6-나프탈렌디카르복실산(25g, 115mmol)과 하이드록시벤조트리아졸(15.6g, 115mmol)이 용해된 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 HCl(EDCI)(22.2g, 115mmol)을 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 아민(34.3㎖, 345mmol)을 부가하고 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시키고 생성된 조생성물을 1N의 염산(500㎖) 및 에틸 아세테이트(500㎖)로 처리한 다음, 불용성 화합물을 여과하고 층분리를 하였다. 유기상을 5%의 탄산나트륨(3×200㎖)으로 추출하고 수용액을 한데모아 진한 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트(3×200㎖)로 추출하였다. 유기상을 1N의 염산(6x100㎖)으로 세척하고, 무수황산나트륨하에서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 18.5g(수율 60%)의 순수한 6-(디에틸아미노카보닐)-2-나트탈렌카르복실산을 얻었다: m.p.= 122-124℃.
1H-NMR d 8.67(s, 1H), 8.25-8.00(m, 4H), 7.56(d, 1H), 3.60-3.20(m, 4H), 1.30-1.00(m, 6H).
B. THF(500㎖)에 리튬알루미늄하이드록사이드(7.5g, 199mmol)가 현탁되어 있는 리플럭스 현탁액에, THF(200㎖)에 용해된 6-(디에틸아미노카보닐)-2-나프탈렌카르복실산(18g, 66mmol)을 서서히 부가하였다. 이 혼합물을 한 시간 동안 리플럭스 시킨 다음 실온으로 냉각하고, THF(25㎖)와 물(3.5㎖)로 처리하고, 20%의 수산화나트륨(8.5㎖)로 처리한 후, 마지막으로 물(33㎖)로 처리하였다. 백색 고형물을 여과하고 감압하에 용매를 제거시켰다. 조생성물을 디에틸 에테르(200㎖)에 용해시키고 1N의 염산(3x100㎖)으로 추출하였다. 수상을 32%의 소듐 하이드록사이드로 처리하고 디에틸 에테르(3x100㎖)로 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨하에서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 12.7g(수율 79%)의 순수한 6-(디에틸아미노메틸)-2-나프탈렌메탄올을 진한 오일로 얻었다.
1H-NMR d 7.90-7.74(m, 4H), 7.49(m, 2H), 5.32(t, 1H, D2O로 교환), 4.68(d, 2H), 3.69(s, 2H), 2.52(S, 4H), 1.01(t, 6H).
C. 아세토니트릴(250㎖)에 6-(디에틸아미노메틸)-2-나프탈렌메탄올(12.5g, 51mmol)과 N,N'-디숙신이미딜 카보네이트(13.2g, 51mmol)가 용해된 용액을, 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고 조생성물을 THF(110㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을, 물(200㎖)과 THF(100㎖)에 4-아미노벤조산(7.1g, 51mmol)과 탄산나트륨(5.5g, 51mmol)이 용해된 용액에 부가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압하에 THF를 제거하고 상기 용액을 1N의 염산(102㎖, 102mmol)으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과, 감압하 건조, 디에틸 에테르 중에서 분쇄시키고 여과하여 13.2g(수율 64%)의 순수한 4-[6-(디에틸아미노메틸)나프트-2-일메틸옥시카바모일[-벤조산을 얻었다; m.p.= 201-205℃(dec).
1H-NMR d 10.26(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.05-7.75(m, 6H), 7.63(m, 3H), 5.40(s, 2H), 4.32(s, 2H), 2.98(q, 4H), 1.24(t, 6H).
D. 클로로포름(300㎖)에 4-[6-(디에틸아미노메틸)나프트-2-일메틸옥시카바모일]벤조산(13.1g, 32mmol)과 티오닐 클로라이드(7㎖, 96mmol)가 용해된 용액을 4시간 동안 리플럭스시킨 다음, 용매와 티오닐 클로라이드를 증발시켰다. 조생성물을 클로로포름(100㎖)에 용해시키고 세차례 증발건조시켰다. 고형의 조생성물을, 물(150㎖)과 THF(50㎖)에 하이드록실아민 HCl(2.7g, 39mmol)과 중탄산나트륨(5.4g, 64mmol)과 1N의 수산화나트륨(39㎖, 39mmol)이 용해된 용액에 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시킨 다음 감압하에 THF를 제거하고 에틸 아세테이트(3x100㎖)로 수상을 추출하였다. 유기상을 한데 모아 무수황산나트륨하에서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 조생성물을 THF에 용해시키고 1.5N의 염산 에테르 용액으로 처리하였다. 고형 생성물을 여과하고 건조시켜 6g(수율 41%)의 순수한 4-[6-(디에틸아미노메틸)나프트-2-일-메틸옥시카바모일]벤조하이드록사민산 HCl을 백색 고체로 얻었다; m.p. = 162-165℃.
1H-NMR d 11.24(s, 1H, D2O로 교환), 10.88(s, 1H, D2O로 교환), 10.16(s, 1H), 8.98(bs, 1H, D2O로 교환), 8.21(s, 1H), 8.10-7.97(m, 3H), 7.89(d, 1H), 7.80-7.55(m, 5H) 5.39(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.09(m, 4H), 1.30(t, 6H).
실시예 13
4-[6-(디프로필아미노메틸)나프트-2-일메틸옥시카바모일]벤조하이드록사민산HCl
2,6-나프탈렌디카르복실산(5g)과 디프로필 아민(9.6㎖)을 출발물질로 하여, 실시예 12에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라, 1g의 순수한 4-[6-(디프로필아미노메틸)나프트-2-일메틸옥시카바모일]벤조하이드록사민산 HCl을 백색 고체로 얻었다; m.p.= 140-142℃.
1H-NMR d 11.15(s, 1H, D2O로 교환), 10.95(s, 1H, D2O로 교환), 10.16(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.10-7.97(m, 3H), 7.89(d, 1H), 7.80-7.55(m, 5H) 5.40(s, 2H), 4.50(d, 2H), 2.98(m, 4H), 1.79(m, 4H), 0.88(t, 6H).
실시예 14
4-[6-(디부틸아미노메틸)나프트-2-일메틸옥시카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
2,6-나프탈렌디카르복실산(5g)과 디부틸 아민(11.8㎖)을 출발물질로 하여, 실시예 12에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라, 1.2g의 순수한 4-[6-(디부틸아미노메틸)나프트-2-일메틸옥시카바모일]벤조하이드록사민산 HCl을 백색 고체로 얻었다; m.p.= 137-141℃.
1H-NMR d 11.19(s, 1H, D2O로 교환), 10.91(s, 1H, D2O로 교환), 10.16(s, 1H), 8.96(bs, 1H, D2O로 교환), 10.16(s, 1H), 8.96(bs, 1H, D2O로 교환), 8.21(s, 1H), 8.10-7.98(m, 3H), 7.87(d, 1H), 7.80-7.55(m, 5H) 5.38(s, 2H), 4.52(d, 2H), 3.02(m, 4H), 1.77(m, 4H), 1.30(m, 4H), 0.89(t, 6H).
실시예 15
4-[4-(디에틸아미노메틸)나프트-1-일메틸옥시카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
1,4-나프탈렌디카르복실산(5g)과 디에틸 아민(7.3㎖)을 출발물질로 하여, 실시예 12에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라, 1.1g의 순수한 4-[4-(디에틸아미노메틸)나프트-2-일메틸옥시카바모일]벤조하이드록사민산 HCl을 백색 고체로 얻었다; m.p.= 162-165℃.
1H-NMR d 11.24(s, 1H, D2O로 교환), 10.48(s, 1H, D2O로 교환), 10.13(s, 1H), 8.43(m, 1H), 8.26(m, 1H), 8.04(d, 1H), 7.82-7.70(m, 5H) 7.58(d, 2H), 5.73(s, 2H), 4.84(d, 2H), 3.17(m, 4H), 1.32(t, 6H).
실시예 16
4-[6-(디에틸아미노메틸)나프트-1-일메틸옥시카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
A. 클로로포름(200㎖)에 6-(디에틸아미노카바모일)-2-나프탈렌카르복실산(실시예 12A의 방법에 따라 제조)(14g, 52mmol)과 티오닐 클로라이드(3.8㎖, 52mmol)이 용해된 용액을 3시간 동안 리플럭스시킨 다음, 용매와 티오닐 클로라이드를 증발시켰다. 조생성물을 클로로포름(100㎖)에 용해시키고 세차례 증발건조시켰다. 조생성물을 THF(50㎖)에 용해시키고 0℃에서, 물(50㎖)과 THF(50㎖)에 용해된 32%의 수산화암모늄(10㎖) 용액에 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음 THF를 감압하에 제거하고 고형물을 여과 건조하여 11.6g(수율 81%)의 6-(디에틸아미노카바모일)-2-나프탈렌카르복사미드를 얻었다. 이 생성물은 더 이상의 정제과정을 거치지 않고 다음 단계에 사용되었다.
B. THF(100㎖)에 6-(디에틸아미노카보닐)-2-나프탈렌카르복사미드(11.6g, 42mmol)가 용해된 용액을, THF(100㎖)에 리튬알루미늄하이드라이드(4.9g, 128mmol)가 현탁된 현탁액에 서서히 부가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 리플럭스시킨 다음 실온으로 냉각시키고, THF(l6㎖)와 물(2.2㎖) 혼합액으로 처리한 다음, 20%의 수산화나트륨(5.5㎖)으로 처리하고 마지막으로 물(22㎖)로 처리하였다. 백색 고형물을 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 조생성물을 실리카겔을 이용하여 크로마토그래피법(용리액은 클로로포름-메탄올-수산화암모윰 15:1:0.1)으로 정제하여, 8.1g(수율 80%)의 순수한 6-(디에틸아미노메틸)-2-나프틸메틸아민을 왁스형 고형물로 얻었다.
1H-NMR d 7.78(m, 4H), 7.49(m, 2H), 3.89(s, 2H), 3.67(s, 2H), 2.50(q, 4H), 1.00(t, 6H).
C. 아세토니트릴(200㎖)에 6-(디에틸아미노메틸)-2-나프틸메틸아민(6g, 24mmol)과 N,N'-디숙신이미딜 카보네이트(6.3g, 24mmol)이 용해된 용액을, 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물(100㎖)과 THF(100㎖)에 4-아미조벤조산(3.4g, 24mmol)과 탄산나트륨(2.6g, 24mmol)이 용해된 용액에 상기 용액을 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음 1N의 염산(48㎖, 48mmol)을 부가하고 감압하에 용매를 제거하였다. 조생성물을 실리카겔을 이용하여 크로마토그래피법(용리액은 클로로포름-메탄올-수산화암모늄 7:3:0.5)으로 정제하여 3.5g(수율36%의 순수한 4-[6-(디에틸아미노메틸)나프트-2-일메틸아미노카바모일]벤조산을 얻었다. m.p.= 179-183℃.
1H-NMR d 9.58(s, 1H), 7.95-7.78(m, 6H), 7.65-7.45(m, 4H), 7.29(t, 1H), 4.51(d, 2H), 3.81(s, 2H), 2.62(q, 4H), 1.07(t, 6H).
D. 디메틸포름아미드(30㎖)에 4-[6-(디에틸아미노메틸)나프트-2-일메틸아미노카바모일]벤조산(3.1g, 7.6mmol)과 티오닐 클로라이드(1.1㎖, 15.2mmol)가 용해된 용액을 실온에서 밤새도록 교반시킨 다음, 디에틸 에테르로 상기 현탁액을 희석시키고 고형물을 여과 건조시켜 3.2g의 4-[6-(디에틸아미노메틸)나프트-2-일메틸아미노카바모일]벤조일 클로라이드 조생성물을 얻었다. 이 화합물을, 물(30㎖)과 THF(40㎖)에 하이드록실아민 HCl(0.6g, 8.5mmol)과 중탄산나트륨(1.2g, 14mmol)과 1N의 수산화나트륨(8.5㎖, 8.5mmol)이 용해된 용액에, 고형상태로 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고, 유기상을 분리시킨 후 THF로 수상을 추출하였다. 유기상을 한데 모아 무수황산나트륨하에서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 조생성물을 고온의 THF(150㎖)에 용해시키고 불용성 물질을 여과하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 1.5N의 염산 에테르 용액으로 처리하였다. 고형 생성물을 여과 건조하여 1.2g(수율 38%)의 순수한 4-[6-(디에틸아미노메틸)나프트-2-일메틸아미노카바모일]-벤조하이드록사민산 HCl을 백색 고체로 얻었다; m.p.= 167-168℃.
1H-NMR d 11.07(s, 1H, D2O로 교환), 10.49(bs, 1H, D2O로 교환), 9.49(s, 1H), 8.93(s, 1H, D2O로 교환), 8.15(s, 1H), 8.05-7.87(m, 3H), 7.81(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.65-7.50(m, 3H) 7.27(t, 1H), 4.54(d, 2H), 4.48(s, 2H), 3.11(m, 4H), 1.30(t, 6H).
실시예 17
4-[N-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-3-일)메틸옥시카바모일메틸]벤조하이드록사민산 HCl
A. 에탄올(l70㎖)에 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린-카르복실산(9g, 42mmol), 2-브로모프로판(8㎖, 84mmol) 및 1N의 수산화나트륨(168mmol)이 용해된 용액을 5시간 동안 리플럭스시킨 다음, 2-브로모프로판(8㎖, 84mmol)과 1N의 수산화나트륨(168㎖, 168mmol)을 부가하고, 상기 혼합물을 5시간 동안 리플럭스 시켰다. 에탄올을 제거하고 6N의 염산으로 상기 수용액을 처리하여 pH = 7로 만들었다. 반응하지 않은 출발물질을 여과로 회수하고 감압하에 용매를 제거하였다. 조생성물을 에탄올에 용해시키고 무기염을 여과한 다음 유기상을 감압하에 증발시켰다. 이 과정을 세차례 반복하여 8.1g(수율 87%)의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산을 얻었고 이 생성물은 더 이상의 정제과정을 거치지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR δ 7.13(m, 4H), 4.16(d, 1H), 3.89(d, 1H), 3.58(t, 1H), 3.43(m, 1H), 3.13(dd, 1H), 2.94(dd, 1H), 1.19(d, 3H), 1.11(d, 3H).
B. THF(100㎖)에 현탁된 N-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산(8.0g, 36mmol) 용액을, THF(100㎖)에 현탁된 리튬알루미늄하이드라이드(2.1g, 54mmol) 리플럭스 현탁액에 서서히 부가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 리플럭스시킨 다음 실온으로 냉각하고, THF(7㎖)와 물(0.9㎖) 혼합액으로 처리한 다음, 20%의 수산화나트륨(2.3㎖)으로 처리하고 마지막으로 물(9.2㎖)로 처리하였다. 백색 고형물을 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 5.0g(수율 68%)의 순수한 N-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-3-일메탄올을 진한 오일로 얻었다.
1H-NMR δ 7.12(m, 4H), 4.54(bs, 1H, D2O로 교환), 3.68(s, 2H), 3.55-3.35(m, 2H), 3.20-2.90(m, 2H), 2.79(d, 2H), 1.10(d, 3H), 1.01(d, 3H).
C. THF(50㎖)에 N-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메탄올(4.6g, 22.4mmol)과 1,1'-카보닐디이미다졸(3.63g, 22.4mmol)이 용해된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)에 4-아미노메틸벤조산(3.38g, 22.4mmol)과 1N의 수산화나트륨(22.4㎖, 22.4mmol)이 용해된 용액에 상기 교반된 용액을 부가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새도록 교반한 다음 1N의 염산(22.4㎖, 22.4mmol)을 부가하고 감압하에 용매를 제거하였다. 조생성물을 실리카겔을 이용하여 크로마토그래피법(용리액은 클로로포름-메탄올-수산화암모늄 8:2:0.5)으로 정제하여 3.1g(수율 35%)의 순수한 4-[(N-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-3-일)-메틸옥시카바모일]벤조산을 백색 고체로 얻었다. m.p.= 93-95℃.
1H-NMR δ 7.92(d, 2H), 7.86(t, 1H), 7.36(t, 2H), 7.14(m, 4H), 4.26(d, 2H), 4.07(dd, 1H), 3.73(s, 2H), 3.68(dd, 1H), 3.25(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.89(dd, 1H), 2.72(dd, 1H), 1.10(d, 3H), 1.04(d, 3H).
D. 클로로포름(100㎖)에 4-[(N-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-3-일)메틸옥시카바모일]벤조산(3.0g, 7.8mmol)과 티오닐 클로라이드(1.7㎖, 23mmol)가 용해된 용액을 3시간 동안 리플럭스시킨 다음, 용매와 티오닐 클로라이드를 증발시켰다. 조생성물을 클로로포름(100㎖)에 용해시키고 세차례 증발건조시켰다. 조생성물을 THF(50㎖)에 용해시켜, 물(30㎖)와 THF(20㎖)에 하이드록실아민 HCl(0.65g, 9.4mmol)과 중탄산나트륨(1.3g, 15.7mmol)과 1N의 수산화나트륨(9.4㎖, 9.6mmol)이 용해된 용액에 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 THF를 제거하고 에틸 아세테이트(3x100㎖)로 수상을 추출하였다. 유기상을 한데 모아 무수황산나트륨하에서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 조생성물을 THF에 용해시키고 1.5N의 염산 에테르 용액으로 처리하였다. 고형 생성물을 여과 건조하여 2.1g(수율 62%)의 순수한 4-[(N-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-3-일)메틸옥시카바모일]벤조하이드록사민산 HCl을 백색 고형물로 얻었다. m.p.= 154-157℃.
1H-NMR δ 11.24(s, 1H), 10.75(s, 1H), 9.07(bs, 1H), 8.01(t, 1H), 7.70(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.32(m, 4H), 4.38(d, 2H), 4.26(m, 4H) 4.02(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.15(d, 2H), 1.42(d, 3H), 1.30(d, 3H).
전술한 방법과 유사한 방법에 따라 하기 화합물들을 제조할 수 있다:
4-[(4-디메틸아미노메틸-나프트-2-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(4-디에틸아미노에틸-나프트-2-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(4-디메틸아미노에틸-나프트-2-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(6-디메틸아미노메틸-나프트-2-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(6-디-이소프로필아미노메틸-나프트-2-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(4-디메틸아미노메틸-나프트-2-일)메톡시카바모일]메틸벤조하이드록사민산
4-[(4-디메틸아미노메틸-나프트-2-일)에톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(5,6,7,8-테트라하이드로나프트-2-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(1,2,3,4-테트라하이드로나프트-2-일)글리신아미도]벤조하이드록사민산
4-[(4-디에틸아미노메틸-나프트-2-일)에톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(6-디메틸아미노메틸-나프트-2-일)에톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(6-디에틸아미노메틸-나프트-2-일)에톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(1,2,3,4-테트라하이드로나프트-2-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(4-디메틸아미노메틸-나프트-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(4-디메틸아미노에틸-나프트-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(5-디메틸아미노메틸-나프트-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(5-디에틸아미노메틸-나프트-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(5-디-n-프로필아미노메틸-나프트-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(5-디-이소프로필아미노메틸-나프트-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(5-디-n-부틸아미노메틸-나프트-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(6-디메틸아미노메틸-나프트-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(6-디에틸아미노메틸-나프트-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(6-디-n-프로필아미노메틸-나프트-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(6-디-이소프로필아미노메틸-나프트-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(6-디-n-부틸아미노메틸-나프트-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(4-디메틸아미노메틸-나프트-1-일)메톡시카바모일]메틸벤조하이드록사민산
4-[(4-디메틸아미노메틸-나프트-1-일)에톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(4-디에틸아미노메틸-나프트-1-일)에톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(5-디메틸아미노메틸-나프트-1-일)에톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(5-디에틸아미노메틸-나프트-1-일)에톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(6-디메틸아미노메틸-나프트-1-일)에톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(6-디에틸아미노메틸-나프트-1-일)에톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[N-(나프트-1-일-메틸)글리신아미도]벤조하이드록사민산
4-[N-(나프트-2-일-메틸)글리신아미도]벤조하이드록사민산
4-[(N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-5-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-5-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(이소퀴놀-5-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-6-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-6-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(이소퀴놀-6-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(이소퀴놀-1-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-3-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-3-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(이소퀴놀-3-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-4-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(N-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-4-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(이소퀴놀-4-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀=2-일)프로피온아미도]벤조하이드록사민산
4-[(벤조티오펜-4-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(벤조티오펜-5-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(벤조퓨란-4-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[(벤조퓨란-5-일)메톡시카바모일]벤조하이드록사민산
4-[4-(디에틸아미노프로필)나프트-1-일메틸옥시카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
4-[3-(디에틸아미노메틸)나프트-1-일메틸옥시카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
4-[3-(디에틸아미노에틸)나프트-1-일카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
4-[3-(디에틸아미노프로필)나프트-1-일메틸옥시카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
4-[4-(디에틸아미노프로필)나프트-1-일메틸아미노카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
4-[3-(디에틸아미노메틸)나프트-1-일메틸아미노카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
4-3-(디에틸아미노에틸)나프트-1-일메틸아미노카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
4-[3-(디에틸아미노프로필)나프트-1-일메틸아미노카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
4-[6-(디프로필아미노메틸)나프트-2-일메틸아미노카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
4-[6-(디부틸아미노메틸)나프트-2-일메틸아미노카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
4-[4-(디에틸아미노메틸)나프트-1-일메틸아미노카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
4-[4-(디프로필아미노메틸)나프트-1-일메틸아미노카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
4-[4-(디에틸아미노에틸)나프트-1-일메틸아미노카바모일]벤조하이드록사민산 HCl
약리 활성
시험관내 실험 및 생체내 실험을 통해 본 발명 화합물의 항염증 및 면역억제활성을 시험하였다.
1. 시험관내 시토킨 생성 시험
본 발명의 화합물에 대해 특히 인간의 IL-1β 생성에 대한 활성을 시험하였다. 밀도구배 원심분리기(Ficoll-Hypaque, Biochrom KG, 베를린, 독일)를 이용하여 건강한 피험자로부터 얻은 말초혈액("버피 코트")으로부터 단핵세포(PBMC)를 준비하였다. 37℃, 5%의 이산화탄소를 포함하는 습한공기하에서, 최종 부피를 200㎕로하여 96-웰 플레이트(Nunc)에서 세포(1㎖당 2.5x106개) 배양을 하였다. 상기 세포배양 배지는 내독소 함량이 낮은 RPMI 1640 N-아세틸-L-알라닐-L-글루타민("저 내독소"; Biochrom KG)으로서, 1%의 소 태아혈청(Hyclone Laboratories Inc., 로간, 유타주), 100 Ul/㎖의 페니실린 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신이 첨가되었다. 대장균(E. coli) 혈청형 055:B5(Sigma Chemical Co., 세인트루이스, 몬타나주)로부터 얻은 10 ng/㎖의 LPS(리포폴리사카라이드)로 세포를 자극시킴으로써 시토킨의 생성을 유도하였다. DMSO에 용해시킨 본 발명의 화합물(최종 농도: 0.05%)로 상기 세포를 60분 동안 전처리하였다. 본 발명의 화합물과 LPS는 배양시간 총 20시간 동안 존재하였다. 음성 대조군으로서 자극되지 않은 세포를 사용하였다. 시험이 끝날 때쯤 상등액을 수거하고, 특이적 ELISA 분석법("샌드위치형 항원 포획", R&D 시스템, 미니애폴리스, 미네소타주)을 이용하여 IL-1β의 생성에 대해 시험 하였다. 96-웰 미세적정 플레이트(Nunc)를 커버하기 위해, 인간 IL-1β에 특이성이 있는 염소의 다중클론 혈청을 사용하고, 친화성을 이용하여 정제하였다. 세척 후, 완충식염수에 들어있는 3%의 소혈청 알부민(BSA)과 함께 상기 웰을 2시간 동안 항온배양하였다. 각 시험에 대한 표준 그래프를 얻기위해 재조합 인간 IL-1β를 사용하였고, 상등 샘플을 PBS+0.1% BSA로 l/20과 l/80로 희석하였다. 다음, 상기 플레이트를 4℃에서 항온배양하였다. 세척 후, 제 2차 항체 즉, 쥐의 항인간IL-1β 단일클론 항체를 첨가하였다. 항온배양 및 세척후, 퍼옥시다아제-컨쥬케이트된 염소의 항쥐Ig-G 다중 클론항체(Zymed)를 부가한 다음, 색소성 기질인 이염화테트라메틸벤지딘(시그마사 제품)을 부가하였다. 4N 황산을 사용해 반응을 중단시키고 자동 분광계(Perkin-Elmer)를 이용하여 450nm에서의 흡광도를 측정하였다. 본 발명의 화합물들의 저해 활성은, IC50 즉 대조군과 비교하여 IL-1β의 생성을 50%저해하는 화합물의 농도로서 표현하였다.
2. 생체내 LPS-유도성 TNFα 생성 시험
Harlan-Nossan(코레자나, 이탈리아)사로부터 숫컷 마우스 BALB/c (18-2Og)를 구입하였고; 시그마사(세인트루이스, 몬타나주)로부터 구입한 스트렙토코커스 엔테로티디스(S. enterotidis)(code L-6011)로부터 리포플리사카라이드(LPS)를 얻었으며; 라보라토리오 파마콜로지코 밀라네스(카론노 P., 이탈리아)사로부터 덱사메타손(Soldsam)을 구입하였다.
LPS(S. enteritidis, 7.5mg/㎏)를 마우스에 복강투여하였다. LPS 투여 30분 전에 덱사메타손을 복강 투여하였다. 본 발명의 화합물들은 LPS 투여 90분전에 경구투여하였다. LPS를 투여한지 2시간 후에 마취상태의 실험동물을 회생시키고, 심장천자를 통해 혈액을 수집하고, 혈액이 응고되도록 두었다. 마우스 재조합 TNF α를 표준물질로 사용하고, 제조업체가 제공하는 설명서에 따라 "마우스 시약 세트(Genzyme, 캠브리지, 매사추세츠주)를 이용하여 ELISA법으로 혈청 TNF α를 측정하였다.
상기 시험결과로부터, 시험 화합물은 IL-1β와 TNF α 생성을 저해하는데 있어 덱사메타손, 대조군 화합물 및 잘 알려진 항염증제와 같은 정도로 또는 더 효과가 있다는 것이 증명되었다.
본 발명은 또한 [화학식 1]의 화합물을 항염증 및 면역억제제로 사용하는 방법, 즉 용도에 관한 것 뿐 아니라 상기 화합물을 약제학적 조성물에 혼합시키는 것을 포함해 이와 관련해 산업적으로 응용가능한 모든 방법에 관한 것이다. 이러한 약제학적 조성물의 예로는, 정제, 당의정 크림제, 연고제 및 바이알제제가 있는데 이중 바이알제제는 경구투여 및 근육내 또는 정맥내 투여에 모두 적합하다. 상기 조성물들은 활성성분을 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 통상의 부형제 및 담체와 혼합된 형태를 포함한다.
활성성분의 투여량은, 사용 화합물의 형태에 따라 넓은 범위내에서 변화될 수 있는데, 치료조건에 따라 1일 1회 또는 1일 수회 투여될 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 [화학식 1]의 화합물;
    [화학식 1]
    여기서, R'는 수소 또는 (C1-4)알킬이고; A는 아다만틸 또는 임의적으로 부분 또는 전체가 불포화된 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 잔기로서, N, S 또는 0로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 임의적으로 하이드록시, 알카노일옥시, 1차-, 2차- 또는 3차 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 모노- 또는 디(C1-4)알킬-아미노(C1-4)알킬, 할로겐, (C1-4)알킬, 트리(C1-4)알킬암모늄(C1-4)알킬로 치환된 것이고; 상기 물결선은, 탄소수 1 - 5의 사슬로서 임의적으로 이중결합 또는 NR'를 포함하는데 여기서 R'는 앞서 정의한 바와 같고:
    R은 수소 또는 페닐이고; X는 산소원자 또는 NR'로서 R'는 맞서 정의한 바와 같거나, 또는 X는 존재하지 않고; r과 m은 각자 0, 1또는 2이고; B는 페닐렌 또는 시클로헥실렌 고리이고; Y는 하이드록시 또는 아미노(C1-4)알킬 사슬로서 임의적으로 산소원자가 중간에 끼어있을 수 있고; 단,
    상기 A에서 정의한 트리시클릭 그룹은 플루오레닐로서, 만일 상기 플루오레닐이 트리(C1-4)알킬암모늄(C1-4)알킬 그룹으로 치환된 경우가 아니라면 X가 0가 아니고 동시에 Y가 하이드록시 그룹이 아닌 경우에만 플루오레닐인 것을 조건으로 한다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R'가 수소이고; A가, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 시클로헥실, 1- 또는 2-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 아다만틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1- 또는 2-인데닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로서 임의적으로 제 1항에서 정의한 바와 같이 치환되어 있고, 물결선은 C1 ~ C5 사슬이고, Y는 OH이며 R, B, m 및 r은 제 1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 R'가 수소이고; A가 임의적으로 치환된 페닐 또는 1- 또는 2-나프틸이고; R이, A가 페닐일 때는 페닐이고 A가 1- 또는 2-나프틸일 때는 수소이고; R, B, m 및 r이 제 1항에서 정의된 바와 같고; Y가 OH이며 상기 C1 ~ C5 알킬렌 사슬이 제 2항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 항염증제로 적합한 약제를 제조하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 제 l항의 화합물.
  5. 면역억제제로 적합한 약제를 제조하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항의 화합물.
  6. 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성성분으로서 하나 이상의 제 1항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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