KR100749219B1

KR100749219B1 - 신규한 로지글리타존 옥살산염, 이의 제조방법, 및 이를포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100749219B1
Application number: KR1020060023996A
Authority: KR
Inventors: 임선희; 남상규; 이승재; 최동옥; 최장식; 이정근
Original assignee: 건일제약 주식회사
Priority date: 2006-03-15
Filing date: 2006-03-15
Publication date: 2007-08-13
Anticipated expiration: 2026-03-15

Abstract

본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및/또는 예방의 효능이 있는 신규 화합물인 하기 화학식 2의 로지글리타존 옥살산염의 제조방법 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따라 합성된 신규한 로지글리타존 옥살산염은 수분 및 열에 대해 매우 안정한 화합물로서 기존의 로지글리타존 말레산 염에 비하여 용해도가 매우 우수하고, 비흡습성인 성질을 띠고 있어 약제학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

<화학식 2>

Description

신규한 로지글리타존 옥살산염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Novel Rosiglitazone oxalate salt, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising it}

도 1은 본 발명에 따른 신규한 로지글리타존 옥살산염의 적외선 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도 2는 로지글리타존 옥살산염의 ¹H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도 3은 로지글리타존 옥살산염의 ¹³C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도 4는 표 1의 로지글리타존 옥살산염의 X-선 분말회전(XRPD) 패턴을 나타낸 것이다.

본 발명은 신규한 로지글리타존 옥살산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이 염의 제조에 관한 것이다.

로지글리타존(Rosiglitazone), 즉 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 구조는 하기 <화학식 1>과 같다.

<화학식 1>

로지글리타존 및 이를 포함하는 많은 종류의 티아졸리딘 유도체들은 당뇨병의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다(국제특허 공개 제 1994/05659호, 국제특허 공개 제 2000/64896호, 국제특허 공개 제 2001/68646호, 국제특허 공개 제 2001/68646호, 국제특허 공개 제 2002/12231호, 국제특허 공개 제 2002/12232호, 국제특허 공개 제 2002/12233호, 국제특허 공개 제 2002/20518호, 국제특허 공개 제 2002/26735호, 국제특허 공개 제 2002/51839호, 국제특허 공개 제 2003/045946호, 국제특허 공개 제 2003/045947호 참조).

로지글리타존은 최초로 유럽 특허 제 306,228호에 개략적으로 언급되어 있으며, 국제특허 제 9,837,073호, 9,923,095호, 미국특허 제 5,002,953호에 보다 구체적으로 언급되어 있다.

하지만, 로지글리타존은 용해도가 낮은 난용성 물질로 제약학적으로 다루기 어렵기 때문에, 용해도를 개선할 수 있는 산-부가염 형태로 전환시켜 사용하는 것이 필요했으며, 이러한 로지글리타존의 낮은 용해도 문제를 해결하기 위하여 다양한 방법으로 여러 가지 산-부가염이 합성되어졌다.(국제특허 공개 제 2003045947호, 제 200220518호, 제 200212231호, 제 200212233호, 제 200220520호, 제 200212234호, 제 200212232호, 제 200063206호, 국제특허 9,405,659호 참조)

그중 대표적인 것으로 국제특허 9,405,659호를 보면 로지글리타존 말레산염 및 이들 유도체에 합성 및 물성에 관한 내용이 언급되어 있다. 하지만 로지글리타존 말레산염에 대한 실험결과 물에 대한 용해도는 21℃에서 10.4mg/mL, 인공위액(pH 1.2)에 대한 용해도는 21℃에서 13.4mg/mL 및 인공장액(pH 6.8)에 대한 용해도는 21℃에서 4.3mg/mL를 나타내어, 비록 개선이 되었지만 여전히 낮은 용해도를 가진다는 것이 확인되었다.

앞에서 언급한 것처럼, 로지글리타존 및 그의 말레산 염은 당뇨병을 치료할 수 있는 유용한 효과에도 불구하고 낮은 용해도 및 안정성 때문에 사용상 제약이 있어 왔다.

이에 본 발명에서는 수분 및 열에 대하여 충분히 안정하면서도 동시에 용해도가 개선된 신규한 로지글리타존 옥살산염을 합성하였다.

본 발명의 목적은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및/또는 예방하기 위한, 용해도가 우수하고, 수분 및 열에 대해 안정한 신규한 로지글리타존 옥살산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

상기의 목적에 따라, 본 발명은 수분 및 열에 대해 안정하면서도 용해도가 개선된 하기 <화학식 2>의 신규한 로지글리타존 옥살산 염을 제공한다.

<화학식 2>

본 발명은 또한 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 로지글리타존 옥살산 염을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 또한 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 로지글리타존 옥살산 염의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및/또는 예방을 요하는 인간 또는 인간 이외의 포유동물에게 무독성 유효량의 로지글리타존 옥살산 염을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명에서 사용하는 용어인 "신규한 로지글리타존 옥살산 염"은 로지글리타존 1분자와 옥살산 1분자로 이루어진 조성물로 일종의 염을 의미한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

<화학식 2>의 신규한 로지글리타존 옥살산염을 제조하는 방법은 다음과 같다.

하기 <화학식 1>의 로지글리타존을 알코올, 아세톤, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 용매 중에서 옥살산과 반응시켜 상기 <화학식 2>의 신규한 로지글리타존 옥살산염을 제조한다.

<화학식 1>

본 발명에 사용되는 출발물질인 로지글리타존은 J. Med. Chem. 37, 3977∼3985(1994), Med. Chem. Lett. 4(1). 29(1994). J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ,1994, 3319, J. Chem. Technol. Biotechnol. 68 (3), 324-330 (1997), 미국특허 제 5,002,953 호 및 유럽 특허 제 306,228호 및 국제특허 제 9,310,254호, 제 9,923,095호, 제 9,837,073호와 같이 공지된 방법에 따라 합성되어질 수 있다.

또한 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 용매로서 사용가능한 알코올은, 제한되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜타놀, 헥사놀, 헵타놀, 노나놀, 옥타놀을 포함하는 1 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 알코올을 포함한다.

본 발명의 신규한 로지글리타존 옥살산염의 합성 방법은 아래와 같다.

반응조건 중에서, 합성에 사용되는 옥살산의 양은 로지글리타존 1.0 몰당량에 대하여 1.0 내지 3.0 몰당량, 바람직하게는 1.1 내지 2.0 몰당량의 비율로 사용 할 수 있다. 옥살산은 고체 또는 유기 용매에 녹인 용액으로 첨가한다.

상기 유기용매는 알코올, 아세톤, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 및 아세토니트릴 등에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용할 수 있다.

반응조건 중에서, 온도는 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃이다.

반응조건 중에서, 반응 시간은 30분 내지 12시간, 바람직하게는 2 시간 내지 8시간 동안 수행한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물의 온도를 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 20℃로 냉각하여 생성된 고체를 여과한다.

반응조건 중에서, 유기 용매의 양은 로지글리타존 유기염기 1 단위 중량에 대하여 3 내지 30부피, 바람직하게는 5 내지 20부피의 비율로 사용한다.

반응조건 중에서, 생성된 로지글리타존 신규염 고체 생성물은 감압 하에서 누체 여과 또는 원심분리 여과하고, 반응에 사용한 유기 용매로 충분히 세척한다. 여과된 신규염은 20 내지 80℃의 온도에서, 대기압 또는 감압하에서, 또는 공기를 이용하여 오산화인 조건하에서 건조시킨다.

본 발명의 로지글리타존 옥살산염은 실질적으로 순수한 형태의 화합물 및/또는 결정질 형태의 화합물일 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 로지글리타존 옥살산염을 당업계의 통상의 방법에 따라 수화물의 형태로 제조하여 사용할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 포함된다.

다음은 신규한 로지글리타존 옥살산염의 흡습성, 용해도 및 안정성에 관한 자료이다.

흡습성: 흡습성과 관련된 용어는 문헌(J. C. Callahan et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 1982, 8(3), 355-69)에 기재된 공지된 기준에 따라 사용되었다. 이 기준에 의하여 흡습성을 조절된 온도 및 습도 조건(하기 흡습도 조건 참조)하에 시험 화합물의 중량% 수율에 대하여 분류하였다. 실험 결과 비흡습성으로 판정되었다. 실험방법 및 실험의 자세한 결과는 표 4에 나타나 있다.

용해도: 본 발명에 따라 합성되어진 신규한 로지글리타존 옥살산염은 용해도가 우수한 것으로 나타났다. 로지글리타존 말레산 염의 경우 21℃ 비이온수에서 약 10.4mg/mL의 용해성을 가지지만, 본 발명에 따른 신규로지글리타존 옥살산염은 15mg/mL의 용해도를 가지는 것으로 나타났다. (표 2 참조)

안정성: 본 발명에 따른 신규한 로지글리타존 옥살산염은 안정성 면에서도 매우 우수하다. 100℃에서 7일 동안 안정성 시험을 진행한 결과 거의 분해된 것이 없는 것으로 확인되었다. 로지글리타존 말레산염의 경우에는 약 6.5% 정도가 분해되는 것으로 나타난 반면에, 로지글리타존 옥살산염은 약 0.04%정도만 분해되는 것으로 나타나 150배정도 안정한 화합물임이 확인되었다.

이 세 가지 물리적인 특성(흡습성, 용해도, 안정성)은 의약학적으로 매우 중요한 성질이며, 본 발명에서 합성한 신규한 로지글리타존 옥살산염은 매우 실용적인 화합물임이 확인되었다.

본 발명에 따른 신규한 로지글리타존 옥살산염은,

(1) 도 1에 따른 3425, 2941, 2775, 1750, 1700, 1644, 1612, 1545, 1511, 1462, 1404, 1387, 1328, 1249, 1162, 1050, 1032, 1007, 907, 827, 765, 717, 528, 495 및 468 cm^-1에서 피크를 나타내는 적외선 스펙트럼을 제공하고(하거나),

(2) 도 2에 따른 8.2(d, 1H), 7.6(m, 1H), 7.15(d, 2H), 6.9(d, 2H), 6.74(d, 1H), 6.62(t, 1H), 4.83(m, 1H), 4.15(t, 1H), 3.95(t, 2H), 3.1(s, 3H), 3.0-3.4(m, 2H) ppm에서 피크를 나타내는 ¹H NMR 스펙트럼을 제공하고(하거나)

(3) 도 3에 따른 176.4, 172.4, 162.5, 158.1, 157.5, 146.1, 139.1, 131.1, 129.4, 114.9, 112.3, 107.7, 65.9, 53.7, 49.5, 37.9, 36.9 ppm에서 피크를 나타내는 ¹³C NMR 스펙트럼을 제공하고(하거나)

(4) 도 4에 따른 2θ값이 15.6, 16.48, 18.74, 19.38, 20.4, 22.2, 24.06, 24.34, 24.72°를 가지는 X-선 분말회전(XRPD) 패턴을 제공하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 옥살산염의 형태를 가지는 것으로 확인되었다.

본 발명에 따라 형성되어진 신규한 로지글리타존 옥살산염은 당 업계에서 알려진 통상적인 방법에 따라 경구투여용 정제 또는 캅셀제등으로 제조되어질 수 있다.

이하, 본 발명에 따른 <화학식 2>의 신규한 로지글리타존 옥살산 염 및 그의 제조방법을 하기의 실시예에 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예

실시예 1 : 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(로지글리타존) 옥살산 염

로지글리타존 (13.0 g)과 옥살산 (6.6g) 및 프로판-2-올 150 mL의 혼합물을 교반하고 75 ℃로 가열하였다. 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 오산화인상에서 16시간 동안 건조시켜 백색 결정질 고체인 표제 화합물 (14.2 g)을 얻었다.

물 함량 (칼-피셔 (Karl-Fisher)): 0.20 ％(중량/중량)

¹H-NMR(DMSO-d6) : 3.0∼3.4(2H,m), 3.1(3H,s), 3.95(2H,t), 4.15(1H,t), 4.83(1H,m), 6.62(1H,t), 6.74(1H,d), 6.9(2H,d), 7.15(2H,d), 7.6(1H,m), 8.2(1H,d) ppm

원소분석 : 계산값 C, 53.68; H, 4.73; N, 9.39; O, 25.03; S, 7.17

실측값 C, 53.56; H, 4.82; N, 9.34; O, 25.23; S, 7.05

실시예 2 : 로지글리타존 옥살산 염

로지글리타존 (10.0 g) 및 프로판-2-올 (100 mL)의 혼합물을 교반하고 75 ℃로 가열하였다. 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 옥살산 (5.07g)을 넣고 2시간 동안 교반을 계속하였으며, 이 시간동안 결정화가 시작되는 것으로 관찰되었다. 21 ℃로 냉각시킨 다음, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 프로판-2-올 (20 mL)로 세척하고, 진공하에 오산화인 상에서 건조시켜 백색 결정질 고체인 로지글리타존 로지 옥살산 염 (10.5 g)를 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d6) : 로지글리타존 옥살산 염과 일치.

실시예 3 : 로지글리타존 옥살산 염

로지글리타존 (4.0 g)과 옥살산 (2.0g) 및 아세토니트릴 (150 mL)의 혼합물을 교반하고 75 ℃로 가열하였다. 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 오산화인상에서 16시간 동안 건조시켜 백색 결정질 고체인 표제 화합물 (4.2 g)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d6) : 로지글리타존 옥살산 염와 일치.

실시예 4 : 로지글리타존 옥살산 염

로지글리타존 (8.0 g)과 옥살산 (4.0g) 및 테트라히드로푸란 (150 mL)의 혼합물을 교반하고 75 ℃로 가열하였다. 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 오산화인상에서 16시간 동안 건조시켜 백색 결정질 고체인 표제 화합물 (7.6 g)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d6) : 로지글리타존 옥살산 염와 일치.

실시예 5 : 로지글리타존 옥살산 염

로지글리타존 (3.0 g)과 옥살산 (1.5g) 및 아세톤 (30 mL)의 혼합물을 교반하고 75 ℃로 가열하였다. 혼합물을 75 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 오산화인상에서 16시간 동안 건조시켜 백색 결정질 고체인 표제 화합물 (2.9 g)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d6) : 로지글리타존 옥살산 염와 일치.

실시예 6. 적외선 분광 분석법

통상의 ATR 액세서리를 장착한 퍼킨-엘머 스펙트럼 원 ((Perkin-Elmer Spectrum One) FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 3425, 2941, 2775, 1750, 1700, 1644, 1612, 1545, 1511, 1462, 1404, 1387, 1328, 1249, 1162, 1050, 1007, 827, 765, 717, 528, 495 및 468 cm^-1 에서 관찰되었다.

실시예 7. ¹ H NMR

300 MHz에서 작동하는 Varian 기기로 생성물의 ¹H NMR 스펙트럼 (도 2)을 기록하였다. 화학적 이동은 TMS를 참고하였으며, 피크는 3.0∼3.4(2H,m), 3.1(3H,s), 3.95(2H,t), 4.15(1H,t), 4.83(1H,m), 6.62(1H,t), 6.74(1H,d), 6.9(2H,d), 7.15(2H,d), 7.6(1H,m) 및 8.2(1H,d) ppm에서 관찰되었다.

실시예 8. ¹³ C NMR

300 MHz에서 작동하는 Varian 기기로 생성물의 ¹³C NMR 스펙트럼 (도 3)을 기록하였다. 화학적 이동은 TMS를 참고하였으며, 피크는 36.9, 37.9, 49.5, 53.7, 65.9, 107.7, 112.3, 114.9, 129.4, 131.1, 139.1, 146.1, 157.5, 158.1, 162.5, 172.4 및 176.4 ppm에서 관찰되었다.

실시예 9. X-선 분말 회절 (XRPD)

다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 엑스선 분말 회절 패턴 (도 4)을 기록하였다:

X-선 분말 회절 패턴은 케벡스 (Kevex) 고체상 Si(Li) 검출기로 40 KV및 40 ㎃에서 작동되는, Cu-Kα공급원 (λ = 1.540562Å)이 장착되어 있는 Rigaku Denki사의 D/max 2200 X-선 분말 회절계 상에서 얻었다. 무수 분말을 오목한 상부-부하 샘플 홀더에 넣고 유리 슬라이드를 사용하여 표면을 부드럽게 만들었다. 분당 4˚의 스캔 속도로 0.02˚크기의 단계로 0에서 40˚(2θ범위)까지 샘플을 스캐닝하였다. 특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 1에 나타내었다.

신규한 로지글리타존 옥살산 염에 대한 분말 X-선 회절분석 스펙트럼에서 "2θ"는 회절각을, "d"는 결정면간의 거리를, "I/I₀"는 피이크의 상대강도를 의미한 다. 로지글리타존 옥살산 염의 결정 상태는 분말 X-선 회절분광도로 측정하였으며(도 1 참조), 그 결과 신규한 로지글리타존 옥살산 염은 하기 표 1과 같은 특징적인 회절각을 갖는 결정이라는 것이 확인되었다.

표 1.

실시예 10. 융점

부치 (Buchi) 540 융점 측정 기기를 이용하여 미국 약전 (USP 23,1995, < 741> " Melting range or temperature, Procedure for Class Ia" )의 방법에 따라 신규한 로지글리타존 옥살산 염의 융점을 측정하였다.

융점: 154∼159 ℃

실시예 11. 용해도 측정

본 발명에 따라 제조된 신규한 로지글리타존 옥살산 염을 대한약전 붕해시험법에 따라 측정하였다. 표 2 는 로지글리타존 옥살산 염 염과 로지글리타존 말레산염 및 다른 여러 가지 염들과의 용해도 비교 실험 결과를 나타내었다.

표 2.

본 발명에 따른 결정성 로지글리타존 옥살산 염의 용해도는 공지의 로지글리타존 말레산염, 염산염, DL-타르타르산염, 니트레이트염, 베실레이트염, 1,2-에탄디술폰산염에 비하여, 비이온수에서는 적게는 1.5배 향상되었으며, 최고 15배로 우수한 용해도를 가지는 것으로 나타났다.(국제공개특허 2001-68646호, 2002-12232호, 2002-20518호, 2002-151839호, 2003045946호, 2003-045947호 참조)

실시예 12. 안정성 시험

본 발명에 따른 신규한 로지글리타존 옥살산 염 약 1.0 g을 아래의 두 가지 실험법에 의해서 안정성을 결정하였다. 최종함량 및 분해생성물의 양은 HPLC를 사용하여 분석하였다.

a) 40 ℃/75％ RH, 개방, 1달 방치: 상당한 분해는 관찰되지 않음 (HPLC 분 석 100％ 초기)

b) 50 ℃, 밀폐, 1달 방치: 상당한 분해는 관찰되지 않음 (HPLC 분석 99.8％ 초기)

본 발명에 따른 신규한 로지글리타존 옥살산 염과 로지글리타존 말레산염의 시간 경과에 따른 안정성을 비교 결과를 표 3에 나타내었다.

각각의 화합물을 100℃의 온도에서 7일 보관 후의 결과이다.

표 3.

실험결과에서 알 수 있듯이, 신규한 로지글리타존 옥살산 염은 기존의 말레산염보다 약 150배 안정한 화합물임을 확인할 수 있었다.

실시예 13 . 비흡습성 시험

25 ℃에서 상대습도 12 %, 33 %, 53 %, 76 %, 94 %를 조성하기 위하여 각각 LiCl, MgCl₂, Mg(NO₃)₂, NaCl, KNO₃의 포화용액을 만들어 데시케이터에 보관하였다. 여기에 건조된 시료를 200∼250 mg씩을 바이알에 넣고 초기무게를 잰 다음 각각의 데시케이터에 넣어두고 9일 동안 보관하면서 변화된 무게를 칭량하였다. 칭량 후 각각의 무게변화 %를 가지고 문헌 drug development and industrial pharmacy, 8(3), 355-369(1982)에 기재된 방식으로 흡습도를 판단하였다.

이러한 조건 및 기준에 의하여 신규한 로지글리타존 옥살산 염 및 말레산 염의 흡습도를 측정한 결과 다음과 같은 값을 얻었다.

표 4.

실험결과, 본 발명에 따른 로지글리타존 옥살산 염이 기존의 말레산 염보다 비흡습성임을 확인할 수 있었다.

상기와 같이, 본 발명에 따라 합성된 신규한 로지글리타존 옥살산염은 수분 및 열에 대해 매우 안정한 화합물로서 기존의 로지글리타존 말레산 염에 비하여 용해도가 매우 우수하고, 비흡습성인 성질을 띠고 있어 약제학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 옥살산 염
제1항에 있어서,

(ⅰ) 3425, 2941, 2775, 1750, 1700, 1644, 1612, 1545, 1511, 1462, 1404, 1387, 1328, 1249, 1162, 1050, 1007, 827, 765, 717, 528, 495 및 468 cm^-1 에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼;

(ⅱ) 3.0∼3.4(2H,m), 3.1(3H,s), 3.95(2H,t), 4.15(1H,t), 4.83(1H,m), 6.62(1H,t), 6.74(1H,d), 6.9(2H,d), 7.15(2H,d), 7.6(1H,m), 8.2(1H,d) ppm 에서의 피크를 포함하는 ¹H NMR 스펙트럼;

(ⅲ) 36.9, 37.9, 49.5, 53.7, 65.9, 107.7, 112.3, 114.9, 129.4, 131.1, 139.1, 146.1, 157.5, 158.1, 162.5, 172.4, 176.4 ppm 에서의 피크를 포함하는 ¹³C NMR 스펙트럼; 및

(ⅳ) 2θ의 값이 5.6, 16.48, 18.74, 19.38, 20.4, 22.2, 24.06, 24.34, 24.72°에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 스펙트럼 또는 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 옥살산 염.
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제1항에 있어서, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온과 옥살산의 비가 1:1 인 염.
제1항에 있어서, 단리된 형태의 화합물인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 옥살산 염.
제1항, 제2항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 결정질 형태의 화합물인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 옥살산 염.
용매중에 분산된 또는 용해된 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 염을 옥살산과 반응시키고, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 옥살산 염을 회수하는 것을 특징으로 하는, 제1항, 제2항, 제4항 또는 제5항에 따른 화합물의 제조 방법.
당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 옥살산 염을 포함하는 약제학적 조성물.