KR100605140B1

KR100605140B1 - 심장병 및 다른 질병을 치료하기 위한 헤테로 고리 화합물및 그 치료 방법

Info

Publication number: KR100605140B1
Application number: KR1020007013126A
Authority: KR
Inventors: 마분켈바부제이.; 류데이비드와이.; 슈레이너조지에프.; 르윅키존에이.; 페루맛탐존제이.
Original assignee: 싸이오스 인크
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1999-05-21
Publication date: 2006-07-28
Anticipated expiration: 2019-05-21
Also published as: CA2332459A1; JP2002516314A; PL346345A1; AU769465B2; NO20005881D0; EP1080078A1; CN1305464A; NZ508790A; ATE316961T1; DE69929689T2; ES2258331T3; WO1999061426A1; AU2004201809A1; HUP0203657A3; NO320299B1; HK1034707A1; KR20010070946A; DE69929689D1; NO20005881L; EP1080078B1

Abstract

화학식 α 또는 β의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그 염, 이 때 Z¹과 Z² 각각은 독립적으로 CR⁴ 또는 N;

각 R⁴는 독립적으로 H이거나 알킬(1-6C) 또는 아릴이며, 상기 알킬과 아릴 각각은 임의로 O, S 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 임의로 하나 이상의 할로, OR, SR, NR₂, RCO, COOR, CONR₂, OOCR 또는 NROCR(여기서, R은 H 또는 알킬(1-6C)), 또는 하나 이상의 CN 또는 =O, 또는 임의로 1-2 헤테로 원자를 포함하는 하나 이상의 지방족 또는 방향족 5-원 또는 6-원 고리에 의하여 치환되고;

R¹은 화학식 (I);

이 때 X¹은 CO 또는 그 등비물(isostere)이고;

m은 0 또는 1;

Y는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이거나 또는 두개의 Y가 알킬렌(2-3C) 다리를 형성할 수 있으며;

n은 0 또는 2;

Z³은 CH 또는 N;

X²는 CH, CH₂ 또는 그 등비물; 그리고

Ar은 할로, 니트로, 알킬(1-6C), 알케닐(1-6C), 알키닐(1-6C), CN 또는 CF₃에 의해, 또는 R이 H 또는 알킬(1-6C)인 RCO, COOR, CONR₂, NR₂, OR, SR, OOCR 또는 NROCR에 의해, 또는 그 자체가 임의로 상기 치환기들에 의해 치환되는 페닐에 의해 임의로 치환되고 X²에 직접 커플링되는 하나 또는 두개의 페닐 부분으로 구성되고;

R²는 H이거나 알킬(1-6C) 또는 아릴이며, 상기 알킬과 아릴 각각은 임의로 O, S 또는 N인 하나의 헤테로 원자를 포함하고, 임으로 하나 이상의 할로, OR, SR, NR₂, RCO, COOR, CONR₂, OOCR 또는 NROCR(여기서, R은 H 또는 알킬(1-6C), 알키닐(1-6C)), 또는 하나 이상의 CN 또는 =O, 또는 임의로 1-2 헤테로 원자를 포함하는 하나 이상의 지방족 또는 방향족 5-원 또는 6-원 고리에 의하여 치환되며;

R³은 H, 할로, NO₂, 알킬(1-6C), 알케닐(1-6C), 알키닐(1-6C), CN, OR, SR, NR₂, RCO, COOR, CONR₂, OOCR 또는 NROCR이고 이 때 R은 H 또는 알킬(1-6C)이다.

이러한 화합물들이 p38α 키나아제의 선택적인 억제제이다.

화학식 I

화학식 α

화학식 β

Description

심장병 및 다른 질병을 치료하기 위한 헤테로 고리 화합물 및 그 치료 방법{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS TO TREAT CARDIAC FAILURE AND OTHER DISORDERS}

본 발명은 인돌, 벤즈이미다졸 또는 벤조트리아졸의 5 또는 6 위치에 결합된 피페라진 또는 피페리딘 부분을 갖는, 염증의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 신규한 오르소 치환 인돌 및 N-치환 인돌과, 이들 화합물 및 그 유도체를 이용하여 심장 및 신장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

염증 반응의 원인과 관련하여 수많은 만성 및 급성 질병들이 인식되어 왔다. IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF를 포함하여 수많은 시토킨이 이 반응에 관여한다. 염증의 조절에서 이러한 시토킨의 활성은 적어도 부분적으로는 세포 신호 경로 상에 있는, 일반적으로 p38로 알려져 있고, CSBP와 RK로도 알려져 있는, MAP 키아나제 족의 구성원인 효소의 활성에 의존한다. 이 키나아제는 물리화학적인 압박, 리포 다당류, 또는 IL-1 및 TNF와 같은 전구 염증성 시토킨으로 치료하는 것에 의하여 자극을 받은 후에, 이중 인산화에 의해 활성화된다.

본원에 참고 문헌으로 병합되어 있는 PCT 출원 WO98/28292, WO98/06715, WO98/07425 및 WO96/40143은 다양한 질병의 상태와 p38 키나아제 억제제와의 관계를 기술한다. 이들 출원에 언급된 바와 같이, p38 키아나제의 억제제는 만성 염증과 관련한 다양한 질병의 치료에 유용하다. 이들 출원은 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골 관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절염 질병들, 패혈증, 패혈성 쇽, 내독성 쇽, 그램-음성 패혈증, 독성 쇽 증후군, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌졸증, 리퍼퓨전(reperfusion) 장해, 신경계 외상 및 국소 빈혈과 같은 CNS 장해, 건선, 협착증, 대뇌 말라리아, 만성 폐렴 질환, 규폐증, 폐병 사르코시스, 골다공증과 같은 뼈 재흡수 질병, 이식편 대 숙주 반응, 크론병, 염증성 배변 질환(IBD)과 피레시스를 포함하는 궤양성 대장염을 기술한다.

본원에 참조된 PCT 출원은 이러한 질병 치료에 유용하다고 여겨지는 p38 키나아제 억제제 화합물을 개시하고 있다. 이러한 화합물은 그 3- 또는 4- 위치에서 카르복사미드 결합을 통해 연결된 피페라진 또는 피페리딘 고리로 치환된 이미다졸 또는 인돌이다. 인돌과 피페라진의 복합체인 추가적인 화합물들이 본원에 참고 문헌으로 병합된 WO97/26252에 살충제로서 기술되어 있다.

본 발명은 상기 배경 기술 부분에 기술한 바와 같은 특정 질병을 포함하여, 일반적인 염증의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 특정 신규 화합물이 p38 키나아제, 보다 구체적으로 p38 키아나제 α를 억제하며, 따라서 이 효소에 의해 매개되는 질병의 치료에 유용하다는 것이 발견되었다. 본 발명의 화합물은 다음 화학식을 갖는것,

또는

바람직하게는 다음 화학식을 갖는 것과,

또는

약학적으로 허용 가능한 이들의 염으로서,

이 때, Z¹과 Z² 각각은 독립적으로 CR⁴ 또는 N이고;

각 R⁴는 독립적으로 H이거나 알킬(1-6C) 또는 아릴이며, 상기 알킬과 아릴 각각은 임의로 O, S 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 것으로서, 임의로 하나 이상의 할로, OR, SR, NR₂, RCO, COOR, CONR₂, OOCR 또는 NROCR(여기서, R은 H 또는 알킬(1-6C)), 또는 하나 이상의 CN 또는 =O, 또는 임의로 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 하나 이상의 지방족 또는 방향족 5-원 또는 6-원 고리로 치환되고;

R¹은

이 때 X¹은 CO 또는 그 등비물(isostere)이고;

m은 0 또는 1;

Y는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이거나 또는 두개의 Y가 서로 결합되어 알킬렌(2-3C) 다리를 형성할 수 있으며;

n은 0, 1 또는 2;

Z³은 CH 또는 N;

X²는 CH, CH₂ 또는 그 등비물; 그리고

Ar은 할로, 니트로, 알킬(1-6C), 알케닐(1-6C), 알키닐(1-6C), CN, CF₃에 의해, 또는 R이 H 또는 알킬(1-6C)인 RCO, COOR, CONR₂, NR₂, OR, SR, OOCR 또는 NROCR에 의해, 또는 그 자체가 임의로 상기 치환기들에 의해 치환된 페닐로 치환되고, X²에 직접 결합되는 하나 또는 두개의 페닐 부분으로 구성되며;

R²는 H이거나 알킬(1-6C) 또는 아릴이며, 상기 알킬과 아릴 각각은 임의로 O, S 또는 N인 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 임의로 하나 이상의 할로, OR, SR, NR₂, RCO, COOR, CONR₂, OOCR 또는 NROCR(여기서, R은 H 또는 알킬(1-6C)), 또는 하나 이상의 CN 또는 =O, 또는 임의로 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 하나 이상의 지방족 또는 방향족 5- 또는 6-원 고리로 치환되며;

따라서, 하나의 측면에 있어서, 본 발명은 상술한 화학식의 화합물에 관한 것이다. 다른 측면에 있어서, 본 발명은 이러한 화합물의 제조 방법과 이들을 포함하는 약학 조성물 및 이러한 화합물을 이용하는 염증 치료 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 본원에서 기술하는 다른 화합물을 이용하여, 심장병과 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명을 수행하는 방법

화학식 1-4의 화합물은 후술하는 바와 같이 다양한 생리적 상태에 유용하다. 바람직한 구체예는 Z¹과 Z²가 모두 CH이거나, Z¹이 CR⁴이고, Z²가 CH인 것을 포함하고; 따라서 본 발명의 바람직한 화합물 중에는 인돌의 유도체가 존재한다. 특히 바람직한 3-위치의 치환기는 카르복사미드 결합을 통해 결합한다. 따라서 R⁴의 몇몇 바람직한 구체예는 일반식 RNHCO-이고, 이 때 R은 알킬 또는 치환된 알킬이다.

일반적으로 인돌, 벤즈이미다졸 또는 벤즈트리아졸 핵의 질소-함유 부분 상의 치환기는 용해성을 향상시키도록 설계된다. 따라서 통상적으로 치환기 R² 및 R⁴는 극성이거나, 또는 극성기를 포함한다.

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물에서 나타나는 치환기는 아래와 같다.

R¹에 있어서:

X¹은 CO 또는 그 등비물이다. 따라서, X¹은, CO 이외에도, CH₂, SO, SO₂ 또는 CHOH일 수 있다. CO가 바람직하다.

Z³은 CH 또는 N이고, CH가 바람직하다.

통상적으로 m은 1이다; 그러나 본 발명의 몇몇 화합물에서 m이 0일 수 있다; 따라서 이 치환기는 5원 고리이다.

X²는 Ar이 하나의 페닐 부분으로 구성되는 경우에는 CH₂, Ar이 두개의 페닐 부분으로 구성되는 경우에는 CH이거나, 또는 그 등비물일 수 있다. 따라서 Ar의 적절한 구체예에 있어서, X²는 상기 X¹에 대하여 기술한 다른 것들 중 어떠한 것일 수 있다.

Ar로 표시되는 페닐 부분은 임의로 알킬(1-6C), 할로, RCO, COOR, CONR₂, OR, SR, NR₂, OOCR, NROCR, NO₂, CN 또는 CF₃를 포함하는 치환기로 치환될 수 있고, 이 때 R은 H 또는 알킬(1-6C)이다. 페닐 부분은 또한 추가적인 페닐 잔기로, 바람직하게는 4-위치에 치환될 수 있다. 추가적인 페닐 잔기는 그 자체가 앞에서 언급된 치환기로 치환된다. 추가적인 페닐 잔기는 다섯 위치 모두가 치환될 수 있으나, 바람직하게는 그보다 적게, 즉 1-2 개의 위치에 치환되거나, 또는 전혀 치환되지 않는 것이 바람직하다. 바람직한 치환기는 알킬(1-6C), OR, NR₂ 및 할로, 특히 할로와 OCH₃를 포함한다. 치환기들은 페닐 치환기의 다섯 위치 모두, 바람직하게는 1-2 개의 위치를 차지할 수 있거나, 또는 치환되지 않을 수 있다.

n은 0, 1 또는 2일 수 있고, 바람직하게는 0이다. 그러나 n이 1인 경우, Y가 존재하여 알킬, 아릴알킬 또는 아릴일 수 있고, 이들 모두는 임의로 Ar에 관하여 앞에서 기술한 치환기로 치환될 수 있다. n이 2인 경우, 두개의 Y기가 함께 알킬렌 다리를 구성할 수 있다. 바람직한 다리는 에틸렌 다리이다. n이 1인 경우, Y의 바람직한 구체예는 치환되지 않은 알킬 및 치환되지 않는 아릴알킬을 포함한다.

R²에 있어서,

R²는 바람직하게 H이지만, 적절한 치환기일 수도 있다. 그러한 치환기는 통상적으로 바람직하게는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 알킬 또는 치환된 알킬은 O, N 또는 S, 바람직하게는 N 및 O일 수 있는 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있다. 알킬기에 허락되는 치환은 다음과 같다; 바람직한 치환기는 OR을 포함하고, 이 때 R은 H이거나, 또는 알킬(1-6C) 및 =O이다. 또한 알킬기 상의 바람직한 치환기 중에는 피페라진, 피리딘, 피페리딘, 페닐 등과 같은 고리 부분들이 포함된다. 바람직하게는, R²의 알킬 구체예는 0, 1 또는 2 개의 치환기를 갖는다. R²의 바람직한 구체예 중에는 일반식 -(CO)O-Y'인 것이 포함되고, 이 때 Y'는, 예를 들면, -(CH₂)nNR₂로서, n은 0-6의 정수이고, R은 앞에서 정의한 바와 같은 것이거나; 또는 Y'는, 예를 들면, 다음과 같은 지방족 또는 방향족 고리계이다.

R²의 추가적인 구체예는 니코티노일 및 그 이성질체, 아크릴로일 및 일반식 Y'(CH₂)nNH(CH₂)nCHOH(CH₂)n-의 치환기를 포함하며, 이 때 Y'는 임의로 치환된 알킬, 피페라지닐, 피페리디닐, 시클로헥실, 페닐 또는 메톡시 등과 같은 일반적인 치환기이고, 각 n은 독립적으로 1-3의 정수이다. Y'는 매우 가변적이며, 일반적으로 어떠한 불간섭 부분도 포함할 수 있다. 추가적인 구체예는 일반식 Y'NH(CH₂)n-CO인 것, 일반식 Y'(CH₂)nNH(CH₂)nCO인 것 및 일반식 Y'(CH₂)nCO와 Y'(CH₂)nNHCO인 것을 포함하고, 이 때 Y'와 n은 앞에서 기술한 바와 같다; 또한 일반식 R₂N(CH₂)n-인 것을 포함하고, 이 때 R은 알킬(1-6C)이고, n은 1-3의 정수이다.

R³에 있어서,

R³은 H일 수 있지만, 다른 구체예가 포함되며, 보다 바람직할 수 있다. 이들은, 특히 바람직한 것으로서, 할로, OR, NR₂ 및 알킬(1-6C)을 포함한다.

구체예에서 Z¹ 또는 Z², 바람직하게는 Z¹이 CR⁴이고, 이 때 R⁴는 H 이외의 것이며, R⁴의 바람직한 구체예는 일반식 R₂N(CH₂)n-인 것을 포함하고, 각 R은 독립적으로 알킬(1-6C) 또는 H이고, n은 정수 1-6이거나; 또는 일반식 Y'(-CH₂)n-인 것으로서, Y'는 앞에서 기술한 바와 같고, n은 1-6의 정수이거나; 또는 일반식 Y'NHCO인 것; 또는 일반식 R₂NCO인 것으로서, 이 때 R₂는 서로 결합되어 고리를 형성하는데, 이 고리는 바람직하게는 알킬, 아릴알킬 등으로 치환될 수 있다. R⁴가 Y'(CH₂)n-인 경우, 예컨대 Y'가

이거나,

또는 R⁴가

일 수 있다.

R⁴의 추가적인 구체예는 2-,3- 및 4-피리딜, 2-, 3- 및 4-피페리딜을 포함한다.

화학식 1-4의 화합물은, 염산, 황산, 브롬산 또는 인산과 같은 무기산의 염 또는 예컨대 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 벤조산, 살리실산 등과 같은 유기산의 염을 포함하는, 약학적으로 허용 가능한 산-부가염 형태로 공급될 수 있다. 카르복실 부분이 존재하는 경우, 이들 화합물은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화암모늄 등과 같은 무기 염기 또는 예를 들면 카페인과 같은 유기 염기를 포함하는, 약학적으로 허용 가능한 염기와의 염으로 공급될 수도 있다.

본 발명에서 특히 바람직한 화합물은 화학식 5와 6이다:

이들 화합물에 있어서, R¹은 화학식에서 보여주는 것과 같고, 각 X³은 독립적으로 할로, 알킬(1-6C), OR 또는 NR₂이며, 이 때 R은 H 또는 알킬(1-6C)이고, p는 0-3의 정수이다. R², R³ 및 R⁴는 앞에서 정의한 바와 같다.

바람직한 것은 또한 R³의 위치와 구체예에 예시된 R¹의 위치가 서로 바뀐 유사한 화합물, 즉, R³가 위치 5에 있고, R¹이 위치 6에 있는 것이다.

본 발명 화합물의 합성

본 발명의 화합물은 대부분 종래부터 알려진 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다. 인돌, 벤즈이미다졸 또는 벤조트리아졸 부분은 치환기 R¹이 결합된 상태로 공급될 수 있다. R¹이 이와 같이 공급되거나, 또는 피페라질 또는 피페리딜 잔기가 인돌, 벤즈이미다졸 또는 벤조트리아졸 부분에 이미 결합된 경우에 그 합성은 완결될 수 있다. 대안으로서, 특히 R³가 비-수소 치환기인 구체예에 있어서, 적절하게 치환된 p-아미노벤조산 유도체를 고리화한 다음, 피페라진 또는 피페리딘으로 치환할 수 있다.

따라서, 예를 들어, 반응식 1에서 보여주는 것과 같이, tert-부틸옥시카르보닐(BOC)로 보호된 피페라진을 비활성 비양성자성 용매 내에서 EDAC와 같은 커플링제를 함유하는 반응 혼합물 내에서 5-카르복시벤즈이미다졸(또는 5-카르복시-인돌, 또는 5-카르복시-벤조트라졸)과 커플링시켜 커플링된 카르복사미드를 얻은 다음, 이를 탈보호하고, 치환되거나 또는 치환되지 않은 벤질 할라이드 또는 벤조일 할라이드로 처리한다.

R^a는, 예를 들면, 2,6-디플루오로페닐; 3,4-디플루오로페닐; 2,3-디플루오로페닐; 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로페닐; 4-클로로페닐; 4-카르복시메틸페닐; 4-메톡시페닐; 4-트리플루오로메틸옥시페닐; 4-메틸페닐; 6-클로로피페로닐; t-부틸카르복시페닐; 3-트리플루오로페닐; 2,4-디클로로페닐; 3,4-디클로로페닐; 페닐; 메톡시페닐 또는 p-톨루일이다.

대안으로서, 반응식 2에서 보여주는 것과 같이, 5-카르복실화 벤즈이미다졸(또는 인돌 또는 벤조트리아졸)을 X²-Ar로 이미 치환된 피페라진 또는 피페리딘 부분과 반응시킨다. 이 반응에서는 피페라질 또는 피페리딜 유도체를 상술한 것과 같은 비활성 용매 존재 하에서 EDAC와 같은 커플링제를 사용하여 카르복실화 비시클로 헤테로 원자 함유 핵과 직접 반응시킨다.

반응식 2에서 필요한 치환된 피페라진을 제조하기 위하여, 피페라진을 우선 BOC 유도체로 전환하고, 산성 조건 하에서 보로하이드라이드를 사용하여 ArCHO와 반응시킴으로써, 반응식 3에서 보여주는 것과 같이, 치환된 피페라진을 얻는다.

유도체화 피페라진 또는 피페리딘을 인돌, 벤즈이미다졸 또는 벤조트리아졸과 커플링시키는 대안을 반응식 4에서 보여준다. 이 반응에서는 피페라진 또는 피페리딘 고리를 표시된 것과 같은 적절한 이탈기로 유도체화하고, 비활성 용매 내에서 NaH와 같은 염기로 처리하여, 소망하는 복합체를 얻는다.

또 다른 대안을 반응식 5에서 보여준다. 이러한 접근법에서는 보호된 피페리돈을 NaH와 같은 염기 존재 하에서 적절한 포스포네이트 에스테르와 반응시켜, 보호된 벤질렌 피페리딘을 얻는다. 그 다음, 이 생성물을 탈보호하고, 적절한 탈수제를 사용하여 인돌, 벤즈이미다졸 또는 벤조트리아졸의 카르복실레이트와 반응시킨다. 그 다음으로, 생성물을 소망하는 아릴알킬화 피페리딘 유도체로 환원시킨다.

반응식 6은 인돌이 6-원 고리에 치환되어 있는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 반응식 6에서는 적절하게 치환된 아닐린을 3차 부티릴 클로라이드 및 염기 존재 하에서 1-메틸메르캅틸-2,2-디알콕시에탄과 반응시켜 소망하는 인돌을 얻는다. 아닐린 출발 물질의 치환 특성에 따라, 표시된 바와 같이, 1 종 이상의 이성질체가 생성될 수 있다. 5-원 고리에 남아있는 메틸메르캅틸기를 라니(Raney) 니켈로 환원시키고, 원래의 아닐린 부분에 포함된 필수 (mandatory) 메틸기를 이에 상응하는 카르복실산으로 가수분해한다. 그 다음, 생성된 산을 EDC와 같은 커플링제 존재 하에서 소망하는 피페리딘 또는 피페라진 유도체와 반응시킨다.

인돌, 벤즈이미다졸 또는 벤조트리아졸 핵 상에 있는 질소의 알킬화를, 그 화합물 자체를, 예시적인 대안을 도시하는 것인 반응식 7에서 보여주는 것과 같이, 염기 및 아세톤 존재 하에서 첨가될 치환기의 할라이드와 반응시키는, 통상적인 방법에 따라 수행한다.

또는

식 중, X는 H, OMe, Cl이고,

각 R은 H 또는 알킬이고,

n은 정수이거나, 또는

식 중, X는 H, OHC₃, Cl, CH₃ 등이고;

각 R은 H, 알킬, 아릴이거나

또는 두개의 R이 함께

을 형성한다.

인돌의 3-위치의 치환기는 반응식 8에서 보여주는 것과 같은 일반적인 절차를 이용하여 변형될 수 있다:

식 중, X는 OMe, Cl, CH₃이고,

각 R은 H, 알킬, 아릴 또는 R기가 함께 형성한 피페라지닐, 4-벤질피페라지닐 등이다.

화합물의 합성에 있어서, n이 1, 즉 피페리딘 고리가 본 발명의 화합물에 필수적인 것 이외에 부가적인 하나의 치환기를 갖는 경우, 4-치환 피페리딘을 우선 THF 또는 다른 비양성자성 용매 내에서 BOC₂O를 사용하여 보호한 다음, 예를 들면, S-부틸 리튬/TMEDA의 존재 하에서, 예를 들면, 용매로서 에테르를 사용하여, 예를 들면, 알킬 요오드와 반응시킴으로써, 알킬화 피페리딘을 제조한다. 그 다음, 알킬화 피페리딘을 탈보호하여 본 발명의 화합물로 전환하고, 이어서 인돌릴 잔기에 카르복사미도 결합을 형성시킨다. 이를 이하에서 설명한다.

인돌의 3-위치가 치환된 본 발명의 화합물을 위하여, 실시예 23의 도입부에서 보여주는 반응식이 편리하게 이용될 수 있다. 통상적으로, 카르복사미드 출발 물질을 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 트리플루오로아세틸 중간체를 얻으며, 이것 또한 본 발명의 화합물이다. 염기로 처리하여 3-카르복실산을 생성시키고, 이어서 적절한 아민과 반응시킴으로써, 본 발명의 추가적인 화합물을 얻는다.

투여 및 용도

본 발명의 화합물은 염증과 관련한 질병의 치료에 유용하다. 따라서, 화학식 1-4의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을, 심장근 세포, 심장 섬유아세포 및 대식 세포와 같은 세포 상에서의 시토킨의 과도한 생산 및/또는 부적절하거나 또는 조절되지 않는 시토킨 활성을 특징으로 하는 질병에 대하여, 인간을 포함한 포유류를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 이용된다.

본 발명의 화합물은 TNF, IL-1, IL-6 및 IL-8과 같은 시토킨을 억제하는데, 시토킨은 상당히 다양한 질병 및 증후군에 있어서 중요한 전구 염증성 요소이다. 따라서, 이들 시토킨의 억제는 많은 질병의 조절 및 완화에 있어서 이점이 있다. 본 발명의 화합물은 p38 MAPK(또는 p38), CSBP 또는 SAPK-2로 다양하게 지칭되는 MAP 키나아제 족의 구성원을 억제하는 것을 보여준다. 이 단백질의 활성화는 PGE-2와 같은 프로스타노이드 및 콜라게나아제-3과 같은 세포간질 메탈로프로테나아제의 생산을 조절하고, 예컨대 TNF 및 IL-1과 같은 리포 다당류 또는 시토킨 치료에 의하여 야기되는 압박에 반응하는 질병의 악화를 수반하는 것을 보여준다. 따라서, p38 활성의 억제는, 예컨대 심장의 혈관 형성술에 후속적으로 발생하는 심장 동맥 질병, 충혈성 심부전, 심근증, 심근염, 맥관염, 협착증, 아테롬성 동백 경화증, 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골 관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절염성 질병, 다중 경화증, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 규폐증, 폐 사르코시스, 패혈증, 패혈성 쇽, 내독성 쇽, 독성 쇽 증후군, 국소 빈혈 및 리퍼퓨전 장해에 의한 특징을 갖는 심장 및 뇌의 질병(발작), 이식 반응 및 이식 거부와 같은 수술 경과, 심폐 혈관이식, 심장의 동맥 이식, CNS 장해, 개폐 두뇌 외상을 포함하여, 결막염과 포도막염을 들 수 있는 눈의 염증성 질병, 급성 신장 기능 부전, 사구체염, 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 배변 질병, 이식 편대 숙주 질병, 골다공증과 같은 뼈 재흡수 질병, 타입 II 당뇨병, 피레시스, 악액질, HIV, CMV, 헤르페스 및 대뇌 말라리아와 같은 바이러스성 질병, 예컨대 치과에 수반하여 종양 전이 및 만성 통증, 월경 불순 및 사후-정형외과와 같은 질병의 치료에 유익한 효과를 제공하는 약제로서의 가능성을 예측하게 한다.

최근 수년 동안, p38은 p38α, p38β, p38γ 및 p38δ로 지정된 MAP 키나아제 군에 포함된다고 보아왔다. Jiang, Y 외. J Bio Chem(1996) 271:17920-17926은 처음으로 372-아미노산 단백질로서 p38β의 특성이 p38α와 밀접하게 관계한다고 보고하였다. Kumar, S. 외 Biochem Biophys Res Comm(1997) 235:533-538과 Stein, B. 외 J Biol Chem(1997) 272:19509-19517은 두번째로, p38α와 73% 동일한 364 아미노산을 포함하는, p38β의 이소형 p38β2을 보고하였다. 이들 보고서는 모두, 비록 p38α가 보다 많이 편재하는 조직의 발현에 비하여 두번째로 보고된 p38β의 이소형 p38β2가 CNS, 심장 및 골격 근육에서 우선적으로 발현되는 것으로 보고하고 있지만, p38β가 전구 염증성 시토킨의 압박에 의하여 활성화된다는 증거를 보여준다. 더욱이, 활성화 전사 요소-2(ATF-2)가 p38α 보다 p38β2에 대해 더 좋은 기질이 되는 것으로 관찰된다. 따라서 이러한 형태에 관련하여 개별적인 작용 메카니즘이 제안된다. p38β1의 생리적인 역할은, 그것이 인간의 조직에서 발견되지 않았고 p38α의 기질에서 상당한 키나아제 활성이 나타나지 않았기 때문에 이후의 두 보고서에서 의문으로 남는다.

p38γ의 동정이 Li, Z. 외 Biochem Biophys Res Comm(1996) 228:334-340에 의해 보고되었고 p38δ의 동정이 Wang, X 외 J Biol Chem(1997) 272:23668-23674와 Kumar, S. 외 Biochem Biophys Res Comm(1997) 235:533-538에 의해 보고되었다. 이 수치는 이러한 두개의 p38 이소형(γ와 δ)이 그들의 조직 발현 패턴, 기질 이용, 직간접적인 자극에의 반응 및 키나아제 억제제에 대한 민감성에 기초하여 MAPK 군의 유일한 부분집합을 대표한다고 제안한다.

p38α 및 추정의 p38β1 또는 p38β2 사이에 존재하거나 두가지 모두의 p38군을 표적으로 하는 약물 반응에 대하여 다양한 결과가 상기 언급한 Eyers, P.A.뿐만 아니라 Jiang, Kumar 및 Stein 외 Chem and Biol(1995) 5:321-328에 보고되었다. Wang, Y. 외 J Biol Chem(1998)273:2161-2168의 또 다른 보고서는 그러한 특수한 효과의 중요성을 제안한다. Wang에 의해 지적된 것은 수많은 자극들, 예컨대 심근경색, 고혈압, 심장 판막증, 바이러스성 심근염 및 팽창된 심근증이 심장의 작업부하를 증가시키고 심장 근세포 위에 증가된 기계적 압박을 주게된다는 것이다. 이들은, 조절되지 않으면, 명백하게 부정적인 결과를 가져오는 적응성 비대형 반응을 유도하는 것으로 언급된다. Wang은 심장을 치료하는 국소 빈혈 리퍼퓨전에서 p38 MAPK 활성이 비대성 및 계획된 세포 사멸과 연관하여 향상된다는 종래의 연구를 인용한다. Wang은 인용 논문에서 p38β 활성의 활성화가 비대성을 야기시키는 한편 근세포의 자멸사를 유도한다고 보았다. 따라서, p38β 활성에 비교하여 p38α활성의 선택적인 억제는 심장병과 연관된 질병을 치료하는데 이로울 것이다. 이러한 질병은 충혈성 심장병, 심근증, 심근염, 맥관염, 혈관성 협착증, 혈관성 질병, 심폐 혈관이식, 심장의 동맥 이식, 이식 및 혈관 이식이 있다. 더욱이 α-이소형이 다른 근육 세포 타입에서 독성을 갖는 범위까지 확장하여, α-선택적인 억제제가 악액질의 원인이 되는 TNF 또는 암, 감염 또는 자가 면역질병과 같은 다른 질병들에 유용하다고 보았다.

여기서 기술하는, 임의로 p38α 이소형의 활성을 억제하는 화합물은 p38α의 활성과 연관한 질병을 치료하는데 유용하고, 보다 구체적으로 심장의 비대, 국소 빈혈 또는 다른 환경적 압박, 예컨대 산화 장해, 고 몰랄삼투압 농도 또는 p38α 키나아제를 활성화시키는 다른 약제 또는 요소, 또는 심장병, 예컨대 충혈성 심장병, 심근증 및 심근염에 유용하다.

이러한 활성을 나타내는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.

또는

이 때, R¹, R², R³, Z¹ 및 Z²는 청구항 1에 정의한 대로이다.

본원에 기술된 화합물의 투여 및 배합 방법은 질병의 특징, 질병의 심각성, 구체적으로 치료되는 대상 및 의사의 판단에 따라 다르다; 배합은 투여 방법에 따라 다르다. 이러한 화합물은 저분자이므로 적절한 약학적 부형제와 혼합하여 정제, 캡슐, 시럽 등으로 제공함으로써 간편하게 경구 투여될 수 있다. 적절한 경구 투여용 배합물은 또한 완충제, 풍미제 등의 소량 성분을 포함할 수 있다. 통상적으로 배합물에서 활성 성분의 양은 총 배합물의 5%-95% 범위이나, 담체에 따라 다양하게 변화될 수 있다. 적절한 담체는 수크로스, 펙틴, 마그네슘 스테아레이트, 락토오스, 땅콩 오일, 올리브 오일, 물 등을 포함한다.

본 발명에 유용한 화합물은 또한 좌약 또는 다른 점막 투과성 매체(transmucosal vehicles)를 통해 투여될 수 있다. 통상적으로 그러한 배합물은 약학적으로 허용 가능한 세정제와 같이 점막을 통한 화합물의 통과를 촉진하는 부형제를 포함할 것이다.

또한 본 화합물은 국소적인 질병, 예컨대 건선 치료를 위해 또는 피부에 스며들어야 하는 배합물로서 국소적으로 이용될 수 있다. 이들은 종래의 방법에 따라 배합될 수 있는 로션, 크림, 연고 등이다.

본 화합물은 또한 정맥내, 근육내, 피하내 또는 복막내 주사로 투여할 수 있다. 그러한 용도를 위한 통상의 배합물은 행크(Hank's) 용액 또는 링거(Ringer's) 용액과 같은 등장 매체 내의 액체 배합물이다.

대안적인 배합물은 당해 분야에 이미 알려진 코 스프레이, 리포솜 배합물, 서방성 배합물등을 포함한다.

어떠한 적절한 배합물을 이용할 수 있다. 종래 배합물의 요약은 레밍톤의 조제 과학(Remington's Pharmaceutical Science), 최신판, Mack 출판사, Easton, PA.에서 찾을 수 있다. 이 책자를 참고로 하는 것은 당해 분야에서 통상적인 것이다.

본 발명의 화합물의 투약량은 다양한 환자에 따라 변하는 수많은 요소에 의해서 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 하루 경구 투여량이 0.001-100mg/kg 총 체중이고, 바람직하게는 0.01-50mg/kg 부터, 그리고 보다 바람직하게는 약 0.01-10mg/kg이라고 알려져 있다. 그러나 1회 복욕량은 치료되는 상태 및 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 사람에게 사용될 수 있지만, 동물을 치료하는 수의적 용도로 사용될 수도 있다.

이하의 실시예는 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하는 것이 아니다.

실시예 1-3은 반응식 1을 설명한다:

실시예 1

4-BOC 피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드의 제조

벤즈이미다졸-5-카르복실산(3.25g, 20mMol)과 2.52g(20mMol)의 디이소프로필카르보디이미드를 건조 DMF 내에서 실온에서 15분 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물에 3.75g(20mMol)의 t-부틸-1-피페라진 카르복실레이트를 첨가하고 그 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드(3x100mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 반복하여 물과 라인으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 진공 하에서 용매 제거 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 CHCl₃-메탄올(구배, 메탄올 0 내지 5%)로 용출시켜 크로마토그래피 하였다. 생성물 5.69g(86%)을 얻었다.

실시예 2

피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드의 제조

N-BOC 피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드(5.6g)를 20mL의 4몰 HCl-디옥산에서 1시간 동안 저었다. 디옥산을 감압하에 제거시켜 정량 수율로 염산염을 얻었다. 이것을 추가적인 정제 없이 알킬화에 이용하였다.

실시예 3

4-(2,6-디플루오로벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드의 제조

A. 피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드(0.186g, 0.5mMol)를 5mL의 DMF에 넣고 0.101g(1mMol)의 트리에틸아민을 첨가하여 15시간 동안 실온에서 저었다. 이 반응 혼합물에 0.104g의 2,6-디플루오로벤질 브로마이드를 첨가하고 이 혼합물을 20시간 동안 저었다. 이것을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드(3x50mL)로 추출하였다. 혼합 추출물을 추가로 물과 브라인으로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 진공으로 용매 제거 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 클로로포름-메탄올(0 내지 5% 메탄올, 구배)로 용출시켜 크로마토그래피 하였다. 필요한 부분을 증발시켜, 목적 생성물 48.9g(86%)을 얻었다;MS(ESI)m/e 356(M⁺).

B. 단락 A에 기술한 방법을 이용하여 다음 화합물을 제조하였다:

제조	2,6-디플루오로벤질 브로마이드로 치환
4-(2,3-디플루오로벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e356(M⁺)	2,3-디플루오로벤질 브로마이드
4-(3,5-디플루오로벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e356(M⁺)	3,5-디플루오로벤질 브로마이드
4-(3-클로로벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e354(M⁺)	3-클로로벤질 브로마이드
4-(4-카르복시메틸벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e378(M⁺)	메틸-4-(브로모메틸)-벤조에이트
4-(4-메톡시벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e350(M⁺)	4-메톡시벤질 클로라이드
4-(4-트리플루오로메톡시벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e404(M⁺)	4-(4-트리플루오로메톡시)-벤질 브로마이드
4-(4-메틸벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e334(M⁺)	4-메틸벤질 브로마이드
4-(2,4-디클로로벤조일)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e403(M⁺)	2,4-디클로벤조일 클로라이드
4-(3,4-디클로로벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e403(M⁺)	3,4-디클로로벤조일 클로라이드
4-[트란스-3-(트리플루오로메틸)-시나모일]-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e428(M⁺)	트란스-3-(트리플루오로메틸)-시나모일 클로라이드
4-(4-클로로벤조일)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e369(M⁺)	4-클로로벤조일 클로라이드
4-벤조일피페라진-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e334(M⁺)	벤조일 클로라이드
4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e402(M⁺)	2-(트리플루오로메틸)-벤조일 클로라이드
4-(4-메톡시벤조일)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e364(M⁺)	4-메톡시벤조일 클로라이드

실시예 4는 반응식 2를 설명한다:

실시예 4

4-(3,4-디클로로페닐)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드의 제조

A. 벤즈이미다졸-5-카르복실산(1mMol, 162mg)을 5mL의 건조 DMF에 용해시키고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드와 15분 동안 반응시켰다. 1-(3,4-디클로로페닐)-피페라진, 1mMol(231mg)을 첨가하고 이어서 10mg DMAP을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 20시간 동안 저었다. 반응 혼합물을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드(3x50mL)로 추출하였다. 혼합 추출물을 물과 브라인으로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 클로로포름-메탄올(0-5% 메탄올, 구배)을 이용하여 크로마토그래피하였다. 필요한 부분을 증발시켜 목적 화합물 150mg(40%)을 얻었다;MS(ESI)m/e 375(M⁺).

제조	1-(3,4-디클로로페닐)피페라진으로 치환
4-(4-클로로벤즈히드릴)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e431(M⁺)	1-(4-클로로벤즈히드릴)-피페라진
4-트란스-1-시나밀-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e346(M⁺)	트란스-1-시나밀 피페라진
4-[비스(4-플루오로페닐)-메틸]-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e432(M⁺)	1-비스(4-플루오로페닐)-메틸 피페라진
4-(4-클로로벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e354(M⁺)	1-(4-클로로벤질)-피페라진
4-(2-클로로벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e354(M⁺)	1-(2-클로로벤질)-피페라진
4-벤질피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e320(M⁺)	1-벤질 피페라진

실시예 5는 반응식 3을 설명한다:

실시예 5

A. 4-(4-메틸티오벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드의 제조

4-(메틸티오)-벤즈알데히드, 305mg(2mMol)과 N-BOC 피페라진, 372mg(2mMol)의 혼합물을 건조 메탄올에서 30분 동안 저었다. 이 혼합물에 1.6g의 폴리머-지지 보로히드라이드(2.5mMol/g, Amberlite상, IRA-400, 알드리치)를 첨가하고 그 혼합물을 24시간 동안 저었다. 여과에 의해 폴리머를 제거하고 용매를 제거시켜 정량 수율로 4-BOC-1-(4-메틸티오)-벤질피페라진을 얻었다. MS(ESI)m/e322,(M⁺).

4-BOC-1-(4-메틸티오)-벤질피페라진을 10ml 1:1 TFA/메틸렌 클로라이드에 넣고 실온에서 1시간 동안 저었다. 진공으로 용매를 제거하고 그 잔류물을 정제 없이 벤즈이미다졸-5-카르복실산과의 커플링을 위해 이용하였다.

벤즈이미다졸-5-카르복실산(2mMol, 324mg)을 15mL 건조 DMF에 넣고 2mMol(382mg) EDAC와 실온에서 15분동안 반응시켰다. 앞에서 기술한 1-(4-메틸티오)-벤질피페라진을 DMF 용액으로서 첨가하고 이어서 505mg(5mMol) TEA를 첨가하였다. 그 혼합물을 20시간 동안 저었다. 반응물을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드(3x50mL)로 추출하였다. 혼합 추출물을 물과 브라인으로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 진공으로 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 처리하였다. 소망하는 부분을 증발시켜 목적 화합물을 얻었다;MS(ESI)m/e 366(M⁺).

이 방법을 이용하여 다음을 제조하였다.

제조	4-(메틸티오)-벤즈알데히드로 치환
4-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e410(M⁺)	3,4,5-메톡시벤즈알데히드
4-(4-디에틸아미노벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e391(M⁺)	4-디에틸아미노벤즈알데히드
4-(비페닐메틸)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e396(M⁺)	4-비페닐카르복스알데히드
4-(4-페녹시벤질)-피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e412(M⁺)	4-페녹시벤즈알데히드

B. 4-벤질-피페리디닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드의 제조

벤즈이미다졸-5-카르복실산(1.62g, 10mMol)과 EDAC(1.92g, 10mMol)을 40mL 건조 DMF 중에서 실온으로 15분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 4-벤질피페리딘(1.75g, 10mMol)과 DMAP(~20mg, 촉매)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 20시간 동안 저었다. 이것을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드(3x100mL)로 추출하였다. 혼합 추출물을 물과 브라인으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 추출물을 MgSO₄로 건조시키고 증발시켰다. 그 잔사를 클로로포름-메탄올(0 내지 5% 메탄올)을 이용하여 실리카겔 칼럼 위에서 크로마토그래피 처리하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정 후, 소망하는 부분을 증발시켜 생성물 1.5g(47%)을 얻었다.

실시예 6

벤즈이미다졸 피페리딜 구체예의 추가 제조

이 실시예의 반응식은 일반적으로 다음과 같다:

a) 질산/황산, 100℃, 1시간

b) 메탄올, 10% PdC, 포름산, 1-3시간

c) 90% aq. 포름산, 환류, 1.5시간

d) 벤질피페리딘, EADC·HCl, DMAP, DMF.

2-메톡시-3,4-디니트로벤조산:

0℃에서, 4-니트로-2-메톡시벤조산, 3.09g을 20mL 질산:황산 1:1에 첨가하였다. 첨가가 완전히 이루어진 후 반응 혼합물을 30분 동안 100℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시키고 200mL의 냉수에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 소듐 클로라이드로 세척하였다. 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 농축하여 노란색 고체를 얻었다. 이 물질을 에틸 아세테이트/헥산/메탄올/아세트산 5/5/1/0.1을 이용하여 실리카 위에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 얻어진 노란색 고체를 다음 단계에 이용하였다.

2-메톡시-3,4-디아미노벤조산:

2-메톡시-3,4-디니트로벤조산(1.0g)을 메탄올(50mL)에 용해시키고 탄소 위에 서 100mg의 10% 팔라듐으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소로 깨끗이 하고 얼음 전해조 속에 넣었다. 5mL의 포름산 처리로, 활발한 거품이 관찰되고 냉각시킴으로써 가라앉는다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 황갈색 고체를 얻었다. (보관하면서 급속한 탈색이 발생한다) EIMS M⁺ 182, Exp.182.

6-메톡시-5-벤즈이미다졸 카르복실산:

2-메톡시-3,4-디아미노벤조산(0.5g)을 100mL의 90% 수성 포름산에 용해시켰다. 혼합물을 환류시키고 거기에서 90분 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시키고 감압하에 용매를 제거하여 짙은색의 고체를 얻었다. EIMS M⁺ 192, Exp.192.

6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)벤즈이미다졸-5-카르복사미드:

DMF/DCM 1:1에서, 6-메톡시-5-벤즈이미다졸 카르복실산(1당량)을 1.1당량의 EDAC·HCl 및 1당량의 4-벤질피페리딘으로 3-6시간 동안 DMAP의 촉매량 존재하에 처리하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트에 녹였다. 5% 수성 소듐 카르보네이트 및 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척 후, 유기상을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 농축하여 조 물질을 얻었다. 이 조 물질을 실리카 위에서 크로마토그래피로 처리하였다. M⁺ 349, Exp.349.

6-클로로-(4-벤질피페리디닐)벤즈이미다졸-5-카르복사미드:

가 유사하게 제조되었다. MH⁺ 353, Exp.353.

실시예 7

4-벤질-피페리디닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드의 N-프로필화

4-(4-벤질)-피페리디닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드(318mg, 1mMol)을 20mL 아세톤에 넣었다. KOH(고체, 280mg, 5mMol)를 첨가하고 이어서 2-요오드프로판(1g~6mMol)을 첨가한 후 그 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 진공으로 아세톤을 제거하고 그 잔사를 메틸렌 클로라이드(3x50mL)를 이용하여 물로부터 추출하였다. 추출물을 건조, 증발시키고 잔사를 CHCL₃-메탄올(0 내지 3% 메탄올)을 이용하여 실리카겔 위에서 크로마토그래피 처리하였다. MS(ESI)m/e360(M⁺).

HPLC : (Vydac C18 칼럼, 5 내지 40% 아세토니트릴/물을 포함하는 0.1% TFA) 두개의 피크가 두개의 이소형을 표시한다.

실시예 8

4-벤질피페리디닐-인돌-5-카르복사미드의 제조

인돌-5-카르복실산(1.61g, 10mMol)과 EDAC(1.92g, 10mMol)를 40mL 건조 DMF에서 15분 동안 반응시켰다. 4-벤질피페리딘(1.75g, 10mMol)과 이어서 DMAP(20mg, 촉매)을 첨가하고 반응 혼합물을 20시간 동안 저었다. 혼합물을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드(3x100mL)로 추출하였다. 혼합 추출물을 희석 염산, 포화 소듐 비카르보네이트 및 물로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 용매 증발 후, 그 잔사를 메틸렌 클로라이드-메탄올(0 내지 2% 메탄올, 구배)을 이용하여 크로마토그래피 처리하고 예테르-헥산으로부터 재결정 후 생성물 1.60g(50%)을 얻었다.

실시예 9

4-벤질피페리디닐-1-(2-프로필)-인돌-5-카르복사미드의 제조

4-벤질피페리디닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드(318mg, 1mMol), 고체 KOH(280mg, 5mMol) 및 2-요오드프로판(1g, 6mMol)의 혼합물을 20mL 아세톤에서 20시간 동안 환류시켰다. 진공으로 아세톤을 제거하고 메틸렌 클로라이드(3x50mL)를 이용하여 물로부터 추출하였다. 혼합 추출물을 건조 및 증발시키고 크로마토그래피 처리하여 소망하는 생성물 180mg(50%)을 얻었다.

실시예 10

4-(4-클로로벤질)-피페라지닐-1-(2-프로필)-인돌-5-카르복사미드의 제조

4-(4-클로로벤질)-피페라지닐-인돌-5-카르복사미드(420mg, 1.32mMol)을 아세톤에 넣었다. 고체 KOH(280mg, 5mMol)와 이어서 2-요오드프로판(1g, 6mMol)을 첨가하고 그 혼합물을 20시간 동안 저으며 환류시켰다. 진공으로 아세톤 제거 후 그 잔사를 메틸렌 클로라이드를 이용하여 물로부터 추출하였다. 추출물을 건조 및 증발시키고 잔사를 에틸렌아세테이트-헥산(에틸아세테이트 0 내지 25%, 구배)을 이용하여 실리카겔 칼럼 위에서 크로마토그래피로 처리하여 에테르-헥산으로부터 개졀정 후 생성물 300mg을 얻었다.

실시예 11

추가적인 동족체 제조

실시예 8의 방법을 이용하여 다음을 제조하였다.

제조	실시예 8의 방법을 이용하나 인돌-5-카르복실산으로 치환
4-벤질피페리디닐-인돌-6-카르복사미드 MS(ESI)m/e318(M⁺),(317⁺-H)	인돌-6-카르복실산
4-벤질피페리디닐-벤조트리아졸-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e320(M⁺),(319⁺-H)	벤조트리아졸-5-카르복실산

실시예 10의 방법을 이용하여, 이러한 화합물을 알킬화하였다. 예를 들어,

제조	실시예 11에서 기술한 방법을 이용하나 4-클로로벤질 피페리디닐 인돌-5-카르복사미드로 치환
4-벤질피페리디닐-1-(2-프로필)-인돌-6-카르복사미드 MS(ESI)m/e360(M⁺)	4-벤질 피페리디닐-인돌-6-카르복사미드
4-벤질피페리디닐-1-(2-프로필)-벤조트리아졸-5-카르복사미드	4-벤질 피페리디닐-벤조트리아졸-5-카르복사미드

실시예 12

3-클로로벤질피페라지닐-N-벤질-벤즈이미다졸-5- 및 6-카르복사미드의 제조

A. 이 단락은 본 발명 화합물의 N-벤질 유도체의 형성 방법을 기술한다;다음 단락은 다른 부분들의 알킬화를 기술한다.

15mL DMF 중의 3-클로로벤질피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드(0.12g, 0.33mMol)와 벤질 브로마이드(0.058g, 0.33mMol)를 K₂CO₃(0.09g, 0.66mMol)와 혼합하였다. 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 젓고 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. EtOAc를 첨가하고 물로 세척하였다. 유기상을 증발시키고 EtOAc 중의 5% MeOH을 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 이성질체를 분리하였다. 이성질체 a(70mg, 48%), MS(ESI)m/e444(M⁺) 및 이성질체 b(40mg, 27%), MS(ESI)m/e444(M⁺)를 얻었다.

6-카르복사미드를 유사하게 처리하여 R²가 벤질인 상응하는 화합물을 얻었다.

B. 3-클로로벤질피페라지닐-N-(2-프로필)-벤즈이미다졸-5- 및 6-카르복사미드

단락 A에서 2-요오드프로판을 벤질 브로마이드 대신 사용하여 3-클로로벤질피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 알킬화하였다. 동일한 크로마토그래피 조건에서 이성질체를 분리하였다. 이성질체 a, MS(ESI)m/e396(M⁺) 및 이성질체 b, MS(ESI)m/e396(M⁺)를 얻었다.

6-카르복사미드를 유사하게 처리하여 R²가 2-프로필인 상응하는 화합물을 얻었다.

C. 3-클로로벤질피페라지닐-N-메틸-벤즈이미다졸-5- 및 6-카르복사미드

단락 A에서 요오드메탄을 벤질 브로마이드 대신 사용하여 3-클로로벤질피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 알킬화하였다. 아세토니트릴에서 50% 아세톤을 용출 용매로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 이성질체를 분리하였다. 이성질체 a, MS(ESI)m/e368(M⁺) 및 이성질체 b, MS(ESI)m/e368(M⁺)를 얻었 다.

6-카르복사미드를 유사하게 처리하여 R²가 메틸인 상응하는 화합물을 얻었다.

유사하게, 4-벤질피페리디닐-인돌-5-카르복사미드로부터 4-벤질피페리디닐-(1-메틸)-인돌-5-카르복사미드(MS(ESI)m/e332(M⁺))를 제조하였다.

D. 3-클로로벤질피페라지닐-N-에틸-벤즈이미다졸-5- 및 6-카르복사미드

단락 A에서 요오드에탄을 벤질 브로마이드 대신 사용하여 3-클로로벤질피페라지닐-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 알킬화하였다. 이성질체 a, MS(ESI)m/e382(M⁺) 및 이성질체 b, MS(ESI)m/e382(M⁺)를 얻었다.

6-카르복사미드를 유사하게 처리하여 R²가 에틸인 상응하는 화합물을 얻었다.

유사하게, 4-벤질피페리디닐-인돌-5-카르복사미드로부터 4-벤질피페리디닐-(1-에틸)-인돌-5-카르복사미드(MS(ESI)m/e346(M⁺))를 제조하였다.

실시예 13

4-(4-클로로벤질)-피페리디닐-인돌-5-카르복사미드의 제조

이 실시예는 반응식 5를 설명한다.

A. N-BOC-4-(4-클로로벤질렌)-피페리딘의 제조

N-BOC-4-피페리돈(2.0g, 10mmol)을 건조 THF 중 디에틸-4-클로로벤질포스포네이트(2.6g, 10mmol)에 넣는다. 소듐 히드라이드(400mg, 미네랄 오일 중 60% 분산, 10mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 진공으로 THF를 제거하고 그 잔사를 메틸렌 클로라이드를 이용하여 물로부터 추출하였다. 추출물을 MgSO₄로 건조, 증발하고 그 잔사를 실리카겔 위에서 크로마토그래피 처리하여 소망하는 생성물 0.615g을 얻었다.

B. 4-클로로벤질렌 피페리딘과 인돌-5-카르복실산의 커플링

앞에서 기술한 N-BOC-4-(4-클로로벤질렌)-피페리딘을 20mL 1:1 디클로로메탄-트리플루오로아세트산에서 1시간 동안 교반시켜 탈보호하였다. 이것을 진공에서 1시간 동안 증발 및 건조시키고 모든 소량의 트리플루오로아세트산까지 제거하였다. 이것을 15mL 디클로로메탄에 재용해시키고 약간 과도한 양의 트리에틸아민을 첨가하여 TFA 염을 중화하였다. 용액 A.

인돌-5-카르복실산 0.32g(2mmol)을 30mL 건조 디클로로메탄 중의 0.383g의 EDAC와 15분 동안 반응시켰다. 이 용액에 4-클로로벤질렌-피페리딘(용액 A) 용액의 메틸렌 클로라이드를 첨가하고 이어서 10mg의 DMAP를 첨가하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 저었다. 혼합물을 물, 2N HCl, 5% 소듐 카르보네이트로 세척하고 이어서 물로 세척하였다. 유기상을 건조, 증발시키고 그 잔사를 에틸아세테이트-헥산으로 용출시키며 실리카겔 위에서 크로마토그래피 처리하였다. 수율 : 260mg(37%).

C. 4-(4-클로로벤질렌)-피페리딘-인돌-5-카르복사미드의 수소 첨가

4-(4-클로로벤질렌)-피페리딘-인돌-5-카르복사미드(240mg, 0.68mmol)를 40mL의 THF에 용해시켰다. Pd/C(25mg)을 첨가하고 그 혼합물을 빠르게 저으며 20시간 동안 수소 첨가(1atm)하였다. 셀라이트를 통해 여과시켜 촉매를 제거하고 유기 용액을 증발시킨 후 그 잔사를 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화하였다. 정량 수율. EIMS:352(M⁺), 351(M⁺-H).

실시예 14

실시예 13에 기술한 일반적인 방법을 이용하여 다음을 제조하였다.

제조	4-클로로벤질 피페리딘으로 치환
4-(3-클로로벤질)-피페리디닐-인돌-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e353(M⁺)	3-클로로벤질 피페리딘
4-(2-클로로벤질)-피페리디닐-인돌-5-카르복사미드 MS(ESI)m/e353(M⁺)	2-클로로벤질 피페리딘

실시예 15

cis-2-메틸-4-벤질피페리딘-1-일-인돌-5-카르복사미드의 합성

A. 100ml THF 중 4-벤질피페리딘(3.52mL, 20.0mMol)과 디-tert-부틸-디카르보네이트(5.45g, 25.0mMol)의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각 후 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(2x100mL)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 물과 브라인으로 세척하였다. 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켰다. 그 잔사를 10% 에틸 아세테이트-헥산을 이용하여 실리카겔 칼럼 위에서 크로마토그래피 처리하였다. 소망하는 부분을 증발시키고 오일로서 생성물 5.02g(91%)을 얻었다. MS(ESI)m/e275(M⁺).

B. 6mL Et₂O 중 1-BOC-4-벤질피페리딘(0.825g, 3.0mMol)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)(0.59mL, 3.9mMol)의 혼합물을 아르곤하에 -78℃까지 냉각시켰다. 시클로헥산(3.0mL, 3.9mMol) 중 s-BuLi의 1.3M 용액을 적가하였다. 첨가가 완전히 이루어진 후, 반응 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 젓고 -78℃까지 다시 냉각시켰다. 메틸 요오드(0.28mL, 4.5mMol)를 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 저었다. 냉각 전해조를 제거하고 부가로 3분 동안 교반을 유지하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(2x25mL)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 물과 브라인으로 세척하였다. 추출물을 Na₂SO₄로 건조하고 증발시켜, TLC(실리카겔, 10% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 하나의 스팟이 되는 0.58g(67%)의 오일을 얻었다. 이 물질을 다음 단계에 직접 이용하였다. MS(ESI)m/e289(M⁺).

C. 5mL의 디클로로메탄 중 1-BOC-2-메틸-4-벤질피페리딘(0.29g, 1.0mMol)의 용액에 트리플루오로아세트산(TFA)(0.5mL)을 첨가하였다. 실온에서 10시간 동안 저은 후 반응 혼합물을 진공으로 증발시키고 두배의 디클로로메탄 및 두배의 헥산으로 공비혼합시켰다. 그 잔사를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(1.6mL, 10mMol)을 첨가하였다. 별개의 플라스크에서 5-인돌카르복실산(0.19g, 1.2mMol)과 EDAC(0.23g, 1.2mMol)의 혼합물을 15mL의 디클로로메탄에 용해시키고 실온에서 5분 동안 저었다. 이 반응 혼합물에 첫번째 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 저었다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(2x50mL)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물을 물과 브라인으로 세척하였다. 추출물을 Na₂SO₄로 건조하고 증발시켰다. 그 잔사를 1% MeOH-디클로로메탄을 이용하여 실리카겔 칼럼 위에서 크로마토그래피 처리하였다. 소망하는 부분을 증발시켜 오일로서 생성물 0.18g(54%)을 얻었다.

후술하는 실험 결과, 목적 화합물은 IC₅₀=280nM을 갖는다.

실시예 16

4-클로로-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드 및 6-클로로-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드의 제조

A. 인돌 합성은 Gassman, P.G. J Am Chem Soc(1974)96:5495-5507에 의해 수행하였다. -60℃에서 30mL CH₂Cl₂ 중 4-아미노-2-클로로 메틸벤조에이트 2.0g의 용액에 20mL CH₂Cl₂ 중 t-부틸 히포클로라이트 1.2g(10.8mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 10mL CH₂Cl₂ 중 10.8mmol의 메틸티오아세트알데히드 디메틸 아세탈을 첨가하고 -60℃에서 1시간 동안 계속하여 저었다. 이어서, 10mL CH₂Cl₂ 중 10.8mmol의 Et₃N을 첨가하고 그 용액을 실온까지 가온시켰다. 용매를 증발시키고 그 잔사를 30mL CCl₄에 용해시켰다. 5mL의 Et₃N을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 50mL 에테르에 용해시켰다. 이 용액을 20mL의 2N HCl을 이용하여 3시간 동안 저음으로써 아세탈이 인돌로 고리화된다. 에테르성 막을 포화 NaHCO₃로 세척하고 건조, 여과 및 증발시켰다. 이성질체 인돌을 실리카겔 위에서 칼럼 크로 마토그래피에 의해 분리하였다. 이성질체의 구조를 NMR 분광기에 의해 동정한다. 이성질체 a:5-카르복시메틸-4-클로로-3-티오메틸인돌, ¹HNMR(CDCl₃).δ2.35(s,3H), 3.95(s,3H), 7.32(s,1H), 7.42(s,1H), 8.33(s,1H), 8.61(s,1H). 이성질체 b:5-카르복시메틸-6-클로로-3-ㅌ오메틸인돌, ¹HNMR(CDCl₃)δ2.42(s,3H), 3.97(s,3H), 7.20(s,1H), 7.25(d,1H), 7.71(d,1H), 8.58(s,1H).

10mL 에탄올 중 100mg의 5-카르복시메틸-4-클로로-3-티오메틸인돌(이성질체 a)의 용액을 탈티오메틸화가 완전히 이루어질 때까지 W-2 레이티 니켈로 처리하였다. 분리된 인돌 에스테르를 메탄올:물(1:1) 중 NaOH로 처리하여 백색 고체로서 60mg의 4-클로로인돌-5-카르복실산을 분리하였다. ¹HNMR(DMSO-d₆)δd6.61(s,1H), 7.41(d,1H), 7.52(s,1H), 7.62(d,1H), 11.62(s,1H).

10mL DMF 중 상기 인돌산 50mg(0.25mmol)의 용액에 50mg(0.28mmol)의 4-벤질피페리딘과 60mg(0.28mmol)의 EDAC를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 젓고 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 물로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피로 정제시키고 이어서 결졍화하여 백색 고체로서 50mg의 4-클로로-5-(4-벤질피페리디닐)-인돌 카르복사미드를 얻었다. MS(M⁺352).

이성질체 b를 앞에서 기술한 동일한 반응 절차를 이용하여 6-클로로인돌-5-카르복실산으로 전환하고 4-벤질피페리딘과 커플링시켜 백색 고체로서 6-클로로-5-(4-벤질피페리디닐)-인돌 카르복사미드를 얻었다. MS(M⁺352).

B. 단락 A와 동일한 방법으로, 4-클로로-(4-(4-플루오로벤질)피페리디닐)인돌-5-카르복사미드 및 6-클로로-(4-(4-플루오로벤질)피페리디닐)인돌-5-카르복사미드를 제조하였다.

실시예 17

상응하는 6-피페리디닐 인돌 유도체

실시예 16의 단락 A 및 B에서와 유사한 화합물이나 6-위치에 피페리딜 치환기가 존재하며 다음과 같이 합성한다:

a) 메탄올, 티오닐 클로라이드, 환류

b) i) N-클로로숙신이미드, DCM, 메틸티오아세트알데히드 디메틸아세탈, 트리에틸아민, 환류

ii) CHCl₃, 환류

iii) HCl

c) 레이니 Ni, EtOH

d) 메탄올, 소듐 히드록사이드, 환류

e) 벤질피페리딘, EDAC·HCl, DMAP, DMF/DCM

f) 아세톤, 포타슘 히드록사이드, 니코티노일 클로라이드.

구체적으로 다음 화합물이 이 방법에 따라서 제조되었다:

4-벤질피페리디닐-5-클로로인돌-6-카르복사미드:

MH⁺351, exp 352;

4-벤질피페리디닐-7-클로로인돌-6-카르복사미드:

MH⁺351, exp 352;

1-니코티노일-4-벤질피페리디닐-7-클로로인돌-6-카르복사미드:

MH⁺457, exp 457;

1-니코티노일-3-(2-디메틸아미노)에틸 아미노 카르보닐-4-벤질피페리디닐-7-클로로인돌-6-카르복사미드:

MH⁺571, exp 571.

(1 및 3 위치에 치환기의 첨가는 실시예 19-21 참조)

실시예 18

4-메톡시-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드 및 6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드의 제조

A. 4-메톡시인돌 및 6-메톡시인돌-5-카르복실산의 제조

이러한 인돌산에 상응하는 메틸 에스테르가, Inoue, S. Heterocycles, (1992)34:1017-1029에 따라서, 반응식 6의 변형된 방법에 의해 제조되었다. 이 때 두개의 이성질체 인돌산이 3:2 비율로 얻어진다. 5-카르복시메틸-4-메톡시인돌.

B. 목적 화합물로 전환

4-메톡시 및 6-메톡시인돌-5-카르복실산을 4-벤질피페리딘과 커플링시켜 목적 화합물을 얻었다. MS(M⁺349).

게다가, 4-메톡시-인돌-5-카르복실산을 4-(4-플루오로벤질)피페리딘과 커플링시켜 4-메톡시-(4-(4-플루오로벤질)피페리딘)인돌-5-카르복사미드, MS(M⁺367)을 얻고 6-메톡시-인돌-5-카르복실산을 4-(4-플루오로벤질)피페리딘과 커플링시켜 6-메톡시-(4-(4-플루오로벤질)피페리딘)인돌-5-카르복사미드, MS(M⁺367)를 얻었다.

실시예 19

N-(3-시클로헥실메틸아미노-2-히드록시프로필)-4-벤질피페리디닐-인돌-5-카르복사미드의 제조

A. 목적 화합물을 반응식 7에 따라 제조하였다. 아세톤 중 1.0g(3.0mmol)의 4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드의 얼음처럼 찬 용액에 15mmol의 분말 KOH를 첨가하고 이어서 3.0mmol의 에피브로모히드린을 첨가하였다. 그 혼합물을 30분 동안 저었다. 혼합물을 여과하고 용액을 증발시켰다. 그 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척 후 건조 및 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 결과 435mg의 에폭사이드를 얻었다. MS(M⁺373).

5mL MeOH 중 상기 인돌 에폭사이드 200mg(0.54mmol)의 용액에 121mg(1.1mmol)의 시클로헥실메틸아민을 첨가하고 그 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼위에서 정제하였다. 그 다음, 아미노 화합물을 에탄올의 HCl로 처리하여 그 HCl염으로 전환시켰다. MS(M⁺487).

B. 단락 A의 방법에 따라서, 그러나 피페라진을 시클로헥실메틸아민 대신 사용하여 N-(3-N-메틸피페라지닐-2-히드록시프로필)-4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드:

를 제조하였다. MS(M⁺473);

벤질아민을 시클로헥실메틸아민 대신 사용하여 N-(3-벤질아미노-2-히드록시 프로필)-4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드:

를 제조하였다. MS(M⁺481);

p-메톡시벤질아민을 시클로헥실메틸아민 대신 사용하여 N-[3-{(4-메톡시벤질)-아미노}-2-히드록시프로필]-5-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드:

를 제조하였다. MS(M⁺511);그리고

프로필아민을 시클로헥실메틸아민 대신 사용하여 N-{3-n-프로필아미노-2-히드록시프로필}-4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드:

를 제조하였다. MS(M⁺433).

실시예 20

추가적인 1-치환된 유도체의 제조

A. N-(4-피리도일)-4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드의 제조

0.318mg(1mmol)의 4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드를 15mL의 건조 DMF에 용해시켰다. 80mg(오일 중 60% 현탁액)의 소듐 히드라이드를 첨가하고 그 혼합물을 질소 하에 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 200mg(1.1mmol)의 이소니코티닐 클로라이드 히드로클로라이드를 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 20시간 동안 저었다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 담금질하고 물로 희석 후 그 생성물을 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 추출물을 건조, 증발시키고 그 잔사를 실리카겔 위에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산, 구배, 50-75% 에틸 아세테이트) 처리한 결과 150mg의 순수한 생성물을 얻었다. ESI MS(M⁺423, M⁺-H, 422).

상기 방법을 이용하나, 이소니코티닐 크로라이드 히드로클로라이드 대신 4-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 이용하여 N-(4-피리딜메틸)-4-벤질피페리디 닐 인돌-5-카르복사미드:

MS(M⁺409)를 제조하였다.

B. 1-니코티노일-(4-벤질피페리디닐)-인돌-6-카르복사미드:

이 화합물을 유사하게 제조하였다. M⁺423.

C. 1-니코티노일-6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드:

이 화합물을 유사하게 제조하였다. M⁺490.

D. N-메틸아세틸-4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드 및 그 자유산의 제조:

1.95g(6.13mmol)의 4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드를 30mL의 건조 DMF에 용해시키고 320mg(8mmol, 오일 중 60% 현탁액)의 소듐 히드라이드로 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 1.225g(8mmol)의 브로모메틸아세테이트를 첨가한 후 0℃에서 1시간 동안 교반을 지속하였다. 빙-전해조를 제거하고 실온에서 부가로 6시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 담금질하고 물로 희석 후 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 추출물을 건조, 증발시키고 그 잔사를 실리카겔 위에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산, 구배, 25-35% 에틸 아세테이트) 처리한 결과 2.2g(92%)의 소망하는 생성물을 얻었다.

상기 단락에서 얻은 2.15g(5.5mmol)의 4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드-1-메틸아세테이트를 20mL의 에탄올에 넣었다. 물 20mL 중 2.0g의 K₂CO₃ 용액을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 감압하에 에탄올을 제거하고 남아있는 용액을 물로 희석시킨 후, 농축 HCl로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 회수하고 물로 세척 및 건조시켜 생성물 1.9g을 얻었다. MS:M⁺, 376;M⁺-H, 375.

E. 1-아크릴로일-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드의 제조:

0.318g(1mmol)의 (4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드를 15mL의 건조 아세톤에 넣고 0.2g(5mmol)의 분말 KOH와 15분 동안 반응시켰다. 그 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 0.225mg(2.5mmol)의 아크릴로일 클로라이드를 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반시키고 반응물을 실온에서 1시간 동안 부가로 저은 후 진공으로 용매를 제거하고 그 잔사를 에틸 아세테이트를 이용하여 물로부터 추출하였다. 추출물을 건조 및 증발시켰다. TLC(에틸 아세테이트-헥산) 및 질량 스펙트럼(M⁺372)으로 소망하는 생성물을 확인하였다. 이 생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.

F. 1-[3-(2-프로필아미노)-프로피오닐]-(4-벤질피페리디닐)-5-인돌-카르복사미드:

상기의 얻어진 생성물을 20mL 디클로로메탄에 용해시키고 0.1mL 이소프로필아민과 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 용매를 제거하고 생성물을, 클로로포름-메탄올(95:5)로 용출시키며 실리카겔 위에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 수율:180mg, M⁺, 431.

G. 1-(3-피페라지닐프로피오닐)-(4-벤질)-피페리디닐-인돌-5-카르복사미드:

상기의 1-아크릴로일-(4-벤질)-피페리디닐-인돌-5-카르복사미드를 앞에 기술 한 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트와 반응시켰다. 그 생성물을 메탄올의 HCl을 이용하여 탈보호시켰다. M⁺458.

H. 1-(3-벤질아미노프로피오닐)-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드:

1-아크릴로일-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드와 벤질아민을 반응시켜 이 화합물을 얻었다. M⁺479.

I. 1-(3-모르폴리닐프로피오닐)-4-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드:

1-아크릴로일-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드와 모르폴린을 반응시켜 이 화합물을 얻었다. M⁺459.

J. 4-벤질피페리디닐-인돌-5-카르복사미드-1-아세트산-n-프로필아미드의 제 조:

실시예 21에서 얻은 4-벤질피페리디닐-인돌-5-카르복사미드-1-아세트산 (200mg, 0.53mmol)을 10mL 건조 디클로로메탄 중 120mg(0.61mmol)의 EDC와 30분 동안 반응시켰다. n-프로필아민(100μL, 과도한 양)을 첨가하고 그 혼합물을 20시간 동안 저었다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 물과 5% 소듐 카르보네이트 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 건조 및 증발시키고 그 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(3:2)을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제시킨 결과 생성물 100mg을 얻었다. MS(M⁺417).

K. 4-벤질피페리디닐-인돌-5-카르복사미드-1-아세트산, (4-메톡시벤질)아미드의 제조:

상기의 방법을 이용하나, n-프로필아민 대신 p-메톡시벤질아민을 이용하여 4-벤질피페리디닐-인돌-5-카르복사미드-1-아세트산, (4-메톡시벤질)아미드를 제조하였다. MS, ESI:M+H, 496.

L. 1-(디에틸아미노에틸)-6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드 의 제조:

0.3g(0.862mmol)의 6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드를 20mL의 건조 DMF에 용해시켰다. 빙-전해조에서 냉각시키고 0.12g NaH(3mmol, 60% 현탁액)와 반응시켰다. 0.172mg(1mmol)의 2-(디에틸아미노)-에틸클로라이드 히드로클로라이드를 첨가하고 그 혼합물을 18시간 동안 저었다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄(3x75mL)으로 추출하였다. 혼합 추출물을 물로 다시 세척하고 무수 MgSO₄로 건조 및 증발시켰다. 이것을 CH₂Cl₂-메탄올(95:5)을 이용하여 크로마토트론위에서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시킨 결과 0.22g의 소망하는 생성물을 얻었다. 이것을 HCl염으로 전환시키고 동결 건조하였다. M⁺448.

M. 상기에 기술한 동일한 방법을 따르나 1-(디에틸아미노)-에틸클로라이드 히드로클로라이드 대신 1-(디에틸아미노)-n-프로필클로라이드 히드로클로라이드를 이용하여, 1-(디에틸아미노)-n-프로필-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드

를 제조하였다. M⁺468.

유사하게, 1-(디에틸아미노)-에틸-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드

를 제조하였다. M⁺454.

유사하게, 1-(디에틸아미노)-n-프로필-6-클로로-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드

를 제조하였다. M⁺502.

유사하게, 1-(디에틸아미노)-에틸-(4'-플루오로-4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드

를 제조하였다. M⁺472.

또한, 1-(디에틸아미노)-n-프로필-6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르 복사미드

를 제조하였다. M⁺498.

실시예 21

3-치환된 인돌의 제조

3-치환된 인돌의 일반적인 합성 방법을 다음과 같이 요약한다:

a) 트리플루오로아세틱 무수물, THF, 0℃, 3시간

b) 수성 NaOH, 환류, 3-6시간

c) R₂NH, EDAC·HCl, DMAP, DCM/DMF, 3-6시간

A. 3-트리플루오로아세틸-4-벤질피페리디닐-인돌-5-카르복사미드: 4-벤질 피페리디닐-인돌-5-카르복사미드(1당량)을 무수 THF에 용해시켰다. 반응기를 질소로 깨끗이 하고 빙-전해조에 놓았다. 트리플루오로아세틱 무수물(1.2-1.3당량)을 주사기로 첨가하였다. 박층 크로마토그래피에 의해 발견되는 출발 물질이 더 이상 존재하지 않을 때까지 반응물을 0℃에 유지시켰다. 몇몇 경우에 완전한 반응을 촉진시키기 위하여 추가적인 트리플루오로아세틱 무수물의 첨가가 요구된다. 반응이 완전히 이루어진 후 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피를 위하여 최소량의 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)을 이용하여 조 물질을 크로마토그래피 처리하였다. 전자 충돌 질량 분광기에 의해 생성물이 3-트리플루오로아세틸-4-벤질 피페리디닐 인돌-5-카르복사미드로 동정되었다. (MH⁺413(exp.414), 기본 피크 240)

유사하게 출발 물질로서 4-벤질 피페리디닐 인돌-6-카르복사미드 또는 6-메톡시-(4-벤질 피페리디닐)인돌-5-카르복사미드를 이용하여, 상응하는 3-트리플루오로아세틸 유도체를 제조하였다.

B. 4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드-3-카르복실산: 단락 A의 트리플루오로아세틸 인돌 유도체를 수성 소듐 히드록사이드(10N, 5-6당량)에 현탁시키고 환류시켰다. 환류 초기에 용해성을 촉진시키기 위하여 최소량의 메탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3-6시간 동안 환류시켰다. 반응이 완전히 이루어진 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물로 희석 후 에테르로 세척하였다. 그 다음, 빙-전해조에 위치한 채로 수성층을 농축 HCl을 이용하여 pH4까지 산화시켰다. 산을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 소듐 클로라이드 용액을 이용하여 세척하였다. 무수 소듐 술페이트로 건조 및 농축시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트:헥산:메탄올:아세트산, 5:5:1:0.1을 이용하여 실리카 위에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 전자 충돌 질량 분광기에 의해 생성물이 동정되었다. (MH⁺361(exp.361), 기본 피크 144)

유사하게, 단락 A에서 제조한 추가적인 3-플루오로아세틸 유도체를 상응하는 3-카르복실산으로 전환시켰다.

C. 3-(2-디메틸아미노)에틸아미노카르복사미딜-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드: DMF/DCM 1:1 에서, 단락 B의 카르복실산(1당량)을 DMAP의 촉매량 존재하에 1.1 당량의 EDAC·HCl 및 1당량의 디메틸아미노에틸렌디아민으로 3-6시간 동안 처리하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트에 넣었다. 5% 수성 소듐 카르보네이트 및 포화 소듐 클로라이드의 용액으로 세척 후, 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조 및 농축시켜 조 물질을 얻었다. 조 물질을 실리카 위에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 하기 생성물을 전자 충돌 질량 분광기에 의해 동정하였다. (MH⁺432(exp.432)).

D. 유사하게, 카르복사미드와 반응성 아민을 적절하게 치환하고 이 실시예의 초반에 기술한 반응식에 따라서 본 발명의 다음 화합물을 제조하였다; 모두가 앞에서 기술한 화학식이나 언급한대로 인돌 부분의 3-위치에서 카르보닐 부분의 선택적인 치환기를 갖는다.

i. 3-(2-메톡시에틸아미노카르복사미딜)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드(3-카르보닐 치환기가 2-메톡시 에틸아미노, MH⁺418, exp 418);

ii. 3-(2-메틸아미노에틸아미노카르복사미딜)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드(3-카르보닐 치환기가 2-메틸아미노 에틸아미노, MH⁺418, exp 418);

iii. 3-(N-메틸-2-아미노에틸아미노카르복사미딜)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드(3-카르보닐 치환기가 2-아미노에틸(메틸)아미노, MH⁺418, exp 418);

iv. 3-(4-벤질피페리디닐카르복사미딜)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드(3-카르보닐 치환기가 4-벤질 피페리디닐, MH⁺519, exp 519);

v. 3-(4-벤질피페리디닐카르복사미딜)-(4-벤질피페리디닐)인돌-6-카르복사미드(3-카르보닐 치환기가 4-벤질 피페리디닐, MH⁺519, exp 519);

vi. 3-(4-플루오로벤질아미노카르복사미딜)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드(3-카르보닐 치환기가 4-플루오로벤질아미노, MH⁺469, exp 469);

vii. 3,2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노카르복사미딜)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드(3-카르보닐 치환기가 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노, MH⁺525, exp 525);

viii. 3-플루오로아세틸-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드(3-카르보닐 치환기가 트리플루오로메틸, MH⁺413, exp 414);

ix. 3-플루오로아세틸-(4-벤질피페리디닐)인돌-6-카르복사미드(3-카르보닐 치환기가 트리플루오로메틸, MH⁺413, exp 414);

x. 6-메톡시-3-(2-디메틸아미노에틸아미노)카르복사미딜-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드(3-카르보닐 치환기가 2-디메틸아미노에틸, 또한 6-위치에서 6-메톡시 치환기를 포함, MH⁺462, exp 462).

앞에서 기술한 i-x 화합물의 일반식은 다음과 같다.

임의로, 제 3위치가 치환된 인돌 유도체인 본 발명의 화합물을 앞에 기술한 반응식 8을 이용하여 제조할 수 있다.

E. 3-모르폴리노메틸-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드의 제조:

반응식 8을 이용하여, 0.318g(1mmol)의 4-벤질피페리디닐-인돌-5-카르복사미드, 0.1g의 파라포름알데히드(3.3mmol) 및 0.1mL의 모르폴린을 25mL의 순수한 에탄올에 넣고 1mL의 에탄올의 HCl을 첨가하여 산화시켰다. 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 그 잔사를 디클로로메탄과 함께 5% 소듐카르보네이트 용액으로 추출하였다. 추출물을 건조 및 증발시키고 그 잔사를 에틸 아세테이트-메탄올(95:5)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 결과, 0.15g의 소망하는 생성물을 얻었다. 이것을 HCl 염으로 전화시키고 동결 건조하였다. M⁺454.

F. 디에틸아미노메틸-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드의 제조:

반응식 8을 이용하여, 본 화합물을 다음과 같이 제조하였다. 5mL의 얼음같이 찬 아세트산 중 0.41g(1.28mmol)의 4-벤질피페리디닐-인돌-5-카르복사미드의 현탁액에 1.2mL의 수성 포름알데히드(37%)와 0.16mL의 에틸아민(1.5mmol)의 얼음같이 찬 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 젓고 실온에서 18시간 동안 교반을 지속시켰다. 이것을 물에 붓고 20% 소듐 히드록사이드를 첨가하여 염 기성으로 만든 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조 및 증발시켰다. 잔사를 클로로포름-메탄올-트리에틸아민(95:5:0.5)으로 용출시키며 실리카겔 위에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨 결과 0.22g의 목적 화합물을 얻었다. MS:403, M⁺;331, M⁺-NEt₂.

실시예 22

p38 키아나제 억제 평가시험

실험 화합물을 DMSO에 용해시키고 물로 희석시켜 소망하는 농도를 만든다. p38 키나아제를, 20mM MOPS, pH 7.0, 25mM 베타-글리세롤 포스페이트, 2mg/ml 젤라틴, 0.5mM EGTA 및 4mM DTT를 포함하는 완충액에 10㎍/ml로 희석시켰다.

4x 분석 완충액에서 20㎕의 실험 화합물과, 500㎍/ml 펩타이드 기질 및 0.2mM ATP(+200μCi/ml 감마-32P-ATP)를 포함하는 기질 혼합물 10㎕를 혼합함으로써 반응을 수행하였다. 10㎕의 P38 키나아제를 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 분석 조건은 25mM MOPS, pH 7.0, 26.25mM 베타-글리세롤 포스페이트, 80mM KCl, 22mM MgCl₂, 3mM MgSO₄, 1mg/ml 젤라틴, 0.625mM EGTA, 1mM DTT, 125㎍/ml 펩타이드 기질, 50μM ATP 및 2.5㎍/ml 효소이다. 실온에서 40분 동안 배양한 후, 반응 당 0.25M의 인산 10㎕를 첨가함으로써 반응을 종료시켰다.

반응물을 P81 포스포셀룰로오스 페이퍼의 디스크 위에 스폿팅하고, 여과기를 2분 동안 건조시킨 후 75mM H₃PO₄에서 4회 세척하였다. 여과기를 95% 에탄올로 가볍게 헹구어 내고 건조시킨 후 액체 신틸레이션 혼합물과 함께 신틸레이션 유리병에 담았다.

임의로, 기질을 미리 바이오타이니화(biotinylated)하여 생성된 반응물을 SAM^2TM 스트렙타비딘(streptavidin) 여과기(Promega) 위에 스폿팅한다. 여과기를 2M NaCl에서 4회, 1% 인산과 함께 2M NaCl에서 4회, 물에서 2회 및 95% 에탄올에서 가볍게 세척하였다. 여과기를 건조시킨 후 액체 신틸레이션 혼합물과 함께 신틸레이션 유리병에 담았다.

병합된 총수를 신틸레이션 계수기에서 측정하였다. 각 결과로부터 배경 총수(효소가 존재하지 않는 총수)를 삭감하고 억제제가 존재하지 않는 것으로 관찰되는 총수를 비교하여 상대적인 효소 활성을 계산하였다. 일반적인 소프트웨어 패키지를 이용하여 유효한 커브-형의 IC₅₀ 수치를 결정하였다. 근사한 IC₅₀ 수치가 다음 식에 의해 계산되었다

IC₅₀(근사치) = (A x i)/(1-A)

이 때, A=단편 활성 및 i=총 억제제 농도

실시예 23

본 발명의 화합물의 활성

본 화합물의 활성을 앞에서 기술한대로 실험하였다. 대상이 되는 화합물은 4-벤질피페리디닐 또는 4-벤질피페라지닐 인돌-5- 또는 6-카르복사미드이다. 일반적으로, 피페라지닐에 비해 피페리디닐 유도체가 우수하다. p38α 억제를 위한 IC₅₀를 표 1에 표시하였다.

고리 위치	피페리디닐 IC₅₀ μM	피페라지닐 IC₅₀ μM
5	0.150, 0.242	1.71, 1.78
6	0.462, 0.462	5.52, 4.97
3	0.2	5.44
4	0.2	1.55
2	3.26	>30
7	>30	>30

2 또는 7 위치에 피페리디닐 또는 피페라지닐 치환기가 존재할 때보다 치환기가 3, 4, 5 및 6 위치에 존재할 때 보다 높은 활성을 나타내는 것이 또한 확인된다.

동일한 화합물로, p38β에 비교하여 p38α에 대한 특이성을 측정하였다. 그 결과를 표 2에 표시하였다.

고리 위치	피페리디닐			피페라지닐
고리 위치	p38-β IC₅₀μM	p38-α IC₅₀μM	IC₅₀비율 β/α	p38-β IC₅₀μM	p38-α IC₅₀μM	IC₅₀비율 β/α
5	3.02	0.150	20.1	25.8	1.71	15.1
6	3.83	0.462	8.27	39.1	5.52	7.08

또한 본 발명의 화합물에서 피페리디닐 또는 피페라지닐 치환기 위치의 영향을 결정하기 위하여 p38β에 대한 활성을 측정하였다. 피페라진 또는 피페리딘의 제 4위치에 부착된 벤질 부분의 치환이 끼치는 영향을 또한 측정하였다. 그 결과를, 화합물 농도 50μM에서 p38β활성의 억제 퍼센트로써 표 3에 표시하였다.

고리 위치	벤질 치환	피페리디닐	피페라지닐
5	-	96	59
6	-	92	56
3	-	96	77
4	-	96	68
2	-	12	27
7	-	45	7
5	4-Cl		77

본 발명의 화합물에서 인돌 부분에 대한 벤즈이미다졸의 치환은 본 화합물을 50μM에서 실험하였을 때 p38β의 상당한 억제를 야기시킨다. 4-벤질 피페리디닐 벤즈이미다졸-5-카르복사미드는 85% 억제를 보였다; 4-(3-클로로벤질)피페리지닐 벤즈이미다졸-5-카르복사미드는 66% 억제를 보였다.

일반적으로 본 발명의 화합물은 p38-β에 비해 p38-α에 보다 특이적이다: β에 대비하여 α에 대한 특이성이 일반적으로 10배 정도 높다.

또한 본 화합물의 특이성을 다른 키나아제, 예컨대 표 4에 표시한 p38γ, ERK-2, PKA, PKC, cdc-2, EGF-R 및 DNA-PK에 대하여 측정하였다. 실험 화합물은 4-벤질피페리디닐 인돌-5- 및 6-카르복사미드이고 카르복사미드의 고리 위치를 숫자로 표시하였다.

키나아제	IC₅₀μM 5	IC₅₀μM 6
p38-α	0.150	0.462
p38-γ	228	>300
ERK-2	>300	>300
PKA	430	>500
PKC	>500	>500
cdc-2	>500	>500
EGF-R	>500	>500
DNA-PK	>500	450

이 결과는 화합물을 50μM에서 실험하였을 때 IC₅₀(μM) 근사치로 주어진 것이고 실시예 22의 식을 이용하여 계산하였다. 예외적으로 p38α 수치는 커브형 분석에 의존한 농도로부터 결정된 IC₅₀ 수치이다.

기술한대로, 실험 화합물 모두가 이러한 다른 키나아제에 비해 p38α에 대하여 높은 특이성을 갖는다.

표 5는 본 발명의 화합물인 4-(벤질-피페리디닐)인돌-5-카르복사미드 또는 4-[(4-플루오로벤질)피페리디닐]인돌-5-카르복사미드, 즉 화학식 1 또는 2의 화합물에 의한 p38α의 억제를 표시한다:

화학식 1

또는

화학식 2

이 때 R¹은 화학식 11 또는 12:

또는

주어진 IC₅₀ 수치는 μM이다.

본 발명의 여러개의 다른 화합물을 또한 실험하였다. 화학식 3의 화합물, 즉 카르복사미드가 6-위치에 존재하고, R¹이 화학식 11이며, R³가 H, R²가 H, Z¹이 CCOCF₃ 및 Z²가 CH인 화합물은 1μM에서 41% 억제를 나타낸다. 유사하게, R¹이 화학식 11이고 인돌의 6-위치에 치환되며 R²가

및 Z¹과 Z² 모두가 CH인 화합물은 0.505μM의 IC₅₀을 나타낸다.

R¹이 다음 화학식을 갖는 두개의 화합물을 또한 실험하였다.

그 중 하나는 R³가 MeO, R²가 H 및 Z¹과 Z² 모두가 CH인 화학식 2의 화합물이고 0.2μM에서 63% 억제를 나타내었다; 다른 하나는 R³가 H, R²가 H, Z¹이 N 및 Z²가 CH인 화학식 3의 화합물이고 IC₅₀이 2.15μM이다. 마지막으로, 본 발명의 화합물 중 R¹이 다음 화학식을 갖고:

R³가 H, R²가 H 및 Z¹과 Z² 모두가 CH인 화학식 3의 화합물을 실험하였고, 1μM에서 51% 억제를 나타내었다.

Claims

다음 화학식의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그 염:

화학식 α

또는

화학식 β

식 중에서, Z¹은 CR⁴ 또는 N이고, Z²는 CR⁴이며;

각 R⁴는 독립적으로 H, 알킬(1-6C) 또는 아릴이며, 상기 알킬 또는 아릴은 각각 O, S 및 N 중에서 선택되는 헤테로 원자 1개 이상을 포함할 수 있는 것으로서, 1개 이상의 할로, OR, SR, NR₂, RCO, COOR, CONR₂, OOCR 또는 NROCR(여기서, R은 H 또는 알킬(1-6C))에 의하여, 또는 1개 이상의 CN 또는 =O에 의하여, 또는 헤테로 원자 1-2개를 함유할 수도 있는 지방족 또는 방향족 5-원 또는 6-원 고리 1개 이상에 의하여 치환될 수 있는 것이고;

R¹은

여기서, X¹은 CO, CH₂, SO, SO₂ 또는 CHOH이고;

m은 0 또는 1이며;

Y는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 아릴알킬이거나, 또는 2개의 Y가 서로 결합되어 알킬렌(2-3C) 다리를 형성할 수 있는 것이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

Z³은 CH 또는 N이며;

X²는 CH, CH₂, SO, SO₂ 또는 CHOH이고;

Ar은 X²에 직접 결합된 1개 또는 2개의 페닐 부분으로 구성되는 것으로서, 할로, 니트로, 알킬(1-6C), 알케닐(1-6C), 알키닐(1-6C), CN 또는 CF₃에 의하여, 또는 R이 H 또는 알킬(1-6C)인 RCO, COOR, CONR₂, NR₂, SR, OOCR 또는 NROCR에 의하여, 또는 상기 치환기들로 치환될 수도 있는 페닐에 의하여 치환될 수 있는 것이며;

R²는 H이거나, 또는 알킬(1-6C) 또는 아릴이며, 상기 알킬 또는 아릴은 각각 O, S 또는 N인 헤테로 원자 1개를 포함할 수 있는 것으로서, 1개 이상의 할로, OR, SR, NR₂, RCO, COOR, CONR₂, OOCR 또는 NROCR(여기서, R은 H 또는 알킬(1-6C))에 의하여, 또는 1개 이상의 CN 또는 =O에 의하여, 또는 헤테로 원자 1-2개를 함유할 수도 있는 지방족 또는 방향족 5-원 또는 6-원 고리 1개 이상으로 치환될 수 있는 것이며;

R³은 H, 할로, NO₂, 알킬(1-6C), 알케닐(1-6C), 알키닐(1-6C), CN, OR, SR, NR₂, RCO, COOR, CONR₂, OOCR 또는 NROCR이고, 이 때 R은 H 또는 알킬(1-6C)이다.
제 1 항에 있어서 다음 화학식을 갖는 것인 화합물:

화학식 1

화학식 2

화학식 3

또는

화학식 4
제 1 항에 있어서 m이 1이고 n이 0인 화합물.
제 1 항에 있어서, X¹이 CO인 화합물.
제 1 항에 있어서, X²가 CH₂인 화합물.
제 2 항에 있어서. n이 0, m이 1, X¹이 CO이고, X²가 CH₂인 화합물.
제 1 항에 있어서, Z¹과 Z²가 CR⁴인 화합물.
제 6 항에 있어서, Z¹과 Z²가 CR⁴인 화합물.
제 1 항에 있어서, Z¹이 N이고 Z²가 CH인 화합물.
제 6 항에 있어서, Z¹이 N이고 Z²가 CH인 화합물.
제 2 항에 있어서, 화학식 2의 화합물.
제 6 항에 있어서, 화학식 2의 화합물.
제 2 항에 있어서, R³은 할로 또는 OR이고, R은 알킬(1-6C)인 화합물.
제 6 항에 있어서, R³은 할로 또는 OR이고, R은 알킬(1-6C)인 화합물.
제 1 항에 있어서, Z³은 CH인 화합물.
제 6 항에 있어서, Z³은 CH인 화합물.
제 1 항에 있어서, Ar은
이고, 여기서 각 X³은 독립적으로 알킬(1-6C), 할로 또는 NR₂이며, p는 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
제 6 항에 있어서, Ar은
이고, 여기서 각 X³은 독립적으로 알킬(1-6C), 할로 또는 NR₂이며, p는 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
제 6 항에 있어서, 다음 화학식의 화합물,

화학식 5

화학식 6

또는 R³ 및 R¹로 나타낸 치환기로 점유된 인돌 또는 벤즈이미다졸 핵 상의 위치가 서로 뒤바뀐 화학식 5 또는 6의 구조를 갖는 화합물:

식 중에서, R², R³ 및 R⁴는 제1항에 정의한 바와 같고, 각 X³은 독립적으로 할로, 알킬(1-6C) 또는 NR₂이며, 여기서 R은 H 또는 알킬(1-6C)이고, p는 0, 1, 2 또는 3이다.
제 19 항에 있어서, p는 0이거나, 또는 p가 1 또는 2이고, 각 X³은 할로인 화합물.
제 19 항에 있어서, R⁴는 H이거나 또는 일반식 CONY'이고, 이 때 Y'는 헤테로 원자 1개 또는 2개를 포함할 수 있는 아릴알킬, 아릴 또는 알킬인 화합물.
제 19 항에 있어서, R²가 H인 화합물.
제 19 항에 있어서, R³이 H, 할로 또는 OR이고, 이 때 R은 알킬(1-6C)인 화합물.
제 23 항에 있어서, R³이 클로로 또는 메톡시인 화합물.
제 19 항에 있어서, 인돌 또는 벤즈이미다졸 핵의 5-위치의 치환기 R¹이 6-위치에 있고, R³이 5-위치에 있는 것인 화합물.
제 6 항에 있어서, 다음 화학식의 화합물:

화학식 5

화학식 6

식 중에서, R², R³ 및 R⁴는 제1항에 정의한 바와 같고, 각 X³은 독립적으로 할로, 알킬(1-6C) 또는 NR₂이며, 여기서 R은 H 또는 알킬(1-6C)이고, p는 0, 1, 2 또는 3이다.
제 19 항에 있어서, 다음 일반식의 화합물:

식 중에서, R², R⁴, X³ 및 p는 제 19항에 정의한 바와 같다.
제 27 항에 있어서, R⁴는 R₂N(CH₂)_n이거나, Y'NCO 또는 (CH₂)_1-6Y'이고, 여기서 Y'는 알킬, (CH₂)_nNR₂, 피페라지닐, 피페리디닐, 사이클로헥실, 페닐 및 메톡시 중에서 선택되는 것인데, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 것이고, R은 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고, 각 n은 1-6인 것이거나, 또는 R⁴는 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 4-피페리디닐인 화합물.
제 27 항에 있어서, R⁴는 H 또는 일반식 R₂N(CH₂)_nNHCO이고, 이 때 n은 1-3의 정수이며, 각 R은 독립적으로 H 또는 알킬(1-6C)이거나, 또는 R들이 S, O 또는 N인 헤테로 원자를 함유하거나 또는 함유하지 않는 고리를 형성하는 것인 화합물.
제 19 항에 있어서, 다음 일반식의 화합물:

이 때, R², X³ 및 p는 제 19항에서 정의한 바와 같다.
제 30 항에 있어서, R²는 -C(O)OY', Y'(CH₂)_nNH(CH₂)_nCHOH(CH₂)_n-, Y'NH(CH₂)_nCO, Y'(CH₂)_nNH(CH₂)_nCO, Y'(CH₂)_nCO 및 Y'(CH₂)_nNHCO로 구성된 군에서 선택되는 것이고, 여기서 각 Y'는 알킬, (CH₂)_nNR₂, 피페라지닐, 피페리디닐, 사이클로헥실, 페닐 및 메톡시 중에서 선택되는 것인데, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 것이며, 각 n은 1-6이고, 각 R은 H 또는 C_1-6 알킬인 화합물.
제 29 항에 있어서, R⁴는 H이거나 또는 일반식 R₂N(CH₂)_nNHCO이고, 여기서 n은 1-3의 정수이며, 각 R은 독립적으로 H 또는 알킬(1-6C)이거나, 또는 R들이 S, O 또는 N인 헤테로 원자를 함유하거나 또는 함유하지 않는 고리를 형성하는 것인 화합물.
제 1 항에 있어서,

4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드;

4-클로로-4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드;

6-클로로-4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드;

4-클로로-(4-(4-플루오로벤질)피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드;

6-클로로-(4-(4-플루오로벤질)피페리디닐)-인돌 카르복사미드;

4-메톡시-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드;

6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드;

4-메톡시-(4-(4-플루오로벤질)피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드;

6-메톡시-(4-(4-플루오로벤질)피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드;

N-(3-시클로헥실메틸아미노-2-히드록시프로필)-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드;

N-(3-N-메틸피페라지닐-2-히드록시프로필)-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드;

N-(3-벤질아미노-2-히드록시프로필)-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드;

N-[3-{(4-메톡시벤질)-아미노}-2-히드록시프로필-]-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드;

N-{3-n-프로필아미노-2-히드록시프로필}-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드;

N-(4-피리도일)-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드;

N-(4-피리딜메틸)-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드;

N-메틸아세틸-(4-벤질피페리디닐)-인돌-5-카르복사미드;

N-아세틸-4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드;

N-(n-프로필아미드)아세틸 4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드;

4-벤질피페리디닐-인돌-5-카르복사미드-1-아세트산-n-부틸아미드;

4-벤질피페리디닐-인돌-5-카르복사미드-1-아세트산 4-메톡시벤질아미드;

3-(2-메톡시에틸아미노카르복사미딜)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

3-(2-메틸아미노에틸아미노카르복사미딜)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

3-(2-아미노에틸아미노카르복사미딜)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

3-(4-벤질피페리디닐카르복사미딜)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

3-(4-벤질피페리디닐카르복사미딜)-(4-벤질피페리디닐)인돌-6-카르복사미드;

3-(4-플루오로벤질카르복사미딜)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

3-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸카르복사미딜]-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

3-트리플루오로아세틸-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

6-메톡시-3-(2-디메틸아미노에틸아미노)카르복사미딜-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

3-트리플루오로아세틸-4-벤질피페리디닐인돌-5-카르복사미드;

4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드-3-카르복실산;

3-(2-디메틸아미노)에틸아미노카르복사미딜-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

(4-벤질피페리디닐)벤즈이미다졸-5-카르복사미드;

(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

6-메톡시-(4-(4-플루오로벤질)피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

1-디에틸아미노프로필-6-클로로-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

1-디에틸아미노에틸-(4-(4-플루오로벤질)피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

3-((디메틸아미노에틸)아미노카르보닐)-6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

(4-(4-플루오로벤질)피페리디닐)벤즈이미다졸-5-카르복사미드;

3-(4-모폴리닐메틸)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

1-(4-피리디노일)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

1-(4-피리디닐)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

4-클로로-2-메틸-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드;

1-(디에틸아미노프로필)-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드; 또는

1-(디에틸아미노에틸)-6-메톡시-(4-벤질피페리디닐)인돌-5-카르복사미드인 화합물.
제 32 항에 있어서,

4-벤질피페리디닐 인돌-5-카르복사미드;

3-[2-디메틸아미노에틸아미노카르보닐]-4-벤질피페리디닐-6-메톡시 인돌-5-카르복사미드; 또는

4-벤질피페리디닐-6-메톡시 벤즈이미다졸-5-카르복사미드인 화합물.
제 1 항의 화합물을 포함하는, 전구 염증성 반응을 특징으로 하는 상태를 치료하기 위한 의약 조성물.
제 35 항에 있어서, 염증을 특징으로 하는 상기 상태가 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 포도막염, IBD, 급성 신장 기능부전, 두뇌 외상 또는 국소빈혈/재관류 상해인 의약 조성물.
다음 화학식의 화합물을 포함하는, 심부전과 관련된 심장 상태를 치료하기 위한 의약 조성물:

화학식 13

화학식 14

화학식 15

또는

화학식 16

이 때, R¹, R², R³, Z¹ 및 Z²는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
제 37 항에 있어서, 상기 만성 심장 상태가 충혈성 심부전, 심근증 또는 심근염인 의약 조성물.
다음 화학식의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그 염:

화학식 α

또는

화학식 β

식 중에서, Z¹은 CR⁴ 또는 N이고, Z²는 CR⁴이며;

각 R⁴는 독립적으로 H 또는 알킬(1-6C)이며, 상기 알킬은 O, S 및 N 중에서 선택되는 헤테로 원자 1개 이상을 포함할 수 있는 것으로서, 1개 이상의 할로, OR, SR, NR₂, RCO, COOR, CONR₂, OOCR 또는 NROCR(여기서, R은 H 또는 알킬(1-6C))에 의하여, 또는 1개 이상의 CN 또는 =O에 의하여, 또는 헤테로 원자 1-2개를 함유할 수도 있는 지방족 또는 방향족 5-원 또는 6-원 고리 1개 이상에 의하여 치환될 수 있는 것이고;

R¹은

여기서, X¹은 CO이고;

m은 0 또는 1이며;

Y는 알킬이거나, 또는 2개의 Y가 서로 결합되어 알킬렌(2-3C) 다리를 형성할 수 있는 것이고;

n은 0, 1 또는 2;

Z³은 CH 또는 N;

X²는 CH₂이고;

Ar은 할로, 알킬(1-6C), CN 또는 CF₃에 의하여 치환될 수도 있는 페닐이며,

R²는 H이거나, 또는 알킬(1-6C) 또는 아릴인데, 상기 알킬 또는 아릴 각각은 O, S 또는 N인 헤테로 원자 1개를 포함할 수 있는 것으로서, 1개 이상의 할로, OR 또는 NR₂(여기서, R은 H 또는 알킬(1-6C))에 의하여, 또는 1개 이상의 CN 또는 =O에 의하여, 또는 헤테로 원자 1-2개를 포함할 수도 있는 지방족 또는 방향족 5-원 또는 6-원 고리 1개 이상으로 치환될 수 있는 것이며;

R³은 H, 할로 또는 OR이고, 이 때 R은 H 또는 알킬(1-6C)이다.
제 39 항에 따른 화합물을 포함하는, 전구 염증성 반응을 특징으로 하는 상태를 치료하기 위한 의약 조성물.