[go: up one dir, main page]

KR100775802B1 - 광학 활성 술폭시드 유도체의 제조 방법 - Google Patents

광학 활성 술폭시드 유도체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100775802B1
KR100775802B1 KR1020027014511A KR20027014511A KR100775802B1 KR 100775802 B1 KR100775802 B1 KR 100775802B1 KR 1020027014511 A KR1020027014511 A KR 1020027014511A KR 20027014511 A KR20027014511 A KR 20027014511A KR 100775802 B1 KR100775802 B1 KR 100775802B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkoxy
alkyl
mol
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020027014511A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020092457A (ko
Inventor
하시모또히데오
우라이다다시
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20020092457A publication Critical patent/KR20020092457A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100775802B1 publication Critical patent/KR100775802B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 비대칭 유도용 촉매의 존재 하에 과량의 산화제와 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 광학 활성체의 제조 방법에 관한 것이고:
[화학식 I]
Figure 112002035446716-pct00014
[식중, 고리 A는 치환기를 임의로 갖는 벤젠 고리이고; R1은 H, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소 기, 아실 기 또는 아실옥시 기이고; R2, R3 및 R4는 각각 H, 치환기를 임의로 갖는 알킬 기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시 기 또는 치환기를 임의로 갖는 아미노 기이고; X는 N 또는 CH이고; Y는 N 또는 CH이다],
[화학식 II]
Figure 112002035446716-pct00015
[식 중 각 기호들은 상기 정의된 대로이고; *는 비대칭 중심이다], 거울상이성질체 과잉율이 매우 높으면서, 광학 활성 술폭시드 유도체를 높은 수율로 간편한 방법에 의해 공업적 대규모로 효율적으로 제조하는 방법을 제공한다.

Description

광학 활성 술폭시드 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE SULFOXIDE DERIVATIVE}
본 발명은 항궤양 활성을 갖는 광학 활성 술폭시드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
항궤양 활성을 갖는 광학 활성 술폭시드 유도체는 프로키랄 술피드 유도체의 비대칭 산화에 의해 수득될 수 있다. 일반적으로, 상기 언급된 반응으로 과잉 반응 생성물인 술폰이 제조된다. 그 결과, 수득된 술폭시드 유도체는, 유사 물질로, 미반응의 술피드 유도체 및 과잉 반응 생성물로서의 술폰 유도체를 함유한다.
광학 활성 술폭시드 유도체가 수득되는 제조 방법으로서, 예를 들어, WO 96/02535 (일본 PCT 특허 출원 10-504290 호 공보)에는 키랄 티타늄 착체 및 염기의 존재 하에 유기 용매 내에서 술피드 유도체 및 산화제를 반응시켜 광학 활성 술폭시드 화합물을 수득하는 것을 포함하는 방법이 기재되어 있다.
예를 들어, 상기 공보의 실시예 22에는, 물 (3.6 mmol), (+)-디에틸 L-타르트레이트 (15.0 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (6.0 mmol)를 톨루엔 내의 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 (6.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 60 분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (6.0 mmol) 및 큐멘 히드로퍼옥시드 (6.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반함으로써 수득된 혼합물이 어키랄(achiral) HPLC에 의해 결정시 13 %의 술피드, 8 %의 술폰 및 76 %의 술폭시드로 구성되고, 플러시 크로마토그래피에 의한 정제 등의 후처리로 46 %ee의 거울상이성질체 과잉율을 나타내는 (+)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 (0.85 g)이 수득되고, 추가 정제에 의해, 광학 순도가 99.6 %ee인 0.31 g (14 %)의 목적 물질이 오일성 물질로 궁극적으로 수득됨이 기술되어 있다.
JP-A-2000-16992에는 특정 티오에테르 화합물을 염기의 존재 하에 N-할로숙신이미드, 1,3-디할로-5,5-디메틸히단토인 또는 디클로로시아누르산 염으로 산화시키는 것을 포함하는 술폭시드 화합물의 수득 방법이 개시되어 있다. 또한, 반응 조건에 따라, 반응은 술폭시드의 제조로 종결되지 않고 생성된 술폭시드의 일부가 술폰으로 더 산화되는 부반응이 일어날 수 있고, 술폰의 생성은 목적하는 술폭시드의 수율을 감소시키며, 양 생성물의 물리적 및 화학적 성질이 매우 유사하여, 이들의 분리 및 정제가 어렵다는 것이 또한 교시되어 있다.
종래의 제조 방법은 제거하기 어려운 술폰체가 제조되고, 목적하는 광학 활성 술폭시드체의 광학적 순도 (거울상이성질체 과잉율)가 낮아, 컬럼 크로마토그래피 등에 의한 정제를 본질적으로 필요로 하고, 수율이 낮다는 문제가 있다. 상기의 관점에서, 유사 물질의 존재량, 광학 순도, 수율, 생산성 및 경제성의 관점에 서 공업적으로 유리한, 항궤양 활성을 갖는 광학 활성 술폭시드 유도체의 제조 방법이 요망된다.
발명의 개요
일반적으로, 이러한 종류의 산화 반응에서, 과잉 반응, 즉 술폰 유도체의 생성은 산화제의 사용량을 감소시킴으로써 억제된다. 예를 들어, 일본 PCT 특허 출원 10-504290 공보의 모든 실시예 (실시예 1-29)에서, 산화제의 사용량은 출발 물질에 대해 0.9 내지 1.1 몰당량이고, 수득된 반응 혼합물 내에 존재하는 술폰 유도체의 양은 1.2 내지 8.8 %이다.
그러나, 본 발명가들은 광학 활성 술폭시드 유도체의 제조 방법을 다양하게 검토하여, 실온 미만의 온도에서 과량의 산화제를 사용하는 산화 반응의 결과로 술폰 유도체의 생성 수준이 매우 낮고, 술피드 유도체의 잔존율이 매우 낮으며, 광학 순도가 매우 높은 광학 활성 술폭시드 유도체가 높은 수율로 제조된다는 것을 최초로 뜻밖에 발견하였고, 이러한 발견을 기초로 예의 연구하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염 [이하 화합물 I로 약칭]을 비대칭 유도용 촉매의 존재 하에 과량의 산화제와 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 염 [이하 화합물 II로 약칭]의 광학 활성체의 제조 방법:
Figure 112002035446716-pct00001
[식중,
고리 A는 치환기를 임의로 갖는 벤젠 고리이고,
R1은 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 탄화수소 기, 아실 기 또는 아실옥시 기이고,
R2, R3 및 R4는 각각 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 알킬 기, 치환기를 임의로 갖는 알콕시 기 또는 치환기를 임의로 갖는 아미노 기이고,
X는 질소 원자 또는 CH이고,
Y는 질소 원자 또는 CH이다],
Figure 112002035446716-pct00002
[식 중 각 기호들은 상기 정의된 대로이고, *는 비대칭 중심이다];
[2] 상기 [1]에 있어서, 산화제의 사용량이 화합물 I에 대해 약 1.5 내지 약 10 몰 당량인 방법;
[3] 상기 [1]에 있어서, 산화제의 사용량이 화합물 I에 대해 약 2.5 내지 약 4 몰당량인 방법;
[4] 상기 [1]에 있어서, 반응이 약 -20 ℃ 내지 약 20 ℃에서 수행되는 방법;
[5] 상기 [1]에 있어서, 반응이 약 -10 ℃ 내지 약 10 ℃에서 수행되는 방법;
[6] 상기 [1]에 있어서, 비대칭 유도용 촉매가 광학 활성 티타늄 복합체인 방법;
[7] 상기 [1]에 있어서, 복합체가 광학 활성 디올, 티타늄(IV) 알콕시드 및 물을 포함하는 착체인 방법;
[8] 상기 [7]에 있어서, 티타늄(IV) 알콕시드/광학 활성 디올/물을 1/약 1-약 10/약 0.1-약 2의 몰비로 사용하여 착체가 형성되는 방법;
[9] 상기 [7]에 있어서, 티타늄(IV) 알콕시드 및 산화제가 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염 1 몰당량에 대해 각각 약 0.03 내지 약 1 몰당량 및 약 1.5 내지 약 10 몰당량의 양으로 사용되고, 반응이 약 -20 ℃ 내지 약 20 ℃에서 수행되는 방법;
[10] 상기 [1]에 있어서, 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 방법;
[11] 상기 [1]에 있어서, 화학식 II로 표시되는 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 방법:
Figure 112006023743548-pct00003
또는
Figure 112006023743548-pct00004
화합물 II는 비대칭 중심에 황 원자를 갖고, 하기 두 종류의 광학 이성질체를 포함한다:
Figure 112002035446716-pct00005
상기 언급된 화학식에서, 고리 A로 표시되는 "치환기를 임의로 갖는 벤젠 고리"의 "치환기"에는, 예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 치환기를 임의로 갖는 알킬, 히드록시, 치환기를 임의로 갖는 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 카르복시, 아실, 아실옥시, 5 내지 10-원 헤테로고리형 기 등이 포함된다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 이중에서, 할로겐 원자, 치환기를 임의로 갖는 알킬, 치환기를 임의로 갖는 알콕시 등이 바람직하다
할로겐 원자의 예에는 불소, 염소, 브롬 등이 포함된다. 이중에서, 불소가 바람직하다.
"치환기를 임의로 갖는 알킬"의 "알킬"은, 예를 들어, C1-7 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸펜틸, 헥실, 헵틸 등)이다. "치환기를 임의로 갖는 알킬"의 "치환기"로는, 예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등), C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등), 카르바모일 등이 포함된다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
"치환기를 임의로 갖는 알콕시"의 "알콕시"의 예로는 C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 등) 등이 포함된다. "치환기를 임의로 갖는 알콕시"의 "치환기"로는 "치환기를 임의로 갖는 알킬"의 "치환기"에 대해 상기 열거된 것들과 동일한 수의 동일한 치환기가 예시된다.
"아릴"의 예로는 C6-14 아릴 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 2-안트릴 등) 등이 포함된다.
"아릴옥시"의 예로는 C6-14 아릴옥시 (예를 들어, 페닐옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등) 등이 포함된다.
"아실"의 예로는 포르밀, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 알킬술피닐, 알킬술포닐 등이 포함된다.
"알킬카르보닐"의 예로는 C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등) 등이 포함된다.
"알콕시카르보닐"의 예로는 C1-6 알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등) 등이 포함된다.
"알킬카르바모일"의 예로는 N-C1-6 알킬-카르바모일 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), N,N-디C1-6 알킬-카르바모일 (예를 들어, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등) 등이 포함된다.
"알킬술피닐"의 예로는 C1-7 알킬술피닐 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐 등)이 포함된다.
"알킬술포닐"의 예로는 C1-7 알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 등)이 포함된다.
"아실옥시"의 예로는 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 알킬카르바모일옥시, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시 등이 포함된다.
"알킬카르보닐옥시"의 예로는 C1-6 알킬-카르보닐옥시 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 등) 등이 포함된다.
"알콕시카르보닐옥시"의 예로는 C1-6 알콕시-카르보닐옥시 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등) 등이 포함된다.
"알킬카르바모일옥시"의 예로는 C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등) 등이 포함된다.
"알킬술피닐옥시"의 예로는 C1-7 알킬술피닐옥시 (예를 들어, 메틸술피닐옥시, 에틸술피닐옥시, 프로필술피닐옥시, 이소프로필술피닐옥시 등)이 포함된다.
"알킬술포닐옥시"의 예로는 C1-7 알킬술포닐옥시 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시 등)이 포함된다.
"5- 내지 10-원 헤테로고리형 기"는 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 하나 이상 (예를 들어, 1-3)의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 헤테로고리형 기일 수 있고, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소퀴놀릴, 1-, 2- 또는 3-인돌릴 등이 예시된다. 이중에서, 1-, 2- 또는 3-피롤릴 등과 같은 5- 또는 6-원 헤테로고리형 기가 바람직하다.
고리 A의 바람직한 예로는 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4 알킬, 임의로 할로겐화된 알콕시 및 5- 또는 6-원 헤테로고리형 기에서 선택되는 1 또는 2 개 의 치환기를 임의로 갖는 벤젠 고리가 포함된다.
하기 화학식:
Figure 112002035446716-pct00006
[식중 각각의 기호는 상기 정의된 대로이다]으로 표시되는 기는 바람직하게는 하기 화학식:
Figure 112002035446716-pct00007
[식중, R5는 수소 원자, 임의로 할로겐화된 C1-4 알킬, 임의로 할로겐화된 알콕시 또는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 기이고, R1은 상기 정의된 대로이다]으로 표시되는 기이다. R5는 바람직하게는 (1) 수소 원자, (2) 임의로 할로겐화된 C1-3 알콕시 또는 (3) 1-, 2- 또는 3-피롤릴이다.
R1으로 표시되는 "치환기를 임의로 갖는 탄화수소 기"의 "탄화수소 기"는, 예를 들어, 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 지방족 탄화수소 기, 아릴 기, 아르알킬 기 등이다. 이의 구체적인 예로는 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 아릴 기, 아르알킬 기 등이 포함되고, C1-19 탄화수소 기 등이 바람직하다.
알킬 기의 바람직한 예로는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기 및 탄소수 3 내지 14의 고리형 알킬 기가 포함된다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 이소헥실, 시클로헥실 등과 같은 C1-6 알킬 기 및 C3-14 시클로알킬 기 등이 사용된다.
알케닐 기의 바람직한 예로는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기 및 탄소수 3 내지 14의 고리형 알케닐 기가 포함된다. 예를 들어, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 2-펜테닐, 2-헥세닐, 2-시클로헥세닐 등과 같은 C2-6 알케닐 기 및 C3-14 알케닐 기 등이 사용된다.
알키닐 기의 바람직한 예로는 탄소수 2 내지 6의 알키닐 기가 포함된다. 예를 들어, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등과 같은 C2-6 알키닐 기 등이 사용된다.
아릴 기의 바람직한 예로는 탄소수 6 내지 14의 아릴 기가 포함된다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴 등이 사용된다.
아르알킬 기의 바람직한 예로는 탄소수 7 내지 19의 아르알킬 기가 포함된다. 예를 들어, 벤질, 페네틸, 페닐프로필 등과 같은 페닐-C1-4 알킬, 벤즈히드릴, 트리틸 등이 사용된다.
상기 언급된 탄화수소 기가 알킬 기, 알케닐 기 또는 알키닐 기인 경우, 이는 1 내지 3 개의 알킬티오 기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 등과 같은 C1-4 알킬티오 등), 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 C1-6 알콕시 등), 아실옥시 기 [예를 들어, C1-6 알킬-카르보닐옥시 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 등), C1-6 알콕시-카르보닐옥시 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), C1-6 알킬-카르바모일옥시 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), C1-7 알킬술피닐옥시 (예를 들어, 메틸술피닐옥시, 에틸술피닐옥시, 프로필술피닐옥시, 이소프로필술피닐옥시 등), C1-7 알킬술포닐옥시 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시 등), C6-14 아릴-카르보닐옥시 (예를 들어, 벤조일옥시 등)], 니트로 기, 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등과 같은 C1-6 알콕시-카르보닐 등), 알킬아미노 기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n- 프로필)아미노, 디-(n-부틸)아미노 등과 같은 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 등), 알콕시이미노 기 (예를 들어, 메톡시이미노, 에톡시이미노, n-프로폭시이미노, tert-부톡시이미노, n-헥실옥시-이미노 등과 같은 C1-6 알콕시이미노 등) 및 히드록시이미노로 치환될 수 있다.
상기 언급된 탄화수소 기가 아릴 기 또는 아르알킬 기인 경우, 이는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개)의 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등과 같은 C1-6 알킬, 시클로헥실 등과 같은 C3-6 시클로알킬 등), 알케닐 기 (예를 들어, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등과 같은 C2-6 알케닐 등), 알키닐 기 (예를 들어, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등과 같은 C2-6 알키닐 등), 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 C1-6 알콕시 등), 아실 기 [예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등과 같은 C1-7 알카노일; 벤조일, 나프탈렌 카르보닐 등과 같은 C6-14 아릴-카르보닐; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등과 같은 C1-6 알콕시-카르보닐; 페녹시카르보닐 등과 같은 C6-14 아릴옥시-카르보닐; 페닐-C1-4 알킬카르보닐 (예를 들어, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등) 등과 같은 C7-19 아르알킬-카르보닐; 페닐-C1-4 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등) 등과 같은 C7-19 아르알킬옥시카르보닐 등], 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 술파모일, 메르캅토, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 및 알킬티오 기 (메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소부틸티오 등과 같은 C1-4 알킬티오 등)으로 치환될 수 있다.
R1으로 표시되는 "아실 기"는, 예를 들어, 고리 A의 치환기로 상기 상술된 "아실"이다.
R1으로 표시되는 "아실옥시 기"는, 예를 들어, 고리 A의 치환기로 상기 상술된 "아실옥시"이다.
상기 언급된 것들 중에서, R1은 바람직하게는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 아르알킬 기, 아실 기, 아실옥시 기 또는 치환기를 임의로 갖는 알킬 기, 특히 바람직하게는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 아르알킬 기, 아실 기 또는 아실옥시 기이다.
"치환기를 임의로 갖는 아르알킬 기"의 "아르알킬 기"는 바람직하게는 C7-16 아르알킬 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등과 같은 C6-10 아릴-C1-6 알킬 등) 등이다. "치환기를 임의로 갖는 아르알킬 기"의 "치환기"는 바람직하게는 상기 언급된 "치환기를 임의로 갖는 알킬"의 "치환기"와 유사한 1 내지 4 개의 치환기이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R1으로서, 수소 원자가 특히 바람직하다.
R2, R3 또는 R4로 표시되는 "치환기를 임의로 갖는 알킬 기"는 고리 A의 치환기로서 상기 상술된 "치환기를 임의로 갖는 알킬"일 수 있다.
R2, R3 또는 R4로 표시되는 "치환기를 임의로 갖는 알콕시 기"는 고리 A의 치환기로서 상기 상술된 "치환기를 임의로 갖는 알콕시"일 수 있다.
R2, R3 또는 R4로 표시되는 "치환기를 임의로 갖는 아미노 기"는, 예를 들어, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 등), 모노-C6-14 아릴아미노 (예를 들어, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), 디-C1-6 알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), 디-C6-14 아릴아미노 (예를 들어, 디페닐아미노 등) 등일 수 있다.
R2는 바람직하게는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C 1-6 알콕시 또는 디-C1-6 알킬아미노, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬이다.
R3는 바람직하게는 수소 원자, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시 또는 임의로 할로겐화 된 C1-6 알콕시, 더욱 바람직하게는 임의로 할로겐화된 C1-3 알콕시이다.
R4는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
X는 바람직하게는 질소 원자이다.
Y는 바람직하게는 질소 원자이다.
화합물 I의 구체적인 예로는 하기의 것들이 포함된다:
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸,
5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸,2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]티오]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸,2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸ㆍ나트륨 염,
5-디플루오로메톡시-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 등.
이중에서, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸이 바람직하다.
화합물 I로서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 바람직하다:
Figure 112006023743548-pct00008
또는
Figure 112006023743548-pct00009
화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 염기성 아미노산과의 염 등이다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예로는 나트륨 염, 칼륨 염 등과 같은 알칼리금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등과 같은 알칼리토금속 염; 암모늄 염 등이 포함된다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다.
이중에서, 알칼리금속 염 및 알칼리토금속 염이 바람직하다. 특히, 나트 륨 염이 바람직하다.
화합물 I은 그자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 염의 경우, JP-A-61-50978, USP 4,628,098, JP-A-10-195068, WO 98/21201 등에 기술된 방법 및 이와 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 화합물 I을 비대칭 유도용 촉매의 존재 하에 과량의 산화제와 반응시켜 화합물 II를 수득한다. 바람직하게는, 화합물 I 및 과량의 산화제를 비대칭 유도용 촉매의 존재 하에 약 -20 ℃ 내지 약 20 ℃, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 10 ℃에서 약 0.1 내지 약 50 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 시간 동안 반응시켜 화합물 II를 수득한다.
"산화제"의 예로는 과산화물 (예를 들어, 과산화수소, tert-부틸히드로퍼옥시드, 큐멘 히드로퍼옥시드 등) 등이 포함된다. 바람직하게는, tert-부틸히드로퍼옥시드 또는 큐멘 히드로퍼옥시드, 더욱 바람직하게는 큐멘 히드로퍼옥시드이다.
"산화제"의 사용량은 화합물 I에 대해 과잉이기만 하면 되고, 예를 들어, 약 1.5 내지 약 10 몰당량, 바람직하게는 약 2 내지 약 10 몰당량, 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 5 몰당량, 특히 바람직하게는 약 2.5 내지 약 4 몰당량이다.
"비대칭 유도용 촉매"는, 예를 들어, 광학 활성 디올, 티타늄(IV) 알콕시드 및 물의 착체와 같은 광학 활성 티타늄 복합체 등이다. "착체"는 미리 제조된 후 반응 혼합물에 첨가될 수 있거나, 또는 반응 혼합물 내에서 형성될 수 있다.
"광학 활성 디올"의 예로는 알킬디올, 방향족 디올 등이 포함된다.
"알킬디올"의 예로는 디메틸 (+)- 또는 (-)-타르트레이트, 디에틸 (+)- 또는 (-)-타르트레이트, 디이소프로필 (+)- 또는 (-)-타르트레이트, 디부틸 (+)- 또는 (-)-타르트레이트 등과 같은 광학 활성 타르트레이트, (R,R)- 또는 (S,S)-디페닐에탄-1,2-디올 등과 같은 광학 활성 에탄디올이 포함된다.
"방향족 디올"의 예로는 (+)- 또는 (-)-비나프톨 등과 같은 광학 활성 페놀이 포함된다.
이중에서, 디에틸 (+)- 또는 (-)-타르트레이트, 디이소프로필 (+)- 또는 (-)-타르트레이트 등이 바람직하다.
"광학 활성 디올"의 사용량은 티타늄(IV) 알콕시드에 대해 약 1 내지 10 몰당량, 바람직하게는 약 2 내지 5 몰당량이다.
"티타늄(IV) 알콕시드"의 예로는 티타늄(IV) 2-에틸헥속시드, 티타늄(IV) 부톡시드, 티타늄(IV) 프로폭시드, 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 티타늄(IV) 에톡시드, 티타늄(IV) 메톡시드 등이 포함된다. 티타늄(IV) 이소프로폭시드가 바람직하다.
"티타늄(IV) 알콕시드"의 사용량은 화합물 I에 대해 약 0.001 내지 약 5 몰당량, 바람직하게는 약 0.03 내지 약 2 몰당량, 더욱 바람직하게는 약 0.03 내지 약 1 몰당량이다.
착체 내의 "물"의 사용량은 티타늄(IV) 알콕시드에 대해 약 0.1 내지 2 당량, 바람직하게는 약 0.4 내지 0.9 당량이다.
물은 화합물 I의 결정, 반응 시약 (예를 들어, 광학 활성 디올 등) 또는 용매 내에 함유되거나, 또는 첨가될 수 있다.
반응 혼합물 내에 존재하는 "물"의 전체 양은 티타늄(IV) 알콕시드에 대해 약 0.1 내지 2 당량, 바람직하게는 약 0.4 내지 0.9 당량이다.
이러한 반응에서, 반응 혼합물의 물 함량을 조절하기 위한 물질이 공존할 수 있다. 이러한 경우, 물의 사용량은 상기 언급된 범위 밖일 수 있다. "반응 혼합물의 물 함량을 조절하기 위한 물질"로서, 예를 들어, 적절한 크기의 세공을 함유하는 제올라이트 [예를 들어, 분자체 (molecular sieve: 상표명)], 인산알루미늄, 무기이온교환 몬트모릴로나이트 층간삽입 화합물, 활성탄 등이 적절한 양으로 사용된다.
본 발명의 주요 특징 중 하나는 비대칭 유도용 촉매, 예컨대 광학 활성 티타늄 복합체 등의 양이 감소될 수 있다는 것이다.
광학 활성 디올, 티타늄(IV) 알콕시드 및 물의 착체로서, 티타늄(IV) 알콕시드/광학 활성 디올/물을 1/약 1 - 약 10/약 0.1 - 약 2의 몰비 (바람직하게는 1/약 2 - 약 5/약 0.4 - 약 0.9의 몰비)로 사용하여 형성된 착체가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예에서,
(1) 바람직하게는 티타늄(IV) 알콕시드 및 산화제의 사용량의 비율은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염 1 몰당량에 대해 각각 약 0.03 내지 약 1 몰당량 및 약 1.5 내지 약 10 몰당량이고, -20 ℃ 내지 약 20 ℃에서 반응되고,
(2) 더욱 바람직하게는 티타늄(IV) 알콕시드 및 산화제의 사용량의 비율은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염 1 몰당량에 대해 각각 약 0.03 내지 약 0.25 몰당량 및 약 2 내지 약 5 몰당량이고, 약 -10 ℃ 내지 약 10 ℃에서 반응되고,
(3) 특히 바람직하게는 티타늄(IV) 알콕시드 및 산화제의 사용량의 비율은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염 1 몰당량에 대해 각각 약 0.05 내지 약 0.20 몰당량 및 약 2.5 내지 약 4 몰당량이고, 약 -10 ℃ 내지 약 10 ℃에서 반응된다.
이러한 반응에서, 필요하다면 염기를 첨가할 수 있다.
"염기"의 예로는 무기 염기, 유기 염기, 염기성 아미노산 등이 포함된다. 무기 염기의 예로는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 알칼리금속 탄산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리금속 수산화물, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리금속 수소화물 등이 포함된다. 유기 염기의 예로는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 알칼리금속 알콕시드, 아세트산나트륨 등과 같은 알칼리금속 카르복실산 염, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리옥틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸페닐아민 등과 같은 아민, 및 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등과 같은 피리딘이 포함된다. 염기성 아미노산의 예로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등이 포함된다. 이중에서, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민 및 트리옥틸아민이 예시되는 아민이 바람직하다.
"염기"의 사용량은 화합물 I에 대해 약 0.01 내지 10 몰당량, 바람직하게는 약 0.1 내지 1 몰당량이다.
이러한 반응은 유리하게는 용매의 부재 하에 또는 반응에 영향을 미치지 않 는 용매의 존재 하에 수행된다. 반응이 진행될 수 있는 한 용매가 특별히 한정되지는 않고, 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알코올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 부틸메틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등과 같은 에스테르, 아세톤, 메틸이소부틸케톤 등과 같은 케톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드, 아세트산 등이 포함된다. 이러한 용매들 중에서, 톨루엔 및 에틸 아세테이트가 특히 바람직하다.
이러한 반응은 대기 내에서, 불활성 기체 대기 하에, 또는 불활성 기체 기류 하에 수행된다.
"불활성 기체"의 예로는 질소, 헬륨, 네온, 아르곤 등이 포함된다.
본 발명의 제조 방법의 바람직한 예로는 하기를 포함하는 방법이 포함된다:
(i) 화합물을 I을 비대칭 유도용 촉매, 유기 용매 및 염기의 존재 하에 약 -20 내지 20 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 10 ℃에서 과량의 산화제와 반응시킴,
(ii) 화합물을 I을 비대칭 유도용 촉매 및 유기 용매의 존재 하에 약 -20 내지 20 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 10 ℃에서 과량의 산화제와 반응시킴,
(iii) 화합물을 I을 비대칭 유도용 촉매 및 염기의 존재 하에 약 -20 내지 20 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 10 ℃에서 과량의 산화제와 반응시킴,
(iv) 화합물을 I을 비대칭 유도용 촉매의 존재 하에 약 -20 내지 20 ℃, 바람직하 게는 약 -10 내지 10 ℃에서 과량의 산화제와 반응시킴. 이중에서, (i)이 바람직하다.
이러한 반응의 바람직한 예로는 티타늄(IV) 알콕시드를 화합물 I 및 광학 활성 디올, 및 필요하다면 물 및 유기 용매의 혼합물에 첨가하고 염기 및 산화제를 첨가하는 것이 포함된다. 화합물 I, 광학 활성 디올, 물 및 유기 용매의 첨가 순서는 임의일 수 있다. 염기 및 산화제의 첨가 순서는 임의일 수 있다. 바람직하게는, 염기를 첨가한 후 산화제를 첨가한다.
상기 언급된 반응에서, 티타늄(IV) 알콕시드를 첨가한 후 반응 혼합물을 가열하면서 교반하는 것이 바람직하다. 가열 온도는 일반적으로 약 20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 내지 70 ℃이다. 교반 시간은 일반적으로 약 0.05 내지 12 시간, 바람직하게는 약 0.2 내지 3 시간이다. 염기의 첨가 온도는 약 -40 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 내지 70 ℃이다. 산화제의 첨가 전에, 반응 혼합물을 약 -40 내지 40 ℃, 바람직하게는 -20 내지 20 ℃로 냉각시킨다. 그후, 약 -20 내지 20 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 10 ℃에서 약 0.1 내지 50 시간, 바람직하게는 0.5 내지 10 시간 동안 교반하여 반응을 수행한다.
이렇게 수득된 화합물 II를 그자체로 공지된 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 용매 추출, 결정화, 상 전이, 크로마토그래피 또는 이들의 조합 등에 따라 단리할 수 있다.
"크로마토그래피"로서, 염기성 기 (예를 들어, 아미노프로필 기 등)로 화학적으로 개질된 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피가 바람직하다. 이의 예로 는 Daisogel IR-60-APS (상표명, Daiso Co., Ltd. 제조), YFLC 겔 NH2 (아미노) (상표명, Yamazen Corporation 제조) 등이 포함된다.
화합물 II는 우수한 항궤양 활성, 위산 분비-억제 작용, 점막-보호 작용, 항-헬레코박터 파이로리 작용 등을 갖고 낮은 독성을 나타내므로, 약학적 제품으로 유용하다. 예를 들어, 화합물 II는 포유동물 (예를 들어, 인간, 유인원, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등)에서, 소화성 궤양 (예를 들어, 위궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군 등), 위염, 역류성 식도염, NUD (Non Ulcer Dyspepsia: 비궤양성 소화불량), 위암 (인터류킨-1의 유전자 다형성에 의해 야기되는 인터류킨-1β의 생산 촉진으로 인한 위암 포함), 위 MALT 림프종 등의 예방 또는 치료, 헬리코박터 파이로리의 제균(除菌), 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양 및 출혈성 위염으로 인한 상부 소화관 출혈의 억제, 침습 스트레스 (수술후 집중관리를 필요로 하는 대수술 및 집중 치료를 필요로 하는 뇌혈관 장해, 두부외상, 다장기부전 및 광범위 화상으로 인한 스트레스)에 의해 야기되는 상부 소화관 출혈의 억제, 비스테로이드성 항염증제에 의해 야기되는 궤양의 예방 또는 치료; 수술후 스트레스로 인한 위산과다 및 궤양의 예방 또는 치료, 마취전 투여 등에 유용하다. 헬리코박터 파이로리의 제균을 위해, 화합물 II 및 페니실린 항생물질 (예를 들어, 아목시실린 등) 및 에리트로마이신 항생물질 (예를 들어, 클라리트로마이신 등)이 바람직하게 사용된다.
하기 실시예에 따라 본 발명이 더욱 상세히 설명되지만, 이러한 실시예는 제한적이지 않다.
거울상이성질체 과잉율 (%ee)은 하기 조건 (A)의 광학 활성 컬럼을 사용하는 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
술피드체 및 술폰체의 존재량은 하기 조건 (A)의 광학 활성 컬럼을 사용하는 고속 액체 크로마토그래피 또는 조건 (B)의 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
고속 액체 크로마토그래피 조건 (A);
컬럼: CHIRALCEL OD (Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조)
이동상: 헥산/에탄올=90/10
유속: 1.0 ml/분
검출: UV285 nm
고속 액체 크로마토그래피 조건 (B);
컬럼: Capcell Pak (Shiseido Company, Ltd. 제조)
이동상: 인산을 아세토니트릴:물:트리에틸아민 혼합 용액 (50:50:1)에 첨가하고 pH 7.0으로 조절하여 수득.
유속: 1.0 ml/분
검출: UV 285 nm
실시예 1
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
(1) 질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (50.0 g, 0.14 mol, 16.7 mg의 물 함유), 톨루엔 (250 ml), 물 (283 mg, 0.016 mol, 전체 물 함량 0.017 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (10.6 ml, 0.062 mol)를 혼합하고 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 대기 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (8.29 ml, 0.028 mol)를 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 디이소프로필에틸아민 (8.13 ml, 0.047 mol)을 수득된 혼합물에 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (76.50 ml, 함량 82 %, 0.43 mol)를 -10 내지 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -10 내지 10 ℃에서 4.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였고, 그 결과, 0.74 %의 술피드체 및 1.46 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 96.5 %ee였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 반응 혼합물에 30 % 티오황산나트륨 수용액 (180 ml)을 질소 대기 하에 첨가하여 잔류 큐멘 히드로퍼옥시드를 분해시켰다. 분액 후, 수득된 유기층 (375 ml) 중 75 ml를 사용하여 하기 실험을 수행하였다.
물 (5 ml), 헵탄-디이소프로필 에테르 혼합물 (1:2) (90 ml) 및 헵탄 (60 ml)을 연속적으로 유기층 (75 ml)에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 결정을 분리하고, 톨루엔-디이소프로필 에테르 (톨루엔:디이소프로필 에테르=1:4) (40 ml)의 혼합물로 세정하고, 건조시켜 결정 (10.25 g, 수율 98.1 %)을 수득하였다.
수득된 결정을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 1.5 %의 술폰체가 결정 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee였다.
실시예 2
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
(1) 질소 기류 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (900 g, 2.55 mol, 80 mg의 물 함유), 톨루엔 (4500 ml), 물 (5.4 g, 0.300 mol, 전체 물 함량 0.304 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (192 ml, 1.12 mol)를 혼합하고, 혼합물을 50 - 56 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 기류 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (149 ml, 0.505 mol)를 첨가하고, 혼합물을 53 내지 56 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소 기류 하에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (147 ml, 0.844 mol)을 수득된 혼합물에 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (1380 ml, 함량 82 %, 7.70 mol)를 -5 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -5 내지 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 1.37 %의 술피드체 및 1.28 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 96.9 %ee였다.
(2) 상기 언급된 (1)에서 수득된 반응 혼합물에 30 % 티오황산나트륨 수용액 (3420 ml)을 질소 기류 하에 첨가하여 잔류 큐멘 히드로퍼옥시드를 분해시켰다. 분액 후, 헵탄 (9000 ml)을 수득된 유기층에 첨가하여 결정화시켰다. 결정을 분리하고, 헵탄-톨루엔 (헵탄:톨루엔=2:1) (4500 ml)으로 세정한 후, 아세톤-물 (아세톤:물=1:3) (21150 ml)의 혼합물로부터 재결정화시켜 결정을 수득하였다.
결정을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 0.3 %의 술피드체 및 0.7 %의 술폰체가 결정 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee였다.
실시예 3
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (25.0 g, 0.071 mol, 13.4 mg의 물 함유), 톨루엔 (122 ml), 물 (137 mg, 0.0076 mol, 전체 물 함량 0.0083 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (5.32 ml, 0.031 mol)를 혼합하였다. 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (4.15 ml, 0.014 mol)를 50 내지 60 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (4.07 ml, 0.023 mol)을 실온에서 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (38.2 ml, 함량 82 %, 0.22 mol)를 -5 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -5 내지 5 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 0.60 %의 술피드체 및 1.76 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 97.2 %ee였다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (B))로 정량적으로 분석하였다 (함량이 기지된 표준품과의 면적 비교에 의해). 그 결과, 표제 화합물의 수율은 94.0 %였다.
실시예 4
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (20.0 g, 0.057 mol, 8.9 mg의 물 함유), 톨루엔 (100 ml), 물 (24 mg, 0.0013 mol, 전체 물 함량 0.0018 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (1.06 ml, 0.0062 mol)를 혼합하고, 혼합물을 50-55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 대기 하에, 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.83 ml, 0.0028 mol)를 첨가하고, 혼합물을 50-55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 수득된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (3.25 ml, 0.019 mol)을 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (30.6 ml, 함량 82 %, 0.17 mol)를 -5 내지 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -5 내지 0 ℃에서 5.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 95.7 %ee였다.
실시예 5
(S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (5.00 g, 0.014 mol, 2.2 mg의 물 함유), 톨루엔 (25 ml), 물 (28 mg, 0.0016 mol, 전체 물 함량 0.0017 mol) 및 디에틸 (-)-타르트레이트 (1.06 ml, 0.0062 mol)를 혼합하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 대기 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.83 ml, 0.0028 mol)를 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 수득된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (0.81 ml, 0.0047 mol)을 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (7.65 ml, 함량 82 %, 0.043 mol)를 -5 내지 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -5 내지 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 1.16 %의 술피드체 및 1.51 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 96.8 %ee였다.
실시예 6
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 기류 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (4.5 kg, 12.7 mol, 1.89 g의 물 함유), 톨루엔 (22 L), 물 (25 g, 1.39 mol, 전체 물 함량 1.49 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (0.958 L, 5.60 mol)를 혼합하였다. 질소 기류 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.747 L, 2.53 mol)를 혼합물에 50 내지 60 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 기류 하에, 디이소프로필에틸아민 (0.733 L, 4.44 mol)을 혼합물에 실온에서 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (6.88 L, 함량 82 %, 37.5 mol)를 -5 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -5 내지 5 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (B))로 분석하였다. 그 결과, 1.87 %의 술피드체 및 1.59 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다.
(2) 상기 언급된 (1)에서 수득된 반응 혼합물에 30 % 티오황산나트륨 수용액 (17 L)을 질소 기류 하에 첨가하여 잔류 큐멘 히드로퍼옥시드를 분해시켰다. 분액 후, 물 (4.5 L), 헵탄 (40.5 L) 및 t-부틸 메틸 에테르 (18 L)를 수득된 유기층에 첨가하여 결정화시켰다. 결정을 분리하고, t-부틸메틸에테르-톨루엔 (t-부틸메틸에테르:톨루엔=4:1) (4 L)으로 세정하였다.
수득된 결정을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 0.90 %의 술피드체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 술피드체 및 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee였다.
실시예 7
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (50.0 g, 0.14 mol), 톨루엔 (244 ml), 물 (233 mg, 0.013 mol, 전체 물 함량 0.013 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (10.6 ml, 0.062 mol)를 혼합하고, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (8.3 ml, 0.025 mol)를 50 내지 60 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50 내지 60 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (8.14 ml, 0.047 mol)를 수득된 혼합물에 실온에서 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (76.4 ml, 함량 82 %, 0.43 mol)를 -5 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -5 내지 5 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (B))로 분석하였다. 그 결과, 1.31 %의 술피드체 및 1.70 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존 재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 96 %ee였다.
실시예 8
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (25.0 g, 0.071 mol, 13.4 mg의 물 함유), 톨루엔 (122 ml), 물 (162 mg, 0.0076 mol, 전체 물 함량 0.00973 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (5.32 ml, 0.031 mol)를 혼합하고, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (4.15 ml, 0.014 mol)를 혼합물에 50 내지 60 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (4.07 ml, 0.023 mol)을 수득된 혼합물에 실온에서 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (38.2 ml, 함량 82 %, 0.22 mol)를 0 내지 10 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (B))로 분석하였다. 그 결과, 1.14 %의 술피드체 및 1.8 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 96 %ee였다.
실시예 9
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (50.0 g, 0.14 mol, 16.7 mg의 물 함유), 톨루엔 (100 ml), 물 (283 mg, 0.016 mol, 전체 물 함량 0.017 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (10.6 ml, 0.062 mol)를 혼합하고, 혼합물을 50-55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (8.29 ml, 0.028 mol)를 혼합물에 질소 대기 하에 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 수득된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (8.13 ml, 0.047 mol)을 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (76.50 ml, 함량 82 %, 0.43 mol)를 -10 내지 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 10 ℃에서 5.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (B))로 분석하였다. 그 결과, 2.1 %의 술피드체 및 1.9 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 95.3 %ee였다.
실시예 10
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (5.00 g, 0.014 mol, 2.2 mg의 물 함유), 물 (140 mg, 0.0078 mol, 전체 물 함량 0.0079 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (5.31 ml, 0.031 mol)를 혼합하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 대기 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (4.14 ml, 0.014 mol)를 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 수득된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (0.81 ml, 0.0047 mol)을 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (7.65 ml, 함량 82 %, 0.043 mol)를 -5 내지 10 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 10 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 1.7 %의 술피드체 및 5.3 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 89.4 %ee였다.
실시예 11
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (50.0 g, 0.14 mol, 16.7 mg의 물 함유), 에틸 아세테이트 (244 ml), 물 (274 mg, 0.015 mol, 전체 물 함량 0.016 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (10.6 ml, 0.062 mol)를 혼합하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 대기 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (8.3 ml, 0.028 mol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 디이소프로필에틸아민 (8.14 ml, 0.047 mol)을 수득된 혼합물에 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (76.4 ml, 함량 82 %, 0.43 mol)를 -10 내지 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 3 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (B))로 분석하였다. 그 결과, 3 %의 술피드체 및 2 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 95.1 %ee였다.
실시예 12
(S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (50.0 g, 0.14 mol), 톨루엔 (250 ml), 물 (130 mg, 0.0072 mol, 전체 물 함량 0.0072 mol) 및 디에틸 (-)-타르트레이트 (5.31 ml, 0.031 mol)를 혼합하였다. 질소 대기 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (4.1 ml, 0.014 mol)를 50 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 수득된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (8.13 ml, 0.047 mol)을 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (76.5 ml, 함량 82 %, 0.42 mol)를 -10 내지 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 1.39 %의 술피드체 및 1.50 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 96.5 %ee였다.
실시예 13
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (20.0 g, 0.057 mol), 톨루엔 (100 ml), 물 (110 mg, 0.0061 mol, 전체 물 함량 0.0061 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (4.25 ml, 0.025 mol)를 혼합하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 대기 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (3.32 ml, 0.011 mol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 수득된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (3.25 ml, 0.019 mol)을 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (20.4 ml, 함량 82 %, 0.11 mol)를 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 6 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (B))로 분석하였다. 그 결과, 1.0 %의 술피드체 및 2.0 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 96.6 %ee였다.
실시예 14
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (20.0 g, 0.057 mol), 톨루엔 (100 ml), 물 (110 mg, 0.0061 mol, 전체 물 함량 0.0061 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (4.25 ml, 0.025 mol)를 혼합하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 대기 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (3.32 ml, 0.011 mol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 수득된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (3.25 ml, 0.019 mol)을 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (51.0 ml, 함량 82 %, 0.283 mol)를 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 6.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 0.98 %의 술피드체 및 3.65 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 90.9 %ee였다.
실시예 15
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (20.0 g, 0.057 mol), 톨루엔 (100 ml), 물 (55 mg, 0.0031 mol, 전체 물 함량 0.0031 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (2.12 ml, 0.012 mol)를 혼합하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 대기 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (1.66 ml, 0.0057 mol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 수득된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (3.25 ml, 0.019 mol)을 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (30.6 ml, 함량 82 %, 0.17 mol)를 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 1.32 %의 술피드체 및 1.81 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 96.4 %ee였다.
실시예 16
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (5.00 g, 0.014 mol), 톨루엔 (35 mL), 물 (28 mg, 0.0016 mol, 전체 물 함량 0.0017 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (1.33 mL, 0.0078 mol)를 첨가하고, 혼합물을 50-55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 대기 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (1.04 mL, 0.0035 mol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 수득된 혼합물에 트리프로필아민 (0.89 mL, 0.0047 mol)을 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (3.78 mL, 0.021 mol)를 15 내지 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 3.7 %의 술피드체 및 3.5 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 97.0 %ee였다.
실시예 17
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (5.00 g, 0.014 mol), 톨루엔 (35 mL), 물 (28 mg, 0.0016 mol, 전체 물 함량 0.0017 mol) 및 디에틸 (+)-타르트레이트 (1.33 mL, 0.0078 mol)를 혼합하고, 혼합물을 50-55 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 질소 대기 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (1.04 mL, 0.0035 mol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 수득된 혼합물에 트리옥틸아민 (2.04 mL, 0.0047 mol)을 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (3.78 mL, 0.021 mol)를 15 내지 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 5.4 %의 술피드체 및 5.4 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 98.1 %ee였다.
실시예 18
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (5.00 g, 0.014 mol), 톨루엔 (35 mL), 물 (28 mg, 0.0016 mol, 전체 물 함량 0.0017 mol) 및 디메틸 (+)-타르트레이트 (1.39 g, 0.0078 mol)를 혼합하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. 질소 대기 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (1.04 mL, 0.0035 mol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 수득된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (0.81 mL, 0.0047 mol)을 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (3.78 mL, 0.021 mol)를 15 내지 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 3.7 %의 술피드체 및 3.5 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 94.7 %ee였다.
실시예 19
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조
질소 대기 하에, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]티오]벤즈이미다졸 (5.00 g, 0.014 mol), 톨루엔 (35 mL), 물 (28 mg, 0.0016 mol, 전체 물 함량 0.0017 mol) 및 디부틸 (+)-타르트레이트 (1.87 mL, 0.0078 mol)를 혼합하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. 질소 대기 하에, 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (1.04 mL, 0.0035 mol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소 대기 및 냉각 하에, 수득된 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (0.81 mL, 0.0047 mol)을 첨가한 후, 큐멘 히드로퍼옥시드 (3.78 mL, 0.021 mol)를 15 내지 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
반응 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피 (조건 (A))로 분석하였다. 그 결과, 3.7 %의 술피드체 및 3.5 %의 술폰체가 반응 혼합물 내에 유사 물질로 존재하고, 다른 유사 물질은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물 내의 표제 화합물의 거울상이성질체 과잉율은 98.7 %ee였다.
본 발명의 제조 방법에 따라, 거울상이성질체 과잉율이 매우 높고 유사 물질의 존재량이 매우 낮으면서, 목적하는 광학 활성 술폭시드 유도체 (예를 들어, 화합물 II)를 높은 수율로 간편한 방법에 의해 공업적 대규모로 효율적으로 제조할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 광학 활성체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염을, 광학 활성 디올, 티타늄(IV) 알콕시드 및 물을 포함하는 착체의 존재 하에, 과산화수소, tert-부틸히드로퍼옥시드 및 큐멘 히드로퍼옥시드로 이루어진 군에서 선택되는 산화제로서 그의 사용량이 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 대해 1.5 내지 10 몰당량인 과량의 산화제와 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112007046016862-pct00010
    [식중,
    고리 A는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이며:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) 니트로,
    (d) 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-카르보닐 및 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-7 알킬,
    (e) 히드록시,
    (f) 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-카르보닐 및 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시,
    (g) C6-14 아릴,
    (h) C6-14 아릴옥시,
    (i) 카르복시,
    (j) 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일, C1-7 알킬술피닐 및 C1-7 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 아실,
    (k) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 카르바모일옥시, C1-6 알킬-카르바모일옥시, C1-7 알킬술피닐옥시 및 C1-7 알킬술포닐옥시로 이루어진 군에서 선택되는 아실옥시, 및
    (l) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로고리형 기;
    R1은 수소 원자, 또는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 기이며:
    (A) C1-6 알킬 기, C3-14 시클로알킬 기, C2-6 알케닐 기 , C3-14 시클로알케닐 기 및 C2-6 알키닐 기로서, 이들 각각은 (a) C1-4 알킬티오 기, (b) 할로겐, (c) C1-6 알콕시 기, (d) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기, C1-6 알킬-카르바모일옥시 기, C1-7 알킬술피닐옥시 기, C1-7 알킬술포닐옥시 기 및 C6-14 아릴-카르보닐옥시 기로 이루어진 군에서 선택되는 아실옥시 기, (e) 니트로 기, (f) C1-6 알콕시-카르보닐 기, (g) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, (h) C1-6 알콕시이미노 기 및 (i) 히드록시이미노 기로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음,
    (B) C6-14 아릴 기 및 C7-19 아르알킬 기로서, 이들 각각은 (a) C1-6 알킬 기, (b) C3-6 시클로알킬 기, (c) C2-6 알케닐 기, (d) C2-6 알키닐 기, (e) C1-6 알콕시 기, (f) C1-7 알카노일, C6-14 아릴-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-19 아르알킬-카르보닐 및 C7-19 아르알킬옥시카르보닐로 이루어진 군에서 선택되는 아실 기, (g) 니트로, (h) 아미노, (i) 히드록시, (j) 시아노, (k) 술파모일, (l) 메르캅토, (m) 할로겐 및 (n) C1-4 알킬티오로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있음,
    (C) 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, 카르바모일, N-C1-6 알킬-카르바모일, N,N-디-C1-6 알킬-카르바모일, C1-7 알킬술피닐 및 C1-7 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되는 아실 기, 및
    (D) C1-6 알킬-카르보닐옥시, C1-6 알콕시-카르보닐옥시, 카르바모일옥시, C1-6 알킬-카르바모일옥시, C1-7 알킬술피닐옥시 및 C1-7 알킬술포닐옥시로 이루어진 군에서 선택되는 아실옥시 기;
    R2, R3 및 R4는 각각
    수소 원자;
    할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-카르보닐 및 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-7 알킬 기;
    할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-카르보닐 및 카르바모일로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시 기;
    아미노 기;
    모노-C1-6 알킬아미노;
    모노-C6-14 아릴아미노;
    디-C1-6 알킬아미노; 또는
    디-C6-14 아릴아미노이고,
    X는 질소 원자 또는 CH이고,
    Y는 질소 원자 또는 CH이다],
    [화학식 II]
    Figure 112007046016862-pct00011
    [식 중 각 기호들은 상기 정의된 대로이고, *는 비대칭 중심이다].
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 산화제의 사용량이 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 대해 2.5 내지 4 몰당량인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 반응이 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 수행되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 반응이 -10 ℃ 내지 10 ℃에서 수행되는 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 착체가 티타늄(IV) 알콕시드/광학 활성 디올/물을 1/1-10/0.1-2의 몰비로 사용하여 형성되는 것인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 티타늄(IV) 알콕시드가 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염 1 몰당량에 대해 0.03 내지 1 몰당량으로 사용되고, 상기 반응이 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 수행되는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 II로 표시되는 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 방법:
    Figure 112007046016862-pct00012
    또는
    Figure 112007046016862-pct00013
KR1020027014511A 2000-04-28 2001-04-26 광학 활성 술폭시드 유도체의 제조 방법 Expired - Fee Related KR100775802B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000128760 2000-04-28
JPJP-P-2000-00128760 2000-04-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020092457A KR20020092457A (ko) 2002-12-11
KR100775802B1 true KR100775802B1 (ko) 2007-11-12

Family

ID=18638152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027014511A Expired - Fee Related KR100775802B1 (ko) 2000-04-28 2001-04-26 광학 활성 술폭시드 유도체의 제조 방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6982275B2 (ko)
EP (1) EP1277752B1 (ko)
KR (1) KR100775802B1 (ko)
CN (1) CN1193024C (ko)
AT (1) ATE346062T1 (ko)
AU (1) AU2001252595A1 (ko)
CA (1) CA2407208C (ko)
DE (1) DE60124692T2 (ko)
ES (1) ES2273829T3 (ko)
WO (1) WO2001083473A1 (ko)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1306375B1 (en) 2000-08-04 2006-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Salts of benzimidazole compound and application thereof
KR100887912B1 (ko) 2000-12-01 2009-03-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 (ｒ)- 또는 (ｓ)-란소프라졸의 결정화 방법
US8105626B2 (en) 2001-10-17 2012-01-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Granules containing acid-unstable chemical in large amount
JPWO2003082854A1 (ja) * 2002-03-29 2005-08-04 ゼリア新薬工業株式会社 １−ｎ−アミノベンズイミダゾール誘導体
AU2003262375A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts
AU2003273000A1 (en) * 2002-10-16 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
WO2004056804A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
CA2528993A1 (en) 2003-06-10 2004-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole
US7005732B2 (en) * 2003-10-21 2006-02-28 Honeywell International Inc. Methods and systems for providing MEMS devices with a top cap and upper sense plate
SE0400410D0 (sv) * 2004-02-20 2004-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
AU2005264864B2 (en) 2004-06-16 2011-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
CA2787378C (en) 2004-09-13 2015-11-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing lansoprazole crystal
SI1802584T1 (sl) * 2004-10-11 2010-01-29 Ranbaxy Lab Ltd Postopki za pripravo substituiranih sulfoksidov
US8871273B2 (en) 2005-02-25 2014-10-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing granules
DE102005061720B3 (de) * 2005-12-22 2006-10-19 Ratiopharm Gmbh Enantioselektive Herstellung von Benzimidazolderivaten und ihren Salzen
CN101389316A (zh) 2005-12-28 2009-03-18 武田药品工业株式会社 控制释放固体制剂
CN1810803B (zh) * 2006-02-17 2010-11-17 中国科学院上海有机化学研究所 高对映体选择性制备(s)-奥美拉唑的方法
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
JP5492417B2 (ja) 2006-10-13 2014-05-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 胃酸分泌抑制作用を有するベンズイミダゾール化合物
JP5366558B2 (ja) 2006-12-28 2013-12-11 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊性固形製剤
CN101679534A (zh) * 2007-07-12 2010-03-24 赢创罗麦斯添加剂有限责任公司 制备可连续变化组成的共聚物的改进方法
US20100210848A1 (en) * 2007-10-03 2010-08-19 Ipca Laboratories Ltd. Process for optically active sulfoxide compounds
KR20170097787A (ko) * 2007-10-12 2017-08-28 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법
WO2010039885A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of dexlansoprazole
EP2264024A1 (en) 2008-10-14 2010-12-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors
IT1391776B1 (it) 2008-11-18 2012-01-27 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo
WO2010095144A2 (en) * 2009-02-04 2010-08-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of proton pump inhibitors
IT1392813B1 (it) * 2009-02-06 2012-03-23 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di dexlansoprazolo
IT1395118B1 (it) 2009-07-29 2012-09-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino
CN102399212B (zh) * 2010-08-23 2014-07-16 江苏豪森医药集团有限公司 一种右兰索拉唑晶型及其制备方法
EA201390814A1 (ru) 2010-12-03 2013-11-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Перорально распадающаяся таблетка
AU2011350396A1 (en) 2010-12-27 2013-07-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrating tablet
CN104080446B (zh) 2011-11-30 2018-06-29 武田药品工业株式会社 干包衣片
CA2913106A1 (en) 2013-05-21 2014-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablet
CN104177336A (zh) * 2013-05-28 2014-12-03 上海汇伦生命科技有限公司 一种对映选择性合成右兰索拉唑的方法
CN105017216A (zh) * 2014-04-16 2015-11-04 天津药物研究院 右兰索拉唑晶型iii及其制备方法和用途
EP3239146A4 (en) 2014-12-26 2018-05-30 The University of Tokyo Method for producing proton pump inhibitor compound having optical activity
CN106083819A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 扬子江药业集团有限公司 一种奥美拉唑的制备方法
CN116178342A (zh) * 2022-12-26 2023-05-30 湖南欧亚药业有限公司 一种右兰索拉唑对映异构体制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002535A1 (en) * 1994-07-15 1996-02-01 Astra Aktiebolag Process for synthesis of substituted sulphoxides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9423970D0 (en) 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
JP3929607B2 (ja) 1997-07-23 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体の製造方法
TWI275587B (en) 1999-06-17 2007-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
ATE298334T1 (de) 1999-06-30 2005-07-15 Takeda Pharmaceutical Kristalle von lansoprazole
AU6727700A (en) * 1999-08-25 2001-03-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of optically active sulfoxide derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996002535A1 (en) * 1994-07-15 1996-02-01 Astra Aktiebolag Process for synthesis of substituted sulphoxides

Also Published As

Publication number Publication date
ES2273829T3 (es) 2007-05-16
AU2001252595A1 (en) 2001-11-12
CA2407208C (en) 2010-08-17
EP1277752A4 (en) 2005-01-12
KR20020092457A (ko) 2002-12-11
EP1277752B1 (en) 2006-11-22
DE60124692D1 (de) 2007-01-04
DE60124692T2 (de) 2007-09-13
WO2001083473A1 (fr) 2001-11-08
CN1426406A (zh) 2003-06-25
ATE346062T1 (de) 2006-12-15
US20030171591A1 (en) 2003-09-11
EP1277752A1 (en) 2003-01-22
US6982275B2 (en) 2006-01-03
CA2407208A1 (en) 2002-10-22
CN1193024C (zh) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100775802B1 (ko) 광학 활성 술폭시드 유도체의 제조 방법
ES2293988T3 (es) Procedimiento para producir un cristal.
US8030333B2 (en) Benzimidazole compound crystal
EP1300406B1 (en) Method for producing pyridine compound
KR20010072487A (ko) 판토프라졸의 신규한 염 형태
US20100179328A1 (en) Process for producing sulphoxide compounds
ES2227145T3 (es) Procedimiento de oxidacion de un grupo tioeter a grupo sulfoxido.
EP1802584B1 (en) Processes for the preparation of substituted sulfoxides
US20100210848A1 (en) Process for optically active sulfoxide compounds
JP2019194219A (ja) 光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の製造方法
US20040248941A1 (en) Benzimidazone compound, process for producing the same, and use thereof
JP3543192B2 (ja) 光学活性なスルホキシド誘導体の製造法
RU2263673C2 (ru) Алкоксизамещенные бензимидазольные соединения, содержащие их фармацевтические препараты и способ их применения
WO2001014366A1 (fr) Procede de preparation de derives optiquement actifs de sulfoxyde
KR100869677B1 (ko) 결정의 제조방법
JP2002037783A (ja) 結晶の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-3-3-R10-R13-asn-PN2301

St.27 status event code: A-3-3-R10-R11-asn-PN2301

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121023

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 6

S17-X000 Non-exclusive voluntary license recorded

St.27 status event code: A-4-4-S10-S17-lic-X000

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131022

Year of fee payment: 7

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141021

Year of fee payment: 8

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20151107

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-4-4-P10-P22-nap-X000

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20151107

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000