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KR100668194B1 - 아미노산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제조성물 - Google Patents

아미노산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제조성물 Download PDF

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KR100668194B1
KR100668194B1 KR1020047013041A KR20047013041A KR100668194B1 KR 100668194 B1 KR100668194 B1 KR 100668194B1 KR 1020047013041 A KR1020047013041 A KR 1020047013041A KR 20047013041 A KR20047013041 A KR 20047013041A KR 100668194 B1 KR100668194 B1 KR 100668194B1
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귈라움 드낭뙤일
필리페 글로아네끄
토니 베르보랑
알랭 루팽
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염과 관련된다:
Figure 112006053221452-pct00031
R1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬기이고 화학식 -(CO)-CR6R7NR8R9의 기로 치환되거나, 치환되지 않고, 여기서 R6, R7, R8 및 R9은 명세서에서 정의한 바와 같고,
R2는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이고,
R3는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이고,
R4는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기 또는
R3 및 R4가 탄소 원자의 부착과 함께, 포화 또는 불포화된 3 내지 18원 단환, 이환 또는 삼환계로 치환되거나 치환되지 않고, O, S, 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않는 것을 형성하고, 여기서 n은 제로, 1, 또는 2이고, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
R5는 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 구아니디노기, 시아노기 및 아미디노기이다. 상기 발명은 약제로서 응용된다.

Description

아미노산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 {NOVEL AMINO ACID DERIVATIVES, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAID DERIVATIVE}
본 발명은 신규한 아미노산 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물 및 트립신 관련 세린 프로테아제의 저해제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
이와 같은 세린 프로테아제중 하나인, 활성 단백질 C는 강력한 생리학적 항응혈 과정에서 주된 효소이고, 천연 기질, 활성 인자 V 및 활성 인자 VIII로서 혈액 응고의 유효한 프로모터이다[참조: Dahlback B, Thrombosis Research 1995, 77, 1-43].
활성 단백질 C의 직접적이고 특이적인 저해는 천연 항응혈 과정의 저해 및 출혈성 임상 환경에서 혈액 응고를 촉진하는 효과적인 방법이고 따라서 본 빌레브란드 병(von Willebrand's disease) 또는 A형 또는 B형 혈우병과 같이 전구응혈제 치료를 필요로 하는 지혈의 기능장애와 관련된 질환의 치료에서 매우 유망한 접근법이다.
활성 단백질 C에 관한 저해 활성을 가진 펩티도미메틱 화합물은 이미 특허 명세서 WO98/22125에 개시되었다.
문헌에서 이미 개시된 화합물의 유효성 및 선택성을 증가시키기 위하여 신규 한 세린 프로테아제를 합성하는 것은 특히 가치가 있었다.
또한, 미량의 조직 인자 및 트롬보모듈린의 존재하에서도, 이러한 신규한 화합물은 인간 혈장에서 트롬빈의 생성을 증가시키고 경구 경로를 통하여 활성이 있다.
보다 자세하게, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다.
Figure 112004037377207-pct00001
상기 식에서,
R1은 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R1은 화학식 -(CO)-CR6R7NR8R9의 기이고,
여기서 R6는 수소 원자, 또는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 및 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (C3-C 8)사이클로알킬 및 카복시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로부터 선택된 기이고,
R7은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나,
R6 및 R7이 함께 (C3-C8)사이클로알킬기를 형성하고,
R8은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
R9은 수소 원자 또는 R'9기이고,
여기서 R'9는 아릴, 카복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카보닐 또는 카바모일기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기,
아릴기,
헤테로아릴기,
및 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴(아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시기로 치환되거나 치환되지 않음), 및 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8)사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기로부터 선택된 기로 치환된 설포닐기로부터 선택된 기이고,
R2는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
R3는 수소 원자 또는 하나 이상의 아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
R4는 포화 또는 불포화된 7 내지 15원 이환계 또는 하나 이상의 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R3 및 R4는 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께, 포화 또는 불포화된 3 내지 18원 단환계, 이환계 또는 삼환계를 형성하고, 이들은 O, S, 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않고 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트라이할로알킬, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음) 및 카복시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않고,
n은 0, 1, 또는 2이고,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
R5는 하이드록시 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카보닐기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 구아니디노, 시아노 및 아미디노로부터 선택된 기이다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
헤테로사이클로알킬기 3 내지 8원을 가진, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 포화된 단환기로서, 헤테로사이클이 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6 )알콕시, 옥소, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트라이할로알킬 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음)기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 기는 몰포리닐, 피페라지닐 또는 피페리딜기이다.
아릴기는 페닐, 바이페닐릴, 또는 나프틸이고, 이들기 각각은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트라이할로알킬, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C 6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음) 및 카복시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 5개 내지 12원 방향족 단환기 또는 이환기로서, 헤테로아릴은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 트라이할로메틸 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1 -C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음)기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로아릴기중에는, 제한없이, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴기가 포함된다.
바람직한 헤테로아릴기는 피리딜(치환되거나 치환되지 않음), 벤즈아이속사 졸릴 및 인다졸릴기이다.
본 발명의 유리한 양태는 R1이 화학식 -(CO)-CHR6NHR9의 기이고, 여기서 R6는 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R9은 카복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카보닐 또는 카바모일기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 및 (C3-C8)사이클로알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬설포닐기로부터 선택된 기인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 유리한 양태는 R3 및 R4이 동일하거나 상이하고, 이들 각각은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 유리한 양태는 R3 및 R4이 함께 치환되거나 치환되지 않은 인다닐기 또는 사이클로펜타피리딜기를 형성하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 유리한 양태는 n이 1인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 Ar은 페닐기이고 R5는 하이드록시기로 치환되거나 치환되지 않은 아미디노기인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 Ar은 메틸기로 치환된 피리딜기이고 R5는 아미노기인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
R1이 화학식 -(CO)-CHR6NR8R9의 기이고, R6, R8 및 R9이 화학식(I)에 대해서 정의된 것과 같은 경우, 치환기 R6 및 NR8R9를 보유한 탄소 원자가 비대칭 중심을 가지고, 이의 위치배열은 바람직하게는 R이.
본 발명의 바람직한 화합물중에서, 보다 자세하게는 이하와 같을 수 있다:
-{[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-아미노}아세트산, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염,
-에틸{[(1R)-2-({2-[({4-[아미노-(하이드록시이미노)-메틸]-벤질}아미노)-카보닐]-인단-2-일}-아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]아미노}아세테이트, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염,
-{[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}-아미노)-1-사이클로헥실메틸-2-옥소에틸]-아미노}아세트산, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염,
-{[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}아미노)-1-아이소프로필-2-옥소에틸]-아미노}아세트산, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염,
-N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-사이클로헥실-2-{[사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노}-에타노일)-아미노]-2-인단카복사마이드, 이의 광학 이성질체 또는 이 의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염,
-N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노}-3-메틸부타노일)-아미노]-2-인단카복사마이드, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염,
-N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-{[아이소부틸설포닐]-아미노}-3-메틸부타노일)-아미노]-2-인단카복사마이드, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염,
-N-(4-아미디노벤질)-6-[((2R)-2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노)-3-메틸부타노일)-아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-카복사마이드, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로,하기 화학식(II)의 화합물을 펩타이드 결합 조건하에서 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜서 탈보호후에 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고,
R1이 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 것이 요망되는 경우, 상기 화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시켜서 탈보호시키거나 탈보호시키지 않고 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(Ia)의 화합물을 수득하거나; R1이 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C2-C6)알킬기인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 것이 요망되는 경우, 상기 화학식(IV)의 화합물을 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜서 탈보호시키거나 탈보호시키지 않고 화학식(I)의 특정 경우인 하기 화학식(Ib)의 화합물을 수득하거나; R1이 화학식 -(CO)-CR6R7NR8R9의 기(여기서 R6, R7, R8, 및 R9는 화학식(I)에서 정의된 바와 같음)인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 것이 요망되는 경우, 상기 화학식(IV)의 화합물을 펩타이드 결합 조건하에서 하기 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜서 탈보호후에 하기 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고,
상기 화학식(VIII)의 화합물을, 요망되는 경우, 하기 화학식(IX)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(X)의 화합물을 수득하고, 상기 화학식(VIII) 또는 (X)의 화합물을, 요망되는 경우, 하기 화학식(XI)의 화합물과 반응시켜 화학식(XII)의 화합물을 수득하고, 상기 화학식(VIII), (X) 또는 (XII)의 화합물을 탈보호시키거나 탈보호시키지 않고 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(Ic)의 화합물을 수득하며,
상기 화학식 (Ia),(Ib) 및 (Ic)의 화합물은 전체 화학식(I)의 화합물을 구성하고, 이들 화합물을, 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제하고, 요망되는 경우, 통상적인 분리 기술에 따라, 이들의 이성질체로 분리하고, 요망되는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환하는 제 1항의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure 112004037377207-pct00002
8
Figure 112004037377207-pct00003
Figure 112004037377207-pct00004
Figure 112004037377207-pct00005
Figure 112004037377207-pct00006
Figure 112004037377207-pct00007
Figure 112004037377207-pct00008
Figure 112004037377207-pct00009
Figure 112004037377207-pct00010
Figure 112004037377207-pct00011
Figure 112004037377207-pct00012
Figure 112004037377207-pct00013
Figure 112004037377207-pct00015
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R'9, n 및 Ar는 제 1항의 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R1a는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
R1b는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기이고,
R'5는 하이드록시 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카보닐기로 치환되거 나 치환되지 않은 아미노, 구아니디노 및 아미디노로부터 선택된 기이고,
R'8은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
P1, P2는 아미노 작용기에 대한 보호기이고
Z는 할로겐 원자 또는 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트기를 포함하는 이탈기이다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 사실외에도, 이 화합물은 특히 가치있는 약리학적인 특성을 가지고 있다.
상기 화합물은 활성 단백질 C의 강력한 저해제로서, 활성 단백질 C가 관여하는 임의의 병리 질환의 치료에서 및 특히 본 빌레브란드 병 또는 A형 또는 B형 혈우병과 같은 모든 출혈성 임상 상태를 포함하여 전구응혈제 치료를 필요로 하는 지혈의 기능장애를 포함하는 질환의 치료에서 상기 화합물을 유용하게 한다.
상기 화합물은 또한 항혈전 치료, 예를 들어 항응혈 치료, 항혈소판 치료 및 섬유소용해 치료에서 해독 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 적당한 불활성, 무독성 부형제와 함께 활성 성분으로서 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물은 보다 자세하게는 경구, 비경구(정맥내, 또는 피하) 또는 비내투여, 정제 또는 당의정, 설하정제, 젤라틴 캡슐, 로젠즈, 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 주사용 제제, 음용 현탁액등에 적합한 것들을 포함한다.
유용한 용량은 병의 특성 및 경중, 투여경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 다양할 수 있고, 한번 이상의 투여로 하루당 1 내지 500mg의 범위이다.
다음의 실시예는 본 발명의 예시하나 어떤 방법으로도 발명을 제한하지 않은다.
사용된 출발물질은 공지된 생산물 또는 공지된 제조 방법을 통하여 제조된 생산물이다.
제조 A 내지 F는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 합성 중간체를 생성한다.
실시예에서 기술된 화합물의 구조는 통상적인 분광학적 기술(적외선, 핵자기공명, 질량 분석법)에 따라 측정되었다.
제조 A: 벤질[4-아미노메틸-페닐]-(이미노)-메틸-카바메이트
G. De Nanteuil 등[참조: Synth. Comm. 1998, Vol. 28N°23, pp. 4419-4429]에 의해 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
제조 B: 벤질[4-아미노메틸-페닐]-(하이드록시이미노)-메틸-카바메이트
G. De Nanteuil 등[참조: Synth. Comm. 1998, Vol. 28N°23, pp. 4419-4429]에 의해 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
제조 C: 6-아미노-3-아미노메틸-2-메틸피리딘
단계 A: 6-아미노-3-시아노-2-메틸피리딘
다이메틸포름아마이드중에 용해된 6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘 10mmol에 구리(I) 시아나이드(12mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10시간 동안 환류시키고 나서 80℃로 냉각하고 물중의 소듐 시아나이드(40mmol) 용액에 넣었다. 1시간 동안 주변 온도에서 교반한 후에 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 세척하고 나서 건조하고 증발시켜 예상 생성물을 오커 고형으로 수득하였다.
단계 B: 6-아미노-3-아미노메틸-2-메틸피리딘
에탄올중의 상기 단계에서 기술된 화합물(10mmol) 용액을 레니 니켈의 존재에서 밤새 수소하에 놓았다. 촉매를 여과한 후에, 용매를 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
제조 D: 메틸[4-아미노메틸-페닐]-(이미노)-메틸-카바메이트
G. De Nanteuil 등[참조: Synth. Comm. 1998, Vol. 28N°23, pp. 4419-4429]에 의해 기술된 방법에 따라, 4-브로모메틸-벤조니트릴 및 메틸 클로로포메이트로 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
제조 E: 헥실[4-아미노메틸-페닐]-(이미노)-메틸-카바메이트
G. De Nanteuil 등[참조: Synth. Comm. 1998, Vol. 28N°23, pp. 4419-4429]에 의해 기술된 방법에 따라 4-브로모메틸벤조니트릴 및 헥실 클로로포메이트로 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
제조 F: 4-아미노메틸-N-하이드록시벤젠카복시미드아마이드
G. De Nanteuil 등[참조: Synth. Comm. 1998, Vol. 28N°23, pp. 4419-4429]에 의해 기술된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 1:{[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 하이드로클로라이드
단계 A: 벤질(4-{[({2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-인단-2-일}-카보닐)아미노]-메틸}-페닐)-(이미노)-메틸-카바메이트
다이메틸포름아마이드중의 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산 (10mmol) 및 제조 A에서 기술된 화합물(10mmol)의 용액에 0-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(11mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(11mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 세척하고 건조하고 나서 증발시켜서 예상 생성물을 수득하였다. 용리액으로서 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(1/1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피하여 잔류물을 정제한 후에 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 벤질(4-{[({2-아미노-인단-2-일}-카보닐)-아미노]-메틸}-페닐)(이미노)-메틸-카바메이트 다이하이드로클로라이드
30분 동안, 0 ℃에서 교반시키면서 에틸 아세테이트 중의 상기 단계에서 기술된 화합물(10mmol)의 용액으로 HCl 기체 흐름을 통과시켰다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후에, 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 나서 데시케이터를 사용하여 진공에서 건조하였다.
단계 C: 벤질{4-[({[2-({(2R)-2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-인단-2-일]-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-(이미노)-메틸카바메이트
다이메틸포름아마이드중의 상기 단계에서 기술된 화합물(10mmol) 및 (R)-N- (3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글라이신(10mmol)의 용액에 O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(11mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(11mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(11mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후에 용매를 증발시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 세척하고 건조하고 나서 증발시켰다. 용리액으로서 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(1/1)을 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피하여 잔류물을 정제한 후에 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D: 벤질{4-[({[2-({(2R)-2-아미노-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-인단-2-일]-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-(이미노)-메틸카바메이트 다이하이드로클로라이드
30분 동안, 0 ℃에서 교반시키면서 에틸 아세테이트 중의 상기 단계(10mmol)에서 기술된 화합물의 용액으로 HCl 기체 흐름을 통과시켰다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후에, 형성된 침점물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 나서 데시케이터를 사용하여 진공에서 건조하였다.
단계 E: 벤질{[(1R)-2-({2-[({4-[{(벤질옥시카보닐)-아미노}-(이미노)-메틸] -벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}-아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-아미노}-아세테이트
아세토니트릴중의 상기 단계에서 기술된 화합물(10mmol)에 포타슘 카보네이트(30mmol)를 첨가하고 나서 벤질 2-브로모아세테이트(11mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 상기 용액을 여과하고 증발시키고; 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키며 유기상을 세척하고 건조하고 증발시켰다.
단계 F: {[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}-아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 하이드로클로라이드
에탄올중의 상기 단계에서 기술된 화합물(10mmol)을 10% Pd/C(0.5g)의 존재에서 밤새 수소하에 놓았다. 촉매를 여과한 후에, 용매를 증발시키고 염산을 사용하여 염으로 전환시킨 후에 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 62.04 6.69 12.92 6.54
실측치: 61.61 6.35 12.74 7.86
실시예 2: {[(1R)-2-({l-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-사이클로헥실}아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라, 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 1-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-사이클로헥산카복실산으로 대체하여 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 59.10 7.54 13.78 6.98
실측치: 59.20 7.30 13.52 8.09
실시예 3: [((1R)-2-{[2-({4-아미디노벤질}-아미노)-l,l-다이메틸-2-옥소에 틸]아미노}-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-아미노]아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라, 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 N-(3차-부틸옥시-카보닐)-2-메틸알라닌으로 대체하여 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 4: N-(4-아미디노벤질)-2-({(2R)-2-[(벤질설포닐)-아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-2-메틸프로피온아마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 N-(3차-부틸옥시카보닐)-2-메틸알라닌, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 페닐메탄 설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 57.48 6.79 12.41 6.28 5.68
실측치: 57.75 6.97 12.35 5.94 5.59
실시예 5: N-(4-아미디노벤질)-1-({(2R)-2-[(벤질설포닐)-아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-사이클로펜탄카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 l-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-사이클로펜탄카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 페닐메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 6: N-(4-아미디노벤질)-2-({(2R)-2-[([l,l'-바이페닐]-4-일-설포닐) 아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-2-메틸프로피온아마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 N-(3차-부틸옥시카보닐)-2-메틸알라닌, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 [1,1'-바이페닐]-4-설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 61.38 6.44 11.18 5.66 5.12
실측치: 60.47 6.51 11.00 6.00 4.86
실시예 7: N-(4-아미디노벤질)-2-({(2R)-2-[(페닐설포닐)-아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-2-메틸프로피온아마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 N-(3차-부틸옥시카보닐)-2-메틸알라닌, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 55.30 6.51 12.40 8.79 5.68
실측치: 54.67 6.58 12.74 8.89 5.06
실시예 8: N-(4-아미디노벤질)-2-({(2R)-2-[(2-나프틸설포닐)-아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-2-메틸프로피온아마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 N-(3차-부틸옥시카보닐)-2-메틸알라닌, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 2-나프탈렌설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 60.04 6.38 11.67 5.91 5.34
실측치: 60.03 6.47 11.37 5.79 5.25
실시예 9: N-(4-아미디노벤질)-2-({(2R)-2-[[4-(4-피리딜옥시)-페닐설포닐]-아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-2-메틸프로피온아마이드 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 N-(3차-부틸옥시카보닐)-2-메틸알라닌, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 4-(4-피리딜옥시)벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 54.78 5.93 12.36 10.43 4.72
실측치: 55.16 6.02 12.24 10.37 4.41
실시예 10: N-(4-아미디노벤질)-2-({(2R)-2-[(벤질설포닐)-아미노]-2-페닐에타노일}-아미노)-2-메틸프로피온아마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 N-(3차-부틸옥시카보닐)-2-메틸알라닌, 제 조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-페닐글리신 및 페닐메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 58.11 5.78 12.55 6.35 5.75
실측치: 58.05 5.84 12.45 6.34 5.76
실시예 11: N-(4-아미디노벤질)-2-({(2R)-2-[[(4-피리딜)-메틸-설포닐]-아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-2-메틸프로피온아마이드 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 N-(3차-부틸옥시카보닐)-2-메틸알라닌, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 (4-피리딜)-메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 51.91 6.37 13.97 11.79 5.33
실측치: 52.53 6.22 14.21 10.93 5.07
실시예 12: {[(1R)-2-({l-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-사이클로펜틸}-아미노)-1-(다이사이클로헥실메틸)-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 l-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-사이클 로펜탄카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-다이사이클로헥실알라닌 및 벤질 2-브로모아세테이트로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 61.57 8.07 11.58 8.21
실측치: 61.58 8.00 11.25 7.75
실시예 13: N-(4-아미디노벤질)-2-({(2R)-2-[(사이클로헥실메틸설포닐)아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-2-메틸프로피온아마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 N-(3차-부틸옥시카보닐)-2-메틸알라닌, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 56.88 7.78 12.28 6.22 5.62
실측치: 56.95 7.74 12.16 6.49 5.35
실시예 14: N-(4-아미디노벤질)-2-({(2R)-2-[(4-몰포리닐설포닐)-아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-2-메틸프로피온아마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 N-(3차-부틸옥시카보닐)-2-메틸알라닌, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 4-몰 포린설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 51.56 7.03 15.03 6.34 5.73
실측치: 51.67 6.69 15.10 7.12 5.37
실시예 15: N-(4-아미디노벤질)-2-({(2R)-2-[[3-(4-몰포리닐)-프로필설포닐] -아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-2-메틸프로피온아마이드 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 N-(3차-부틸옥시카보닐)-2-메틸알라닌, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 3-(4-몰포리닐)프로판설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 50.85 7.29 13.18 11.12 4.70
실측치: 50.92 7.07 13.41 11.56 4.70
실시예 16: N-(4-아미디노벤질)-2-({(2R)-2-[(벤질설포닐)-아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-2-인단카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 페닐메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 62.10 6.32 10.97 5.55 5.02
실측치: 62.61 6.36 10.88 5.61 4.99
실시예 17: N-(4-아미디노벤질)-1-({(2R)-2-[(벤질설포닐)-아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-사이클로헥산카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 l-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-사이클로헥산카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 페닐메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 59.64 7.01 11.59 5.87 5.31
실측치: 59.38 7.11 11.40 6.16 5.07
실시예 18: {[(1R)-2-({l-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-사이클로펜틸}-아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-아미노}-아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 l-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-사이클로펜탄카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 벤질 2-브로모아세테이트로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 57.08 7.26 13.87 9.13
실측치: 57.03 7.17 13.40 9.31
실시예 19: N-(4-아미디노벤질)-2-({(2R)-2-[(벤질설포닐)-아미노]-2-벤질에타노일}-아미노)-2-메틸프로피온아마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 N-(3차-부틸옥시카보닐)-2-메틸알라닌, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-페닐알라닌 및 페닐메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 58.78 5.99 12.24 6.20 5.60
실측치: 59.28 6.10 11.99 6.21 5.57
실시예 20: 에틸{[(1R)-2-({2-[({4-[아미노-(하이드록시이미노)-메틸]-벤질}아미노)-카보닐]-인단-2-일}-아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]아미노}-아세테이트
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산, 제조 B에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 에틸 2-브로모아세테이트로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치: 65.55 7.15 12.74
실측치: 65.47 6.91 12.59
실시예 21: 2-{[(2R)-2-아미노-2-사이클로헥실에타노일]-아미노}-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-2-인단카복사마이드다이하이드로클로라이드
단계 A: 2-아미노-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-2-인단카복사마이드 다이하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 A 및 B에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산 및 제조 C에서 기술된 화합물C로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 2-{[(2R)-2-아미노-2-사이클로헥실에타노일]-아미노}-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-2-인단카복사마이드 다이하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 C 및 D에서 기술된 방법에 따라 상기 단계에서 수득한 화합물 및 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글라이신로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 59.05 6.94 13.77 13.94
실측치: 59.35 6.55 13.60 14.27
실시예 22: {[(1R)-2-({2-[({[6-아미노-2-메틸-3-피리딜]-메틸}-아미노)카보닐]-인단-2-일}-아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 다이하이드 로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산, 제조 C에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 벤질 2-브로모아세테이트로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 57.24 6.58 12.36 12.52
실측치: 57.53 6.58 12.31 12.08
실시예 23: N-{(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸}-2-({(2R)-2-[(벤질설포닐)-아미노]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노-2-인단카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산, 제조 C에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 페닐메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 61.38 6.44 11.18 5.66 5.12
실측치: 61.30 6.54 10.94 5.74 4.83
실시예 24: [((1R)-2-{[2-({4-아미디노벤질}-아미노)-l,l-다이메틸-2-옥소에틸]아미노}-1-페닐-2-옥소에틸)-아미노]아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 N-(3차-부틸옥시카보닐)-2-메틸알라닌, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-페닐글리신 및 벤질 2-브로모아세테이트로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 25: [((1R)-2-{[2-({[3-아미노-1H-인다졸-6-일)-메틸]-아미노}-카보닐)-인단-2-yl]-아미노}-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-아미노]아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산, 6-(아미노메틸)-lH-인다졸-3-아민[참조: 특허 출원 WO 00/26211호에서 기술된 것의 제조], (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 벤질 2-브로모아세테이트로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 26: [((1R)-2-{[2-({[(3-아미노-l,2-벤즈아이소사졸-6-일)-메틸]-아미노}-카보닐)-인단-2-일]-아미노}-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-아미노]아세트산 트라이플루오로아세테이트
단계 A: [((1R)-2-{[2-({[(3-아미노-l,2-벤즈아이소사졸-6-일)-메틸]-아미노}-카보닐)-인단-2-일]-아미노}-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-아미노] 아세트산
실시예 1의 단계 A 내지 C에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산, 6-(아미노메틸)-l,2-벤즈아이소사졸-3-아민[참조: 특허 출원 WO 00/26210호에서 기술된 것의 제조], (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 벤질 2-브로모아세테이트로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다
단계 B: [((1R)-2-{[2-({[(3-아미노-l,2-벤즈아이소사졸-6-일)-메틸]-아미노}-카보닐)-인단-2-일]-아미노}-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-아미노]아세트산 트라이플루오로아세테이트
실시예 1의 단계 D에서 기술된 방법에 따라 HCl 기체를 트라이플루오로아세트산으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 59.81 6.42 13.95 7.06
실측치: 59.75 6.35 13.60 6.76
실시예 27: {[(1R)-2-({2-[({4-아미디노페닐}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 제조 A의 화합물을 벤질(4-아미노페닐)-(이미노)-메틸카바메이트로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 28: {[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}아미노)-1-페닐-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-페닐글리신로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 58.74 5.46 12.23 12.39
실측치: 59.06 5.49 12.14 12.13
실시예 29: {[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}아미노)-1-벤질-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-페닐알라닌으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 59.39 5.67 11.94 12.09
실측치: 59.70 5.65 11.84 11.68
실시예 30:{[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}-아미노)-1-사이클로헥실메틸-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실알라닌으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 58.78 6.63 11.82 11.97
실측치: 59.55 6.55 11.92 11.92
실시예 31: N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-2-[(2-펜에틸)-아미노]-2인단카복사마이드 다이하이드로클로라이드
1,2-다이클로로에탄으로 용해시킨 실시예 21의 단계에서 기술된 화합물 10mmol에 페닐아세트알데하이드 10mmol을 첨가하고 나서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 14mmol을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 물을 첨가하고 상기 반응 혼합액을 분리하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조하고 여과하고 증발시켰다. 이에 의하여 수득된 잔류물을 실리카위에서 크로마토그래피하고(용리액: 다이클로로메탄/메탄올 95/5) 염산을 사용하여 염으로 전환시킨 후에 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 63.42 6.39 11.83 14.98
실측치: 63.92 6.33 11.89 15.36
실시예 32: {[(1S)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 C 내지 F에서 기술된 방법에 따라 실시예 1의 단계 B에서 기술된 화합물 및 (S)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글라이신로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 58.13 6.45 12.11 12.26
실측치: 58.46 6.59 12.02 11.99
실시예 33: N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-2-[(2,2-다이페닐에틸)-아미노]-2-인단카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 31에서 기술된 방법에 따라 페닐아세트알데하이드를 다이페닐아세트알데하이드로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 67.75 6.24 10.20 12.90
실측치: 68.15 6.18 10.19 12.96
실시예 34: N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-2-[(3-페닐프로필)-아미노]-2-인단카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 31에서 기술된 방법에 따라 페닐아세트알데하이드를 3-페닐프로파날로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H, %N %Cl
계산치: 64.06 6.62 11.49 14.55
실측치: 64.74 6.51 11.59 14.68
실시예 35: N-(4-아미디노벤질)-2-[(2,2-다이페닐에틸)-아미노]-2-인단카복사마이드 하이드로클로라이드
단계 A: 벤질(4-{[({2-[(2,2-다이페닐에틸)-아미노]-인단-2-일}-카보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-(이미노)-메틸카바메이트 하이드로클로라이드
실시예 31에서 기술된 방법에 따라 실시예 1의 단계 B에서 수득된 화합물 및 다이페닐아세트알데하이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: N-(4-아미디노벤질)-2-[(2,2-다이페닐에틸)-아미노]-2-인단카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 F에서 기술된 방법에 따라 상기 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 73.20 6.33 10.67 6.75
실측치: 72.55 5.96 10.15 7.42
실시예 36: 에틸 ({(1R)-1-사이클로헥실-2-[(2-{[(4-{이미노-[(메톡시카보닐)아미노]-메틸}-벤질)-아미노]-카보닐}-인단-2-일)-아미노]-2-옥소에틸}-아미노)-아세테이트:
실시예 1의 단계 A 내지 E에서 기술된 방법에 따라 단계 A에서 제조 A를 제조 D로 대체하고, 단계 E에서 벤질 2-브로모아세테이트를 에틸 2-브로모아세테이트로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치: 64.96 6.98 11.84
실측치: 64.29 6.91 11.45
실시예 37: 에틸({(1R)-1-사이클로헥실-2-[(2-{[(4-{이미노-[({헥실옥시}-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질)-아미노]-카보닐}-인단-2-일)-아미노]-2-옥소에틸}-아미노)-아세테이트:
실시예 1의 단계 A 내지 E에서 기술된 방법에 따라 단계 A에서 제조 A를 제조 E로 대체하고, 단계 E에서 벤질 2-브로모아세테이트를 에틸 2-브로모아세테이트로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N
계산치: 67.15 7.77 10.58
실측치: 67.21 7.85 10.57
실시예 38: N-(4-아미디노벤질)-2-({(2R)-2-[(2-아미노-2-옥소에틸)-아미노 ]-2-사이클로헥실에타노일}-아미노)-2-인단카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1의 방법에 따라 단계 E에서 벤질 2-브로모아세테이트를 2-브로모아세트아마이드로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 62.15 6.89 15.53 6.55
실측치: 62.77 6.70 15.33 6.75
실시예 39A:{[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}아미노)-1-아이소프로필-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1의 방법에 따라 단계 C에서 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 59.81 6.42 13.95 7.06
실측치: 59.75 6.35 13.60 6.76
실시예 39B: {[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}아미노)-1-아이소프로필-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 다이하이드로클로라이드
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 55.76 6.18 13.01 13.17
실측치: 55.62 6.27 12.75 13.45
실시예 40: N-(4-아미노벤질)-2-[((2R)-2-사이클로헥실-2-{[사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노}-에타노일)-아미노]-2-인단카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신 및 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득 하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 61.52 7.20 10.87 5.50 4.98
실측치: 61.22 7.22 10.67 5.49 4.91
실시예 41: N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-사이클로헥실-2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노)-에타노일)-아미노]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]-나프탈렌-2-카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-2-카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글라이신 및 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 42: N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-사이클로헥실-2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노}-에타노일)-아미노]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[a]-나프탈렌-2-카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[a]-나프탈렌-2-카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글라이신 및 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 43: N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]- 아미노}-3-메틸부타노일)-아미노]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[a]-나프탈렌-2-카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[a]-나프탈렌-2-카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린 및 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl %S
계산치: 62.42 6.78 10.70 4.90 5.42
실측치: 62.95 7.02 10.65 4.71 5.39
실시예 44: N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노}-3-메틸부타노일)-아미노]-2,3-다이하이드로-lH-사이클로펜타[b]-나프탈렌-2-카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2,3-다이하이드로-lH-사이클로펜타[b]-나프탈렌-2-카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린 및 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 45: {[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프트-2-일}-아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-아미노}-아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 A에서의 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-2-카복실산으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 46: {[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[a]나프트-2-일}-아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-아미노}-아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 A에서의 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2,3-다이하이드로-lH-사이클로펜타[a]나프탈렌-2-카복실산으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 47: ({(1R)-1-[({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[a]나프트-2-일}-아미노)-카보닐]-2-메틸프로필}아미노)아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 A에서의 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[a]나프탈렌-2-카복실산 및, 단계 C에서의 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 63.09 6.21 12.69 6.42
실측치: 63.46 6.08 12.60 6.57
실시예 48: ({(1R)-1-[({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프트-2-일}-아미노)-카보닐]-2-메틸프로필}-아미노)-아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 A에서의 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-2-카복실산 및, 단계 C에서의 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 63.09 6.21 12.69 6.42
실측치: 63.17 5.91 12.39 6.49
실시예 49: N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노}-3-메틸부타노일)-아미노]-2-인단카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린 및 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %S %Cl
계산치: 59.64 7.01 11.59 5.31 5.87
실측치: 59.75 7.07 11.43 5.22 5.92
실시예 50: N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-{l(사이클로헥실메틸)-설포닐]아미노}-3-메틸부타노일)-아미노]-2,3-다이하이드로-1-H-페날렌-2-카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2,3-다이하이드로-1H-페날렌-2-카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린 및 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %S %Cl
계산치: 62.42 6.78 10.70 4.90 5.42
실측치: 62.79 7.58 10.63 4.49 5.31
실시예 51: ({(1R)-1-[({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-2,3-다이하이드로-페날렌-2-일}-아미노)-카보닐]-2-메틸프로필}-아미노)-아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 A에서의 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2,3-다이하이드로-1H-페날렌-2-카복실산 및, 단계 C에서의 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 59.18 5.99 11.90 12.05
실측치: 59.56 5.59 11.85 11.25
실시예 52: N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-{[아이소부틸설포닐]-아미노}-3메틸부타노일)-아미노]-2-인단카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린 및 아이소부탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %S %Cl
계산치: 57.48 6.79 12.41 5.68 6.28
실측치: 57.77 6.93 12.28 5.41 6.38
실시예 53: ({(1R)-1-[({6-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[a,c]사이클로헵탄-6-일}-아미노)-카보닐]-2-메틸프로필}아미노)-아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 A에서의 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 6-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[a,c]사이클로헵텐-6-카복실산 및, 단계 C에서의 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 60.59 6.07 11.40 11.54
실측치: 61.11 6.11 11.34 11.68
실시예 54: N-(4-시아노벤젠)-2-[((2R)-2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노}-3-메틸부타노일)-아미노]-2-인단카복사마이드
실시예 1의 단계 A 내지 E에서 기술된 방법에 따라 단계 A에서의 제조 A의 화합물을 4-(아미노메틸)벤조니트릴로 대체하고, 단계 E에서의 벤질 2-브로모아세테이트를 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %S
계산치: 65.43 6.95 10.17 5.82
실측치: 65.28 6.93 10.17 5.73
실시예 55: N-{4-[(하이드록시아미노)-(이미노)-메틸]-벤질}-2-[((2R)-2{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노}-3-메틸부타노일)-아미노]-2-인단카복사마이드
실시예 1의 A 내지 E에 기술된 방법에 따라 단계 A에서의 제조 A의 화합물을 제조 F의 화합물로 대체하고, 단계 E에서의 벤질 2-브로모아세테이트를 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다
원소 미량분석:
%C %H %N %S
계산치: 61.73 7.08 12.00 5.49
실측치: 61.52 7.06 11.99 5.16
실시예 56: {[2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}-아미노)-l,l-다이메틸-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 C에서의 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 N-(3차-부틸옥시카보닐)-2-메틸알라닌로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 54.97 5.96 13.35 13.52
실측치: 54.97 5.84 13.13 12.69
실시예 57: ({l-[({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}-아미노)-카보닐]-사이클로펜틸}-아미노)-아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 C에서의 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 l-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-사이클로펜탄카복실산으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 56.73 6.04 12.72 12.88
실측치: 56.57 5.92 12.61 12.23
실시예 58: ({(1R)-1-[({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}아미노)-카보닐]-프로필}-아미노)-아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 C에서의 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (2R)-2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-부탄산으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 54.97 5.96 13.35 13.52
실측치: 54.68 5.85 13.14 12.87
실시예 59: ({(1R,2R)-1-[((2-[({4-아미디노벤질)-아미노)-카보닐]-인단-2-일-아미노)-카보닐]-2-메틸부틸}-아미노)-아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 C에서의 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (2R,3R)-N(3차-부틸옥시카보닐)-아이소류신으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 56.52 6.39 12.68 12.83
실측치: 57.26 6.43 12.69 12.61
실시예 60: ({(1R)-1-[({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일} - 아미노)-카보닐]-2,2-다이메틸프로필}-아미노)-아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 C에서의 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (2R)-2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-3,3-다이메틸부탄산으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 56.52 6.39 12.68 12.83
실측치: 56.98 6.36 12.61 12.34
실시예 61: ({(1R)-1-[({6-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일}-아미노)-카보닐]-2-메틸프로필}-아미노)-아세트산 트라이하이드로클로라이드의 부분입체이성질체 1
단계 A: 벤질({(1R)-1-[({6-[({4-[{[(벤질옥시)-카보닐]-아미노}-(이미노)-메틸]-벤질}-아미노)-카보닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일}-아미노)-카보닐]-2-메틸프로필}-아미노)아세테이트의 부분입체이성질체
실시예 1의 단계 A 내지 E에서 기술된 방법에 따라 단계 A에서의 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 6-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-카복실산으로 대체하고 단계 C에서의 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린으로 대체하고 나서 부분입체이성질체의 혼합물을 실리카위에서 크로마토그래피에 의 하여 분리하여, 예상 생성물을 수득하였다.
상기 예상 생성물은 이와 같은 방법으로 분리한 부분입체이성질체중 첫번째 생성물이었다.
단계 B: ({(1R)-1-[({6-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일}-아미노)-카보닐]-2-메틸프로필}-아미노)-아세트산 트라이하이드로클로라이드의 부분입체이성질체 1
실시예 1의 단계 F에서 기술된 방법에 따라 상기 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 50.05 5.78 14.59 18.47
실측치: 50.39 5.71 14.54 18.37
실시예 62: ({(1R)-1-[({6-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일)-아미노)-카보닐]-2-메틸프로필}-아미노)-아세트산 트라이하이드로클로라이드의 부분입체이성질체 2
단계 A: 벤질({(1R)-1-[({6-[({4-[{[(벤질옥시)-카보닐]-아미노}-(이미노)-메틸]-벤질}-아미노)-카보닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일}-아미노)-카보닐]-2-메틸프로필}-아미노)-아세테이트의 부분입체이성질체 2
예상 생성물은 실시예 61의 단계 A에서 분리된 부분입체이성질체중 두번째였다.
단계 B: ({(1R)-1-[({6-[({4-아미디노벤질}-아미노)카보닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-일}-아미노)-카보닐]-2-메틸프로필}-아미노)-아세트산 트라이하이드로클로라이드의 부분입체이성질체 2
실시예 1의 단계 F에서 기술된 방법에 따라 상기 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 50.05 5.78 14.59 18.47
실측치: 50.14 5.56 14.45 19.00
실시예 63: 헥실(4-{[({2-[((2R)-2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노}-3-메틸부타노일)-아미노]-인단-2-일}-카보닐)-아미노]-메틸}페닐)-(이미노)-메틸카바메이트
실시예 1의 단계 A 내지 E에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산, 제조 E에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린 및 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %S
계산치: 63.86 7.68 10.06 4.61
실측치: 64.10 7.93 9.89 4.30
실시예 64: N-(4-아미디노벤질)-6-[((2R)-2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노)-3-메틸부타노일)-아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]-피리딘-6-카복사마이드 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 6-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-6-카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린 및 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %S VoCl
계산치: 54.28 6.60 13.10 5.00 11.05
실측치: 54.57 6.57 13.05 4.99 10.85
실시예 65: ((1R)-1-[({6-[({4-아미노벤질}-아미노)카보닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일}-아미노)-카보닐]-2-메틸프로필}아미노)-아세트산 트라이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 A에서 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 6-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-6-카복실산으로 대체하고 단계 C에서 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 66: N-(4-아미디노벤질)-2-{[(2R)-2-(아이소부틸아미노)-3-메틸부타 노일]-아미노}-2-인단카복사마이드 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, N-(3차-부틸옥시카보닐)-글리신 및 아이소부틸 클로라이드로 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 58.30 6.73 14.16 14.34
실측치: 57.97 6.86 14.19 14.92
실시예 67: N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-2-{[(2R)-2-(아이소부틸-아미노)-3-메틸부타노일]-아미노}-2-인단카복사마이드 다이하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 C 내지 E에서 기술된 방법에 따라 실시예 21의 단계 A에서 수득한 화합물, N-(3차-부틸옥시카보닐)-글리신 및 아이소부틸 클로라이드로부터 출발하여, 염기성 형태로 예상 생성물을 수득하고 나서 염산을 사용하여 염으로 전환시켰다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 57.26 6.89 14.52 14.70
실측치: 57.17 7.02 14.49 14.95
실시예 68: {[2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}-아미노)-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 C에서의 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 N-(3차-부틸옥시카보닐)-글리신으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 53.23 5.48 14.11 14.28
실측치: 53.40 5.56 14.00 14.32
실시예 69: {[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-5,6-다이메톡시-인단-2-일}-아미노)-1-아이소프로필-2-옥소에틸]-아미노}-아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 A에서 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-5,6-다이메톡시-2-인단카복실산으로 대체하고 단계 C에서 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 57.70 6.46 12.46 6.31
실측치: 58.06 6.32 12.50 6.78
실시예 70: ({(1R)-1-[({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}아미노)-카보닐]-3-메틸부틸}-아미노)-아세트산 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 C에서 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차- 부틸옥시카보닐)-류신으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 60.52 6.64 13.57 6.87
실측치: 60.39 6.53 13.40 7.56
실시예 71: {[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}-아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-아미노}아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 단계 C에서 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-알라닌으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 54.12 5.73 13.72 13.89
실측치: 54.34 5.87 13.53 14.35
실시예 72: N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-{[아이소부틸설포닐]-아미노}-3메틸부타노일)-아미노]-5,6-다이메톡시-2-인단카복사마이드 하이드로클로라이드
실시예 1에서 기술된 방법에 따라 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-5,6-다이메톡시-2-인단카복실산, 제조 A에서 기술된 화합물, (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐 )-발린 및 아이소부탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %S %Cl
계산치: 55.80 6.78 11.22 5.14 5.68
실측치: 55.58 6.94 11.21 4.90 6.01
실시예 73: {[(1R)-1-({(1S)-2-({4-아미디노벤질}-아미노)-1-벤질-2-옥소에틸]-아미노}-카보닐)-2-메틸프로필]아미노}-아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1의 방법에 따라 단계 A에서 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 (S)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-페닐알라닌으로 대체하고 단계 C에서 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)사이클로헥실글라이신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 54.75 6.32 13.30 13.47
실측치: 54.90 6.40 13.27 13.08
실시예 74: ({(1R)-1-[({(1S)-2-({4-아미디노벤질}-아미노)-1-벤질-2-옥소에틸]-아미노}-카보닐)-2-메틸프로필]아미노}-아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1의 방법에 따라 단계 A에서, 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 (2S)-2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-3,3-다이페닐프로파노산으로 대체하고, 단계 C에서 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 59.80 6.19 11.62 11.77
실측치: 60.35 6.15 11.88 11.62
실시예 75: ({(1R)-1-[({(1S)-2-[{4-아미디노벤질}-아미노)-1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-일)-2-옥소에틸]-아미노}-카보닐)-2-메틸프로필]-아미노}-아세트산 다이하이드로클로라이드
실시예 1의 방법에 따라 단계 A에서, 2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-2-인단카복실산을 (2S)-2-[(3차-부틸옥시카보닐)-아미노]-(2,3-다이하이드로-lH-인덴-2-일)에타노산으로 대체하고, 단계 C에서 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-사이클로헥실글리신을 (R)-N-(3차-부틸옥시카보닐)-발린으로 대체하여, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N %Cl
계산치: 56.52 6.39 12.68 12.83
실측치: 56.63 6.57 12.80 12.62
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 76: 활성 단백질 C의 저해 및 응고 및 섬유소용해 세린 프로테아제의 저해
정제된 인간 활성 단백질 C(다이아노스티카 스타고)에 관한 본 발명의 생성물의 시험관 내 저해 활성을 평가하기 위하여, 시험조건하에서(20℃, 30분)저해제와 함께 또는 저해제 없이 미리 인큐베이션시킨 소정의 양의 활성 단백질 C(2nM)에 pyroGlu-Pro-Arg-pNA(0.39mM, S2366, 크로모제닉스)을 첨가하였다.
트롬빈 및 플라스민에 관하여 시험관내 선택성을 평가하기 위하여, 기질로서 각각 정제된 인간 피브리노겐(6μM, 엔자임 리서치 래보래토리즈) 및 파라니트로아닐라이드 펩타이드 <Glu-Phe-Lys-pNA (0.37mM, S2403, 크로모제닉스)을 사용하여,동일한 프로토콜을 정제된 인간 트롬빈(0.7nM, 시그마) 및 정제된 인간 플라스민(2nM, 스타고)에 적용시켰다.
저해제, 효소 및 기질을 동일한 완충액중에 희석하고 나서(트롬빈의 경우에는 0.12M 염화 나트륨 및 0.05 % 소혈청알부민을 함유하는 pH 7.4의 O.O1mM 포스페이트 완충액 및 활성 단백질 C 및 플라스민의 경우에는 0.12M 염화 나트륨, 3mM 염화 칼슘 및 0.05 % 소혈청알부민을 함유하는 pH 7.4의 50mM TRIS-HCl 완충액), 폴리스티렌 마이크로플레이트위로 50㎕의 부피로 분배하였다.
유리된 파라니트로아닐라이드 또는 세린 프로테아제의 작용으로 형성된 피브린을 20℃에서 10 내지 30분 동안 반응시킨 후에 405nm에서 분광분석적으로 측정하였다.
이러한 테스트에서 본 발명의 화합물은 활성 단백질 C의 강력한 저해제였다( 효소 활성의 50%(IC50)을 저해하는 화합물의 농도는 20 내지 1000nM임).
더욱이, 상기 화합물은 섬유소용해 세린 프로테아제, 플라스민 및 응고 세린 프로테아제, 트롬빈에 관하여 매우 뛰어난 선택성을 가진다.
실시예를 통하여, 실시예 1의 화합물은 활성 단백질 C에 관해서는 820nM의 IC50을 가지고, 플라즈민에 관해서는 1100nM의 IC50을 가지며, 트롬빈에 관해서는 33,000nM 초과의 IC50을 가진다.
실시예 77: 약제 조성물
각각 10mg의 활성 성분을 함유하는 정제 1000개를 제조하기 위한 제형
실시예 1의 화합물..................................10g
하이드록시프로필 셀룰로오스.........................2g
밀 전분............................................10g
락토오스..........................................100g
마그네슘 스테아레이트..............................3g
탤크...............................................3g

Claims (21)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염:
    Figure 112006053221452-pct00016
    상기 식에서,
    R1은 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R1은 화학식 -(CO)-CR6R7NR8R9의 기이고,
    [여기서, - R6는 수소 원자이거나, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 및 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 카복시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로부터 선택된 기이고,
    - R7은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나,
    - R6 및 R7이 함께 (C3-C8)사이클로알킬기를 형성하고,
    - R8은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    - R9은 수소 원자 또는 R'9기이고,
    (여기서 R'9는 아릴, 카복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카보닐 또는 카바모일기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기;
    아릴기;
    헤테로아릴기;
    및 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴(아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시기로 치환되거나 치환되지 않음), 및 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8)사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬부터 선택된 기로 치환된 술포닐기로부터 선택된 기이다.)],
    R2는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    R3는 수소 원자, 또는 하나 이상의 아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    R4는 포화 또는 불포화된 7 내지 15원 이환계, 또는 하나 이상의 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R3 및 R4는 이들을 보유하는 탄소 원자와 함께, 포화 또는 불포화된 3 내지 18원 단환계, 이환계 또는 삼환계를 형성하고, 이들은 O, S, 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않고, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트라이할로알킬, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음) 및 카복시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않고,
    n은 0, 1, 또는 2이고,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이고,
    R5는 하이드록시 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카보닐기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 구아니디노, 시아노 및 아미디노로부터 선택된 기이며,
    헤테로사이클로알킬기는 3 내지 8원을 가진, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 포화된 단환기를 의미하는 것으로, 헤테로사이클이 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 옥소, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트라이할로알킬 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음)기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며,
    아릴기는 페닐, 바이페닐릴, 또는 나프틸을 의미하는 것으로, 이들기 각각은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트라이할로알킬, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음) 및 카복시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않으며,
    헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12원 방향족 단환기 또는 이환기를 의미하는 것으로서, 헤테로아릴은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 트라이할로메틸 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음)기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 화학식 -(CO)-CHR6NHR9기이고, 여기서 R6는 (C3-C8)사이클로알킬기, 또는 (C3-C8)사이클로알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R9는 카복시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카보닐 또는 카바모일기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 및 (C3-C8)사이클로알킬기로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬설포닐기로부터 선택된 기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고 각각이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R3 및 R4가 함께, 치환되거나 치환되지 않은 인다닐기 또는 사이클로펜타피리딜기를 형성함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, n이 1임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Ar이 페닐기이고 R5가 하이드록시기로 치환되거나 치환되지 않은 아미디노기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Ar이 메틸기로 치환된 피리딜기이고 R5가 아미노기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R1이 화학식 -(CO)-CHR6NR8R9기이고, 여기서 R6, R8 및 R9이 화학식(I)에서 정의된 것과 같고, 치환기 R6 및 NR8R9를 가진 탄소 원자로 구성된 비대칭 중심이 R 위치배열임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, {[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}-아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-아미노}아세트산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염.
  10. 제 1항에 있어서, 에틸{[(1R)-2-({2-[({4-[아미노-(하이드록시이미노)-메틸]-벤질}아미노)-카보닐]-인단-2-일}-아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]아미노}-아세테이트임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염.
  11. 제 1항에 있어서, {[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]-인단-2-일}-아미노)-1-사이클로헥실메틸-2-옥소에틸]-아미노}아세트산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염.
  12. 제 1항에 있어서, {[(1R)-2-({2-[({4-아미디노벤질}-아미노)-카보닐]- 인단-2-일}아미노)-1-아이소프로필-2-옥소에틸]-아미노}아세트산임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염.
  13. 제 1항에 있어서, N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-사이클로헥실-2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노}-에타노일)-아미노]-2-인단카복사마이드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염.
  14. 제 1항에 있어서, N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노}-3-메틸부타노일)-아미노]-2-인단카복사마이드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염.
  15. 제 1항에 있어서, N-(4-아미디노벤질)-2-[((2R)-2-{[아이소부틸설포닐]-아미노}-3-메틸부타노일)-아미노]-2-인단카복사마이드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염.
  16. 제 1항에 있어서, N-(4-아미디노벤질)-6-[((2R)-2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]-아미노)-3-메틸부타노일)-아미노]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리 딘-6-카복사마이드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염.
  17. 삭제
  18. 응혈제로서 사용하기 위한, 하나 이상의 불활성, 무독성 및 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 9항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 본 빌레브란드 병 또는 A형 또는 B형 혈우병을 치료하기 위해 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  20. 제 18항에 있어서, 항혈전 치료용 해독제로서 유용함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  21. 제 19항에 있어서, 항혈전 치료가 항응혈 치료, 항혈소판 치료 또는 섬유소용해 치료임을 특징으로 하는 약제 조성물.
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