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KR100896380B1 - 헤테로방향족 퀴놀린 화합물 및 ｐｄｅ10 저해제로서의그의 용도 - Google Patents

헤테로방향족 퀴놀린 화합물 및 ｐｄｅ10 저해제로서의그의 용도 Download PDF

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KR100896380B1
KR100896380B1 KR1020077015460A KR20077015460A KR100896380B1 KR 100896380 B1 KR100896380 B1 KR 100896380B1 KR 1020077015460 A KR1020077015460 A KR 1020077015460A KR 20077015460 A KR20077015460 A KR 20077015460A KR 100896380 B1 KR100896380 B1 KR 100896380B1
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크리스토퍼 존 헬랄
데니스 제이 후버
존 마이클 훔프리
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 효과적인 포스포다이에스터라제(PDE) 억제제로 작용하는 헤테로방향족 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 PDE10의 선택적 억제제인 상기 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조를 위한 중간체; 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물; 및 특정 중추 신경계(CNS) 또는 다른 장애의 치료 방법에 있어 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

헤테로방향족 퀴놀린 화합물 및 ＰＤＥ10 저해제로서의 그의 용도{HETEROAROMATIC QUINOLINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS}
본 발명은 효과적인 포스포다이에스터라제(PDE) 억제제로 작용하는 헤테로방향족 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 PDE10의 선택적 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조를 위한 중간체; 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물; 및 특정 중추 신경계(CNS) 또는 다른 장애의 치료 방법에 있어 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경퇴행성 및 정신병적 장애, 예를 들면, 정신병, 및 증상으로서 인지력 결핍을 포함하는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
포스포다이에스터라제(PDE)는 뉴클레오타이드 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)가 그 각각의 뉴클레오타이드 모노포스페이트로 가수분해되는 반응에 수반되는 세포내 효소의 한 부류이다. 사이클릭 뉴클레오타이드 cAMP 및 cGMP는 각각 아데닐릴 및 구아닐릴 사이클라제에 의해 합성되며, 여러 세포 경로에서 2차 메신저로서 작용한다.
cAMP 및 cGMP는 특히 중추신경계의 뉴런에서 세포내 과정들의 거대한 배열을 조절하는 세포내 2차 메신저로 작용한다. 뉴런에서, 상기 배열은 cAMP 및 cGMP-의존성 키나제의 활성화, 및 시냅스 전달의 민감한 조절 및 뉴런 분화와 생존에 수반되는 단백질의 후속 포스포릴화를 포함한다. 사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달의 복잡성은 cAMP 및 cGMP의 합성 및 분해에 수반되는 효소의 분자 다양성으로 나타난다. 적어도 10개 부류의 아데닐릴 사이클라제, 2개의 구아닐릴 사이클라제 및 11개의 포스포다이에스터라제가 존재한다. 또한, 상이한 유형의 뉴런들이 상기 부류 각각의 여러 아이소자임을 발현하는 것으로 알려져 있으며, 주어진 뉴런내에서 상이한 아이소자임에 대한 기능의 구분화 및 특이성에 대한 우수한 증거가 존재한다.
사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달을 조절하는 주 메카니즘은 포스포다이에스터라제-촉진된 사이클릭 뉴클레오타이드 이화작용에 의한 것이다. 21개의 상이한 유전자들에 의해 암호화되는 11개의 알려진 부류의 PDE가 존재한다. 각각의 유전자는 전형적으로 아이소자임 다양성에 더 기여하는 다수의 접합 변이체를 제공한다. PDE 부류는 사이클릭 뉴클레오타이드 기질 특이성, 조절 메카니즘(들) 및 억제제에 대한 민감도를 기준으로 기능적으로 구분된다. 또한, PDE는 중추신경계를 포함하여 유기체 전체에 걸쳐 차별적으로 발현된다. 이러한 별개의 효소 활성 및 편재화의 결과로, 상이한 PDE들의 아이소자임이 별개의 생리학적 기능을 수행할 수 있다. 또한, 별개의 PDE 부류 또는 아이소자임을 선택적으로 억제할 수 있는 화합물은 특정한 치료 효과, 보다 적은 부작용, 또는 둘 다를 제공할 수 있다.
PDE10은 1차 아미노산 서열 및 명백한 효소 활성을 기초로 하는 독특한 부류 로 확인된다. EST 데이터베이스의 상동성 검색 결과 PDE 중 PED10 부류의 제 1 구성원으로 마우스 PED10A가 확인되었다[Fujishige et al., J. Biol. Chem., 274:18438-18445, 1999; Loughney, K. et al., Gene, 234:109-117, 1999]. 뮤린 동족체도 또한 클로닝되었으며[Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:7071-7076, 1999], 래트와 인간 유전자 둘 다의 N-말단 접합 변이체가 확인되었다[Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 261:551-557, 1999; Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem., 266:1118-1127, 1999]. 종들간에 고도의 상동성이 존재한다. 마우스 PDE10A1은 cAMP 및 cGMP를 둘 다 각각 AMP 및 GMP로 가수분해시키는 779개 아미노산 단백질이다. cAMP에 대한 PED10의 친화도(Km = 0.05 μM)는 cGMP에 대한 친화도(Km = 3 μM)보다 높다. 그러나, cAMP에 비해 cGMP에 대해 대략 5배 더 높은 Vmax에 의해 PED10이 독특한 cAMP-억제된 cGMP아제인 것으로 시사되었다[Fujishige et al., J. Biol. Chem., 274:18438-18445, 1999].
폴리펩타이드들 중 PDE10 부류는 이미 동정된 PDE 부류에 비해 보다 낮은 정도의 서열 상동성을 나타내며, 다른 PDE 부류에 특이적인 것으로 알려진 특정 억제제에 둔감한 것으로 밝혀졌다(본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 6,350,603 호).
PDE10은 또한 다른 PDE 부류에 비해 유일하게 포유동물에 국한된다. PDE10에 대한 mRNA는 정소 및 뇌에서만 고도로 발현된다[Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem., 266:1118-1127, 1999; Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 96:7071-7076, 1999; Loughney, K. et al., Gene, 234:109-117, 1999]. 이러한 초 기 연구는 뇌 내에서 PDE10 발현이 선조체(미상핵 및 피각), 측좌핵 및 후각 결절에서 최고임을 지적하였다. 보다 최근에, 상세한 분석에 의해 설치류의 뇌에서 PDE10 mRNA[Seeger, T.F. et al., Abst. Soc. Neurosci., 26:345, 10, 2000] 및 PDE10 단백질[Menniti, F.S., Stick, C.A., Seeger, T.F., and Ryan, A.M., Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain, William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001]의 발현 패턴이 밝혀졌다.
폐쇄성 폐질환, 알레르기, 고혈압, 협심증, 울혈성 심부전, 우울증 및 발기 부전을 포함하여, PDE 억제제에 대한 다양한 치료 용도가 보고되었다(본원에 참고로 인용된 WO 01/41807 A2 호 참조).
PDE 관련된 cGMP 활성의 억제를 근거로 허혈성 심장 질환의 치료에 있어 선택된 벤즈이미다졸 및 관련된 헤테로사이클릭 화합물의 용도가 개시되었다(본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,693,652 호 참조).
미국 특허출원 공개 번호 제 2003/0032579 호는 선택적 PDE10 억제제 파라베린으로 특정 신경학적 및 정신병적 장애를 치료하는 방법을 개시하고 있다. 특히, 상기 방법은 정신분열증, 망상 장애 및 약물-유발성 정신병과 같은 정신병적 장애; 공황 및 강박 장애와 같은 불안 장애; 및 파킨슨병 및 헌팅톤병을 포함한 운동 장애에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적인 염에 관한 것이다:
Figure 112007049181510-pct00001
상기 식에서,
Z는 하기 라디칼이고:
Figure 112007049181510-pct00002
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 알킬티오, -NR3R3, -O-CF3, -S(O)n-R3, C(O)-NR3R3, 및 헤테로원자로 치환된 C1-C8 알킬(이때, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고, 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 및 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환 체로 더 치환될 수 있다)로 이루어진 군에서 선택되고;
R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
R2는 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 할로알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
HET1은 모노사이클릭 헤테로아릴 및 바이사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R4로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R4는 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬티오, 및 -OR8, -NR8R8 및 -SR8로 이루어진 군에서 선택된 치환체로 치환된 C1-C8 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R8은 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
HET2는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 이때 모노사이클릭 및 바 이사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R5로 치환되거나 치환되지 않으나, 단, HET2는 테트라졸은 아니고;
R5는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬티오, -NR7R7 및 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
B1 및 B2는 탄소 및 질소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된, HET1에서의 인접 원자이고;
결합 j는 Z와 B2 사이의 공유 결합이고;
결합 k는 HET1에서 B1과 B2 사이의 공유 결합이고;
X 및 X1은 각각 독립적으로 산소, 황, C(R2)2 및 NR2로 이루어진 군에서 선택되나, 단, X 또는 X1 중 적어도 하나는 탄소이고;
Y는 탄소 및 질소로 이루어진 군에서 선택되나, 단, Y가 탄소인 경우 Y는 R6으로 치환되고;
R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-C8 알킬, C2-C8 알케 닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬, -NR7R7, -O-CF3, -S(O)m-R7 및 C(O)-NR7R7, 헤테로원자로 치환된 C1-C8 알킬(이때, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고, 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 및 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환체로 더 치환될 수 있다)로 이루어진 군에서 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적인 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112007049181510-pct00003
상기 식에서,
Z는 하기 라디칼이고:
Figure 112007049181510-pct00004
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 알킬티오, -NR3R3, -O-CF3, -S(O)n-R3, C(O)-NR3R3, 및 헤테로원자로 치환된 C1-C8 알킬(이때, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고, 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 및 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환체로 더 치환될 수 있다)로 이루어진 군에서 선택되고;
R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
R2는 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 C2-C8 알케닐, C1-C8 할로알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
HET1은 모노사이클릭 헤테로아릴 및 바이사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R4로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R4는 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
HET2는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 이때 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 R5로 치환될 수 있고;
R5는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬티오, -NR7R7 및 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
B1 및 B2는 탄소 및 질소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된, HET1에서의 인접 원자이고;
결합 j는 Z와 B2 사이의 공유 결합이고;
결합 k는 HET1에서 B1과 B2 사이의 결합이고;
X 및 X1은 각각 독립적으로 산소, 황, C(R2)2 및 NR2로 이루어진 군에서 선택되나, 단, X 또는 X1 중 적어도 하나는 탄소이고;
Y는 탄소 및 질소로 이루어진 군에서 선택되나, 단, Y가 탄소인 경우 Y는 R6으로 치환되고;
R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C8 알킬, C1-C8 알킬티오, C1-C8 할로알킬, NR7R7, -O-CF3, -S(O)m-R7 및 C(O)-NR7R7, 헤테로원자로 치환된 C1-C8 알킬(이때, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고, 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 및 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환체로 더 치환될 수 있다)로 이루어진 군에서 선택되고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 한 태양에서, Y는 탄소 및 질소로 이루어진 군에서 선택되나, 단, 하나 이하의 Y가 질소이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, X1은 탄소이고 X는 산소이다.
본 발명의 또 다른 태양으로, Y는 모두 탄소이다(즉, 헤테로아릴은 퀴놀린이다).
본 발명은 또한 HET1이 5-원 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적인 염을 제공한다. 바람직하게, HET1은 피라졸, 아이소옥사졸, 트라이아졸, 옥사졸, 티아졸 및 이미다졸로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 HET2가 4-피리딜, 4-피리다진 및 아이소옥사졸로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 I의 HET2에 대한 다수의 고리 구성원을 제공하는 아속을 제공한다. 보다 바람직하게, HET2는 4-피리딜이다.
바람직한 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 1(a) 내지 1(k)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007049181510-pct00005
상기에서, j, k, Z, HET2 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
보다 바람직하게, 화학식 I의 화합물은 하기의 일반적인 구조를 갖는다:
Figure 112007049181510-pct00006
가장 바람직하게, 화학식 I의 화합물은 하기의 일반적인 구조를 갖는다:
Figure 112007049181510-pct00007
또 다른 태양에서, 상기 화학식 I의 화합물에 대해, HET1은 테트라졸이 아니다.
화학식 I의 화합물은 광학 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 구조를 가질 수 있다. 본 발명은 상기 화학식 I 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체, 및 그의 라세미 화합물 및 라세미 혼합물 및 다른 입체이성질체 혼합물을 포함한다.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로는 그의 산 부가 염 및 염기 염이 포함된다.
적당한 산 부가염은 무독성 염을 생성하는 산으로부터 생성된다. 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/다이하이드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 살리실레이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포네이트, 스타네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
적당한 염기 염은 무독성 염을 생성하는 염기로부터 생성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
산 및 염기의 반-염(hemisalt), 예를 들면, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염도 또한 생성될 수 있다.
적당한 염에 대한 개관은, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, 2002]을 참조하시오.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 다음 세 방법 중 하나 이상에 의해 제조할 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시키거나;
(ii) 화학식 I 화합물의 적당한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정 보호기를 제거하거나, 또는 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 적당한 사이클릭 전구체, 예를 들면, 락톤 또는 락탐을 개환시키거나; 또는
(iii) 화학식 I 화합물의 하나의 염을 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나 또는 적당한 이온 교환 컬럼에 의해 또 다른 염으로 전환시킨다.
세 반응은 모두 전형적으로 액상으로 수행한다. 생성된 염은 침전시키고 여과에 의해 수거할 수 있거나 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다. 생성된 염에서의 이온화도는 완전 이온화 내지 거의 비-이온화된 정도로 다를 수 있다.
본 발명의 화합물은 완전 무정형 내지 완전 결정성 범위의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 결여되어 있으며, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 성질을 나타낼 수 있는 상태를 말한다. 전형적으로, 상기 물질은 뚜렷한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 성질을 나타내긴 하지만 보다 공식적으로 액체로 기술된다. 가열시, 고체에서 액체 성질로의 변화가 일어나며, 이것은 상태의 변화, 전형적으로 2차 질서('유리 전이')를 특징으로 한다. 용어 "결정성"은 물질이 분자 수준에서 규칙적인 질서를 갖는 내부 구조를 가지며 한정된 피크하에 뚜렷한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체상을 말한다. 상기 물질은 충분히 가열시 또한 액체 성질을 나타내지만, 고체로부터 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차 질서('융점')를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 또한 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 착체를 기술하기 위해 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
유기 수화물에 대해 현재 허용되는 분류 체계는 분리 부위, 채널, 또는 금속 -이온 배위 수화물을 정의하는 것이다(문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K.R. Morris, Ed. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995] 참조). 분리 부위 수화물은 물 분자가 유기 분자 사이에 위치하여 서로 직접 접촉하여 분리되는 것을 말한다. 채널 수화물에서는, 물 분자가 격자 채널에 놓여 있어 다른 물 분자와 나란히 존재한다. 금속-이온 배위 수화물에서는, 물 분자가 금속 이온과 결합된다.
용매 또는 물이 단단하게 결합된 경우, 착체는 습도와 무관하게 명확한 화학량론을 갖는다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따라 달라질 것이다. 상기 경우에, 비-화학량론이 표준이 될 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 적당한 조건에 적용될 때 중간 상태(중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 중간 상태는 순수한 결정 상태와 순수한 액체 상태(용융물 또는 용액) 사이의 중간이다. 온도 변화 결과로 일어나는 중간형태는 "열방성(thermotropic)"으로 기술되며, 물 또는 또 다른 용매와 같은 제 2 성분의 첨가로부터 야기된 중간형태는 "유방성(lyotropic)"으로 기술된다. 유방성 중간상을 형성할 가능성을 갖는 화합물은 "양친매성(amphiphiclic)"으로 기술되며, 이온성(예를 들면, -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 비-이온성(예를 들면, -N-N+(CH3)3) 극성 헤드기(head group)를 갖는 분자로 이루어진다. 추가의 정보에 대 해서는 문헌 [Crystals and the Polarizing Microscope by N.H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition, Edward Arnold, 1970]을 참조하시오.
하기에서 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물, 다성분 착체 및 액정, 및 그의 염의 용매화물, 다성분 착체 및 액정에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 그의 모든 다형체 및 결정체를 포함하여 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 하기에서 정의하는 바와 같은 그의 전구약물 및 이성질체(광학적, 기하학적 및 호변이성 이성질체 포함), 및 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
언급한 바와 같이, 화학식 I 화합물의 소위 '전구약물'도 또한 본 발명의 범위에 속한다. 따라서, 자체로 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수도 있는 화학식 I 화합물의 특정 유도체는, 인체내에 또는 인체상에 투여시, 예를 들면, 가수분해적 분리에 의해 목적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 유도체를 '전구약물'로 칭한다. 전구약물의 용도에 대한 추가의 정보는 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987, Ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절 한 작용기를 당해 분야에 숙련된 자에게, 예를 들면, 문헌 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술된 바와 같은 '전구-잔기'로 알려진 특정 잔기로 치환시킴으로써 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 예로는 다음이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다:
(i) 화학식 I의 화합물이 카복실산 작용기(-COOH)를 함유하는 경우, 그의 에스터, 예를 들면, 화학식 I 화합물의 카복실산 잔기의 수소가 (C1-C8)알킬로 치환된 화합물;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 작용기(-0H)를 함유하는 경우, 그의 에테르, 예를 들면, 화학식 I 화합물의 알콜 작용기의 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 치환된 화합물; 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR, R≠H)를 함유하는 경우, 그의 아마이드, 예를 들면, 경우에 따라서, 화학식 I 화합물의 아미노 작용기의 하나 또는 두 개의 수소가 (C1-C10)알카노일로 치환된 화합물.
상기 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 치환기의 또 다른 예는 상기 언급한 참조문헌들에서 찾을 수 있다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 자체로 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로 작용할 수 있다.
화학식 I 화합물의 대사물, 즉, 약물 투여시 생체내에서 생성된 화합물도 본 발명의 범위에 또한 포함된다. 본 발명에 따른 대사물의 일부 예로는 다음이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다:
(i) 화학식 I의 화합물이 메틸기를 함유하는 경우, 그의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 → -CH2OH);
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콕시기를 함유하는 경우, 그의 하이드록시 유도체(-OR → -0H);
(iii) 화학식 I의 화합물이 3급 아미노기를 함유하는 경우, 그의 2급 아미노 유도체(-NR1R2 → -NHR1 또는 -NHR2);
(iv) 화학식 I의 화합물이 2급 아미노기를 함유하는 경우, 그의 1급 아미노 유도체(-NHR1 → -NH2);
(v) 화학식 I의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우, 그의 페놀 유도체(-Ph → -PhOH); 및
(vi) 화학식 I의 화합물이 아마이드기를 함유하는 경우, 그의 카복실산 유도체(-CONH2 → COOH);
(vii) 상기 화합물이 방향족 질소 원자 또는 3급 방향족 아민 작용기를 함유하는 경우, 그의 N-옥사이드 유도체.
3급 아민 작용기에 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 산소로 더 치환될 수 있다(즉, N-옥사이드).
하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 둘 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조적 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 거쳐 상호전환가능한 경우, 호변이성 이성질체현상("호변이성질체현상")이 일어날 수 있다. 상기 현상은, 예를 들면, 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서의 양자 호변이성질체현상, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질체현상의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물은 하나보다 많은 유형의 이성질체현상을 나타낼 수 있다.
하나보다 많은 유형의 이성질체현상을 나타내는 화합물을 포함하여 화학식 I 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태 및 그의 하나 이상의 혼합물들이 본 발명의 범위에 포함된다. 상대이온이 광학적으로 활성인 산부가염 또는 염기염, 예를 들면, d-락테이트 또는 l-라이신 또는 라세미체, 예를 들면, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌도 또한 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 통상의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리할 수 있다.
개개 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술로는 적당한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분해가 포함된다.
또는, 라세메이트(또는 라세메이트 전구체)는 적당한 광학적으로 활성인 화 합물, 예를 들면, 알콜, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염기 또는 산, 예를 들어, 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리할 수 있으며, 부분입체이성질체의 하나 또는 둘 다를 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50%, 전형적으로는 2 내지 20%의 아이소프로판올, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로는 0.1% 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로는 헵테인 또는 헥세인으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 이용하여 거울상이성질체가 증대된 형태로 수득될 수 있다. 용출물의 농축에 의해 증대된 혼합물이 수득된다.
임의의 라세메이트가 결정화될 때, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫 번째 유형은 두 거울상이성질체를 동몰량으로 함유하는 하나의 균질환 형태의 결정이 생성되는, 상기 언급된 라세미 화합물(순수 라세메이트)이다. 두 번째 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 두 형태의 결정이 동몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 복합체(conglomerate)이다.
라세미 혼합물에 존재하는 두 결정 형태는 모두 동일한 물리적 성질을 갖지만, 이들은 순수 라세메이트에 비해 상이한 물리적 성질을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리할 수 있 다(예를 들면, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E L Eliel and S.H. Wilen, Wiley, 1994] 참조).
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자번호를 갖지만 원자질량 또는 원자질량수가 자연에서 우세한 원자질량 또는 원자질량수와 다른 원자로 치환된, 모든 약학적으로 허용되는 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 혼입하기에 적당한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소, 예를 들면, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예를 들면, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예를 들면, 36Cl, 플루오르의 동위원소, 예를 들면, 18F, 요오드의 동위원소, 예를 들면, 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예를 들면, 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예를 들면, 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예를 들면, 32P, 및 황의 동위원소, 예를 들면, 35S가 포함된다.
화학식 I의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소를 혼입한 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C가 혼입의 용이성 및 용이한 검출 방법의 견지에서 상기 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉, 2H와 같은 원자량이 더 큰 동위원소로 치환하면 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯되는 특정한 치료 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또 는 감소된 필요 투여량을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예를 들면, 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환하는 것은 기질 수용체 수용능력을 조사하기 위한 양전자 사출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 본원에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물로는 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 용매화물, 예를 들면, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO가 포함된다.
본 발명의 특정 태양은 하기 실시예에 예시된 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 착체, 용매화물, 다형체, 입체이성질체, 대사물, 전구약물 및 그의 다른 유도체를 포함한다.
본 발명은 또한 PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 정신분열증, 망상 장애 및 약물-유발성 정신병과 같은 특정 정신병적 장애 및 질환; 공황 및 강박 장애와 같은 불안 장애; 및 파킨슨병 및 헌팅톤병을 포함한 운동 장애의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 정신분열증, 망상 장애 및 약물 유발성 정신병과 같은 특정 정신병적 장애 및 질환; 공황 및 강박 장애와 같은 불안 장애; 및 파 킨슨병 및 헌팅톤병을 포함한 운동 장애를 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 상기 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 정신병적 장애의 예로는 정신분열증, 예를 들면, 편집형, 혼란형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형 정신분열증; 정신분열형 장애; 분열정동 장애, 예를 들면, 망상형 또는 우울형 분열정동 장애; 망상 장애; 물질-유발성 정신병적 장애, 예를 들면, 알콜, 암페타민, 카나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드 또는 펜사이클리딘에 의해 유발된 정신병; 편집형 인격 장애; 및 분열형 인격 장애가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 운동 장애의 예로는 헌팅톤병, 및 도파민 작용물질 요법, 파킨슨병, 하지 불안 증후군 및 본태성 진전증과 관련된 운동실조로부터 선택된 장애가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 다른 장애는 강박 장애, 투렛 증후군 및 기타 틱 장애이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 포유동물에게 PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 불안 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 포유동물에게 불안 장애 또는 질환을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 불안 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 불안 장애의 예로는 공황 장애; 광장공포증; 특정 공포증; 사회 공포증; 강박 장애; 외상후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 범불안 장애가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 포유동물에게 약물 중독을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 약물 중독, 예를 들면, 알콜, 암페타민, 코카인 또는 아편제 중독을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에게 PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 약물 중독, 예를 들면, 알콜, 암페타민, 코카인 또는 아편제 중독을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약물 중독"은 약물에 대한 비정상적 욕구를 의미하며, 일반적으로 원하는 약물을 취하고자 하는 강박충동 및 격렬한 약물 갈구의 증상발현과 같은 동기 장애를 특징으로 한다.
본 발명은 또한 증상으로 주의력 및/또는 인지력의 결핍을 포함하는 장애를 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 주의력 및/또는 인지력의 결핍을 증상으로 포함하는 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 증상으로 주의력 및/또는 인지력의 결핍을 포함하는 장애 또는 질환을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서, "주의력 및/또는 인지력의 결핍을 증상으로 포함하는 장애"에서 "주의력 및/또는 인지력의 결핍"이란 어구는, 특정 개인에서, 동일한 일반 연령 집단내의 다른 개인에 비해, 하나 이상의 인지적 측면, 예를 들면, 기억, 지성 또는 학습 및 논리 능력에서 정상이하의 기능을 말한다. "주의력 및/또는 인지력의 결핍"은 또한 하나 이상의 인지적 측면에서, 예를 들면, 연령-관련 인지 저하에서 일어나는 바와 같이, 임의의 특정 개인 기능의 저하를 말한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는, 주의력 및/또는 인지력의 결핍을 증상으로 포함하는 장애의 예는 치매, 예를 들면, 알츠하이머병, 다경색 치매, 알콜성 치매 또는 다른 약물-관련 치매, 두개내 종양 또는 뇌의 외상과 관련된 치매, 헌팅톤병 또는 파킨슨병과 관련된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 건망증 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들면, 읽기 장애, 수학 장애 또는 쓰기 표현 장애; 주의력-결핍/과잉행동 장애; 및 연령-관련 인지 저하이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 기분 장애 또는 기분 삽화를 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 기분 장애 또는 기분 삽화를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에게 PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 기분 장애 또는 기분 삽화를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분 장애 및 기분 삽화의 예로는 경증, 중등도 또는 중증 유형의 주요 우울 삽화, 조증 또는 혼재성 기분 삽화, 경조증 기분 삽화; 비정형 특징을 갖는 우울 삽화; 우울 특징을 갖는 우울 삽화; 긴장형 특징을 갖는 우울 삽화; 분만후 징후를 갖는 기분 삽화; 발작후 우울; 주요 우울 장애; 기분부전 장애; 경증 우울 장애; 월경전 불쾌기분 장애; 정신분열증의 정신병후 우울 장애; 망상 장애 또는 정신분열증과 같은 정신병적 장애와 겹친 주요 우울 장애; 양극성 장애, 예를 들면, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애 및 순환성 장애가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 포유동물에게 신경퇴행성 장애 또는 질환을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 신경퇴행성 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에게 PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 신경퇴행성 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, "신경퇴행성 장애 또는 질환"은 중추 신경계의 뉴런의 기능장애 또는 소멸에 의해 유발된 장애 또는 질환을 말한다. 상기 장애 및 질환의 치료는, 상기 장애 또는 질환에서 위험한 상태의 뉴런의 기능장애 또는 소멸을 방지하고/하거나 손상되거나 건강한 뉴런의 기능을 위험 상태의 뉴런의 기능장애 또는 소멸에 의해 야기된 기능의 소실을 보상하는 방식으로 증대시키는 약제를 투여함으로써 촉진될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "향신경성 약제"는 상기 성질들의 일부 또는 전부를 갖는 물질 또는 약제를 말한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 장애 및 질환의 예로는 파킨슨병; 헌팅톤병; 치매, 예를 들면, 알츠하이머병, 다경색 치매, AIDS-관련 치매 및 전두측두형(Fronto temporal) 치매; 뇌의 외상과 관련된 신경퇴행; 뇌졸중과 관련된 신경퇴행, 뇌경색과 관련된 신경퇴행; 저혈당-유발성 신경퇴행; 간질 발작과 관련된 신경퇴행; 신경독소 중독과 관련된 신경퇴행; 및 다발-계통 위축증이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명의 한 태양에서, 신경퇴행성 장애 또는 질환은 인간을 포함한 포유동물에서 선조체 중엽 가시 뉴런(striatal medium spiny neuron)의 신경퇴행을 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 신경퇴행성 장애 또는 질환은 헌팅톤병이다.
본 발명은 또한 정신병적 장애, 망상 장애 및 약물 유발성 정신병; 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애, 신경퇴행성 장애, 비만 및 약물 중독을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 상기 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 정신병적 장애, 망상 장애 및 약물-유발성 정신병; 불안 장애, 운동 장애, 비만, 기분 장애 및 신경퇴행성 장애로부터 선택된 장애를 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 다음으로 이루어진 군에서 선택된 장애를 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 다음의 장애를 치료하는 방법을 제공한다: 치매, 알츠하이머병, 다경색 치매, 알콜성 치매 또는 다른 약물-관련 치매, 두개내 종양 또는 뇌의 외상과 관련된 치매, 헌팅톤병 또는 파킨슨병과 관련된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 건망증 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들면, 읽기 장애, 수학 장애 또는 쓰기 표현 장애; 주의력-결핍/과잉행동 장애; 연령-관련 인지 저하, 경증, 중등도 또는 중증 유형의 주요 우울 삽화; 조증 또는 혼재성 기분 삽화; 경조증 기분 삽화; 비정형 특징을 갖는 우울 삽화; 우울 특징을 갖는 우울 삽화; 긴장형 특징을 갖는 우울 삽화; 분만후 징후를 갖는 기분 삽화; 발작후 우울; 주요 우울 장애; 기분부전 장애; 경증 우울 장애; 월경전 불쾌기분 장애; 정신분열증의 정신병후 우울 장애; 망상 장애 또는 정신분열증을 포함하는 정신병적 장애와 겹친 주요 우울 장애; I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환성 장애를 포함한 양극성 장애; 파킨슨병; 헌팅톤병; 치매, 알츠하이머병, 다경색 치매, AIDS-관련 치매, 전두측두형 치매; 뇌의 외상과 관련된 신경퇴행; 뇌졸중과 관련된 신경퇴행; 뇌경색과 관련된 신경퇴행; 저혈당-유발성 신경퇴행; 간질 발작과 관련된 신경퇴행; 신경독소 중독과 관련된 신경퇴행; 다발-계통 위축증; 편집형, 혼란형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형 정신분열형 장애; 망상형 또는 우울형 분열정동 장애; 망상 장애; 물질-유발성 정신병적 장애, 알콜, 암페타민, 카나비스, 코카인, 환각제, 비만, 흡입제, 오피오이드 또는 펜사이클리딘에 의해 유발된 정신병; 편집형 인격 장애; 및 분열형 인격 장애.
본 발명은 또한 PDE10을 억제하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신병적 장애, 망상 장애 및 약물 유발성 정신병; 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애, 신경퇴행성 장애, 비만 및 약물 중독을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은, 달리 언급하지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 t-뷰틸이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은, 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 잔기를 포함하며, 이때 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 알케닐의 예로는 에테닐 및 프로페닐이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은, 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 잔기를 포함하며, 이때 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 알키닐기의 예로는 에티닐 및 2-프로피닐이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는, 달리 언급하지 않는 한, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용될 때, 산소 원자에 결합된 알킬기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬티오"는, 달리 언급하지 않는 한, 단 독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용될 때, 황 원자를 통해 결합된 임의의 상기 알킬기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서, 염소, 브롬, 플루오르 및 요오드를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은, 달리 언급하지 않는 한, 알킬기에 결합된 하나 이상의 할로기를 말한다. 할로알킬기의 예로는 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 다이플루오로메틸 및 플루오로메틸기가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은, 달리 언급하지 않는 한, 비-방향족 포화 사이클릭 알킬 잔기를 말하며, 이때 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은, 달리 언급하지 않는 한, 하나의 수소를 제거하여 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 인데닐 및 플루오레닐이 포함된다. "아릴"은 하나 이상의 고리가 방향족인 융합 고리 기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클로알킬" 등은 각각 바람작히게는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 사이클릭 기를 말한다. 본 발명의 헤테로사이클릭 기는 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 비-방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 피페라지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 퀴놀리지닐, 퀴누클리디닐, 1,4-다이옥사스피로[4.5]데실, 1,4-다이옥사스피로[4.4]노닐, 1,4-다이옥사스피로[4.3]옥틸 및 1,4-다이옥사스피로[4.2]헵틸이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(바람직하게는 산소, 황 및 질소), 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족기를 말한다. 기의 하나 이상의 고리가 방향족인, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 다중사이클릭 기는 "헤테로아릴" 기이다. 본 발명의 헤테로아릴기는 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 3급 질소를 함유하는 헤테로아릴기는 또한 산소로 더 치환될 수 있다(즉, N-옥사이드). 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트라이아지닐, 아이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 다이하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 다이하이드로아이소퀴놀릴, 테트라하이드로아이소퀴놀릴, 벤조퓨릴, 퓨로피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 아자인돌릴이다. 명확하게 하기 위해, 용어 헤테로아릴은 화학식 I에서 치환체 Z 에 헤테로아릴 구조(즉, Y를 함유하는 헤테로아릴 구조)를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하나 이상"의 치환체, 또는 "적어도 하나"의 치환체는 유용한 결합 부위의 수를 기준으로 가능한 1 내지 최대수의 치환체를 말한다.
달리 언급하지 않는 한, 탄화수소로부터 유도된 상기 기는 모두 약 1 내지 약 20개의 탄소원자(예를 들면, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C3-C20 사이클로알킬, 3 내지 20원 헤테로사이클로알킬; C6-C20 아릴, 5 내지 20원 헤테로아릴 등), 또는 1 내지 약 15개의 탄소원자(예를 들면, C1-C15 알킬, C2-C15 알케닐, C3-C15 사이클로알킬, 3 내지 15원 헤테로사이클로알킬, C6-C15 아릴, 5 내지 15원 헤테로아릴 등), 또는 1 내지 약 12개의 탄소원자, 또는 1 내지 약 8개의 탄소원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소원자를 가질 수 있다.
"신경독소 중독"은 신경독소에 의해 야기된 중독을 말한다. 신경독소는 신경 소멸 및 따라서 신경학적 손상을 야기할 수 있는 임의의 화학 물질이다. 신경독소의 예는 알콜로, 이것은 임신한 여성이 남용시 알콜 중독 및 신생아에서 태아 알콜 증후군으로 알려진 신경학적 손상을 야기할 수 있다. 신경독소의 다른 예로는 카인산, 도모산 및 아크로멜산; 특정 농약, 예를 들면, DDT; 특정 살충제, 예를 들면, 유기포스페이트; 휘발성 유기 용매, 예를 들면, 헥사카본(예, 톨루엔); 중금속(예, 납, 수은, 비소 및 인); 알루미늄; 무기로 사용되는 특정 화학물질, 예를 들면, 오렌지제(Agent Orange) 및 신경 가스; 및 신경독성 항종양제가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적 PDE10 억제제"는 PDE10 부류의 효소를 PDE 1 내지 9 부류 또는 PDE11 부류의 효소보다 더 크게 효과적으로 억제하는 물질, 예를 들면, 유기 분자를 말한다. 한 태양에서, 선택적 PDE10 억제제는 물질이 임의의 다른 PDE 효소 억제에 대해 갖는 Ki보다 PDE10의 억제에 대해 약 1/10 이하인 Ki를 갖는 물질, 예를 들면, 유기 분자이다. 즉, 상기 물질은 임의의 다른 PDE 효소에 필요한 농도보다 약 1/10 이하의 농도에서 PDE10 활성을 동일한 정도로 억제한다.
일반적으로, 물질이 약 10 μM 이하, 바람직하게는 약 0.l μM 이하의 Ki를 갖는 경우, 상기 물질은 PDE10을 효과적으로 억제하는 것으로 간주한다.
"선택적 PDE10 억제제"는, 예를 들면, PDE10 활성을 억제하는 물질의 능력을 다른 PDE 부류의 PDE 효소를 억제하는 그의 능력과 비교함으로써 확인할 수 있다. 예를 들면, 물질을 PDE10 활성 뿐 아니라, PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE2, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9 및 PDE11을 억 제하는 그의 능력에 대해 분석할 수 있다.
"장애를 치료하는 방법"에서와 같이, 용어 "치료하는"은 상기 용어가 적용되는 장애, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키거나 완화시키거나 또는 억제하는 것을 말한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어는 또한, 환자의 상태에 따라, 장애의 발병 또는 그와 관련된 임의의 증상을 방지하는 것을 포함하여, 장애를 예방하는 것 뿐 아니라, 장애 또는 그의 임의의 증상의 중증도를 발병전에 경감시키는 것도 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "치료하는"은 또한 장애의 재발을 예방하는 것을 말한다.
예를 들면, 본원에서 사용된 바와 같이, "정신분열증, 또는 정신분열형 또는 분열정동 장애를 치료하는"은 또한 상기 장애의 하나 이상의 증상(양성, 음성 및 다른 관련된 특징들)을 치료하는 것, 예를 들면, 망상 및/또는 그와 관련된 환각을 치료하는 것을 포함한다. 정신분열증 및 정신분열형 및 분열정동 장애의 증상의 다른 예로는 언어의 혼란, 정서적 둔마, 무논리증, 무쾌감증, 부적합한 정동, 불쾌한 기분(예를 들면, 우울, 불안 또는 분노의 형태로), 및 인지 기능장애의 일부 징후가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포유동물"은 인간, 개 및 고양이를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 "포유류" 강의 임의의 구성원을 말한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적당한 약학적 담체로는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 이렇게 제조된 약학 조성물은 이어서 다양한 투여형, 예를 들면, 정제, 분말, 로젠지, 액체 제제, 시럽, 주사액 등으로 용이하게 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물은 선택적으로 향료, 결합제, 부형제 등과 같은 추가의 성분들을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 경구, 구강, 비내, 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하), 경피(예를 들면, 패치) 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적당한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은, 예를 들면, 결합제(예를 들면, 전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들면, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산칼슘); 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글라이콜레이트); 또는 습윤제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는, 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 다른 적당한 비히클로 복원되기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 상기 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예를 들면, 아몬드 오일, 유성 에스터 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 솔브산)와 같은 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 특성화 기술 또는 주입을 이용하는 것을 포함하여, 주사에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제와 함께, 예를 들면, 앰플에 또는 다중-용량 용기에 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 이들은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액의 형태일 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 사용 전에, 적당한 비히클, 예를 들면, 멸균 발열물질-비함유 물로 복원되기 위한 분말 형태일 수 있다.
용액 제품이 필요한 경우, 상기 용액 제품은 단리된 혼입 착체를, 환자에게 경구 또는 비경구 투여하기 위해 필요한 농도의 용액을 생성하기에 충분한 양으로 물(또는 다른 수성 매질)에 용해시켜 제조할 수 있다. 화합물은 구강에서 활성 성분을 방출하도록 설계된 신속 분산 투여형(fddf)으로 제형화될 수 있다. 이들은 흔히 신속히 용해되는 젤라틴-계 기질을 사용하여 제형화된다. 상기 투여형은 공지되어 있으며 광범위한 약물을 전달하도록 사용될 수 있다. 대부분의 신속 분산 투여형은 담체 또는 구조-형성제로서 젤라틴을 사용한다. 전형적으로, 젤라틴은 투여형에 충분한 강도를 제공하여 포장에서 꺼냈을 때 파손을 방지하기 위해 사용되지만, 일단 입에 넣으면 젤라틴은 투여형의 즉각적 용해를 가능케 한다. 또는, 동일한 효과로 다양한 전분이 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드 와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는, 좌약 또는 정체 관장약과 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.
비내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 편리하게, 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적절한 추진제, 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스를 사용하여 가압 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이로서 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 가압 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로 제조)를 제형화할 수 있다.
평균적인 성인 인간에서 상기 언급된 질환(예를 들면, 편두통)을 치료하기 위한 에어로졸 제형은 바람직하게는 에어로졸의 각각의 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"가 약 20 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유하도록 배열된다. 에어로졸에 의한 전체적인 일일 용량은 약 100 내지 약 10 mg의 범위 이내이다. 투여는 하루에 수회, 예를 들면, 2, 3, 4 또는 8회, 예를 들면, 매회 1, 2 또는 3개 용량을 제공하도록 이루어질 수 있다.
상기 언급한 질환의 치료를 위해, 평균 성인 인간에게 경구, 비경구, 직장 또는 구강 투여하기 위한 본 발명 화합물의 제안된 일일 용량은, 예를 들면, 하루 에 1 내지 4회로, 투여될 수 있는 단위 용량 당 약 0.01 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 200 mg의 화학식 I의 활성 성분이다.
PDE10 및 다른 유전자 부류의 PDE에 의한 사이클릭 뉴클레오타이드 가수분해 억제를 위한 물질을 선별하기 위한 분석 방법이 유용하다. 분석에 사용되는 사이클릭 뉴클레오타이드 물질 농도는 상이한 효소에 대한 IC50 값의 비교를 가능케 하는 Km 농도의 1/3이다. PDE 활성은 전술한 바와 같은[Fawcett et al., 2000] 섬광 근접 측정법(SPA)-기본 방법을 이용하여 측정한다. PDE 억제제의 효과는 IC50이 Ki(1/3 Km의 농도에서 [3H]-표지된 것에 대해 3:1 비로 비표지된 cGMP 또는 cAMP)에 근접하도록, 다양한 물질 농도 및 저농도 물질의 존재하에서 고정된 양의 효소(PDE 1 내지 11)를 분석하여 측정한다. 최종 분석 부피는 분석용 완충액(50mM 트리스-HCl(pH 7.5), 8.3mM MgCl2, 1 mg/ml 소 혈청 알부민)을 사용하여 100 μl까지로 구성한다. 효소로 반응을 개시하고, 30 ℃에서 30 내지 60 분간 배양하여 30% 미만의 기질 전환율을 얻고 50 μl의 이트륨 실리케이트 SPA 비드(아머샴(Amersham))(PDE 9 및 11에 대한 각각의 3mM의 비표지된 사이클릭 뉴클레오타이드 함유)를 사용하여 종료시켰다. 플레이트를 재-밀봉하고 20 분간 진탕시킨 후, 비드를 어둠속에서 30 분간 가라앉힌 다음, 탑카운트(TopCount) 플레이트 판독기(패커드(Packard), 코네티컷주 메리든)에서 계수하였다. 방사능 단위를 억제하지 않은 대조군(100%)의 활성 백분율로 전환시키고, 억제제 농도에 대해 플로팅하고, "적합화 곡선(Fit Curve)" 마이크로소프트 엑셀 확장자를 이용하여 억제제 IC50 값을 수득할 수 있다.
상기 분석을 이용하여, 본 발명의 화합물은 약 10 μM 미만의 PDE10 활성을 억제하기 위한 IC50을 갖는 것으로 측정되었다.
본 발명은 또한 화학식 I 화합물의 제조에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 발명은, 하기 화학식 II의 화합물을 다이메톡시메틸-다이메틸 아민 및 하이드라진 또는 치환된 하이드라진(예를 들면, R20-NHNH2(R20은 알킬이다))과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112007049181510-pct00008
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 화합물을 다이메틸 옥살레이트 및 화학식 HET2-NHNH2의 하이드라진과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112007049181510-pct00009
본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물을 다이메톡시메틸-다이메틸 아민 및 하이드라진 또는 치환된 하이드라진과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112007049181510-pct00010
본 발명은 또한 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112007049181510-pct00011
Figure 112007049181510-pct00012
상기에서, Q는 하이드록실 또는 할라이드이다.
반응식 1은 본 발명 화합물의 피라졸 부류의 제조를 나타낸 것이다. 치환된 페놀을 2-메틸 클로로 퀴놀린으로 알킬화시켜 목적하는 에테르를 수득한다. 에스터를 가수분해하고 티오닐 클로라이드로 처리하여 목적하는 산 클로라이드를 수득한다. O,N-다이메틸 하이드록실 아민 하이드로클로라이드를 가하여 커플링을 위한 와인랩(Weinreb) 아마이드를 수득한다[Weinreb et al., Tet. Lett., 22(39), 3815, 1981]. 4-피콜린 및 LDA를 사용하여 음이온을 생성한 후 와인랩 아마이드를 가하여 케톤을 수득한다. 이어서, 상기 케톤을 환류 온도에서 다이메톡시메틸-다이메틸 아민으로 처리하여 엔아민온 중간체를 생성할 수 있다. 다양한 하이드라진으로 처리하여 피라졸 유사체를 수득한다. 다양한 비의 두 이성체를 수득한다. 이들 이성체는 결정화, 바이오티지(Biotage) MPLC, 예비 TLC 또는 예비 HPLC에 의해 분리한다. 상기 반응식은 다양한 출발 치환 페놀, 치환된 퀴놀린 및 치환된 하이드라진에 대해 일반적이다.
Figure 112007049181510-pct00013
또는, 치환된 피라졸 화합물은 NH 피라졸을 알킬화시켜 제조할 수 있다. 일단의 조건은 다이메틸 폼아마이드와 같은 용매중에서 친전자체로서 알킬 할라이드를 사용하면서 염기로서 탄산세슘을 사용하는 것이다. 일부의 반응은 가열이 필요하다.
Figure 112007049181510-pct00014
반응식 3에 도시된 바와 같이, 엔아민온 중간체로부터 다양한 헤테로사이클을 제조할 수 있다. 에탄올 및 나트륨 에톡사이드의 존재하에서 치환된 폼아마이드와 함께 가열하여 피리미딘을 제조할 수 있다. 엔아민온을 메탄올/아세트산 중에서 하이드록실 아민과 함께 가열하여 아이소옥사졸을 제조한다. 아이소옥자솔의 경우 하나의 이성체만이 생성된다. 아미노 피롤, 아미노 이미다졸 또는 아미노 트라이아졸과 함께 가열함으로써, 6-5 바이사이클릭 시스템이 생성될 수 있다.
Figure 112007049181510-pct00015
다양한 4-피리딜 헤테로사이클릭 치환체를 반응식 4에 따라 제조할 수 있다. 3,5-다이메틸 아이소옥사졸 및 메틸 피리다진과 같은 메틸 헤테로사이클을 리튬 다이아이소프로필 아마이드로 탈보호시키고 와인랩 아마이드[Weinreb et al., Tet Lett., 22(39), 3815, 1981]에 가하여 목적하는 케톤을 수득할 수 있다. 다이메톡시메틸-다이메틸 아민 및 하이드라진으로 차례로 처리하여 헤테로사이클릭 피라졸을 수득한다. 피리미딘 및 아이소옥사졸도 또한 반응식 3에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007049181510-pct00016
N-피리딜 피라졸은 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 페놀을 반응식 1에 도시된 바와 같이 알킬화시켜 출발 케톤을 제조한다. 케톤을 다이메톡시메틸-다이메틸 아민으로 처리한 후, 4-피리딜 하이드라진을 첨가하여[J. Med . Chem., 45(24), 5397, 2002] 목적 화합물을 수득한다. 4-피리딜에 대한 다른 헤테로사이클릭 치환체는 필요한 하이드라진을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112007049181510-pct00017
반응식 6에 도시된 바와 같이, 3-치환된-N-피리딜 피라졸은 문헌의 방법[J. Med. Chem., 47, 2180, 2004]에 의해 제조할 수 있다. 아세토페논(반응식 1에 따라 제조)을 나트륨 메톡사이드 및 다이메틸 옥살레이트로 처리하여 에스터 중간체를 수득한다. 4-피리딜 하이드라진을 첨가하여[J. Med. Chem., 45(24), 5397, 2002] 3-위치에 에스터를 갖는 피라졸을 수득한다. 상기 에스터는 가수분해 및 아민과의 커플링에 의해 아마이드로 전환시킬 수 있다. 아마이드는 알콜로의 환원 및 알킬화에 의해 에테르로 전환시킬 수 있다. 아마이드 생성 후 알데하이드로 환원 또는 전환시킨 다음 환원성 아민화에 의해 아민을 생성할 수 있다. 상기 전환반응은 모두 유기 화학 분야에 숙련된 자에 의해 수행될 수 있다.
Figure 112007049181510-pct00018
벤질 중간체는 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 잇다. 벤질 에테르를 다양한 용매 중에서 탄소상 팔라듐 또는 수산화 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매 상에서 수소 가스로 처리하여 제거할 수 있다. 이어서, 탄산칼륨과 함께 가열하면서 아세톤 중의 벤질 클로라이드를 사용하여 페놀을 알킬화시킬 수 있다. 또한, 미츠노부(Mitsunobu) 화학반응[Hughes, D.L., The Mitsunobu Reaction. Organic Reactions, Vol. 42, 335-656, New York, 1992]을 적용하여 페놀을 알콜과 커플링시킬 수 있다.
Figure 112007049181510-pct00019
많은 벤질 할라이드 또는 알콜이 상업적으로 시판하거나 또는 문헌에 공지되어 있다. 당해 분야에 숙련된 자에 의해 상기 중간체를 제조하는 일반적인 방법은 에스터, 산 또는 알데하이드를 환원시켜 알콜을 생성하는 것이다. 일반적인 한가지 절차는 벤질 부위를 이산화 셀레늄으로 산화시켜 알데하이드를 수득하고 이것을 연속하여 나트륨 보로하이드라이드로 환원시키는 것이다. 벤질 할라이드는 할로겐화에 의해 생성될 수 있다[Syn. Comm., 25(21), 3427-3434, 1995].
Figure 112007049181510-pct00020
트라이아졸 유사체는 많은 방법으로 제조할 수 있다. 한가지 방법이 반응식 9에 도시되어 있다. 하이드라지드를 다이메틸 폼아마이드 다이메틸 아세탈로 처리하여 중간체를 생성하고, 이것을 계속하여 열 및 아세트산을 가하면서 아민 또는 아닐린으로 처리하여 1,2,4 트라이아졸을 수득한다[Org. Lett., 6(17), 2969-2971, 2004]. 위치이성질체 트라이아졸은 출발 물질의 작용기를 상호교환하여 제조할 수 있다.
Figure 112007049181510-pct00021
다른 트라이아졸 이성질체는 반응식 10에 따라 카복시이미드로부터 출발하여 다이메틸 폼아마이드 다이메틸 아세탈로 처리한 후 방향족 하이드라진을 가하여 제조할 수 있다. 위치이성질체 트라이아졸은 출발 물질의 작용기를 상호교환하여 제조할 수 있다.
Figure 112007049181510-pct00022
전환 케톤 이성질체는 반응식 11에 따라 제조할 수 있다[Bunting et al., JACS, 110, 4008, 1988]. 출발 알데하이드를 포스포네이트와 커플링시켜 엔아민온을 수득한다. 엔아민온을 가수분해시켜 목적하는 케톤을 수득한다. 이어서, 케톤을 반응식 1, 2 및 3에 따라 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
Figure 112007049181510-pct00023
반응식 12는 4,5-다이아릴 옥사졸의 합성 방법을 나타낸 것이다. 예시된 경우에서는, 4-벤질옥시-벤즈알데하이드 및 4-메틸벤젠설핀산을 폼아마이드와 함께 가열하여, 나타낸 바와 같이 치환된 폼아마이드를 생성한다. 상기 전환은 문헌에 공지되어 있다[J. Med. Chem., 45, 1697, 2002]. POC13에 의해 매개된 반응에서 폼아마이드를 탈수시켜 토실메틸 아이소사이아네이트를 수득한다. 상기 부류의 화합물은 알데하이드 및 염기로 처리하여 옥사졸을 수득할 수 있다. 예시된 경우에서, 토실메틸아이소사이아네이트를 아이소니코틴알데하이드 및 탄산칼륨으로 처리한다. 상기 반응의 생성물은 옥사졸 고리의 4-위치에 4-벤질옥시페닐기 및 5-위치에 4-피리딜 치환체를 갖는 옥사졸이다. 이들 치환체는 절차의 1 내지 3 단계에 상이한 아릴-알데하이드를 사용함으로써 간단히 다른 아릴기로 치환될 수 있다. 벤질옥시기의 분리는 표준 접촉 수소화 방법에 의해 수행하며, 생성된 페놀은 DMF 중에서 알킬 할라이드, 예를 들면, 2-(클로로메틸)퀴놀린 및 플루오르화 세슘으로 처리하여 용이하게 알킬화시킨다. 페닐 및 피리딜 고리의 상대 위치가 전환될 수 있으므로 상기 방법은 예시된 경우로 제한되지 않으며, 상기 고리는 다양한 치환 패턴을 나타내는 다양한 아릴 기를 포함할 수 있다.
Figure 112007049181510-pct00024
반응식 13은 옥사졸 고리의 2-위치에 알킬기 치환체를 갖는 4,5-치환된 옥사졸의 제조 방법을 나타낸다. 예시된 경우에서, 1-(4-벤질옥시-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄온을 전통적인 방법에 따라 아세트산 중에서 브롬으로 처리하여 브롬화시킨다. 그 다음, 생성된 α-브로모케톤을 아세트산중에서 아세트산 암모늄 및 아세트산 나트륨으로 처리하여 특허 문헌(WO 9513067 호)에 개시된 바와 같이 메틸-치환된 옥사졸 고리를 수득한다. 메틸기는 다른 알킬기로 치환할 수 있다. 예를 들면, 암모늄 에타노에이트, 나트륨 에타노에이트 및 에타노산의 치환에 의해 에틸기 치환이 이루어진다. 벤질옥시기의 분리는 표준 접촉 수소화 방법에 의해 수행하며, 생성된 페놀은 전술한 바와 같이 알킬 할라이드로 처리하여 용이하게 알킬화시킨다. 상기 방법은 페닐 및 피리딜 고리의 상대 위치가 전환될 수 있으므로 예시된 경우로 제한되지 않으며, 상기 고리는 다양한 치환 패턴을 나타내는 다양한 아릴기를 포함할 수 있다.
Figure 112007049181510-pct00025
반응식 14의 단계 1은 이민 생성/헤테로사이클 생성 반응이다. R1이 알킬, 벤질 또는 알릴인 화학식 2A의 화합물을 톨루엔과 같은 용매중에서 4-피리딘 카복스알데하이드와 축합시키고 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 가열 환류시켜 약 40 시간동안 물을 제거한다. 톨루엔을 제거한 후, 조 이민을 1,2-다이메톡시에테인 및 메탄올의 용매 혼합물 중에서 토실메틸아이소사이아나이드, 및 탄산칼륨과 같은 염기와 혼합하고, 약 3 시간동안 가열 환류시켜 화합물(3A)를 수득한다.
반응식 14의 단계 2는 페놀 탈알킬화 반응이다. R1이 메틸인 경우, 탈알킬화는 약 20 내지 40 ℃에서 메틸렌 클로라이드와 같은 비-배위 용매중에서 삼브롬화 붕소(BBr3)를 사용하여 약 3 내지 48 시간동안, 바람직하게는 약 24 시간동안 수행하여 화합물(4A)를 수득할 수 있다. R2가 벤질인 경우, 탈알킬화는 약 75 ℃의 온도에서 아니솔을 사용하여 순수한 트라이플루오로아세트산 중에서 약 3 내지 48 시간동안, 바람직하게는 약 24 시간동안 수행하여 화합물(4A)를 수득할 수 있다. R1이 알릴인 경우, 약 20 내지 75 ℃의 온도 범위에서 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이클로로에테인, 메틸렌 클로라이드 또는 알칸올, 바람직하게는 1,2-다이클로로에테인과 같은 용매 중에서 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트의 다이클로로팔라듐 비스(트라이페닐포스핀), 바람직하게는 다이클로로팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)을 사용하여, n-뷰틸암모늄 포메이트와 같은 환원제를 사용하여 탈알킬화를 수행하여 화합물(4A)를 수득할 수 있다.
반응식 14의 단계 3은 페놀 알킬화 반응이다. 화합물(4A)를 약 20 내지 70 ℃, 바람직하게는 약 23 ℃의 온도에서, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에테 인, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리디논 또는 다이메틸설폭사이드, 바람직하게는 다이메틸설폭사이드 또는 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 용매 중에서, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 바람직하게는 탄산세슘 또는 수소화나트륨과 같은 염기로 약 3 내지 48 시간, 바람직하게는 약 24 시간동안 처리하여 화합물(1A)를 수득한다.
반응식 14의 단계 4는 이미다졸 탈양자화/친전자체 포착 반응이다. 화합물(3A)를 약 -78 내지 0 ℃의 온도, 바람직하게는 약 -20 ℃에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서, 리튬 다이아이소프로필 아마이드 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 바람직하게는 리튬 다이아이소프로필아마이드와 같은 염기로 약 5 내지 30 분, 바람직하게는 약 10 분동안 처리한 후 바람직한 친전자체 R3-I을 가하여 화합물(3B)를 수득한다.
반응식 14의 단계 5는 페놀 탈알킬화이며, 상기 단계 2에 대해 기술한 바와 동일한 방법을 사용하여 화합물(4B)를 수득한다.
반응식 14의 단계 6은 페놀 알킬화이며, 상기 단계 3에 대해 기술한 바와 동일한 방법을 사용하여 화합물(1B)를 수득한다.
Figure 112007049181510-pct00026
반응식 15의 단계 1은 아민을 아실화시켜 아마이드를 생성하는 반응이다. R1이 메틸, 벤질 또는 알릴일 수 있는 화합물(2A)를, 약 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 30 ℃의 온도에서, 물/메틸렌 클로라이드, 물/에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 에틸 아세테이트와 같은 용매 시스템 중에서, 수산화나트륨, 탄산 칼륨 또는 나트륨, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민, 바람직하게는 다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 트라이-n-프로필포스폰산 무수물 또는 다이사이클로헥실 카보다이이미드, 바람직하게는 트라이-n-프로필포스폰산 무수물과 같은 커플링 시약의 존재하에, 산 클로라이드 또는 카복실산으로 처리하여 화합물(5A)를 수득한다.
단계 2는 염소화시켜 이미노클로라이드를 생성한 다음 아민과 반응시켜 아미딘을 생성하고 이어서 산으로 처리하여 이미다졸을 생성하는 반응으로 이루어진다. 화합물(5A)를 약 120 ℃의 온도에서 약 4 시간동안 PCl5/POCl3와 같은 염소화제로 처리한다. 염소화제는 진공하에 제거하고, 아이소프로판올과 같은 용매중 과량의 1,1-다이에톡시-2-에틸아민을 가하고 혼합물을 약 23 ℃에서 약 5 내지 24 시간동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 진한 염산 및 아이소프로판올을 가하고 혼합물을 약 24 시간동안 약 90 ℃로 가열하여 화합물(6A)를 수득한다.
반응식 15의 단계 3은 페놀 탈알킬화이다. R1이 메틸인 경우, 탈알킬화는 약 20 내지 40 ℃에서 메틸렌 클로라이드와 같은 비-배위 용매중에서 삼브롬화 붕소(BBr3)를 사용하여 약 3 내지 48 시간동안, 바람직하게는 약 24 시간동안 수행하여 화합물(7A)를 수득할 수 있다. R2가 벤질인 경우, 탈알킬화는 약 75 ℃의 온도에서 아니솔을 사용하여 순수한 트라이플루오로아세트산 중에서 약 3 내지 48 시간동안, 바람직하게는 약 24 시간동안 수행하여 화합물(4A)를 수득할 수 있다. R1이 알릴인 경우, 약 20 내지 75 ℃의 온도 범위에서 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이클로로에테인, 메틸렌 클로라이드 또는 알칸올, 바람직하게는 1,2-다이클로로에테인과 같은 용매 중에서 팔라듐 촉매, 예를 들면, 다이클로로팔라듐 비스(트라이페닐포스핀) 또는 팔라듐 아세테이트, 바람직하게는 다이클로로팔라듐 비스(트라이페닐포스핀)을 사용하여, n-뷰틸암모늄 포메이트와 같은 환원제를 사용하여 탈알킬화를 수행하여 화합물(7A)를 수득할 수 있다.
반응식 15의 단계 4는 페놀 알킬화이다. 화합물(7A)를 약 20 내지 70 ℃, 바람직하게는 약 23 ℃의 온도에서, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에테인, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리디논 또는 다이메 틸설폭사이드, 바람직하게는 다이메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 바람직하게는 탄산세슘과 같은 염기로 약 3 내지 48 시간, 바람직하게는 약 24 시간동안 처리하여 화합물(1C)를 수득한다.
Figure 112007049181510-pct00027
퀴놀릴 벤즈알데하이드를 환류 피페리딘의 존재하에 케톤과 커플링시켜 목적하는 올레핀을 수득할 수 있다. 하이드라진으로 처리하여 NH-피라졸을 수득한다. 이것을 수소화 나트륨, 및 메틸 요오다이드와 같은 친전자체로 처리하여 더 작업하여 치환된 피라졸을 수득할 수 있다.
Figure 112007049181510-pct00028
반응식 17에 도시된 바와 같이, 알킨 및 요오다이드를 소나가시라(Sonagashira) 커플링에 의해 커플링시키고 메틸 에테르를 다이클로메테인 중에서 삼브롬화 붕소로 탈보호시킬 수 있다. 페놀을 전술한 방법에 따라 2-클로로메틸퀴놀린으로 알킬화시켜 끝에서 두 번째 중간체를 수득한다. 70 내지 190 ℃, 바람직하게는 약 150 ℃에서 밀봉된 관에서 24 내지 72 시간동안 트라이메틸 실릴 아지드로 처리하여 목적하는 트라이아졸을 수득한다.
Figure 112007049181510-pct00029
일반 실험
유기 용액은 달리 언급하지 않는 한 황산 마그네슘 또는 나트륨을 사용하여 건조시켰다. 실온은 RT로 약칭한다. HPLC-MS 시스템 1은 다이오드 배열 및 질량 검출기가 장착된 휴렛-패커드(Hewlett-Packard) 1100 HPLC 시스템을 사용하여, 조르박스 보너스(Zorbax-Bonus)-RP(등록상표) 4.6 x 150 mm 컬럼, 1.0 ml/분, 용매 A로 MeCN, 용매 B로 0.1% 수성 폼산, 10 분에 걸친 1:9 A:B에서 95:5 A:B로의 선형 구배로 이루어진다. HPLC 시스템 2는 15 분에 걸쳐 3:7 A:B에서 95:5 A:B로의 선형 구배를 이용한다. RP-HPLC에 의한 정제가 언급된 경우, X-테라(X-Terra, 등록상표) 50 x 50 mm 컬럼이 장착된 시마즈(Shimadzu) 예비 HPLC 기기, 용매 A로 0.1% 트라이플루오로아세트산("산성 조건") 또는 0.1% 농축 수산화 암모늄("염기성 조 건")을 함유하는 아세토나이트릴, 용매 B로 0.1% 트라이플루오로아세트산("산성 조건") 또는 0.1% 농축 수산화 암모늄("염기성 조건")을 함유하는 물, 10 분에 걸친 25 내지 85% A:B의 선형 구배를 이용하였다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 그러나, 본원에 상세히 기술하고 청구의 범위에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 하기 실시예의 세부사항에 의해 제한되지 않음을 주지해야 한다.
실험 절차
제조예 1
4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 메틸 에스터
아세톤(47 ml, 0.2M)중 2-클로로메틸 퀴놀린(2 g, 9.3 밀리몰)의 용액에 4-하이드록시 벤조산 메틸 에스터(1.42 g, 1.0 당량) 및 탄산칼륨(3.86 g, 3 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 N2 대기하에 16 시간동안 가열하고, 주위 온도로 냉각하고, 1N 수산화나트륨(50 ml)/에틸 아세테이트(100 ml)에 부었다. 층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 40M 컬럼상에서 5 내지 30% 에틸 아세테이트/헥세인 구배를 이용하여 바이오티지 MPLC를 실행하여 표제 화합물을 백색 고체(1.66 g, 61%)로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00030
제조예 2
4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산
테트라하이드로퓨란(8.5 ml) 및 메탄올(3 ml) 중 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 메틸 에스터(500 mg, 1.7 밀리몰)의 용액에 1N NaOH(3.4 ml, 2 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 50 ml의 염수를 가하고 1N HCl로 pH를 3으로 조정하여 백색 침전물을 수득하고 이것을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(463 mg, 98%)로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00031
제조예 3
N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드
N2 하에서 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산(25.98 g, 93 밀리몰)의 용액에 250 ml의 티오닐 클로라이드를 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 교반하고 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 산 클로라이드를 테트라하이드로퓨란(450 ml)에 용해시키고 트라이에틸아민(50 ml, 4 당량)을 서서히 가하였다. O,N-다이메틸 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(27 g, 3 당량)를 가하고 반응을 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전증발기 상에 놓아 용매를 제거하고, 1N NaOH와 메틸렌 클로라이드에 분배하고, 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔상에서 30 내지 70% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출시켜 여과하여 표제 화합물을 갈색 오일(26.26 g, 87%)로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00032
제조예 4
2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온
0 ℃에서 N2 하에 테트라하이드로퓨란중 리튬 다이아이소프로필 아마이드의 용액(1.0M)에 4-피콜린(7.55 ml, 5 당량)을 적가하였다. 30 분후에, 음이온을 -78 ℃로 냉각하였다. 별도의 환저 플라스크에서 N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드(5.0, 15.5 밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(77 ml, 0.2M)에 용해시키고, N2 하에서 -78 ℃로 냉각하였다. 1.2 당량의 4-피콜린 음이온을 아마이드 용액에 적가하였다. 45 분후에, 1 당량의 4-피콜린 음이온을 더 가하였다. 추가로 30 분후에, 아세트산(40 ml)을 적가하고 반응물을 주위 온도로 서서히 가온시켰다. 고체 생성물(아세테이트 염)을 여과하고 포화 중탄산나트륨 및 다이클로로메테인에 분배하였다. 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체(4.41 g, 80%)로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00033
제조예 5
3-다이메틸아미노-2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온
2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온(4.0 g, 11.3 밀리몰)에 다이메톡시메틸-다이메틸 아민(10 ml)을 가하고 반응 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 농축하여 정량적 수율의 표제 화합물을 수득하고, 이것을 다음 단계에 그대로 사용하였다. LC/MS: RT = 1.4 분, MS:(M+H m/z = 410.2).
실시예 1
2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
메탄올중 3-다이메틸아미노-2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온(9.57 g, 27 밀리몰)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(3.33 g, 40.5 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 물 및 에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 뜨거운 에탄올/에틸아세테이트(10 ml/g)로부터 재결정화시켜 8.34 g의 표제 화합물(82%)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00034
실시예 2
2-[4-(2-메틸-4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
에탄올(20 ml)중 2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린(1.72 g)의 용액에 메틸 하이드라진(3.5 ml, 1.5 당량) 및 농축 황산(0.1 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 포화 중탄산나트륨에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 예비 HPLC 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(부 이성질체)을 백색 고체(0.30 g, 17%)로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00035
실시예 3
2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
에탄올(20 ml)중 2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린(1.72 g)의 용액에 메틸 하이드라진(3.5 ml, 1.5 당량) 및 농축 황산(0.1 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 포화 중탄산나트륨에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 예비 HPLC 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(주 이성질체)을 투명 오일(0.97 g, 56%)로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00036
실시예 4
2-[4-(2-에틸-4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
에틸 하이드라진을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00037
실시예 5
2-[4-(1-에틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
에틸 하이드라진을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00038
실시예 6
다이메틸-(2-{4-피리딘-4-일-3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-에틸)-아민
(2-하이드라진-에틸)-다이메틸-아민을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00039
실시예 7
다이메틸-(2-{4-피리딘-4-일-5-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-에틸)-아민
(2-하이드라진-에틸)-다이메틸-아민을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00040
실시예 8
2-{4-[피리딘-4-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린
(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-하이드라진을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 461.2).
실시예 9
2-{4-[피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린
다이메틸 폼아마이드(140 ml)중 2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸)-퀴놀린(26.5 g)의 용액에 1,1,1-트라이플루오로-2-요오도-에테인(21 ml, 2.0 당량) 및 탄산세슘(68.3 g, 3 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 5% 메탄올/70% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20.85 g을 8:1 위치이성질체 혼합물로 수득하였다. 키랄팩 AD 컬럼 상에서 430 ml/분의 유량으로 아세토나이트릴/메탄올(98:2)로 용출시켜 예비 HPLC에 의해 순수한 표제 화합물을 유리 염기(13.4 g)로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00041
실시예 10
1-{4-피리딘-4-일-3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-2-올
1-하이드라지노-프로판-2-올을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00042
실시예 11
1-{4-피리딘-4-일-5-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-2-올
1-하이드라지노-프로판-2-올을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00043
실시예 12
2-[4-(2-아이소프로필-4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
아이소프로필 하이드라진을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00044
실시예 13
2-[4-(4-피리딘-4-일-아이소옥사졸-5-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온(200 mg, 0.56 밀리몰)을 다이메톡시메틸-다이메틸 아민(1 ml) 중에서 1 시간동안 가열 환류시키고 농축하였다. 조 생성물을 메탄올/물(3:1, 4 ml)에 용해시키고, 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(43 mg, 1.1 당량)를 가하였다. 1 시간후에, 아세트산(0.016 ml)을 가하고 반응물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 주위 온도로 냉각하여 포화 중탄산나트륨에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 25S 컬럼 상에서 헥세인중 3% 메탄올/1% 수산화암모늄/50% 에틸 아세테이트로 용출시켜 바이오티지 MPLC를 실행하여 표제 화합물을 갈색 고체(94 mg, 45%)로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00045
실시예 14
2-[4-(5-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온(200 mg)을 다이메톡시메틸-다이메틸 아민(1 ml) 중에서 1 시간동안 가열 환류시키고 농축하였다. 조 반응 혼합물을 에탄올(3 ml)에 용해시키고 폼아미딘 하이드로클로라이드(90 mg, 2 당량)를 가하였다. 별도의 플라스크에서, 나트륨(40 mg)을 에탄올(3 ml)에 가하고 10 분간 교반하였다. 나트륨 에톡사이드 용액을 반응 혼합물에 가하고 1 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 25S 컬럼상에서 40 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출시켜 바이오티지 MPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(83 mg, 38%)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00046
실시예 15
2-[4-(2-메틸-5-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
아세트아미딘 하이드로클로라이드를 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(5-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00047
실시예 16
2-[4-(2-메틸-6-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
에탄올(3 ml)중 3-다이메틸아미노-2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온(229 mg, 0.56 밀리몰)의 용액에 피페리딘(2 당량) 및 5-메틸-2H-피라졸-3-일아민(108 mg, 2 당량)을 가하고 반응 혼합물을 3 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 생성물을 에탄올 및 헥세인으로 세척하여 표제 화합물(96 mg, 39%)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00048
실시예 17
2-[4-(2-메틸-6-피리딘-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
5-메틸-2H-[1,2,4]-트라이아졸-3-일아민을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(2-메틸-6-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00049
제조예 6
2-피리다진-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온
4-피콜린을 4-메틸 피리다진으로 대체하는 것을 제외하고 2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00050
제조예 7
3-다이메틸아미노-2-피리다진-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온
2-피리다진-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 3-다이메틸아미노-2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: RT = 1.8 분, MS:(M+H m/z = 411.2).
실시예 18
2-[4-(4-피리다진-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
3-다이메틸아미노-2-피리다진-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00051
실시예 19
2-[4-(1-메틸-4-피리다진-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
3-다이메틸아미노-2-피리다진-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00052
실시예 20
2-[4-(2-메틸-4-피리다진-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
3-다이메틸아미노-2-피리다진-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00053
실시예 21
2-[4-(4-피리미딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따르고 필요한 화학적 치환을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC/MS: RT = 1.8 분, MS:(M+H m/z = 380.2).
실시예 22
2-[4-(4-피리다진-3-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따르고 필요한 화학적 치환을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. LC/MS: RT = 1.7 분, MS:(M+H m/z = 380.2).
제조예 8
2-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온
4-피콜린 대신 3,5-다이메틸 아이소옥사졸로 대체하는 것을 제외하고 2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: RT = 2.3 분, MS:(M+H m/z = 359.2).
제조예 9
3-다이메틸아미노-2-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온
2-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 3-다이메틸아미노-2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: RT = 2.1 분, MS:(M+H m/z = 414.2).
실시예 23
2-{4-[4-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-2H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린
3-다이메틸아미노-2-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00054
실시예 24
2-{4-[2-메틸-4-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-2H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린
3-다이메틸아미노-2-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00055
실시예 25
2-{4-[1-메틸-4-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린
3-다이메틸아미노-2-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00056
실시예 26
2-{4-[2-메틸-5-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-피리미딘-4-일]-페녹시메틸}-퀴놀린
아세트아미딘 하이드로클로라이드 및 3-다이메틸아미노-2-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(5-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00057
제조예 10
1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온
아세톤(47 ml) 중 2-클로로메틸 퀴놀린(2.5 g, 14 밀리몰)의 용액에 4-하이드록시 아세토페논(1.92 g, 1.0 당량) 및 탄산칼륨(2.5 g, 2 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기하에 60 ℃에서 16 시간동안 가열하고, 주위 온도로 냉각하고 1N 수산화나트륨(50 ml)/에틸 아세테이트(100 ml)에 부었다. 층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 40M 컬럼상에서 5 내지 40% 에틸 아세테이트/헥세인 구배를 이용하여 바이오티지 MPLC를 실행하여 표제 화합물을 백색 고체(2.75 g, 71%)로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00058
제조예 11
3-다이메틸아미노-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온
1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온(1.0 g, 3.61 밀리몰)을 다이메톡시메틸-다이메틸 아민(5 ml) 중에서 교반하고 18 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 갈색 침전물이 생성되었다. 상기 침전물을 여과시키고 에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(840 mg, 71%)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00059
실시예 27
2-[4-(2-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
에탄올(0.7 ml) 중 3-다이메틸아미노-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-프로펜온(46 mg)의 용액에 물(0.7 ml), 아세트산(0.05 ml) 및 4-피리딜 하이드라진(25 mg, 1 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 3 시간동안 가열하고 실온으로 냉각하고 1N NaOH에 붓고 클로로폼으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 25S 컬럼상에서 20 내지 80% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출시켜 바이오티지 MPLC를 실행하여 표제 화합물을 갈색 고체(31 mg, 61%)로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00060
실시예 28
2-[4-(3-메틸-5-피리딘-4-일[1,2,4]트라이아졸-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
아세토나이트릴(30 ml)중 아이소니코틴산 하이드라지드(1.04 g, 1.12 당량)의 용액에 N,N-다이메틸아세트아마이드 다이메틸 아세탈(1.1 당량)을 가하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 농축하였다. 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐아민(1.70 g)을 아세트산(30 ml)과 함께 가하고 반응 혼합물을 3 시간동안 가열 환류시키고 주위 온도로 냉각하였다. 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 농축하고 콤비플래시(combiflash) MPLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(56%)로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00061
제조예 12
4-벤질옥시-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드
4-벤질옥시 벤조산을 대체하는 것을 제외하고 N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 왁스상 고체로 수득하였다. MS:(M+H m/z = 272.3).
제조예 13
1-(4-벤질옥시-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄온
4-벤질옥시-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드를 대체하는 것을 제외하고 2-피리 딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 304.2).
제조예 14
4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-피리딘
1-(4-벤질옥시-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 342.2).
제조예 15
4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페놀
파르 병에서 에탄올(50 ml)/에틸 아세테이트(50 ml)중 4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-피리딘(1.28 g)의 용액에 수산화 팔라듐(500 mg)을 가하였다. 파르 병을 진탕기 상에서 6 시간동안 40 psi로 충전하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 메탄올(1 내지 7%)/클로로폼으로 용출시켜 MPLC 바이오티지 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(860 mg, 91%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 9.53(s, 1H), 8.39(d, J=5.8 Hz, 2H), 7.15(m, 4H), 6.72(d, J=8.7 Hz, 1H), 3.84(s, 3H); MS:(M+H m/z = 252.2).
실시예 29
2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴녹살린
다이옥산(2 ml)중 4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페놀(50 mg)의 용액에 트라이페닐포스핀(84 mg), 퀴녹살린-2-일-메탄올(48 mg) 및 다이-t-뷰틸-아자-다이카복실레이트(73 mg)를 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. MPLC 바이오티지 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(54 mg, 67%)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00062
실시예 30
7-클로로-2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린 염화 수소
4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페놀 및 7-클로로-2-클로로메틸-퀴놀린을 대체하는 것을 제외하고 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 메틸 에스터의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00063
실시예 31
6-플루오로-2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린 염화 수소
2-클로로메틸-6-플루오로-퀴놀린을 대체하는 것을 제외하고 7-클로로-2-[4- (1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린 염화 수소의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00064
제조예 16
3-플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 퀴놀린-2-일메틸 에스터
3-플루오로-4-하이드록시-벤조산을 대체하는 것을 제외하고 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 메틸 에스터의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 439.0).
제조예 17
3-플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산
3-플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 퀴놀린-2-일메틸 에스터를 대체하는 것을 제외하고 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 298.2).
제조예 18
3-플루오로-N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드
3-플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산을 대체하는 것을 제외하고 N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 341.2).
제조예 19
1-[3-플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-2-피리딘-4-일-에탄온
3-플루오로-N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드를 대체하는 것을 제외하고 2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 373.1).
실시예 32
2-[2-플루오로-4-(4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
1-[3-플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-2-피리딘-4-일-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸)-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00065
실시예 33
2-[2-플루오로-4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
1-[3-플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-2-피리딘-4-일-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸)-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00066
제조예 20
2,3-다이플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 퀴놀린-2-일 메틸 에스터
2,3-다이플루오로-4-하이드록시-벤조산을 대체하는 것을 제외하고 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 메틸 에스터의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 457.1).
제조예 21
2,3-다이플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산
2,3-다이플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 퀴놀린-2-일 메틸 에스터를 대체하는 것을 제외하고 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 316.1).
제조예 22
2,3-다이플루오로-N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드
2,3-다이플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산을 대체하는 것을 제외하고 N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 359.1).
제조예 23
1-[2,3-다이플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-2-피리딘-4-일-에탄온
2,3-다이플루오로-N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드를 대체하는 것을 제외하고 2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 391.1).
실시예 34
2-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
1-[2,3-다이플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-2-피리딘-4-일-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00067
제조예 24
2-플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 퀴놀린-2-일 메틸 에스터
2-플루오로-4-하이드록시-벤조산을 대체하는 것을 제외하고 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 메틸 에스터의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 439.0).
제조예 25
2-플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산
2-플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 퀴놀린-2-일 메틸 에스터를 대체하는 것을 제외하고 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산의 제조 절차에 따라 표제 화합 물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 298.2).
제조예 26
2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드
2-플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산을 대체하는 것을 제외하고 N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 341.2).
제조예 27
1-{2-플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐}-2-피리딘-4-일-에탄온
2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드를 대체하는 것을 제외하고 2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 373.0).
실시예 35
2-[3-플루오로-4-(4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
1-{2-플루오로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐}-2-피리딘-4-일-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00068
제조예 28
4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈알데하이드
4-하이드록시-벤즈알데하이드를 대체하는 것을 제외하고 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 메틸 에스터의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 264.2).
제조예 29
1-피리딘-4-일-2-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온
2-프로판올(50 ml)중 4-피리딘 카복스알데하이드(10.8 g)의 용액에 아닐린(9.3 g)을 가하였다. 15 분후에, 페닐-피리딘-4-일메틸렌-아민 생성물(68%)을 여과하고 조 물질을 사용하였다. 에탄올중 이민의 용액(35 ml)에 다이페닐 포스파이트(13.1 ml)를 가하고 1 시간동안 교반하였다. 에틸 에테르(200 ml)를 가하고 (페닐아미노-피리딘-4-일-메틸-포스폰산 다이페닐 에스터(5.06 g)를 여과하였다. THF(25 ml) 중 포스폰산 에스터(0.98 g)를 N2 하에 -40 ℃에서 교반하였다. KOH/메탄올(0.146 g/10%)의 용액에 이어, 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈알데하이드(0.62 g)를 가하였다. 조 반응 혼합물을 1 시간동안 주위 온도로 가온시키고 농축하였다. 조 생성물을 아세토나이트릴(1 ml)/1 ml 농축 HCl 중에서 1 시간동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 급냉시키고, 클로로폼으로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. MPLC 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 355.1).
실시예 36
2-[4-(5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
1-피리딘-4-일-2-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온(168 mg)을 다이에톡시메틸-다이메틸 아민(1 ml) 중에서 2 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 메탄올(1 ml)에 용해시키고 하이드라진 하이드레이트(0.023 ml)를 가하고 반응 혼합물을 65 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 콤비플래시 MPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90%)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00069
실시예 37
2-[4-(1-메틸-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
메틸 하이드라진을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물 및 2-[4-(1-메틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00070
실시예 38
2-[4-(1-메틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
메틸 하이드라진을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(5-피리딘-4-일-1H-피라졸- 4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물 및 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00071
실시예 39
2-메틸-1-{4-피리딘-4-일-3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-2-올
1-하이드라지노-2-메틸-프로판-2-올을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00072
실시예 40
2-메틸-1-{4-피리딘-4-일-5-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-2-올
1-하이드라지노-2-메틸-프로판-2-올을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00073
실시예 41
(R)-1-{4-피리딘-4-일-3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-2-올
(R)-1-하이드라지노-프로판-2-올을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00074
실시예 42
(S)-1-{4-피리딘-4-일-3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-2-올
(S)-1-하이드라지노-프로판-2-올을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00075
실시예 43
2-[4-(1-아이소프로필-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
다이메틸 폼아마이드(2 ml) 중 2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린(0.075 g)의 용액에 탄산세슘(0.098 g) 및 2-요오도 프로페인(0.030 ml)을 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 72 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 2% 메탄올/1% 포화 수산화암모늄/67% 에틸 아세테이트/30% 헥세인으로 용출시켜 예비 TLC로 정제하여 표제 화합물(60 mg)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00076
실시예 44
2-[4-(1-아이소뷰틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
1-요오도-2-메틸-프로페인을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(1-아이소프로필-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00077
실시예 45
2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-[1,8]나프티리딘
다이옥산(1.5 ml)중 4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페놀(72 mg)의 용액에 트라이페닐 포스핀(121 mg), [1,8]나프티리딘-2-일-메탄올(69 mg) 및 다 이-t-뷰틸-다이아자카복살레이트(106 mg)를 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 15% 메탄올/70% 에틸 아세테이트/15% 헥세인으로 용출시켜 예비 TLC로 정제하여 표제 화합물(9.8 mg)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00078
제조예 30
4-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-벤조산 메틸 에스터
0 ℃에서 N2 대기하에 THF(16 ml) 중 4-[트라이페닐-포스파닐)-메틸]-벤조산 메틸 에스터(1.87 g)의 용액에 수소화나트륨(165 mg(60%))을 가하였다. 30 분후에, 퀴놀린-2-카브알데하이드(0.50 g)를 가하고 반응물을 주위 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 급냉시키고 클로로폼으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하여 조 알켄을 수득하였다. 조 생성물을 파르 진탕기 상에서 10 PSI의 H2 하에 촉매로서 수산화팔라듐(200 mg)과 함께 에탄올(15 ml) 중에 넣었다. 40 분 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 10 내지 20% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출시켜 바이오티지 MPLC 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 292.1).
제조예 31
4-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-벤조산
THF(11 ml)/메탄올(3 ml) 중 4-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-벤조산 메틸 에스터(680 mg)의 용액에 1N 수산화나트륨 용액(4.67 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 4 시간동안 교반하고 pH를 3으로 조정하였다. 백색 고체를 여과하여 표제 화합물(550 mg, 86%)을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 278.1).
제조예 32
N-메톡시-N-메틸-4-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-벤즈아마이드
다이옥산(5 ml)/아세토나이트릴(5 ml) 중 4-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-벤조산(530 mg)의 용액에 트라이에틸아민(0.60 ml) 및 0,N-다이메틸-하이드록실아민 염화 수소(240 mg)를 가하였다. 72 시간후에, 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고 클로로폼으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 20 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시켜 바이오티지 MPLC 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(516 mg, 88%)을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 321.1).
제조예 33
2-피리딘-4-일-1-[4-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-페닐]-에탄온
N-메톡시-N-메틸-4-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-벤즈아마이드를 대체하는 것을 제외하고 2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 353.1).
실시예 46
2-{2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페닐]-에틸}-퀴놀린
2-피리딘-4-일-1-[4-(2-퀴놀린-2-일-에틸)-페닐]-에탄온(53 mg)에 3 ml의 다이에톡시메틸-다이메틸-아민을 가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 가열하였다. 3 시간후에, 반응 혼합물을 농축하고, 메탄올(3 ml) 및 하이드라진(0.02 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 가열하고 농축하였다. 클로로폼 중의 1 내지 3% 메탄올/0.5% 포화 수산화암모늄으로 용출시켜 바이오티지 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00079
실시예 47
2-{2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페닐]-에틸}-퀴놀린
메틸 하이드라진을 대체하는 것을 제외하고 2-{2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페닐]-에틸}-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00080
제조예 34
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온
2-클로로-4-메틸 피리딘을 대체하는 것을 제외하고 2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 389.0).
실시예 48
2-{4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린
2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 2-{2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페닐]-에틸}-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00081
실시예 49
2-{4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린
메틸 하이드라진 및 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 2-{2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페닐]-에틸}-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00082
실시예 50
2-{4-[1-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린
다이옥산(1.2 ml) 중 2-{4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린(100 mg)의 용액에 메틸 보록신(0.066 ml), 팔라듐 테트라키스(41 mg) 및 2N 탄산나트륨 용액(0.234 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 8 시간동안 가열하고 1N NaOH에 붓고 클로로폼으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 헥세인 중의 3% 메탄올/0.5% 포화 수산화암모늄/80% 에틸 아세테이트를 사용하여 예비 TLC를 실행하여 유리 염기 물질을 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 교반하고 2 당량의 석신산을 가하여 백색 침전물을 수득하고, 이것을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 석시네이트 염(20 mg)으로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00083
실시예 51
다이메틸-(4-{1-메틸-3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-1H-피라졸-4-일}-피리딘-2-일)-아민
다이메틸 폼아마이드(1 ml) 중 2-{4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린(100 mg)의 용액에 다이에탄올아민(0.035 ml)을 가하고 반응 혼합물을 130 ℃에서 72 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 에테르로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 60% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출시켜 예비 TLC에 의해 표제 화합물을 유리 염기로 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트중에서 교반하고 1 당량의 석신산을 가하였다. 18 시간후에, 백색 침전물을 여과시켜 석시네이트 염(24 mg)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00084
제조예 35
3-다이메틸아미노-1-피리딘-4-일-프로펜온
1-피리딘-4-일-에탄온(1.62 g)에 N,N-다이메틸폼아마이드 다이에틸아세탈(10 ml)을 가하고 반응 혼합물을 120 ℃에서 2 시간동안 가열하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 177.0).
제조예 36
4-[2-(4-벤질옥시-페닐-2H-피라졸-3-일]-피리딘
메탄올(10 ml)중 3-다이메틸아미노-1-피리딘-4-일-프로펜온(590 mg)의 용액에 아세트산(0.5 ml) 및 (4-벤질옥시-페닐)-하이드라진 염화 수소(836 mg)를 가하고 반응 혼합물을 6 시간동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 콤비플래시 MPLC로 정제하여 표제 화합물(795 mg)을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 328.1).
제조예 37
4-(5-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-페놀
에틸 아세테이트(15 ml)/에탄올(15 ml)중 4-[2-(4-벤질옥시-페닐-2H-피라졸-3-일]-피리딘(610 mg)의 용액에 수산화 팔라듐(20%, 343 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 45 psi의 H2 가스하에 파르 진탕기상에 18 시간동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 크로마토트론(2 mm 실리카, 5% 메탄올/클로로폼)으로 정제하여 표제 화합물(259 mg)을 수득하였다. MS:(M+H m/z=238.1).
실시예 52
2-[4-(5-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
아세톤중 4-(5-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-페놀(82 mg)의 용액에 탄산칼륨(153 mg) 및 2-클로로메틸-퀴놀린(95 mg)을 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 콤비플래시 MPLC로 정제하여 표제 화합물(91 mg)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00085
실시예 53
2-[4-(3-메틸-5-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
(1,1-다이메톡시-에틸)-다이메틸-아민을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(5-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00086
제조예 38
3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 메틸 에스터
3-클로로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 대체하는 것을 제외하고 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 메틸 에스터의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 328.0).
제조예 39
3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산
3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 메틸 에스터를 대체하는 것을 제외하고 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 314.0).
제조예 40
3-클로로-N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드
3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산을 대체하는 것을 제외하고 N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일-에틸)-벤즈아마이드의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. (M+H m/z = 356.9).
제조예 41
1-[3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-2-피리딘-4-일-에탄온
3-클로로-N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드를 대체하는 것을 제외하고 2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. (M+H m/z = 373.0).
실시예 54
2-[2-클로로-4-(4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
1-[3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-2-피리딘-4-일-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 2-{2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페닐]-에틸}-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00087
실시예 55
2-[2-클로로-4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
메틸 하이드라진 및 1-[3-클로로-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-2-피리딘-4-일-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 2-{2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페닐]-에틸}-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00088
제조예 42
4-(4-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페놀
POCl3(3 ml)중 4-메톡시-N-피리딘-4-일-벤즈아마이드(75 mg)의 용액에 PCl5(68 mg)를 가하고 반응 혼합물을 5 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 다이메틸 폼아마이드(2 ml)에 용해시키고 폼산 하이드라지드(5 당량, 100 mg)를 가하고 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 아이소프로판올(3 ml)로 희석하고 0.25 ml의 농축 HCl을 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간동안 교반하고, 1N NaOH로 급냉시키고, 다이클르로메테인으로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드(2 ml)에 용해시키고 삼브롬화 붕소(0.63 ml, 1.0M 헥세인)를 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH로 급냉시키고 pH를 9로 조정하고 다이클로로메테인으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 0 내지 20% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 바이오티지 MPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(32 mg, 55%)을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 239.2).
실시예 56
2-[4-(4-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
7 ml 테플론(Teflon) 마개를 갖는 병에서 다이메틸 폼아마이드(1 ml)중 4-(4-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-페놀(44 mg)의 용액에 탄산세슘(185 mg) 및 2-클로로메틸-퀴놀린(37 mg)을 가하고 반응 혼합물을 진탕기 플레이트 상에서 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물(45 mg)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00089
제조예 43
[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-하이드라진
0 ℃에서 30 ml 농축 HCl 중 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐아민(1.73 g)의 용액에 아질산나트륨(531 mg)을 가하였다. 3 시간후에, 염화주석(3.95 g)을 20 ml의 농축 HCl에 용해시키고 서서히 적가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 건조시켜 표제 화합물을 HCl 염(3.94 g)으로 수득하였다. MS:(M+H m/z = 266.3).
실시예 57
2-[4-(5-피리딘-4-일-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
아이소니코틴아마이드(4.15 g)를 35 ml의 N,N-다이메틸폼아마이드 다이에틸 아세탈 중에서 3 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 농축하여 5.02 g의 N-다이메틸아미노메틸렌-아이소니코틴아마이드를 수득하였다. 메탄올(30 ml) 및 아세트산(2.5 ml) 중 [4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-하이드라진(3.16 g)의 용액에 N-다이메틸아미노메틸렌-아이소니코틴아마이드(1.10 g)를 가하고 반응 혼합물을 72 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(514 mg)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00090
제조예 44
[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-하이드라진
4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐아민을 대체하는 것을 제외하고 [4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-하이드라진의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 266.2).
실시예 58
2-[4-(3-메틸-5-피리딘-4-일-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
N,N-다이메틸아세트아마이드 다이메틸 아세탈을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(5-피리딘-4-일-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00091
제조예 45
4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드
다이메틸 폼아마이드(20 ml)중 2-클로로메틸-퀴놀린(1.57 g) 및 4-하이드록시-벤즈아마이드(995 mg)의 용액에 탄산세슘(7.3 g)을 가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로폼으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물(909 mg)을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 279.3).
실시예 59
2-[4-(2-피리딘-4-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드 및 피리딘-4-일-하이드라진을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(5-피리딘-4-일-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00092
실시예 60
2-[4-(5-메틸-2-피리딘-4-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드, 피리딘-4-일-하이드라진 및 N,N-다이메틸아세트아마이드 다이메틸 아세탈을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(5-피리딘-4-일-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00093
제조예 46
4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘
1-(4-벤질옥시-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄온(1.58 g)의 용액에 톨루엔(26 ml) 및 1.6 g의 다이에톡시메틸-다이메틸-아민을 가하고 반응 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 메탄올(26 ml) 및 하이드라진(0.64 g)에 용해시키고 반응 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 5% 메탄올/클로로폼/0.5% 수산화암모늄으로 용출시키면서 바이오티지 MPLC로 정제하여 표제 화합물(0.89 g)을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 328.1).
제조예 47
4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리딘
다이메틸 폼아마이드(7 ml) 중 4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘(0.42 g)의 용액에 탄산세슘(0.65 g) 및 1,1,1-트라이플루오로-2-요오도-에테인(0.29 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 24 시간동안 가열하고 물에 붓고 다이클로메테인으로 3회 추출하였다. 5% 메탄올/0.5% 수산화암모늄/70% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출시키면서 바이오티지 MPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 410.0).
제조예 48
4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페놀
4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리딘을 대체하는 것을 제외하고 4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페놀의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 320.1).
실시예 61
2-{4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴녹살린
다이옥산(2 ml)중 4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페놀(79 mg) 및 퀴녹살린-2-일-메탄올(50 mg)의 용액에 트라이페닐포스핀(105 mg) 및 다이-t-뷰틸다이아자카복살레이트(92 mg)를 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 가열하였다. 18 시간후에, 반응 혼합물을 1N NaOH에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 2% 메탄올/0.5% 수산화암모늄/60% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출시켜 MPLC 바이오티지로 정제하여 표제 화합물(54 mg)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00094
실시예 62
8-메톡시-2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페놀 및 (8-메톡시-퀴놀린-2-일)-메탄올을 대체하는 것을 제외하고 2-{4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴녹살린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00095
실시예 63
2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
2-클로로메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(4-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00096
실시예 64
2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴나졸린
2-클로로메틸-퀴나졸린을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(4-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00097
제조예 49
4-벤질옥시-2-플루오로-벤조산 벤질 에스터
2 당량의 벤질 브로마이드 및 2-플루오로-4-하이드록시-벤조산을 대체하는 것을 제외하고 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산 메틸 에스터의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 337.2).
제조예 50
4-벤질옥시-2-플루오로-벤조산
4-벤질옥시-2-플루오로-벤조산 벤질 에스터를 대체하는 것을 제외하고 4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤조산의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 247.1).
제조예 51
4-벤질옥시-2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드
4-벤질옥시-2-플루오로-벤조산을 대체하는 것을 제외하고 N-메톡시-N-메틸-4-(퀴놀린-2-일메톡시)-벤즈아마이드의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 290.2).
제조예 52
1-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄온
4-벤질옥시-2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드를 대체하는 것을 제외하고 2-피리딘-4-일-1-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-에탄온의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 322.1).
제조예 53
4-[3-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-피리딘
1-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-피리딘의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 360.1).
제조예 54
3-플루오로-4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페놀
4-[3-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-피리딘을 대체하는 것을 제외하고 4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페놀의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 270.1).
실시예 65
2-[3-플루오로-4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
다이메틸폼아마이드(10 ml)중 3-플루오로-4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페놀(450 mg)의 용액에 탄산세슘(2 g) 및 2-클로로 메틸 퀴놀린(481 mg)을 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 2% 메탄올/0.5% 수산화암모늄/70% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출시켜 바이오티지 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트 중에서 교반하고, 1.1 당량의 석신산을 가하였다. 백색 침전물을 여과하고 건조하여 표제 화합물을 석시네이트 염(280 mg)으로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00098
제조예 55
4-[3-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘
1-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 2-[4-(4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 346.3).
제조예 56
4-[3-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리딘
4-[3-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘을 대체하는 것을 제외하고 2-(4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸)-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 428.4).
제조예 57
3-플루오로-4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페놀
4-[3-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일]-피리딘(900 mg)에 트라이플루오로아세트산(5.25 ml) 및 아니솔(1.15 ml)을 가하고 반응 혼합물을 18 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH로 급냉시키고 테트라하이드로퓨란으로 3회 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 5% 메탄올/1% 수산화암모늄/에틸 아세테이트로 용출시켜 바이오티지 MPLC로 정제하여 표제 화합물(552 mg)을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 338.2).
실시예 66
2-{3-플루오로-4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린
3-플루오로-4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페놀 및 용매로서 아세톤을 대체하는 것을 제외하고 2-[3-플루오로-4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페놀시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00099
실시예 67
2-{3-플루오로-4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴녹살린
3-플루오로-4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페놀, 2-클로로메틸-퀴녹살린 및 용매로서 아세톤을 대체하는 것을 제외하고 2-[3-플루오로-4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페놀시메틸]-퀴놀린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00100
실시예 68
4-클로로-2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일]-페놀 및 (4-클로로-퀴놀린-2-일)-메탄올을 대체하는 것을 제외하고 2-{4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페놀시메틸}-퀴녹살린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00101
실시예 69
4-메톡시-2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린
메탄올(4 ml)중 4-클로로-2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹 시메틸]-퀴놀린(125 mg)의 용액에 펜안트롤린(78 mg), 탄산세슘(143 mg) 및 요오드화 구리(5 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 165 ℃에서 마이크로파 반응기에서 50W의 전력하에 20 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 5% 메탄올/1% 수산화암모늄/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 MPLC 바이오티지 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(74 mg)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00102
실시예 70
다이메틸-{2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린-4-일}-아민
테트라하이드로퓨란(4 ml)중 4-클로로-2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린(135 mg)의 용액에 다이메틸아민(메탄올중 2N, 0.32 ml), 플루오르화 세슘(5 mg), 다이아이소프로필 에틸 아민(62 mg) 및 요오드화 테트라뷰틸 암모늄(12 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 180 ℃에서 마이크로파 반응기에서 100W의 전력하에 40 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 5% 메탄올/1% 수산화암모늄/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 MPLC 바이오티지 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(36 mg)을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00103
제조예 58
N-메톡시-N-메틸-4-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-벤즈아마이드
4-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-벤조산을 대체하는 것을 제외하고 4-벤질옥시-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 352.1).
제조예 59
2-피리딘-4-일-1-(4-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-에탄온
N-메톡시-N-메틸-4-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-벤즈아마이드를 대체하는 것을 제외하고 1-(4-벤질옥시-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄온의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 384.1).
제조예 60
4-[1-메틸-3-(4-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘
2-피리딘-4-일-1-(4-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-에탄온을 대체하는 것을 제외하고 4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-피리딘의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 422.2).
제조예 61
[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페닐]-메탄올
THF(16.2 ml) 중 4-[1-메틸-3-(4-트라이아이소프로필실라닐옥시메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘(1.75 g)의 용액에 TBAF(THF중 1.0M, 5.2 ml)를 가하고 반응 혼합물을 불활성 대기하에 주위 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고 클로로폼으로 3회 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 2% 메탄올/0.5% 포화 수산화암모늄/50% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출시켜 MPLC 바이오티지 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(920 mg, 84%)을 수득하였다. MS:(M+H m/z = 266.1).
실시예 71
2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-벤질옥시]-퀴놀린 다이석신산
[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페닐]-메탄올 및 퀴놀린-2-올을 대체하는 것을 제외하고 2-{4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴녹살린의 제조 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00104
제조예 62
N-((4-(벤질옥시)페닐)(토실)메틸)폼아마이드
4-메틸벤젠설핀산(3.1 g, 19.9 밀리몰), 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드(4.2 g, 19.9 밀리몰) 및 폼아마이드(4.5 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 20 시간동안 가열하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고 실온에서 1 시간동안 교반을 계속하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 3.81 g(49%)의 백색 고체를 수득하였다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
제조예 63
1-((4-(벤질옥시)페닐)아이소사이아노메틸설포닐)-4-메틸벤젠
0 ℃에서 43 ml의 DME(다이메톡시 에테인)중 N-((4-(벤질옥시)페닐)(토실)메틸)폼아마이드(3.2 g, 8.1 밀리몰)의 용액에 POCl3(2.27 ml)를 가한 후 트라이에틸아민(5.6 ml)을 적가하였다. 이어서, 생성된 용액을 0 ℃에서 3 시간동안 교반하고 마지막으로 냉각수에 부었다. 침전물을 수거하고 건조하여 3.3 g의 연황색 고체를 수득하였다. MS m/z: 378[M+1]+.
제조예 64
4-(4-(4-(벤질옥시)페닐)옥사졸-5-일)피리딘
메탄올(96 ml) 및 DME(30 ml)중 1-((4-(벤질옥시)페닐)아이소사이아노메틸설포닐)-4-메틸벤젠(4.3 g, 11.4 밀리몰), 아이소니코틴알데하이드(1.34 g, 12.5 밀리몰) 및 K2CO3(3.15 g, 22.8 밀리몰)의 혼합물을 5 시간동안 가열 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(2:1 헥세인/EtOAc)로 정제하여 2.29 g(84%)의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 5.12(s, 2H), 7.03(d, 2H), 7.46(m, 6H), 7.56(d, 2H), 7.61(d, 2H), 8.02(s, 1H), 8.58(d, 2H). MS m/z: 329[M+1]+.
제조예 65
4-(5-(피리딘-4-일)옥사졸-4-일)페놀
4-(4-(4-(벤질옥시)페닐)옥사졸-5-일)피리딘(300 g, 0.91 밀리몰)의 용액에 메탄올(8 ml) 중 20% Pd(OH)2/C(30 mg) 및 암모늄 포메이트(115 mg, 1.83 밀리몰)를 가하였다. 용액을 60 ℃에서 20 분간 가열하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고 여액을 농축하여 208 mg(96%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 6.92(m, 2H), 7.46(m, 2H), 7.57(d, 2H), 8.02(s, 1H), 8.58(m, 2H). MS m/z: 239[M+1]+.
실시예 72
2-((4-(5-(피리딘-4-일)옥사졸-4-일)페녹시)메틸)퀴놀린
1 ml 무수 DMF중 화합물 4-(5-(피리딘-4-일)옥사졸-4-일)페놀(90 mg, 0.38 밀리몰)의 용액에 CsF(115 mg, 0.76 밀리몰)를 가하였다. 0.5 시간동안 교반한 후, 2-(클로로메틸)퀴놀린(67 mg, 0.38 밀리몰)을 가하고 반응물을 80 ℃에서 48 시간동안 가열하였다. 진공하에 DMF를 제거하고, 잔사를 PTLC(1:2 헥세인/EtOAc) 로 정제하여 29 mg(20%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00105
제조예 66
1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-브로모-2-(피리딘-4-일)에탄온
아세트산중 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(피리딘-4-일)에탄온(1.39 g, 4.58 밀리몰)의 용액에 아세트산(3 ml)중 브롬(0.72 g, 4.58 밀리몰)의 용액을 가하였다. 2 시간동안 교반한 후, 고체를 여과하여 수거하고 아세트산으로 세척하여 1.67 g(96%)의 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO)δ: 5.21(s, 1H), 7.15(d, 2H), 7.42(m, 3H), 7.87(m, 1H), 8.06(d, 2H), 8.77(m, 1H). MS m/z: 382[M+1]+.
제조예 67
4-(4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)피리딘
아세트산(10 ml)중 나트륨 아세테이트(323 mg, 2.38 밀리몰) 및 암모늄 아세테이트(304 mg, 3.95 밀리몰)의 혼합물에 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-브로모-2-(피리딘-4-일)에탄온(302 mg, 0.79 밀리몰)을 가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 48 시간동안 환류시켰다. 진공하에 용매를 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 건조하고 진공하에 농축하여 오일을 수득하고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(1:3 EtOAc/n-헥세인)로 정제하 여 111 mg(41%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 2.58(s, 3H), 5.15(s, 2H), 7.01(d, 2H), 7.39(m, 7H), 7.56(d, 2H), 8.57(d, 2H). MS m/z: 343[M+1]+.
제조예 68
4-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)옥사졸-4-일)페놀
4-(4-(4-(벤질옥시)페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)피리딘을 50 ℃에서 메탄올 중에서 암모늄 포메이트 및 Pd(OH)2의 존재하여 1 시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고 여액을 농축하였다. 생성된 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 69 mg(86%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다. MS m/z: 253.
실시예 73
2-((4-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)옥사졸-4-일)페녹시)메틸)퀴놀린
2.5 ml 무수 DMF 중 4-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)옥사졸-4-일)페놀(21 mg, 0.083 밀리몰)의 용액에 Cs2CO3(54 mg, 0.17 밀리몰)를 가하였다. 0.5 시간동안 교반한 후, 2-(클로로메틸)퀴놀린(17.8 mg, 0.100 밀리몰)을 가하고 혼합물을 85 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. 진공하에 DMF를 제거한 후, 잔사를 PTLC(1:2 헥세인/EtOAc)로 정제하여 13 mg(40%)의 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00106
제조예 69
4-(4-((퀴놀린-2-일)메톡시)페닐)-3-(피리딘-4-일)뷰트-3-엔-2-온
톨루엔(50 ml)중 4-((퀴놀린-2-일)메톡시)벤즈알데하이드(2.5 g, 9.5 밀리몰), 1-(피리딘-4-일)프로판-2-온(1.3 g, 9.5 밀리몰) 및 피페리딘(162 mg, 1.9 밀리몰)의 혼합물을 18 시간동안 가열 환류시키고 농축하고, 잔사를 헥세인중 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 불순한 표제 물질(2.4 g)을 황색 고체로 수득하고, 이것을 0.5% 농축 수산화암모늄을 함유하는 다이클로로메테인중 1% 및 2% 메탄올로 용출시켜 실리카상에서 다시 크로마토그래피하여 피리딜 출발 물질로 오염된 표제 물질의 3:1 혼합물을 수득하였다. 수율 2.0 g, 55%. 표제 물질은 NMR에 의해 두 이성질체의 10:1 혼합물인 것으로 나타났다. 1H NMR(CDCl3, 400 mHz, 부분)δ 2.35(s, 3H, 주 이성질체), 2.23(s, 3H, 부 이성질체). HPLC-MS 6.09 분, m/e 391(MH+).
실시예 74
2-((4-(3-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)페녹시)메틸)퀴놀린
아세트산(14 ml)중 4-(4-((퀴놀린-2-일)메톡시)페닐)-3-(피리딘-4-일)뷰트-3-엔-2-온(1.00 g, 2.60 밀리몰) 및 p-톨루엔설포닐하이드라진(484 mg, 2.6 밀리 몰)의 혼합물을 10 시간동안 가열 환류시켰다. 추가의 p-톨루엔설포닐하이드라진(242 mg, 0.5 밀리몰)을 가하고 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축하고 잔사를 다이클로로메테인에 용해시키고 생성된 용액을 물(2 x 25 ml)로 세척하고 건조하고 농축하였다. 잔사를 0.5% 농축 수산화암모늄을 함유하는 다이클로로메테인중 1%, 2% 및 3% 메탄올로 용출시켜 실리카상에서 크로마토그래피하여 고체를 수득하고, 이것을 에테르로 연화시키고 건조하였다. 수율 293 mg, 29%.
Figure 112007049181510-pct00107
실시예 75
2-((4-(1,3-다이메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)페녹시)메틸)퀴놀린
무수 다이메틸폼아마이드(2 ml)중 2-((4-(3-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)페녹시)메틸)퀴놀린(150 mg, 0.38 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 수소화나트륨 분산액(30 mg, 오일중 60% NaH 0.76 밀리몰)으로 처리하고, 20 분후에 요오드화 메틸(54 mg, 0.38 밀리몰)로 처리하고, 교반한 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 물을 가하고 혼합물을 다이클로로메테인(3 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하고 잔사를 1% 트라이에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트-헥세인 구배로 용출시켜 실리카상에서 크로마토그래피하여 두 이성질체 물질을 함유하는 분획을 수득하였다. 덜 극성인 이성질체(18 mg)를 상기와 같이 수득하였다(NMR에 의 해 실험적으로 결정된 메틸화 위치화학).
Figure 112007049181510-pct00108
실시예 76
2-((4-(1,5-다이메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린
2-((4-(3-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)페녹시)메틸)퀴놀린을 수소화나트륨/요오드화 메틸 알킬화시켜 수득된 보다 극성인 분획으로부터 26 mg의 불순한 표제 물질을 수득하고, 이것을 10:1 에틸 아세테이트-헥세인으로부터 재결정화시켜 이성질체적으로 순수한 물질을 수득하고, 상기 물질의 메틸화 입체화학을 NMR로 실험적으로 결정하였다.
Figure 112007049181510-pct00109
제조예 69a
1-(퀴놀린-2-일)에탄올
10 ℃ 미만에서 메틸마그네슘 브로마이드(톨루엔중 1.4M 17.6 ml, 24.7 밀리몰)의 용액을 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)중 퀴놀린-2-카복스알데하이드(3.0 g, 19 밀리몰)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 포화 수성 염화암모늄(100 ml)에 붓고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 150 ml)로 추출하였다. 추출물을 건조하고 농축하고 잔사를 30% 및 40% 에틸 아세테이트-헥세인으로 용출시켜 실리카상에서 크로마토그래피하여 황색 고체를 수득하였다. 수율 2.46 g, 75%.
Figure 112007049181510-pct00110
실시예 77
2-(1-(4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페녹시)에틸)퀴놀린
p-다이옥산(2 ml)중 4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페놀(75 mg, 0.30 밀리몰) 및 1-(퀴놀린-2-일)에탄올(78 mg, 0.45 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 트라이페닐포스핀(126 mg, 0.48 밀리몰) 및 다이-t-뷰틸다이아조다이카복실레이트(110 mg, 0.48 밀리몰)로 차례로 처리하고, 혼합물을 60 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 수성 2N NaOH를 가하고 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하고 잔사를 실리카겔상에서 에틸 아세테이트-헥세인의 구배로 용출시켜 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 수율 36mg, 29%.
Figure 112007049181510-pct00111
제조예 70
2-((4-(2-(피리딘-4-일)에티닐)페녹시)메틸)퀴놀린
4-(2-(피리딘-4-일)에티닐)페놀(335 mg, 1.72 밀리몰), 2-(클로로메틸)퀴놀 린 하이드로클로라이드(385 mg, 1.8 밀리몰) 및 탄산세슘(2.2 g, 6.87 밀리몰)의 혼합물을 65 ℃에서 3 시간동안 다이메틸폼아마이드(8 ml) 중에서 교반하였다. 물(20 ml)을 가하고 혼합물을 다이클로로메테인(3 x 15 ml)으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하고 잔사를 10% 내지 80% 에틸 아세테이트-헥세인으로 용출시켜 실리카상에서 크로마토그래피하여 450 mg(78%)의 황색 고체를 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00112
제조예 71
4-(2-(피리딘-4-일)에티닐)페놀
0 ℃에서 삼브롬화 붕소(다이클로로메테인중 1M, 9.7 ml, 9.7 밀리몰)를 다이클로로메테인(10 ml)중 4-(2-(4-메톡시페닐)에티닐)피리딘(810 mg, 3.88 밀리몰)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 수성 1N 수산화나트륨(20 ml)을 가하고 40 분후에 1N HCl을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 4:1 다이클로로메테인:2-프로판올(3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하고 증발시키고, 잔사를 25 내지 80% 에틸 아세테이트-헥세인의 구배로 실리카상에서 크로마토그래피하여 갈색 고체를 수득하였다. 수율 450 mg, 60%. 1H NMR(CD3OD를 함유하는 CDCl3, 400 mHz)δ 8.50(br, 2H), 7.38(br, 2H), 7.37(d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.77(d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.11(br, 2H, OH + H2O). MS(AP+)m/e 196(MH+).
제조예 72
4-(2-(4-메톡시페닐)에티닐)피리딘
테트라하이드로퓨란(40 ml) 및 트라이에틸아민(20 ml)중 4-메톡시페닐아세틸렌(2.86 g, 21.7 밀리몰), 4-요오도피리딘(4.44 g, 21.7 밀리몰), 요오드화 구리(206 mg, 1.08 밀리몰), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(758 mg, 1.08 밀리몰)의 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 여과하고 농축하고, 잔사를 실리카상에서 1:1 에틸 아세테이트-헥세인중에서 크로마토그래피하여 2.45 g(54%)의 황색 고체를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 mHz)δ 9.2(매우 넓음, 2H), 7.57(br, 2H), 7.48(d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.88(d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.82(s, 3H). MS(AP+)m/e 210(MH+).
실시예 78
2-((4-(5-(피리딘-4-일)-1,2,3-트라이아졸-4-일)페녹시)메틸)퀴놀린
트라이메틸실릴아지드(730 mg, 6.4 밀리몰) 및 2-((4-(2-(피리딘-4-일)에티닐)페녹시)메틸)퀴놀린(360 mg)을 나사 마개 밀봉 관에서 혼합하고 150 ℃ 욕조에서 안전 보호구 뒤에서 72 시간동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 황색 잔사를 에테르(2 x 10 ml)로 연화시켜 황색 고체(346 mg)를 수득하고 이것을 다이클로로메테인 중 0.5% 내지 2% 메탄올의 구배로 용출시켜 실리카상에서 크로마토그래피하여 황색 고체(210 mg, 52%)를 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00113
제조예 73
4-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페놀
다이클로로메테인(5 ml)중 4-(5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘(203 mg, 0.76 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 삼브롬화 붕소(다이클로로메테인중 1M, 2.3 ml)로 처리하고 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 메탄올(3 ml)을 가하고 혼합물을 농축하고 다이클로로메테인 및 수성 중탄산나트륨을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이것을 실리카상에서 크로마토그래피(다이클로로메테인중 0.5 내지 3% 메탄올의 구배)하여 2개의 물질을 수득하였다. 더 극성인 물질(88 mg)을 4-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페놀로 정하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 mHz, 부분)δ 8.57(br, 2H), 7.59(d, 2H, J = 5.2 Hz), 7.32(m, 2H), 6.90(m, 2H), 4.26(s, 3H). HPLC-MS(시스템 1) 3.96 분, m/e 253(MH+). 덜 극성인 물질(80 mg)은 수성 NaOH로 처리시 덜 극성인 물질로 전환되는 것으로 밝혀졌기 때문에 상응하는 보로네이트인 것으로 지정하였다.
제조예 74
4-(5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘, 4-(5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘, 및 4-(5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-3H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘
0 ℃에서 수소화나트륨(60% 오일 분산액 240 mg, 6.0 밀리몰)을 다이메틸폼아마이드(10 ml)중 4-(5-(4-메톡시페닐)-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘(755 mg, 3.0 밀리몰)의 용액에 가하고 혼합물을 30 분간 교반하였다. 요오드화 메틸(425 mg)을 가하고 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간동안 교반하고 물(20 ml)로 급냉시키고 다이클로로메테인(3 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 50% 내지 100% 에틸 아세테이트-헥세인의 구배로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 극성이 증가되는 3개의 이성질체 물질을 수득하였다. 각각의 물질은 HPLC-MS로 m/e 267(MH+)의 질량을 나타내었다. 각각의 구조는 단일 결정 C-선에 의해 에틸 아세테이트 또는 아세토나이트릴로부터 성장된 결정으로 지정되었다. 극성이 제일 적은 물질(454 mg의 황색 고체)은 4-(5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘이었다. 1H NMR(CDCl3, 400 mHz)δ 8.59(br, 2H), 7.52(br, 2H), 7.41(m, 2H), 6.93(m, 2H), 4.26(s, 3H), 3.84(s, 3H). 중간-극성의 물질(235 mg의 황색 고체)은 4-(5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘이었다. 1H NMR(CDCl3, 400 mHz)δ 8.49(d, 2H, J = 6.22), 7.52(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.06(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.89(s, 3H). 가장 극성인 물질(50 mg의 황색 고체)은 4-(5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-3H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘이었다. 1H NMR(CDCl3, 400 mHz)δ 8.59(br, 2H), 7.52(br, 2H), 7.41(m, 2H), 6.93(m, 2H), 4.26(s, 3H), 3.84(s, 3H).
제조예 75
4-(5-(4-메톡시페닐)-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘
4-(2-(4-메톡시페닐)에티닐)피리딘(1.48 g, 7.1 밀리몰) 및 트라이메틸실릴아지드(2.5 g, 21.3 밀리몰)를 밀봉된 관에서 혼합하고 이것을 150 ℃ 오일 욕조에서 48 시간동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트-헥세인 구배를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 황색 고체(950 mg, 53%)를 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00114
실시예 79
2-((4-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페녹시)메틸)퀴놀린
다이메틸폼아마이드중의 4-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페놀(80 mg, 0.32 밀리몰), 2-(클로로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드(71 mg, 0.33 밀리몰) 및 탄산세슘(414 mg, 1.27 밀리몰)의 혼합물을 65 ℃에서 20 시간동안 가열하고, 여과하고, 여액을 농축하고 에틸 아세테이트-헥세인으로 용출시켜 실리카상에서 크로마토그래피하여 출발 페놀을 함유하는 물질을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고 수성 NaOH로 세척하고 건조하고 농축하여 무색 고체(100 mg, 80%)를 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00115
제조예 76
4-(3-메틸-5-(피리딘-4-일)-3H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페놀
다이클로로메테인(5 ml)중 4-(5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘(170 mg, 0.64 밀리몰)의 용액을 실온에서 삼브롬화 붕소(다이클로로메테인중 1M, 1.27 ml)로 처리하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 수성 1N NaOH(10 ml)를 가하고 1 시간동안 교반한 후 혼합물을 다이클로로메테인(20 ml)으로 추출하였다. 수성층을 2N HCl로 pH 7로 산성화하고 에틸 아세테이트(2 x 15 ml)로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 황색 고체(142 mg, 88%)를 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00116
실시예 80
2-((4-(3-메틸-5-(피리딘-4-일)-3H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페녹시)메틸)퀴놀린
다이메틸폼아마이드중의 4-(3-메틸-5-(피리딘-4-일)-3H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페놀(88 mg, 0.35 밀리몰), 2-(클로로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드(82 mg, 0.38 밀리몰) 및 탄산세슘(455 mg, 1.4 밀리몰)의 혼합물을 65 ℃에서 20 시간동안 가열하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 헥세인중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 실리카상에서 크로마토그래피하여 연황색 고체(100 mg, 73%)를 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00117
제조예 77
4-(1-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페놀
에틸 아세테이트 대신 4:1 다이클로로메테인:2-프로판올을 사용하여 생성물을 추출하는 것을 제외하고, 4-(3-메틸-5-(피리딘-4-일)-3H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-페놀의 제조 절차에 따라 4-(2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘(125 mg, 0.5 밀리몰)을 1.25 밀리몰의 삼브롬화 붕소로 처리하여 90 mg의 무색 고체를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 mHz)δ 8.52(d, 2H, J = 6 Hz), 7.14(m, 2H), 7.11-7.08(m, 4H), 6.79(m, 2H), 2.94(br, 1H).
제조예 78
4-(2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)피리딘
오염화인(572 mg, 2.75 밀리몰)을 옥시염화인(3 ml)중 4-메톡시-N-(피리딘-4-일)벤즈아마이드(626 mg, 2.75 밀리몰)의 혼합물에 가하고 혼합물을 105 ℃ 오일 욕조에서 4 시간동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건고하였다. 잔사에 메탄올중 2,2-다이메톡시에틸아민(3.1 g)을 가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 이상 후에, 혼합물을 부분 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하고 실온에서 밤새 교반하고 농축 건고하였다. 아이소프로필 알콜(10 ml) 및 농축 HCl(15 ml)을 가하고 혼합물을 80 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 고체 중탄산나트륨을 가하여 pH를 7 내지 8로 조정하고, 혼합물을 다이클로로메테인(3 x 50 ml)으로 추출하고 건조(황산나트륨)하고 농축하였다. 25% 내지 100% 에틸 아세테이트-헥세인으로 용출시켜 실리카상에서 크로마토그래피하여 130 mg(20%)의 황색 고체를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 mHz)δ 8.55(d, 2H, J = 6 Hz), 7.22(d, 2H, J = 9 Hz), 7.17(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.05(d, 2H, J = 6 Hz), 6.75(d, 2H, J = 9 Hz), 3.72(s, 3H).
제조예 79
4-메톡시-N-(피리딘-4-일)벤즈아마이드
4-아미노피리딘(1.94 g, 20.6 밀리몰)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(100 ml)중 p-아니소일 클로라이드(3.5 g, 20.6 밀리몰) 및 트라이에틸아민(8.6 ml, 62 밀리몰)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 다음, 1N NaOH, 물 및 염수로 차례로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 실리카상에서 크로마토그래피(30% 내지 100% 에틸 아세테이트-헥세인의 구배)하여 3.8 g(81%)의 무색 고체를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 mHz)δ 8.49(m, 2H), 8.19(br, 1H), 7.85(m, 2H), 7.59(m, 2H), 6.95(m, 2H), 3.85(s, 3H). MS(AP+) 229(MH+).
실시예 81
2-((4-(1-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페녹시)메틸)퀴놀린
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-3-일)페놀(90 mg), 2-(클로로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드(81 mg) 및 탄산세슘(495 mg)으로부터, 2-((4-(3-메틸-5-(피리딘-4-일)-3H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페녹시)메틸)퀴놀린의 제조 절차에 따라 120 mg의 회색 고체(84%)를 수득하였다.
Figure 112007049181510-pct00118
제조예 80
4-(1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리딘
딘-스타크 트랩 및 환류 응축기가 부착된 플라스크에서 톨루엔중 4-메톡시아닐린(2.46 g, 20 밀리몰) 및 피리딘-4-카복스알데하이드(1.9 ml, 10 밀리몰)를 가열 환류시켰다. 40 시간후에, 적외선 스펙트럼 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 반응이 종료되었다. 톨루엔을 딘-스타크 사이드암(sidearm)을 통해 증류시켜 제거하고, 잔사를 메탄올(100 ml)에 용해시키고 조 이민의 약 절반(약 10 밀리몰, 메탄올 용액 50 ml)을 메탄올(20 ml) 및 1,2-다이메톡시에테인(20 ml)으로 희석하였다. 이어서, 용액을 탄산칼륨(2.76 g) 및 토실메틸아이소사이아나이드(TOSMIC, 2.93 g, 15 밀리몰)로 처리하고 3 시간동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 염수로 세척하였다. 염수층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥세인-메탄올(80:20:0 내지 76:19:5)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.4 g(56% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CDCl3)δ 160.039, 150.161, 141.009, 137.240, 130.839, 129.179, 127.287, 121.597, 115.106, 55.801; MS(AP/Cl) 252.4(M+H)+.
제조예 81
4-(1-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리딘
4-메톡시아닐린을 4-벤질옥시아닐린으로 대체하여 제조예 80에 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하고 4-(1-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리딘을 54% 수율로 수득하였다. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CDCl3)δ 159.195, 150.132, 141.001, 137.263, 136.403, 130.892, 130.735, 129.389, 128.932, 128.521, 127.751, 127.317, 121.627, 116.078, 70.637; MS(AP/Cl) 328.4(M+H)+.
제조예 82
4-(1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘
-20 ℃에서 테트라하이드로퓨란(12 ml)중 다이아이소프로필 아민(0.51 ml, 3.6 밀리몰)의 용액을 n-뷰틸 리튬(헥세인중 2.5M, 1.45 ml, 3.6 밀리몰)으로 처리하고 용액을 10 분간 교반하였다. 테트라하이드로퓨란 중 제조예 80(4-(1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리딘, 730 mg, 2.9 밀리몰)의 용액을 가하면 용액이 진한 오렌지색이 되었다. 용액을 30 분간 교반하면 온도가 0 ℃로 상승되었다. -20 ℃로 냉각한 후, 테트라하이드로퓨란(12 ml)중 요오드화 메틸(0.54 ml, 8.7 밀리몰)을 가하고 용액을 -20 ℃에서 30 분간 교반하고 23 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기층을 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥세인-메탄올(63:32:5 내지 72:18:10)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 555 mg(72% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CDCl3)δ 160.144, 150.034, 149.197, 137.749, 131.265, 129.463, 128.985, 128.828, 120.849, 115.233, 55.78, 14.203; MS(AP/Cl) 266.4(M+H)+.
제조예 83
4-(2-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리딘
요오드화 메틸 대신 요오드화 에틸을 사용하여 제조예 82에 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하고 83% 수율의 4-(2-에틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리딘을 수득하였다. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CDCl3)δ 160.144, 150.147, 149.990, 137.786, 129.239, 129.037, 128.992, 121.597, 120.909, 115.181, 55.771, 21.097; MS(AP/Cl) 280.5(M+H)+.
제조예 84
4-(5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페놀
트라이플루오로아세트산(50 ml)중 제조예 81(4-(1-(4-벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리딘, 2 g, 6.1 밀리몰) 및 아니솔(13 ml, 122 밀리몰)의 용액을 75 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 클로로폼-메탄올-수산화암모늄(94:5:1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.27 g(88%)의 표제 화합물을 수득하였다. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CDCl3)δ 158.402, 149.145, 141.061, 138.018, 120.600, 129.822, 127.482, 127.370, 121.933, 116.497; MS(AP/Cl) 238.3(M+H)+.
제조예 85
4-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페놀
0 ℃에서 삼브롬화 붕소(메틸렌 클로라이드중 1M, 2.1 ml, 2.1 밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드(5 ml)중 제조예 82(4-(1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘, 220 mg, 0.83 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 23 ℃에서 24 시간동안 교반한 후에, 수산화나트륨 수용액(1N, 15 ml)을 가하고 혼합물을 23 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 수성 염산(1N)을 가하여 pH를 7로 조정하고 혼합물을 메 틸렌 클로라이드/아이소프로판올(4:1, 3 x 30 ml)로 추출하고 유기층을 합하여 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 클로로폼-메탄올(20:1 내지 10:1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 150 mg(72% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CDCl3)δ 159.337, 149.548, 149.302, 138.302, 131.131, 128.760, 128.170, 127.310, 121.163, 117.237, 13.881; MS(AP/Cl) 252.4(M+H)+.
제조예 86
4-(2-에틸-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페놀
출발 물질로 제조예 4 화합물 및 제조예 85의 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 4-(2-에틸-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페놀을 70% 수율로 수득하였다. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CD3OD/CDCl3)δ 158.574, 149.182, 149.002, 138.511, 130.877 128.895, 128.200, 127.340, 121.253, 116.692, 20.656, 12.020; MS(AP/Cl) 266.4(M+H)+.
실시예 82
2-((4-(5-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)퀴놀린
다이메틸설폭사이드(2 ml)중 제조예 84(4-(5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페놀, 95 mg, 0.4 밀리몰), 2-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드(128 mg, 0.6 밀리몰) 및 탄산세슘(391 mg, 1.2 밀리몰)의 혼합물을 23 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/n-뷰탄올(100 ml/5 ml)로 희석하고 물 및 이어서 염수로 세척하고, 유기층을 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 클로로폼/메탄올(50:1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 150 mg(99% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CDCl3)δ 158.940, 157.116, 149.990, 147.836, 141.054, 137.405, 130.989, 130.204, 129.650, 129.239, 127.953, 127.871, 127.392, 127.011, 121.627, 119.324, 116.198, 71.990; MS(AP/Cl) 379.4(M+H)+.
실시예 83
2-((4-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)퀴놀린
제조예 85 화합물 및 실시예 82에 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 88% 수율. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CDCl3)δ 159.060, 157.078, 150.004, 147.836, 137.689, 137.397, 130.204, 129.934, 129.239, 128.962, 127.968, 127.871, 127.385, 127.011, 120.886, 119.354, 116.273, 71.975, 14.225; MS(AP/Cl) 393.49(M+H)+.
실시예 84
2-((4-(2-에틸-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)퀴놀린
제조예 86 화합물 및 실시예 82에 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 92% 수율. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CDCl3)δ 159.090, 157.078, 150.147, 149.930, 147.836, 137.734, 137.405, 130.211, 129.680, 129.232, 129.127, 128.970, 127.968, 127.886, 127.392, 127.018, 120.961, 119.354, 116.243, 71.968, 21.090, 12.333; MS(AP/Cl) 407.5(M+H)+.
제조예 87
N-(4-메톡시페닐)아이소니코틴아마이드
에틸 아세테이트(200 ml)중 p-아니시딘(2.46 g, 20 밀리몰) 및 트라이에틸아민(13.9 ml, 100 밀리몰)의 용액을 아이소니코틴산(2.46 g, 20 밀리몰)으로 처리한 후 1-프로페인포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트중 50%, 15.1 ml, 24 밀리몰)로 처리하였다. 23 ℃에서 4 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 유기층을 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 클로로폼-메탄올(40:1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4 g(88% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CD3OD/CDCl3)δ 164.825, 157.213, 149.758, 143.349, 130.989, 123.085, 122.068, 55.285; MS(AP/Cl) 229.3(M+H)+.
제조예 88
4-(1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)피리딘
제조예 87(N-(4-메톡시페닐)아이소니코틴아마이드, 1 g, 4.39 밀리몰)을 옥시염화인(POCl3)(5 ml)에 용해시킨 후 오염화인(913 mg, 4.39 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. POCl3를 진공하에 제거하고, 아미노아세트알데하이드 다이메틸 아세탈(9.5 ml, 87.8 밀리몰) 및 아이소프로판올(10 ml)을 가하고 혼합물을 23 ℃에서 약 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 아이소프로판올(15 ml)중 농축 염산(36.5%, 25 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 24 시간동안 가열하였다. 23 ℃로 냉각한 후, 수성 수산화나트륨(1N) 및 수성 중탄산나트륨을 가하여 pH 8을 얻었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥세인/메탄올(80:20:0 내지 76:19:5)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 811 mg(74% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CDCl3)δ 160.069, 149.952, 144.142, 137.853, 131.004, 129.882, 127.414, 124.977, 122.195, 115.114, 55.808; MS(AP/Cl) 252.4(M+H)+.
제조예 89
4-(2-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페놀
제조예 82의 화합물을 제조예 88의 화합물로 대체하여 제조예 85에 개략된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 86% 수율. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CD3OD/CDCl3)δ 158.372, 149.145, 143.641, 138.257, 129.232, 128.985, 127.347, 125.418, 122.666, 116.505; MS(AP/Cl) 238.4(M+H)+.
실시예 85
2-((4-(2-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)퀴놀린
제조예 84의 화합물을 제조예 89의 화합물로 대체하여 제조예 82에 개략된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 98% 수율. 진단 13C NMR 신호(100 MHz, CDCl3)δ 158.948, 157.108, 149.847, 147.814, 137.868, 137.420, 131.445, 130.226, 129.942, 127.968, 127.871, 127.534, 127.026, 124.954, 122.247, 119.339, 116.190, 71.968; MS(AP/Cl) 379.4(M+H)+.
본원에 기술되고 청구된 본 발명은, 상기 태양이 본 발명의 여러 태양들의 예시로서 나타낸 것이므로, 본원에 개시된 특정 태양에 의한 범위로 제한되지 않는다. 어떠한 등가의 태양도 본 발명의 범위에 포함된다. 사실상, 본원에 나타내고 기술된 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형들이 상기 설명들로부터 당해 분야에 숙련된 자들에게 명백할 것이다. 상기 변형도 또한 첨부된 청구의 범위의 범주내에 포함된다.

Claims (25)

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  13. 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(2-메틸-4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(2-에틸-4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(1-에틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    다이메틸-(2-{4-피리딘-4-일-3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-에틸)-아민;
    다이메틸-(2-{4-피리딘-4-일-5-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-에틸)-아민;
    1-{4-피리딘-4-일-3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-2-올;
    1-{4-피리딘-4-일-5-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-2-올;
    2-[4-(2-아이소프로필-4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(4-피리딘-4-일-아이소옥사졸-5-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(5-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(2-메틸-5-피리딘-4-일-피리미딘-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(2-메틸-6-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(2-메틸-6-피리딘-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(4-피리다진-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(1-메틸-4-피리다진-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(2-메틸-4-피리다진-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(4-피리미딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(4-피리다진-3-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-{4-[4-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-2H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린;
    2-{4-[2-메틸-4-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-2H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린;
    2-{4-[1-메틸-4-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린;
    2-{4-[2-메틸-5-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-피리미딘-4-일]-페녹시메틸}-퀴놀린;
    2-[4-(2-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(3-메틸-5-피리딘-4-일[1,2,4]트라이아졸-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴녹살린;
    7-클로로-2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린 염화수소;
    6-플루오로-2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린 염화수소;
    2-[2-플루오로-4-(4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[2-플루오로-4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[2,3-다이플루오로-4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[3-플루오로-4-(4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(1-메틸-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(1-메틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-메틸-1-{4-피리딘-4-일-3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-2-올;
    2-메틸-1-{4-피리딘-4-일-5-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-2-올;
    (R)-1-{4-피리딘-4-일-3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-2-올;
    (S)-1-{4-피리딘-4-일-3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-2-올;
    2-[4-(1-아이소프로필-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(1-아이소뷰틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-[1,8]나프티리딘;
    2-{2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페닐]-에틸}-퀴놀린;
    2-{2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페닐]-에틸}-퀴놀린;
    2-{4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린;
    2-{4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린;
    2-{4-[1-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린;
    다이메틸-(4-{1-메틸-3-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]-1H-피라졸-4-일}-피리딘-2-일)-아민;
    2-[4-(5-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(3-메틸-5-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[2-클로로-4-(4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[2-클로로-4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(4-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(5-피리딘-4-일-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(3-메틸-5-피리딘-4-일-[1,2,4]트라이아졸-1-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(2-피리딘-4-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(5-메틸-2-피리딘-4-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    8-메톡시-2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴나졸린;
    2-[3-플루오로-4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    4-클로로-2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    4-메톡시-2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린;
    다이메틸-{2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린-4-일}-아민;
    2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-벤질옥시]-퀴놀린 다이-석신산;
    2-((4-(5-(피리딘-4-일)옥사졸-4-일)페녹시)메틸)퀴놀린;
    2-((4-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)옥사졸-4-일)페녹시)메틸)퀴놀린;
    2-((4-(3-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)페녹시)메틸)퀴놀린;
    2-((4-(1,3-다이메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)페녹시)메틸)퀴놀린;
    2-((4-(1,5-다이메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페녹시)메틸)퀴놀린;
    2-(1-(4-(1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)페녹시)에틸)퀴놀린;
    2-((4-(5-(피리딘-4-일)-1,2,3-트라이아졸-4-일)페녹시)메틸)퀴놀린;
    2-((4-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페녹시)메틸)퀴놀린;
    2-((4-(3-메틸-5-(피리딘-4-일)-3H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페녹시)메틸)퀴놀린;
    2-((4-(1-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)페녹시)메틸)퀴놀린;
    2-((4-(5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)퀴놀린;
    2-((4-(2-메틸-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)퀴놀린;
    2-((4-(2-에틸-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)퀴놀린;
    2-((4-(2-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페녹시)메틸)퀴놀린; 및
    그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    2-{4-[피리딘-4-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린;
    2-{4-[피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린;
    2-{3-플루오로-4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴놀린;
    2-{3-플루오로-4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴녹살린;
    2-{4-[4-피리딘-4-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-일]-페녹시메틸}-퀴녹살린; 및
    그의 약학적으로 허용되는 염.
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  20. 삭제
  21. 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 2-[4-(4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 2-[4-(2-메틸-4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 2-[4-(2-에틸-4-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 2-[4-(1-에틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]-퀴놀린, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
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