KR100532356B1 - 스트렙토마이세스 속 균주로부터 유래된 카르바모일 트랜스퍼레이즈의 아미노산서열 및 이를 코딩하는 유전자의 염기서열 - Google Patents
스트렙토마이세스 속 균주로부터 유래된 카르바모일 트랜스퍼레이즈의 아미노산서열 및 이를 코딩하는 유전자의 염기서열 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 스트렙토마이세스 속(Streptomyces sp.) 균주로부터 유래된 카르바모일트랜스퍼레이즈(carbamoyltransferase) 및 이를 코딩하는 유전자에 관한 것으로, 카르바모일트랜스퍼레이즈 유전자는 아미노글라이코사이드계 항생제 생산균주에 도입되어 형질전환체로부터 새로운 항생물질을 분리할 수 있게 하는 뛰어난 효과가 있다.
Description
본 발명은 블루엔소마이신 생합성을 위한 효소의 유전자 염기서열, 아미노산 서열 및 이를 이용한 카르바모일기 첨가 하이브리드 항생제 생산에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 항생제 블루엔소마이신을 생합성 하기 위한 카르바모일트랜스퍼레이즈 효소의 유전자 염기서열, 아미노산 서열 및 이를 이용한 카르바모일기 첨가 하이브리드 항생제 생산에 관한 것이다.
블루엔소마이신은 디하이드로스트렙토마이신과 비교할 때 항균활성은 적으나 독성이 낮은 것으로 보고되고 있다. 블루엔소마이신의 생합성 경로는 하기식 (Ⅰ)에 나타낸 바와 같이, 스트렙토마이신의 생합성경로로부터 유래된 것으로 보고있고 그 유일한 구조적 차이는 오-카르바모일 그룹 (O-Carbamoyl group)이 브루엔시딘 (Bluensidine) 1번 지역에 디하이드로스트렙토마이신의 두 번째 구아니디노 그룹을 대체하여 존재한다는 점이다. 이로써 카르바모일 그룹을 블루시딘에 옮겨주는 기능을 가지는 카르바모일트랜스퍼레이즈는 블루엔소마이신 생합성을 결정짓는 중요한 유전자인 것이다.
항생제의 무분별한 남용은 기존 항생제에 대해 내성을 갖는 세균, 곰팡이균, 바이러스 암세포 등의 출현을 야기시켜 실제로 미국 방역센터 (CDC, USA)의 보고에 의하면 1992년 한해에 1만3천3백명의 입원환자가 항생제 내성이 강한 세균성 질병으로 사망하였다고 보고하였으며 이로 인해 이들과 대항하기 위한 신기능 항생물질의 요구는 더욱 증대되고 있다. 현재까지 약 10000여종에 이르는 항생물질들이 미생물에서 분리되고 그중 100여개만이 상품화되고 있는 실정이고, 시간이 지날수록 신기능 항생물질의 탐색 성공률과 상품화 비율이 현저히 감소되고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위한 한가지 방편으로 아미노글라이코사이드계 항생제인 경우, 기존의 항생물질 구조에 인위적(unnatural)인 사이드 체인(side chain)을 합성하여 붙여줌으로서 내성세균의 내성 기작을 무력화시키는 방법이 널리 수행되어왔다. 따라서 NeXstar와 AmpliMed사에서 개발한 아미카신(Amikacin), 일본 Meiji Seika의 데베카신(Debekacin)과 아르베카신(Arbekacin), Schering-Plough사의 이세파미신(Isepamicin) 등과 같은 반합성품이 아미노글라이코사이드계 항생제 시장을 주도해 오고 있다. 그러나 이들 반합성품들은 그 대상(target) 항생제, 예를들면 아미카신(amikacin)인 경우 카나마이신(kanamycin)만, 이세파미신(Isepamicin)인 경우 겐타마이신(gentamicin)만을 그 대상으로 하기 때문에 그 수가 한정적이고, 천연발효물이 아닌 합성제품으로 인한 공정상에서 단가가 높아질 수밖에 없는 단점이 있다.
본 발명자들은 먼저, 블루엔소마이신을 생합성하는 유전자 집단을 분리하였고 이 중 블루엔소마이신 생합성에 중요한 위치를 차지하는 카르바모일 그룹을 형성시키는 것으로 알려진 카르바모일트랜스퍼레이즈 유전자와 유도되는 단백질의 서열을 찾아내었다. 일반적으로 카르바모일 그룹은 벤투리시딘에이 (Venturicidin A), 항곰팡이제 이루마마이신 (Irumamycin), 항생제 매크로라이드 엑스149523 (Macrolide X-149523), 항암제 미토마이신 (Mitomycins)과 포르피로마이신 (Porfiromycins), 노보마이신 (Novomycin), 폴리옥신 (Polyoxins) 등을 포함한 항생제와 다른 이차대사산물의 다양성에 관계가 있는 것으로 알려져 있기 때문에 이 유전자를 이용한다면 상기 문제점을 극복할 수 있으리라본다. 즉 변형된 새로운 구조를 얻기 위하여 사이드 체인(side chain)을 화학적으로 합성하는 것이 아니라 유전공학 기법과 방선균 벡터를 이용하여, 분리된 이 유전자를 스트렙토마이신, 토브라마이신, 아프라마이신, 가나마이신, 겐타마이신, 시소미신, 마이크로노미신 등의 모든 아미노글라이코사이드계 항생제를 생산하는 균주에 도입함으로써 그 형질전환체의 배양액에서 자연에 존재하지 않고 새로운 구조를 가지는 신기능 항생물질을 직접적으로 분리하는 것이다.
본 발명의 목적은 스트렙토마이세스 블루엔시스(Streptomyces bluensis ATCC 27420) 유래의 블루엔소마이신 생합성 유전자 집단이 삽입된 코스미드 클론안에 일부분으로 삽입된 카르바모일트랜스퍼레이즈 (carbamoyltransferase) 유전자의 염기서열과 이로부터 번역되는 아미노산 서열을 제공함에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 카르바모일트랜스퍼레이즈 효소 또는 상기 유전자 염기서열을 갖는 DNA 단편이 도입된 방선균에 의해 카르바모일기가 첨가된 하이브리드 항생제의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 상기 목적은 블루엔소마이신 생산균주인 스트렙토마이세스 블루엔시스 (S. bluensis ATCC 27420)의 게놈을 이용하여 작성한 cDNA 라이브러리를 AG4과 AG5프라이머를 이용하여 PCR 증폭한 후 PCR 산물중 예상되는 크기의 밴드로 양성반응을 보이는 코스미드 pHCG584가 포함된 클론을 분리하고, 분리된 코스미드 클론이 블루엔소마이신의 생합성에 관여하는지 검색하기 위해 이미 밝혀진 저항성 유전자라고 추측되는 BlmA유전자를 대장균에 형질전환시켜 이 형질전환체가 아미노글라이코사이드 항생제에 내성을 보인 것을 확인하고, 전체 코스미드 pHCG584를 대상으로 하여 유전자 서열을 밝히는 중 그 결과 BlmC의 코딩지역이 존재함을 확인한 다음, 이 유전자의 아미노산 서열을 비교 분석하여 카르바모일트랜스퍼레이즈와 상동성이 있음을 밝힘으로써 달성되었다.
상기 본 발명의 다른 목적은 스트렙토토마이세스 블루엔시스스(Streptomyces bluensis) ATCC 27420 유래의 카르바모일 트랜스퍼레이즈를 이용하거나, 스트렙토토마이세스 블루엔시스스(Streptomyces bluensis) ATCC 27420 유래의 카르바모일 트랜스퍼레이즈 유전자가 도입된 스트렙토마이세스 카나마이세티쿠스(Streptomyces kanamyceticus) ATCC 12853를 이용하여 카르바모일기가 도입된 카나마이신을 추출함으로써 달성되었다.
이하, 본 발명의 구성 및 작용을 설명한다.
본 발명은 서열목록의 서열 2에 기재된 아미노산 서열을 갖는 스트렙토마이세스 블루엔시스(Streptomyces bluensis) (ATCC 27420) 유래의 카르바모일트랜스퍼레이즈를 제공한다.
또한 본 발명은 제 1항 기재의 아미노산 서열을 코딩하는 서열목록의 서열 1에 기재된 유전자 염기서열을 제공한다.
또한 본 발명은 상기의 카르바모일트랜스퍼레이즈를 사용하여 카르바모일기가 첨가된 하이브리드 항생제를 생산하는 것을 특징으로 하는 하이브리드 항생제 생산방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 유전자를 방선균에 도입시켜 카르바모일기가 첨가된 하이브리드 항생제를 생산하는 것을 특징으로 하는 하이브리드 항생제의 생산방법을 제공한다.
본 발명은 스펙티노마이신 생산균주인 스트렙토마이세스 블루엔시스(Streptomyces bluensis ATCC 27420)의 게놈을 이용하여 cDNA 라이브러리를 작성한 후, 스펙티노마이신의 6-데옥시헥소스인 당 액티노스펙토오즈의 생합성을 위해 반드시 존재하는 TDP-글루코스 신테이즈(TDP-glucose synthase)를 효과적으로 증폭시킬 수 있는 프라이머 AG4 (5'-RYGTCSGTGATCTCSAGCTCGCCSCG-3')과 AG5 (5-GACTTCRTSATGTATCTSGGCGACAA-3)를 이용하여 PCR 증폭하여 예상되는 크기의 밴드로 양성반응을 보이는 코스미드 클론 pHCG584를 포함하는 클론을 분리하는 단계; 상기 분리된 30kb 상당의 유전자중 BlmA 유전자을 대장균 발현용 벡터인 pET28a에 서브크로닝하여 대장균에 형질전환시킨 후 이 형질전환체가 블루엔소마이신과 구조가 거의 유사한 스트렙토마이신 항생제에 내성이 있음을 확인하므로써 상기 유전자집단이 블루엔소마이신 생합성에 관여함을 조사하는 단계; 상기 분리된 유전자집단중 BlmC를 코딩하는 지역이 존재함을 확인하는 단계 및; 염기서열을 결정하여 이로부터 번역된 아미노산 서열을 비교하여 이 BlmC가 카르바모일트랜스퍼레이즈와 상동성이 있음을 밝히는 단계; 카르바모일트랜스퍼레이즈 유전자의 기능을 분석하는 단계에 의한다.
스트렙토마이세스 블루엔시스 (Streptomyces bluensis) (ATCC 27420)의 cDNA 라이브러리 작성은 하기와 같이 수행된다.
스트렙토마이세스 블루엔시스(Streptomyces bluensis) (ATCC 27420)를 R2YE배지에서 배양하고, 홉우드(Hopwood)의 방법에 따라 염색체 DNA를 순수분리한다음, 분리한 염색체 DNA를 제한효소 Sau3A로 부분절단하고, 부분절단한 30kb 상당의 염색체 DNA를 BamHI과 HpaI으로 이중절단한 대장균과 방선균에서 복제가 가능한 cDNA 라이브러리 제작용 코스미드 벡터에 T4 DNA 연결효소로 연결한 후 스트라타진 (STRATAGENE) 회사의 람다 패키징 키트(λ packaging kit)를 이용하면 스트렙토마이세스 블루엔시스 cDNA 라이브러리를 작성할 수 있다.
그 후, 블루엔소마이신 생합성유전자의 클로닝 및 대장균내에서의 내성 검색은 하기와 같이 수행한다.
상기에서 작성한 스트렙토마이세스 블루엔시스 cDNA 라이브러리중 500개의 콜로니를 각각 500uL의 LBA 액체 배지가 들어있는 1.5mL 에펜도르프 튜브에 엘로우 팁(yellow tip)을 이용하여 접종한 후 하룻동안 배양기에서 배양한 다음 이 배양액을 30uL씩 새로운 에펜도르프 튜브에 옮긴다. 그 결과 50개 시료가 하나의 에펜도르프 튜브에 옮겨져 새 튜브에 옮긴 시료의 수는 처음의 500개에서 10개로 줄어든다. 모아진 10개 시료에서 플라스미드를 추출하고, 10개 시료의 DNA를 가지고 PCR 반응을 수행한다. 이때 사용한 PCR 프라이머는 블루엔소마이신과 같이 항생제 구조에 6-데옥시헥소스(6-deoxyhexose)로부터 유래한 당을 가지는 모든 항생제의 생합성 유전자 분리를 위해 당 합성 초기에 관여하는 TDP-글루코스 신테이즈(TDP-glucose synthase)를 목표로 하여 개발한 프라이머 AG4 (5'-RYGTCSGTGATCTCSAGCTCGCCSCG-3')과 AG5 (5-GACTTCRTSATGTATCTSGGCGACAA-3)를 이용한다. PCR 반응결과 10개의 시료중 1개의 시료에서 예상 크기인 PCR 밴드를 확인할 수 있고, 1개의 시료를 제작하는데 사용한 50개의 시료(470uL)에서 플라스미드를 추출하고 재차 PCR를 수행하여 하나의 재조합 코스미드 클론 pHCG584을 선별한다. 분리한 재조합 코스미드는 제한효소 BamHI 단편으로 절단하여 클로닝 벡터인 pUC19에 서브크로닝하여 유전자 서열을 밝히는 중 BlmA라는 내성 유전자를 발견하고 이 유전자를 대장균 발현벡터인 pET28a에 서브크로닝한 다음 대장균 BL21에 형질전환시킨다. 얻은 형질전환체를 다양한 양의 스트렙토마이신을 포함한 LB배지에 배양한 결과 최대 300ug/ml량까지 내성을 가지고 있음이 확인되어 분리된 코스미드 클론 pHCG584이 블루엔소마이신을 생합성하는 유전자 집단을 포함하고 있는 것으로 판단된다.
그 후 코스미드 단편에서 카르바모일트랜스퍼레이즈 유전자 BlmC의 클로닝 및 유전자와 아미노산 서열결정은 하기와 같이 수행한다.
항생물질의 생합성에 관여하는 효소들이 일반적으로 게놈의 일정지역에 모여서 존재하므로 코스미드 클론 pHCG584를 BamHI 단편으로 절단하여 6개의 BamHI 단편을 얻고 얻은 단편을 pUC19에 각각 서브클론하고 삽입된 재조합 플라스미드의 삽입단편을 ApaI, BamHI, SmaI, NaeI 등의 적당한 제한효소로 처리하여 염기서열이 용이한 클론을 제작한후 염기서열을 결정한다. 이중 BlmC라는 카르바모일트랜스퍼레이즈의 전체 유전자서열을 결정할 수 있다.
BlmC 유전자의 염기서열 및 이 유전자 염기서열로부터 번역되는 아미노산 서열을 서열번호 1과 서열번호 2에 있다. FramePlot 2.3.2 프로그램( Ishikawa, J. and Hotta, K. FEMS Microbiol. Lett. 174:251-253 1999)을 이용하여, 일차적인 DNA 염기서열 결과를 기초로 단백질을 코드하는 부분을 검색하면, 이 지역에 단백질을 코드하는 오픈 리딩 프레임(open reading frame)이 존재함을 확인할 수 있다. BlmC라 명명한 단백질은 개시코돈 ATG로 시작하여 정지코돈 TGA에 끝나는 666개의 아미노산으로 구성되어 있다. 또한, 데이터베이스를 통하여 아미노산 상동성 검색을 하면, 도 3에 나타난 바와 같이 노보바이오신 (Novobiocin) 생합성 유전자중 카르바모일트랜스퍼레이즈인 novN과 상동성이 43%, Positive가 55%를 갖는 높은 아미노산 상동성을 보이므로 BlmC는 블루엔소마이신의 블루엔시딘 1번 지역에 카르바모일 그룹을 붙여주는 카르바모일트랜스퍼레이즈라 판단할 수 있다.
이 후, 카르바모일트랜스퍼레이즈 유전자의 기능 분석을 하기와 같이 수행한다.
분리된 생합성 유전자 집단에서 제한효소인 KpnI과 PstI으로 절단하여 2.7kb의 프로모터를 포함한 카르바모일트랜스퍼레이즈 유전자를 방선균용 벡터 pWHM3 KpnI-PstI 사이트에 클로닝한다. 클로닝된 유전자를 스트렙토마이세스 카나마이세티쿠스(Streptomyces kanamyceticus) ATCC 12853에 형질전환시킨 다음 카나마이신 생산 배지인 SM배지에 배양하고 항생제 생산 시점에서 배양액을 얻어 바이오에세이(Bioassay)를 통해 항생제 활성을 확인 후 양이온 교환수지 IRC-50으로 정제한다. 정제된 카나마이신을 HPLC(조건; Mobile phase - 0.4% PFPA:Methanol=45:55, Stationary phase(column) - C18, Flow = 1ml/min Isocratic) 방법으로 분석하여 카르바모일기가 도입된 카나마이신이 분석함으로써 그 기능이 분석된다.
대조군으로 카나마이신을 분석할 경우 약 6분에서 리텐션 시간(retention time)을 갖는다. 반면 카르바모일트렌스퍼레이즈 유전자가 도입된 카나마이신은 약 4분의 리텐션 시간(retention time)을 나타낸다. 카르바모일기가 카나마이신에 도입될 경우 극성이 높아져 빠른 리텐션 시간(retention time)을 갖는다.
한편 본 발명의 하기 실시예에서는 카나마이신을 이용하여 카르바모일기가 도입된 카나마이신을 얻을 수 있음을 증명하였으나, 카나마이신 외의 항생제에 본 발명의 카르바모일트랜스퍼레이즈를 사용하면 카르바모일기가 첨가된 하이브리드 항생제를 제조할 수 있다.
또한 본발명의 카르바모일트랜스퍼레이즈를 코딩하는 유전자를 방선균에 도입시켜 카르바모일기가 첨가된 하이브리드 항생제를 생산할 수 있다
이하, 본 발명의 구체적인 방법을 실시예를 들어 상세히 설명하고자 하지만 본 발명의 권리범위는 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 스트렙토마이세스 블루엔시스 (
Streptomyces bluensis
) (ATCC 27420)의 cDNA 라이브러리 작성
스트렙토마이세스 블루엔시스(Streptomyces bluensis) (ATCC 27420)를 R2YE배지에서 배양하고, 홉우드(Hopwood)의 방법에 따라 염색체 DNA를 순수분리한다음, 분리한 염색체 DNA를 제한효소 Sau3A로 부분절단하고, 부분절단한 30kb 상당의 염색체 DNA를 BamHI과 HpaI으로 이중절단한 대장균과 방선균에서 복제가 가능한 cDNA 라이브러리 제작용 코스미드 벡터에 T4 DNA 연결효소로 연결한 후 스트라타진 (STRATAGENE) 회사의 람다 패키징 키트(λ packaging kit)를 이용하여 스트렙토마이세스 블루엔시스 cDNA 라이브러리를 작성하였다.
실시예 2: 블루엔소마이신 생합성유전자의 클로닝 및 대장균내에서의 내성 검색
상기 실시예 1에서 작성한 스트렙토마이세스 블루엔시스 cDNA 라이브러리중 500개의 콜로니를 각각 500uL의 LBA 액체 배지가 들어있는 1.5mL 에펜도르프 튜브에 엘로우 팁(yellow tip)을 이용하여 접종한 후 하룻동안 배양기에서 배양한 다음 이 배양액을 30uL씩 새로운 에펜도르프 튜브에 옮겼다. 결국 50개 시료가 하나의 에펜도르프 튜브에 옮겨져 새 튜브에 옮긴 시료의 수는 처음의 500개에서 10개로 줄어들었다. 모아진 10개 시료에서 플라스미드를 추출하고, 10개 시료의 DNA를 가지고 PCR 반응을 수행하였다. 이때 사용한 PCR 프라이머는 블루엔소마이신과 같이 항생제 구조에 6-데옥시헥소스(6-deoxyhexose)로부터 유래한 당을 가지는 모든 항생제의 생합성 유전자 분리를 위해 당 합성 초기에 관여하는 TDP-글루코스 신테이즈(TDP-glucose synthase)를 목표로 하여 개발한 프라이머 AG4 (5'-RYGTCSGTGATCTCSAGCTCGCCSCG-3')과 AG5 (5-GACTTCRTSATGTATCTSGGCGACAA-3)를 이용하였다. PCR 반응결과 10개의 시료중 1개의 시료에서 예상 크기인 PCR 밴드를 확인하였고, 1개의 시료를 제작하는데 사용한 50개의 시료(470uL)에서 플라스미드를 추출하고 재차 PCR를 수행하여 하나의 재조합 코스미드 클론 pHCG584을 선별하였다. 분리한 재조합 코스미드는 제한효소 BamHI 단편으로 절단하여 클로닝 벡터인 pUC19에 서브크로닝하여 유전자 서열을 밝히는 중 BlmA라는 내성 유전자를 발견하게 되었고 이 유전자를 대장균 발현벡터인 pET28a에 서브크로닝한 다음 대장균 BL21에 형질전환시켰다. 얻은 형질전환체를 다양한 량의 스트렙토마이신을 포함한 LB배지에 배양한 결과 최대 300ug/ml량까지 내성을 가지고 있음이 확인되어 분리된 코스미드 클론 pHCG584이 블루엔소마이신을 생합성하는 유전자 집단을 포함하고 있는 것을 것이라 예상되었다.
실시예 3: 코스미드 단편에서 카르바모일트랜스퍼레이즈 유전자 BlmC의 클로닝 및 유전자와 아미노산 서열결정
본 실시예에서는 항생물질의 생합성에 관여하는 효소들이 일반적으로 게놈의 일정지역에 모여서 존재하므로 코스미드 클론 pHCG584를 BamHI 단편으로 절단하여 6개의 BamHI 단편을 얻었고 얻은 단편을 pUC19에 각각 서브클론하였고 삽입된 재조합 플라스미드의 삽입단편을 ApaI, BamHI, SmaI, NaeI 등의 적당한 제한효소로 처리하여 염기서열이 용이한 클론을 제작한후 염기서열을 결정하였다. 이중 BlmC라는 카르바모일트랜스퍼레이즈의 전체 유전자서열을 결정할 수 있었다.
BlmC 유전자의 염기서열 및 이 유전자 염기서열로부터 번역되는 아미노산 서열을 서열번호 1과 서열번호 2에 나타내었다. FramePlot 2.3.2 프로그램( Ishikawa, J. and Hotta, K. FEMS Microbiol. Lett. 174:251-253 1999)을 이용하여, 일차적인 DNA 염기서열 결과를 기초로 단백질을 코드하는 부분을 검색하였다. 실험결과, 이 지역에 단백질을 코드하는 오픈 리딩 프레임(open reading frame)이 존재함을 확인하였다. BlmC라 명명한 단백질은 개시코돈 ATG로 시작하여 정지코돈 TGA에 끝나는 666개의 아미노산으로 구성되어 있다. 또한, 데이터베이스를 통하여 아미노산 상동성 검색을 한 결과, 도 3에 나타난 바와 같이 노보바이오신 (Novobiocin) 생합성 유전자중 카르바모일트랜스퍼레이즈인 novN과 상동성이 43%, Positive가 55%를 갖는 높은 아미노산 상동성을 보여 BlmC는 블루엔소마이신의 블루엔시딘 1번 지역에 카르바모일 그룹을 붙여주는 카르바모일트랜스퍼레이즈로 판단되었다.
실시예 4: 카르바모일트랜스퍼레이즈 유전자의 기능 분석
분리된 생합성 유전자 집단에서 제한효소인 KpnI과 PstI으로 절단하여 2.7kb의 프로모터를 포함한 카르바모일트랜스퍼레이즈 유전자를 방선균용 벡터 pWHM3 KpnI-PstI 사이트에 클로닝하였다. 클로닝된 유전자를 스트렙토마이세스 카나마이세티쿠스(Streptomyces kanamyceticus) ATCC 12853에 형질전환시킨 다음 카나마이신 생산 배지인 SM배지에 배양하였고 항생제 생산 시점에서 배양액을 얻어 바이오에세이(Bioassay)를 통해 항생제 활성을 확인 후 양이온 교환수지 IRC-50으로 정제하였다. 정제된 카나마이신을 HPLC(조건; Mobile phase - 0.4% PFPA:Methanol=45:55, Stationary phase(column) - C18, Flow = 1ml/min Isocratic) 방법으로 분석를 통해 분석하여 카르바모일기가 도입된 카나마이신이 분석됨으로써 그 기능이 분석되었다.
대조군으로 카나마이신을 분석할 경우 약 6분에서 리텐션 시간(retention time)을 갖는다. 반면 카르바모일트렌스퍼레이즈 유전자가 도입된 카나마이신은 약 4분의 리텐션 시간(retention time)을 나타낸다. 카르바모일기가 카나마이신에 도입될 경우 극성이 높아져 빠른 리텐션 시간(retention time)을 갖는다.
이상, 상기 실시예를 통하여 설명한 바와 같이 본 발명은 스트렙토마이세스 블루엔시스(Streptomyces bluensis) (ATCC 27420)로부터 유래한 카르바모일트랜스퍼레이즈의 유전자 염기서열과 아미노산 서열로서, 카르바모일트랜스퍼레이즈는 블루엔소마이신의 블루엔시딘 1번 부분에 카르바모일 그룹을 옮겨붙여 줌으로써 블루엔소마이신이 갖는 구조적 특성을 결정짓는 중요한 기능을 하기 때문에 상기 유전자를 아미노글라이코사이드계 항생제 생산균주에 도입하고 그로부터 얻은 형질전환체에서 새로운 항생물질을 직접 분리할 수 있는 뛰어난 효과가 있으므로 생물의약 산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
도 1은 블루엔소마이신 생합성 유전자집단이 삽입된 코스미드 pHCG584를 제한효소 1.BamHI; 2,BglII; 3,PstI; 4,SacI으로 절단한 전기영동 사진과 Southern hybridization의 결과사진이다.
도 2는 pHCG584안에 있는 18-kb 상당의 블루엔소마이신 생합성 유전자집단과 본 발명의 카바모일트랜스퍼레이즈 유전자를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 카르바모일트랜스퍼레이즈 유전자로부터 번역되는 아미노산 서열을 기초로 하여 미국 GeneBank 데이터와 비교한 상동성 검색 결과이다.
도 4a는 BlmC 유전자를 방선균용 벡터인 pWHM3에 클로닝하는 과정을 보여주는 모식도이다.
도 4b는 본 발명의 카르바모일트랜스퍼레이즈 유전자를 방선균 전용 벡터에 클로닝하고 카나마이신(Kanamycin) 생산균주 스트렙토마이세스 카나마이세티쿠스(Streptomyces kanamyceticus)에 도입하는 모식도이다.
도 5는 카나마이신(kanamycin)에 카바모일(Carbamoyl)기가 도입된 형태를 HPLC를 통해 확인한 결과이다.
<110> SUH, Joo Won
<120> Carbamoyltransferase gene isolated from Streptomyces sp.
<160> 2
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 2001
<212> DNA
<213> Streptomyces bluensis ATCC 27420
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1998)
<223> carbamoyltransferase
<400> 1
atg aac gtg ctc gga ctg agc tgc gga ttt gcc acg gag cgc gat gag 48
Met Asn Val Leu Gly Leu Ser Cys Gly Phe Ala Thr Glu Arg Asp Glu
1 5 10 15
ttg ggc gat aac tgg ccc atc gag ctg agc cac gat tcg gcg tcc gcg 96
Leu Gly Asp Asn Trp Pro Ile Glu Leu Ser His Asp Ser Ala Ser Ala
20 25 30
tta gtg agc gac ggc gct gtc gtg gcg gcg gtt gaa gag gaa cgg ctg 144
Leu Val Ser Asp Gly Ala Val Val Ala Ala Val Glu Glu Glu Arg Leu
35 40 45
aat cga gtc aag cac acc aat aaa ttc ccc gag tac ggg ata cgg gcc 192
Asn Arg Val Lys His Thr Asn Lys Phe Pro Glu Tyr Gly Ile Arg Ala
50 55 60
tgc ctg gaa caa gcc gga att aat ccc acg gag ctg gac gga atc gcc 240
Cys Leu Glu Gln Ala Gly Ile Asn Pro Thr Glu Leu Asp Gly Ile Ala
65 70 75 80
ttc tac tgg acg gag gcc gag ctt gac aag gat ctg gac ctc gtc tac 288
Phe Tyr Trp Thr Glu Ala Glu Leu Asp Lys Asp Leu Asp Leu Val Tyr
85 90 95
gcg gag cgg ccc cgc caa ccg cgc agg tat act cgg gag tta cta acc 336
Ala Glu Arg Pro Arg Gln Pro Arg Arg Tyr Thr Arg Glu Leu Leu Thr
100 105 110
gag cgc ctt tct gag acg ctg ggg cac gat atc gac cca gcc ctg ctg 384
Glu Arg Leu Ser Glu Thr Leu Gly His Asp Ile Asp Pro Ala Leu Leu
115 120 125
cac ttc gta cgc cac cac acc tcc cat gcg agc ggc acc tat tac cac 432
His Phe Val Arg His His Thr Ser His Ala Ser Gly Thr Tyr Tyr His
130 135 140
tct gga ttc tcc gac gcc cta gtg gtg gtg atg gac ggg cgg ggg gag 480
Ser Gly Phe Ser Asp Ala Leu Val Val Val Met Asp Gly Arg Gly Glu
145 150 155 160
aag gag tcc atc tcg gtg atg tcc ggg agt ggc ggc gac ctg gcc gcg 528
Lys Glu Ser Ile Ser Val Met Ser Gly Ser Gly Gly Asp Leu Ala Ala
165 170 175
gag ccc gtg cgc acc tac ggg atc cgc gag tcc ctg ggc ttc ttc tac 576
Glu Pro Val Arg Thr Tyr Gly Ile Arg Glu Ser Leu Gly Phe Phe Tyr
180 185 190
cgg acc gcc atc gaa atg ctc ggc tat ggc ctc ttt gac gag tac aag 624
Arg Thr Ala Ile Glu Met Leu Gly Tyr Gly Leu Phe Asp Glu Tyr Lys
195 200 205
gtc atg ggc ctg gct ccg tac ggc aac ccg gag cgc ttc cgc aag cac 672
Val Met Gly Leu Ala Pro Tyr Gly Asn Pro Glu Arg Phe Arg Lys His
210 215 220
ttc caa cgg ctc tac gac ctc acg ccg gac ggc ggg tac gag ctc gac 720
Phe Gln Arg Leu Tyr Asp Leu Thr Pro Asp Gly Gly Tyr Glu Leu Asp
225 230 235 240
gtc gac gac gtc ctt ccg tac ttc gtc gac cag ggt ttc cac ccc cgg 768
Val Asp Asp Val Leu Pro Tyr Phe Val Asp Gln Gly Phe His Pro Arg
245 250 255
gcc aag ggc gcc ccc ttc acc cag gag cac aag gac ttc gcc gcc gcc 816
Ala Lys Gly Ala Pro Phe Thr Gln Glu His Lys Asp Phe Ala Ala Ala
260 265 270
gtc cag gag gcc ctg gag acc atc gcc ctg cac gtc gtg act gcg gcc 864
Val Gln Glu Ala Leu Glu Thr Ile Ala Leu His Val Val Thr Ala Ala
275 280 285
cag aag cag acc ggc cac acc cgg ctg tgt ttg agc ggg gga gtg gcg 912
Gln Lys Gln Thr Gly His Thr Arg Leu Cys Leu Ser Gly Gly Val Ala
290 295 300
ctc aac tgc acc atg agc ggc cgg atc ctc caa agc ggc ctg ttc gac 960
Leu Asn Cys Thr Met Ser Gly Arg Ile Leu Gln Ser Gly Leu Phe Asp
305 310 315 320
gag atg ttc gtg gac ccc gcg tcc cac gac gcg ggt gcc tcg gcc ggc 1008
Glu Met Phe Val Asp Pro Ala Ser His Asp Ala Gly Ala Ser Ala Gly
325 330 335
gcg ccc act acg tcg cgg ccg cgc ggg cac cgc cgc tac cat gcc gtc 1056
Ala Pro Thr Thr Ser Arg Pro Arg Gly His Arg Arg Tyr His Ala Val
340 345 350
ccg ctg agc cac gcc tac ctg ggc ccg tcg atc ggt ggt gac cgg gag 1104
Pro Leu Ser His Ala Tyr Leu Gly Pro Ser Ile Gly Gly Asp Arg Glu
355 360 365
gtc gaa cgg acc ctg tcc cgc tgg tcg tcc ctc gtc gag gtc cgc cac 1152
Val Glu Arg Thr Leu Ser Arg Trp Ser Ser Leu Val Glu Val Arg His
370 375 380
acc tcc gat ccg gcc gcc gag gct gcc gac ctc ctc gcc gag gac aag 1200
Thr Ser Asp Pro Ala Ala Glu Ala Ala Asp Leu Leu Ala Glu Asp Lys
385 390 395 400
gtg atc ggc tgg gtg cag ggc cgc tcc gag ttc ggt ccg cgt gcg cta 1248
Val Ile Gly Trp Val Gln Gly Arg Ser Glu Phe Gly Pro Arg Ala Leu
405 410 415
ggc aac cgc agc att ctc ggc gac ccg cgc tcc gcc ggt aac cgg gac 1296
Gly Asn Arg Ser Ile Leu Gly Asp Pro Arg Ser Ala Gly Asn Arg Asp
420 425 430
cgc atc aac gcc atc gtc aag cgg cgc gag tcc tac cgg ccg ttc gcg 1344
Arg Ile Asn Ala Ile Val Lys Arg Arg Glu Ser Tyr Arg Pro Phe Ala
435 440 445
ccc gcc acg gtg gct gaa gaa gcc gcc cgg ttc ttt gac ttc aag gac 1392
Pro Ala Thr Val Ala Glu Glu Ala Ala Arg Phe Phe Asp Phe Lys Asp
450 455 460
ggc atg ccg ctg cgc tac atg gtc gcc tcg gtc gcg gtg cgc ccc gag 1440
Gly Met Pro Leu Arg Tyr Met Val Ala Ser Val Ala Val Arg Pro Glu
465 470 475 480
gca cgg gac ctg ctc ggg gcg gtg acc cac gtc gac ggc tcg gcc cgg 1488
Ala Arg Asp Leu Leu Gly Ala Val Thr His Val Asp Gly Ser Ala Arg
485 490 495
ctc cag gtg atc gag cgg gat cac aac ccc ggc tat tgg gag gtg atc 1536
Leu Gln Val Ile Glu Arg Asp His Asn Pro Gly Tyr Trp Glu Val Ile
500 505 510
acc gag ttc ggg aag cgg aca ggc gtc ccg gtg gtc ctc aac acg tcg 1584
Thr Glu Phe Gly Lys Arg Thr Gly Val Pro Val Val Leu Asn Thr Ser
515 520 525
ttc aac aac gac gtc gag ccc gtg gtc cag agc gtc gag gac gcc ctc 1632
Phe Asn Asn Asp Val Glu Pro Val Val Gln Ser Val Glu Asp Ala Leu
530 535 540
gtc tgc ttc ctc acc acg cgc ctc gat gcc ctg ttc gtc ggg ccg tac 1680
Val Cys Phe Leu Thr Thr Arg Leu Asp Ala Leu Phe Val Gly Pro Tyr
545 550 555 560
gcc gtg acg aag cgg gca gtc gcc ccc tcc gtg tac cgg tca ctc tcg 1728
Ala Val Thr Lys Arg Ala Val Ala Pro Ser Val Tyr Arg Ser Leu Ser
565 570 575
ctg cgg ctg ccc ccg cag gtg agc ctg gag tgg acg cgc gag gcg gac 1776
Leu Arg Leu Pro Pro Gln Val Ser Leu Glu Trp Thr Arg Glu Ala Asp
580 585 590
gac ggg gcg gca gcg ggg acg ggg cag tac gcg ctg agg ttc cgg ctg 1824
Asp Gly Ala Ala Ala Gly Thr Gly Gln Tyr Ala Leu Arg Phe Arg Leu
595 600 605
act ggc ggc cgt tcc gaa cct ctc tcg cac cgc cta ggg gaa ctg ctg 1872
Thr Gly Gly Arg Ser Glu Pro Leu Ser His Arg Leu Gly Glu Leu Leu
610 615 620
cgg act acc gca ttc ccg gtg acc gtg gcg gac ctc ctc gac cgg gag 1920
Arg Thr Thr Ala Phe Pro Val Thr Val Ala Asp Leu Leu Asp Arg Glu
625 630 635 640
cag gag agc gcc acg gag gag agc ctg gcg gcg gaa att gtc gag ctc 1968
Gln Glu Ser Ala Thr Glu Glu Ser Leu Ala Ala Glu Ile Val Glu Leu
645 650 655
tgg agc cgg cgc atg atc gtc ctc gaa cct tg a 2001
Trp Ser Arg Arg Met Ile Val Leu Glu Pro
660 665
<210> 2
<211> 666
<212> PRT
<213> Streptomyces bluensis ATCC 27420
<400> 2
Met Asn Val Leu Gly Leu Ser Cys Gly Phe Ala Thr Glu Arg Asp Glu
1 5 10 15
Leu Gly Asp Asn Trp Pro Ile Glu Leu Ser His Asp Ser Ala Ser Ala
20 25 30
Leu Val Ser Asp Gly Ala Val Val Ala Ala Val Glu Glu Glu Arg Leu
35 40 45
Asn Arg Val Lys His Thr Asn Lys Phe Pro Glu Tyr Gly Ile Arg Ala
50 55 60
Cys Leu Glu Gln Ala Gly Ile Asn Pro Thr Glu Leu Asp Gly Ile Ala
65 70 75 80
Phe Tyr Trp Thr Glu Ala Glu Leu Asp Lys Asp Leu Asp Leu Val Tyr
85 90 95
Ala Glu Arg Pro Arg Gln Pro Arg Arg Tyr Thr Arg Glu Leu Leu Thr
100 105 110
Glu Arg Leu Ser Glu Thr Leu Gly His Asp Ile Asp Pro Ala Leu Leu
115 120 125
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130 135 140
Ser Gly Phe Ser Asp Ala Leu Val Val Val Met Asp Gly Arg Gly Glu
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Arg Thr Ala Ile Glu Met Leu Gly Tyr Gly Leu Phe Asp Glu Tyr Lys
195 200 205
Val Met Gly Leu Ala Pro Tyr Gly Asn Pro Glu Arg Phe Arg Lys His
210 215 220
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225 230 235 240
Val Asp Asp Val Leu Pro Tyr Phe Val Asp Gln Gly Phe His Pro Arg
245 250 255
Ala Lys Gly Ala Pro Phe Thr Gln Glu His Lys Asp Phe Ala Ala Ala
260 265 270
Val Gln Glu Ala Leu Glu Thr Ile Ala Leu His Val Val Thr Ala Ala
275 280 285
Gln Lys Gln Thr Gly His Thr Arg Leu Cys Leu Ser Gly Gly Val Ala
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Leu Asn Cys Thr Met Ser Gly Arg Ile Leu Gln Ser Gly Leu Phe Asp
305 310 315 320
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340 345 350
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Trp Ser Arg Arg Met Ile Val Leu Glu Pro
660 665
Claims (4)
- 서열목록의 서열 2에 기재된 아미노산 서열을 갖는 스트렙토마이세스 블루엔시스(Streptomyces bluensis) (ATCC 27420) 유래의 카르바모일트랜스퍼레이즈(carbamoyltransferase).
- 제 1항 기재의 아미노산 서열을 코딩하는 서열목록의 서열 1에 기재된 유전자 염기서열.
- 제 1항 기재의 카르바모일트랜스퍼레이즈를 사용하여 카르바모일기가 첨가된 1-카르바모일 카나마이신을 제조함을 특징으로 하는 하이브리드 항생제의 제조방법.
- 제 2항 기재의 유전자를 스트렙토마이세스 카나마이세티쿠스(Streptomyces kanamyceticus) ATCC 12853에 도입하여 형질전환시키고, 상기로부터 얻은 형질전환균주를 카나마이신 생산배지에서 배양함으로써 카르바모일기가 첨가된 1-카르바모일 카나마이신을 생산함을 특징으로 하는 하이브리드 항생제의 생산방법.
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Non-Patent Citations (2)
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