KR100546047B1 - 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 서방출성 제제는 디히드로피리딘계 화합물을 글리세릴지방산에스테르류와 혼합하여 고체분산체를 제조하고, 이를 암모니오메타아크릴레이트 코폴리머, 수용성 고분자 또는 이들의 혼합물을 사용하여 서방출성 제제화한 것이다.

본 발명의 서방출성 제제는 안정적이고 지속적인 약물 방출을 통해 약물의 유효혈중농도를 일정하게 유지할 수 있다.

따라서 본 발명의 서방출성 제제는 고혈압의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제 및 그 제조방법 {Sustained-release formulation of dihydropyridine derivatives and the preparation method thereof}

본 발명은 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

디히드로피리딘계 화합물(dihydropyridine derivatives)은 고혈압 치료제로 사용되는 칼슘 길항제로, 펠로디핀(felodipine), 니페디핀(nifedipine), 니카르디핀(nicardipine), 이스라디핀(isradipine), 암로디핀(amlodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니모디핀(nimodipine) 등을 포함한다.

이들 디히드로피리딘계 화합물은 일정한 혈중농도를 얻음으로써 경구 투여 직후의 높은 혈중농도로 인한 부작용을 줄이고 그 약리효과를 지속화시키고자 종종 서방출성 제제로 설계되어 왔다.

그런데 디히드로피리딘계 화합물과 같이 물에 녹지 않는 약물의 서방출성 제제를 제조하기 위해서는, 약물의 흡수도를 높이기 위하여 약물의 물에 대한 용해도를 늘리는 방법과 약물을 서방출화시키는 방법을 동시에 강구하여야 한다.

일례로 대한민국 등록특허 10-315872호에서는 펠로디핀 등의 디히드로피리딘 화합물에 대해 용해도 증가제로 포비돈(PVP)을 사용하고, 서방출성 기제로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용하여 서방출성 제제를 제조하였다.

대한민국 등록특허 10-0379299호에서도 펠로디핀과 장용성 고분자인 프탈산히드록시메칠셀룰로오스, 아세틸호박산히드록시메칠셀룰로오스, 아세틸프탈산셀룰로오스를 극성 및 비극성 용매의 혼합용매에 용해시킨 후 분무 건조하여 고체분산체를 제조하므로써 가용화시키고, 이를 수용성 물질인 말토덱스트린과 지용성 물질인 경화유, 스테아린산을 함께 사용하여 서방출성 제제를 제조하였다.

대한민국 공개특허 2003-0021853호에서는 펠로디핀을 포비돈, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 등의 수용성 고분자와 혼합용매에 용해시킨 후 분무 건조하여 고체분산체를 제조하여 용해도를 증가시키고, 상기 고체분산체를 유드라짓드(Eudragit) 등으로 지속화시키는 펠로디핀 서방출성 제제의 제조방법을 개시하고 있다.

대한민국 공개특허 1999-028693호에서는 펠로디핀 등의 불용성 약물을 용융법 또는 용해법에 의해 폴록사머(poloxamer)의 고체분산체로 제조하여 용해도를 증가시키고, 상기 고체분산체를 수팽윤성 고분자로 이루어진 히드로겔 매트릭스(hydrogel matrix)에 분산시키거나 다공성의 속도 조정막으로 둘러쌈으로써 불용성 약물의 방출 조정 배합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다.

대한민국 공개특허 2001-0078703호에서는 폴리에칠렌글리콜의 비이온성 에스테르 또는 에테르 등 여러 종류의 가용화제에 용해 또는 분산시킨 펠로디핀을 히드 록시프로필메칠셀룰로오스 등의 친수성 겔 시스템이나 속도조절막으로 코팅하여 서방출성 제제화하는 방법을 개시하고 있다.

미국특허 4,803,081호에서는 펠로디핀 등의 약물을 크레모포아(Cremophor) 등의 가용화제에 녹이고 이를 다시 친수성 겔 시스템이나 속도조절막을 이용하여 서방출성 제제화하는 방법을 개시하고 있다.

미국특허 5,071,642호에서는 펠로디핀 등의 약물을 폴리에칠렌글리콜과 같은 가용화제와 지방산 알콜과 같은 매트릭스 형성제(matrix former)와 함께 혼합하여 서방출성 제제화하는 방법을 개시하고 있다.

세계특허 96/23499호에서는 펠로디핀 등의 약물을 분자량 1000 정도의 폴리에칠렌글리콜에 녹이고, 이를 다시 수용성 겔 형성제을 이용하여 서방출성 제제화하는 방법을 개시하고 있다.

그러나 상기 방법들은 대부분 결합제의 성분으로 인체에 유해한 유기용매를 사용하거나 또는 위장관에 독성이 강한 가용화제를 사용하며, 용해도 및 약물의 서방출성을 높이기 위해 여러 단계의 공정을 사용하므로 제조방법이 까다로와지는 경우가 있다.

특히 기존의 방법들은 약물의 용해도를 높이는데 치중함에 따라 상대적으로 약물의 방출 속도를 제어하는 것이 어려워져, 다양한 용출 방법에 따라 용출율이 현저히 달라진다는 문제가 있다.

이에 본 발명자는 디히드로피리딘계 화합물의 물에 대한 용해도를 적절히 개선시키는 동시에 약물의 방출을 효율적으로 조절할 수 있는 서방출성 제제를 제공 하고자, 디히드로피리딘계 화합물을 글리세릴지방산에스테르류와 혼합하여 약물의 용해도가 적절히 향상된 고체분산체를 제조하고, 상기 고체분산체를 암모니오메타아크릴레이트 코폴리머, 수용성 고분자 또는 이들의 혼합물을 사용하여 서방출성 제제화함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명에서는 안정적이고 지속적인 방출이 일어나는 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제 및 그 제조방법을 제공하고자 한다.

본 발명은 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제 및 그 제조방법을 제공한다.

본 발명의 서방출성 제제는 디히드로피리딘계 화합물 및 글리세릴지방산에스테르류로 이루어진 고체분산체와 서방출성 기제를 함유한다.

본 발명의 서방출성 제제는 구체적으로 디히드로피리딘계 화합물을 글리세릴지방산에스테르류와 혼합하여 완전용융시킨 후 냉각시켜 고체분산체를 제조함으로써 약물의 용해도를 증가시킨 후, 상기 고체분산체를 서방출성 기제를 사용하여 서방출성 제제화한 것이다.

본 발명의 서방출성 제제에서 디히드로피리딘계 화합물은 펠로디핀 또는 니페디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 암로디핀, 니솔디핀, 또는 니모디핀 등이 될 수 있다.

본 발명의 서방출성 제제에서 글리세릴지방산에스테르류는 수난용성인 디히 드로피리딘계 화합물을 가용화함으로써 용해도를 증진시키기 위하여 사용된다.

글리세릴지방산에스테르류는 통상적으로 서방출성 제제의 제조에 사용되는 성분이나, 약물의 형태를 무정형으로 변화시키며 입자의 크기를 감소시키는 동시에 계면활성작용제로도 작용함으로써 디히드로피리딘계 화합물의 용해도를 증진시키는 것으로 보인다.

본 발명의 서방출성 제제에서 글리세릴지방산에스테르류는 구체적으로 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate, 예, 프레시롤(Precirol), 프랑스 Gatteffose사 제품), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate, 예, 콤프리톨(Compritol), 프랑스 Gatteffose사 제품), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), 글리세릴 올레이트(glyceryl oleate), 글리세릴 미리스테이트(glyceryl myristate) 등이 될 수 있다.

본 발명의 서방출성 제제는 글리세릴지방산에스테르류를 디히드로피리딘계 화합물의 3배 ∼ 30배로 함유한다. 3배 이하로 함유하는 경우 완전한 무정형의 고체분산체가 형성되지 않으며, 30배 이상으로 함유하는 경우 오히려 약물의 용해도가 감소하는 경향이 있다.

본 발명의 서방출성 제제에서 서방출성 기제는 구체적으로 암모니오메타아크릴레이트 코폴리머(ammonio methacrylate copolymers), 수용성 고분자 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다.

암모니오메타아크릴레이트 코폴리머는 일례로 유드라짓드(Eudragit) RL, RS (독일 Rohm GmbH사 제품)를 사용할 수 있다.

유드라짓드 RL과 유드라짓드 RS는 둘 다 물에 불용성이며, 유드라짓드 RL은 약물의 투과성이 높은 반면 유드라짓드 RS는 약물의 투과성이 상대적으로 낮다.

수용성 고분자는 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 폴리에칠렌옥사이드(PEO), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 메칠셀룰로오스(MC), 포비돈(PVP) 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 서방출성 제제는 서방출성 기제를 총 중량의 5∼50%로 함유한다. 서방출성 기제를 5% 이하로 함유할 경우에는 서방출성으로 제제화하기가 어려우며, 50% 이상으로 함유하는 경우에는 약물의 방출이 과도하게 지속되는 경향이 있다.

또한 본 발명의 서방출성 제제는 필요에 따라 약제학적으로 사용되는 통상적인 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등의 첨가물을 추가로 함유할 수 있다.

부형제는 전분, 유당, 백당, 만니톨, 소르비톨, 포도당, 미세결정셀룰로오스, 일산일수소칼슘 등이 될 수 있다.

결합제는 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 전분, 젤라틴, 포비돈, 아라비아 고무 등이 될 수 있다.

붕해제는 전분; 소듐스타치글리콜레이트(sodium starch glycolate)와 같은 전분 유도체; 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 가교 카르복시메칠셀룰로오스와 같은 카르복시메칠셀룰로오스 유도체; 미세결정셀룰로오스, 가교 포비돈 등이 될 수 있다.

활택제는 스테아린산과 이의 약제학적으로 허용되는 알카리금속염이나 아민 염, 콜로이드성 이산화규소, 규산염류, 탈크 등이 될 수 있다.

본 발명의 서방출성 제제는 환자의 상태, 나이, 성별 등에 의하여 그 사용량이 달라질 수 있으나, 펠로디핀의 경우 2.5∼20㎎의 양을 1일 1회 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 서방출성 제제의 제형은 정제인 것이 바람직하다.

또한 본 발명은 상기 서방출성 제제의 제조방법을 함께 제공한다.

본 발명의 서방출성 제제의 제조방법은 1) 디히드로피리딘계 화합물을 글리세릴지방산에스테르류와 혼합하여 고체분산체를 제조하는 단계, 2) 상기 고체분산체에 서방출성 기제를 혼합하여 서방출성 제제화하는 단계로 이루어진다.

제 1)단계에서는 디히드로피리딘계 화합물과 글리세릴지방산에스테르류를 적절히 혼합한 후 약물의 융점 전후에서 저어주면서 가온하여 완전히 용융시킨다. 용융 후 실온에서 냉각시키고 적당히 분쇄하여 분말 또는 과립을 제조하므로써 디히드로피리딘계 화합물의 고체분산체를 제조한다.

제 2)단계에서는 상기 1)단계에서 제조한 디히드로피리딘계 화합물의 고체분산체에 암모니오메타아크릴레이트 코폴리머, 수용성 고분자 또는 그 혼합물 중 선택된 한 종류의 서방출성 기제와, 기타 통상 정제 제조에 필요한 첨가제를 첨가한 후, 습식과립압축법, 건식과립압축법, 또는 직타법 등의 통상적인 방법에 따라 정제를 제조한다.

직타법(direct compression method)을 사용할 때는 약제학 분야에서 공지된 바와 같이 무수유당, 분무건조유당, 미세결정셀룰로오스, 인산일수소칼슘 등의 직 타용 부형제를 사용하여 직접 혼합분말을 압축성형한다.

과립압축법 중 건식법(dry granulation method)을 사용할 때는 혼합분말을 저속타정기나 강타기를 사용하여 슬러그(slug)를 제조한 후 이를 분쇄하여 얻은 과립을 다시 압축성형한다.

과립압축법 중 습식법(wet granulation method)은 결합제를 사용하여 혼합분말을 연합한 후 이를 과립화하고 건조하여 얻은 과립을 다시 압축성형한다.

본 발명의 서방출성 제제는 체내에서 유사 0차 방출 양상을 나타내므로, 혈중 약물 농도가 일정한 수준 즉 약효가 발현되는 농도 범위 내로 유지될 수 있어, 약물의 부작용을 최소화하고 약효를 최대한으로 나타낼 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

[실시예] 본 발명의 제조방법에 의한 디히드로피리딘 화합물 서방출성 정제의 제조

1) 디히드로피리딘 화합물 고체분산체의 제조

1-1) 펠로디핀 고체분산체의 제조 - 1

펠로디핀 100 g과 프레시롤 500 g을 혼합한 후, 140 ℃에서 저어주면서 가온하여 완전히 용융시키고 실온으로 냉각하여, 펠로디핀 고체분산체를 제조하였다.

1-2) 펠로디핀 고체분산체의 제조 - 2

펠로디핀 100 g과 프레시롤 2,000 g을 혼합한 후, 150 ℃에서 저어주면서 가온하여 완전히 용융시키고 실온으로 냉각하여, 펠로디핀 고체분산체를 제조하였다.

1-3) 펠로디핀 고체분산체의 제조 -3

펠로디핀 100 g과 콤프리톨 500 g을 혼합한 후 150℃에서 저어주면서 가온하여 완전히 용융시킨 후 실온으로 냉각하였다.

1-4) 니페디핀 고체분산체의 제조

니페디핀 100 g과 프레시롤 600 g을 혼합한 후 175℃에서 저어주면서 가온하여 완전히 용융시킨 후 실온으로 냉각하였다.

2) 디히드로피리딘 화합물의 고체분산체를 이용한 디히드로피리딘 화합물 서방출성 정제의 제조

2-1) 펠로디핀 서방출성 정제의 제조 - 1

본 발명의 제조방법에 의해 펠로디핀 서방출성 제제를 제조하였다.

각 성분의 혼합비는 다음과 같다.

펠로디핀 고체분산체 30

히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208 60

유드라짓드 RSPO 10

무수유당 98

콜로이드성 이산화규소 1

스테아린산 마그네슘 1

상기 실시예 1-1)에서 제조한 펠로디핀 고체분산체 300 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208 (4,000 cps) 600 g, 유드라짓드 RSPO 100 g, 무수유당 980 g, 콜로이드성 이산화규소 10 g을 30분간 혼합하였다. 스테아린산 마그네슘 10 g을 추가하여 5분간 혼합한 후, 8 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 200 ㎎, 경도 약 7 ㎏의 펠로디핀 정제를 제조하였다.

2-2) 펠로디핀 서방출성 정제의 제조 - 2

본 발명의 제조방법에 의해 펠로디핀 서방출성 제제를 제조하였다.

각 성분의 혼합비는 다음과 같다.

펠로디핀 고체분산체 30

폴리에칠렌옥사이드 40

유드라짓드 RLPO 30

무수유당 98

콜로이드성 이산화규소 1

스테아린산 마그네슘 1

상기 실시예 1-1)에서 제조한 펠로디핀 고체분산체 300 g에 폴리에칠렌옥사이드 (분자량 900,000) 400 g, 유드라짓드 RLPO 300 g, 무수유당 980 g을 30분간 혼합하였다. 콜로이드성 이산화규소 10 g, 스테아린산 마그네슘 1 g을 추가하여 5분간 혼합한 후, 8 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 200 ㎎, 경도 약 7 ㎏의 펠로디핀 정제를 제조하였다.

2-3) 펠로디핀 서방출성 정제의 제조 - 3

본 발명의 제조방법에 의해 펠로디핀 서방출성 제제를 제조하였다.

각 성분의 혼합비는 다음과 같다.

펠로디핀 고체분산체 30

히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208 65

유드라짓드 RSPO 10

무수유당 87.5

포비돈 K30 4

탈크 1.5

스테아린산 마그네슘 2

에탄올 0.1

상기 실시예 1-1)에서 제조한 펠로디핀 고체분산체 300 g에 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208 (4,000 cps) 650 g, 유드라짓드 RSPO 100 g, 무수유당 875 g을 혼합하였다. 에탄올 1000㎖에 포비돈 K30 40g을 용해시켜 제조한 연합액을 가하여 연합한 후, 36호체를 이용하여 과립을 제조하고 50℃에서 건조한 후 다시 35호체로 사과하였다. 다음 탈크 15g과 스테아린산 마그네슘 20 g을 추가하여 5분간 혼합한 후, 9 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 200 ㎎, 경도 약 7 ㎏의 펠로디핀 정제를 제조하였다.

2-4) 니페디핀 서방출성 정제의 제조

본 발명의 제조방법에 의해 니페디핀 서방출성 제제를 제조하였다.

각 성분의 혼합비는 다음과 같다.

니페디핀 고체분산체 140

유드라짓드 RSPO 45

무수유당 112

스테아린산 마그네슘 3

상기 실시예 1-4)에서 제조한 니페디핀 고체분산체 140 g에 유드라짓드 RSPO 45g, 무수유당 112g을 가하여 30분간 혼합하였다. 스테아린산 마그네슘 3 g을 추가 하여 5분간 혼합한 후, 10 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 300 ㎎, 경도 약 7 ㎏의 니페디핀 정제를 제조하였다.

[실험예] 본 발명의 펠로디핀 고체분산체의 물에 대한 용해도 측정

본 발명의 펠로디핀 고체분산체의 물에 대한 용해도를 다음과 같이 측정하였다.

상기 실시예 1-1)에서 제조한 펠로디핀 고체분산체를 물에 넣고 25℃에서 72시간 동안 흔들어 주었다. 다음 이를 원심분리하고 상징액을 취하여 적당히 희석한 후, 펠로디핀의 농도를 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다. 이때 대조군으로 펠로디핀 분말의 물에 대한 용해도를 함께 측정하여 비교하였다.

그 결과, 펠로디핀 분말의 물에 대한 용해도는 0.51 ㎍/㎖이었으나, 본 발명의 펠로디핀 고체분산체의 물에 대한 용해도는 1.05 ㎍/㎖에 이르는 것으로 나타났다.

본 발명의 펠로디핀 고체분산체는 펠로디핀 분말에 비해 물에 대한 용해도가 2배 정도 증가되었는데, 이러한 증가율은 약물의 생체흡수에 적절한 수준이다.

따라서, 본 발명의 제조 방법은 펠로디핀의 물에 대한 용해도를 적절한 수준으로 증가시킴을 알 수 있다.

[실험예 2] 본 발명의 펠로디핀 서방출성 제제의 용출율 확인

본 발명의 펠로디핀 서방출성 제제의 용출율을 다음과 같이 확인하였다.

상기 실시예 2-1)에서 제조한 펠로디핀 서방출성 정제에 대해, 미국약전(26개정판)에 기재된 펠로디핀 서방출성 제제의 용출시험법에 따라 약물의 용출율을 측정하였다. 즉, 시험액으로 1% 라우릴황산나트륨을 함유하는 pH 6.5, 0.1 M 인산염 완충액 500 ㎖를 사용하여, 시험 개시 후 2, 6, 10시간째에 시험액을 각각 채취하였다. 검체 중 약물의 함량은 고속액체크로마토그래피법으로 정량하고, 비교군으로 스프렌딜 지속정(한국아스트라제네카 사)을 선택하여 같은 실험을 수행하였으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.

시간	제제		미국약전기준
	실시예 4	스프렌딜 지속정
2시간	14.5%	19.4%	10 - 30%
6시간	56.4%	63.6%	42 - 68%
10시간	85.1%	94.5%	>75%

표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 펠로디핀 서방출성 제제는 미국 약전의 기준에 적합한 용출율을 나타내었다.

따라서 본 발명의 제조방법은 안정적으로 0차 방출 양상을 나타내는 펠로디핀 서방출성 정제를 제공함을 알 수 있다.

본 발명의 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제는 안정적이고 지속적인 약물 방출을 통해 약물의 유효혈중농도를 일정하게 유지하는 효과가 있다.

따라서 본 발명의 서방출성 제제 및 그 제조방법은 고혈압의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

1. 디히드로피리딘계 화합물 및 가용화제로 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트에서 선택된 하나인 글리세릴지방산에스테르류로 이루어진 고체분산체와, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 폴리에칠렌옥사이드(PEO), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메칠셀룰로오스(MC), 포비돈(PVP)로 이루어진 군에서 선택된 수용성 고분자 및 암모니오메타아크릴레이트 코폴리머의 혼합물인 서방출성 기제를 함유하는 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제
2. 제 1항에 있어서, 디히드로피리딘계 화합물은 펠로디핀(felodipine), 니페디핀(nifedipine), 니카르디핀(nicardipine), 이스라디핀(isradipine), 암로디핀(amlodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 또는 니모디핀(nimodipine)임을 특징으로 하는 서방출성 제제
3. 삭제
4. 제 1항에 있어서, 글리세릴지방산에스테르류를 디히드로피리딘계 화합물의 3배 ∼ 30배로 함유함을 특징으로 하는 서방출성 제제
5. 삭제
6. 삭제
7. 제 1항에 있어서, 서방출성 기제를 총 중량의 5∼50%로 함유함을 특징으로 하는 서방출성 제제
8. 1) 디히드로피리딘계 화합물을 가용화제로 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트에서 선택된 하나인 글리세릴지방산에스테르류와 혼합하여 고체분산체를 제조하는 단계, 2) 상기 고체분산체에 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 폴리에칠렌옥사이드(PEO), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메칠셀룰로오스(MC), 포비돈(PVP)로 이루어진 군에서 선택된 수용성 고분자 및 암모니오메타아크릴레이트 코폴리머의 혼합물인 서방출성 기제를 혼합하여 서방출성 제제화하는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는, 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제의 제조방법