KR100920856B1 - 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따라 침식성 수용성 고분자, 형태유지보완성 하이드로겔 및 약제학적 첨가제로 이루어진 단일층 매트릭스에 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 유효량 담지된 것을 특징으로 하는 연장방출 제제는, 침식성 수용성 고분자 및 하이드로겔로 구성된 단일층 매트릭스의 침식에 의해 약물이 흡수부위에서 일정속도로 방출 및 흡수되어 혈중 약물농도의 급격한 상승을 방지하고, 국소자극을 최소화하여 부작용의 발생을 둔화시키며, 위장관 운동 등의 외부 물리적 환경에 의한 영향을 최소화하므로 안정화된 0차 방출을 제공하는 경구용 고형 제제로서 유용하게 활용될 수 있다.

Description

선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그 제조방법 {EXTENDED-RELEASE PREPARATION CONTAINING SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}

도 1은 실시예 10 및 실시예 14에서 제조된 연장방출 제제의 용출시간에 따른 용출율을 나타낸 그래프이다.

본 발명은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

연장방출 제제는 복용 즉시 약리학적인 효과가 얻어지는 속방성 제제와는 달리 상기 효과가 장시간에 걸쳐 얻어지는 제제이다. 특히, 장기간의 치료를 요하는 항정신질환 약물의 경우 정신질환 환자의 과반수 이상이 복용의 불편함과 부작용을 느끼고 있으며, 이는 치료 중단의 주요 원인이 되고 있다. 이러한 부작용 발생의 주요 원인은 속방성 제제의 복용 후 혈중약물농도의 급격한 상승에 기인하며, 반복 투여에 따른 최고 약물혈중농도와 최저 약물혈중농도의 심한 차이에 기인한다. 또한 위장관 자극이 심한 약물의 경우 위장관 내 약물 농도의 급격한 상승은 바람직하지 않기 때문에, 복용한 약물이 한번에 위장관을 자극하지 않고 넓은 범위에 걸쳐 서서히 접촉하게 하는 연장방출 제제를 사용함으로써 위장관을 자극하는 기회를 최소화하고 있다.

파록세틴은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)로서 현재 우울증의 예방 및 치료용 약제로 시판되고 있다. 이러한 세로토닌 재흡수 억제제의 경우 치료의 효과를 위해 장기간의 복용이 요구되고 있으나, 복용 초기의 부작용 경험에 기인한 복용 중단으로 인하여 완치를 기대하기 힘든 경우가 있다. 이와 같은 SSRI의 낮은 복용 순응도 및 복용 중단은 복용량과 관련이 있으므로 수주에 걸친 점진적 복용량 증대를 통하여 환자의 순응도를 향상시키는 방안이 권고되고 있다(Nishan S. Gunasekara 등, Drugs, 55(1), 85-120 , 1998; 및 Antona J. Wagstaff 등, Drugs, 64(4), 655-703 ,2002).

일정 속도로 약물을 방출하는 0차 방출속도는 복용 즉시 신속한 약효를 요하지 않는 만성 질환의 치료를 위한 약물의 방출 양태 중에서 가장 이상적이라 할 수 있다. 0차 방출속도를 유도하기 위한 대표적인 방출 제어 시스템으로는 삼투압성 제제와 매트릭스 제제가 있다.

삼투압성 제제의 경우 외부 환경과는 무관하게 삼투압 차이에 의해서만 약물을 일정속도로 방출할 수 있다는 장점이 있으나, 2중층 이상의 내부 구조에 2회 이상의 코팅이 적용되어 최종적으로 약물의 방출구를 정밀하게 만들어야 하기 때문에 시스템 자체가 복잡하고 생산비용이 많이 든다는 단점이 있다. 또한, 난용성 약물의 경우 팽창층에 의해 약물층이 방출구로 방출되기 위하여 액상 또는 반고형의 상태로 존재해야 하므로 약물의 가용화가 필수적이므로, 특히, 1회 복용량이 크고 물에 대한 용해도가 낮은 약물의 경우 가용화제를 포함하지 않으면 방출구가 고형의 약물에 의해 막혀 불규칙한 약물의 방출을 초래할 수 있고, 가용화제를 포함시킬 경우 제제 전체의 크기가 커져 복용하기 어려운 단점이 있다.

매트릭스 제제의 경우, 약물을 매트릭스 내에 담지하여 약물의 방출 속도를 조절하고자 한 것으로 전형적으로 약물의 방출이 매트릭스를 통한 확산에 의해 이루어므로, 시간이 지남에 따라 매트릭스 내부의 약물농도 구배의 감소와 확산거리의 증가로 인하여 그 방출속도가 일정하게 유지되지 못하고 감소하는 단점이 있다. 이를 극복하기 위해 매트릭스의 구성 물질을 팽윤 및 침식성을 지닌 것으로 사용하거나, 형태학적으로 매트릭스의 방출면적을 제한하여 약물이 일정속도로 방출되도록 유도한다.

팽윤성과 침식성의 특성을 지닌 친수성 고분자 물질로 구성된 매트릭스는 팽윤층, 확산층 및 침식층으로 구성되며, 확산층의 이동속도와 침식층의 이동속도를 동등하게 유지시킴으로써 방출속도를 일정하게 유지시킬 수 있으나, 물에 대한 용해도가 큰 약물의 경우 확산층의 이동속도가 침식층의 이동속도를 능가하며, 대부분의 약물은 매트릭스의 침식보다는 확산에 의해 주로 방출되므로 방출속도가 시간에 따라 감소하는 양상을 보인다. 또한, 0차의 방출속도를 유도하기 위해서는 확산층의 이동속도와 침식층의 이동속도의 적절한 균형을 유지시켜야 하여 설계상 매 우 복잡하며, 확산층의 이동속도를 감소시키기 위해서는 상대적으로 보다 많은 양의 매트릭스 고분자 물질을 필요로 하게 되어 제제의 총중량 증가로 복용에 불편함을 야기할 수 있다(Carmen Ferrero Rodriquez 등, Hanbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, 1-30, 2000)

EP 0654263A1에서는 친수성 또는 소수성의 용융 가능한 서방화 물질과 약물을 고속 혼합기에서 가온하여 혼합한 후 서서히 냉각함으로써 제어 방출용 입자를 제조하는 용융 과립법에 관하여 제시하고 있으며, 적용 가능한 약물로서 플루옥세틴, 파록세틴 등의 정신신경계 약물들을 포함하고 있다.

WO 96/31197에서는 비교적 낮은 융점을 가지는 염산파록세틴과 같은 약물의 용융물과 서방화 물질의 용융물을 혼합한 후 캡슐에 충진하여 상온에서 굳히는 방법을 통하여 제어방출 제제를 제조하는 방법을 제시하고 있다.

상기와 같은 방법은 비교적 소량의 서방성 물질을 사용하고도 효과적인 서방성을 유도할 수 있다는 장점이 있으나, 에너지(열)를 가하는 공정이 별도로 필요하며, 약물 자체에 열이 직접적으로 가해지므로 약물 변성의 우려가 있다. 또한, 냉각 시 용융물이 장치 내 표면에 부착되어 굳어지는 현상으로 인한 약물 손실의 문제점이 있다.

US 6,548,084 B2에서는 장용코팅된 이중 층 정제를 통하여 플루복사민, 서트랄린, 플루옥세틴, 파록세틴과 같은 세로토닌 재흡수 억제제를 제어방출 또는 지연방출시킴으로써 오심과 구토 등의 부작용을 감소시키는 방법을 제시하고 있다. 이와 같은 제제는 약물 층과 이를 지지하는 지지 층의 이중 층 정제로 구성되며, 약 물 층의 방출면적을 지지 층에 의해 제약함으로써 초기에 약물이 과다 방출되는 현상을 방지한다. 그러나, 이와 같은 제제의 경우 두 층의 조성물을 각각 제조해야 하며, 원하는 방출양상을 위한 각 층의 처방 조합으로 인한 번거로움 및 약물이 방출되는 면적의 제약으로 인한 외부영향에 대한 방출효능 편차가 심화될 수 있으며, 이중 층의 정제를 제조하기 위한 특별한 제조장비가 필요하다는 단점이 있다.

친수성의 고분자를 활용한 침식성 매트릭스 제제의 경우 위장관 운동과 같은 외부의 물리적 영향에 의해 제제의 파괴가 일어날 수 있으며, 특히 방출 중반이후 제제의 경도가 낮아져 쉽게 붕괴되어 원하는 시간동안 지속적으로 약물을 방출시킬 수 없는 경우가 있다. 이러한 현상은 혈중약물 농도의 심한 개별차를 유발시키며, 순간적인 과도한 약물흡수로 인하여 부작용 발생을 초래하거나, 원치 않는 위치에서 약물방출을 초래할 수 있다.(Masaharu Kamba et al., International Journal of Pharmaceutics, 237, 2002)

이에, 본 발명은 제조가 용이하고, 공정조건이 온화하여 약물의 변성 우려가 없으며, 위장관 운동 등의 물리적 영향을 받더라도 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 일정한 속도로 안정하게 방출하는 연장방출 제제 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명에서는 침식성 수용성 고분자 및 형태유지보완성 하이드로겔과 약제학적 첨가제로 이루어진 단일층 매트릭스에 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 유효량 담지된 것을 특징으로 하는 연장방출 제제 및 그 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 연장방출 제제는 침식성 수용성 고분자 및 하이드로겔로 이루어진 단일층 매트릭스와 약물로서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 함유하며 0차 방출속도를 갖는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 연장방출 제제의 0차 방출속도는 주로 매트릭스의 침식에 기인하기 때문에 위장관 운동 등의 물리적 영향에 의한 제제의 손상이 일어날 수 있으므로 시험관 내(in vitro)에서의 방출양상이 위장관 내에서 그대로 재현되기 어려울 수 있다. 특히, 파록세틴의 경우 위장관 부작용을 최소화하기 위하여 음식물과 함께 복용하는 것이 바람직하므로(Kerry L. Dechant et al and Stephen P. Clissold, Drugs, 41(2), 1991), 본 발명의 제제는 위장관 운동이나 음식물 등의 외부 환경에 의한 약물의 손실을 막기 위해 형태유지보완성 하이드로겔을 함유한다.

본 발명에 따른 연장방출 제제에 있어서 침식성 수용성 고분자:하이드로겔의 비율은 중량비로 1:0.1 내지 8 범위인 것이 적절하며, 1:0.1 내지 3 범위인 것이 바람직하고, 1:0.1 내지 2 범위인 것이 가장 바람직하다.

또한, 본 발명의 연장방출 제제가 0차 방출속도를 갖는다는 것은 방출시간에 따른 방출속도가 일정한 것, 즉 시험관 내에서의 방출시간에 따른 방출율의 관계식이 선형적으로 비례하는 것을 의미하며, 그 상관계수가 0.8 내지 1.0인 것이 바람직하다.

이하, 연장방출 제제를 구성하는 각각의 성분에 대해 설명한다.

하기에서 점도는 20℃에서 1 내지 2 중량％의 수용액으로 측정했을 때의 값을 의미한다.

약물로 사용된 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로는 파록세틴, 서트랄린, 플루옥세틴, 플루복사민 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있으며, 물에 대한 용해도가 10 ㎎/㎖ 이하인 것이 바람직하다. 약물은 제제 총 중량을 기준으로 0.5 내지 80중량％, 바람직하게는 1 내지 30중량％로 함유되며, 0.5중량％ 미만일 경우 약물을 제제 내에 균질하게 분산시키기 어렵고, 80중량％ 초과 시 지연방출 성분의 함량이 상대적으로 감소되어 원하는 방출지연 효과를 얻을 수 없다.

침식성 수용성 고분자로는 주변 pH에 의한 용해도의 변화가 거의 없는 것이 바람직하며, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시프로필알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 소듐 카복시메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상의 성분이 사용될 수 있으며, 특히 하이드록시프로필알킬셀룰로오스의 경우 알콕시 그룹의 함량이 27 내지 30％이고, 하이드록시프로프록실 그룹의 함량이 4 내지 12％인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 연장방출 제제는 침식성 수용성 고분자의 종류, 점도, 입도 및 분자량에 의해서도 방출속도가 달라질 수 있는데, 침식성 수용성 고분자는 3 내지 400 cp의 점도를 가진 수용성 고분자가 바람직하다.

침식성 수용성 고분자의 함량은 제제 총 중량을 기준으로 5 내지 40중량％로 함유될 수 있으며, 5중량％ 미만 시 침식에 의한 방출속도의 조절이 힘들고 40중량％ 초과 시 정제 타정의 문제 및 제제의 부피가 커지는 문제가 발생될 수 있다.

형태유지보완성 하이드로겔 물질은, 위장에서의 약물 용출 및 음식물에 의한 약물손실을 최소화하기 위하여, 수 불용성 물질, 침식성 수용성 고분자보다 용해도가 낮은 100 내지 200,000 cp인 수용성 고분자 물질, 또는 위장관내 pH에 따라 상이한 용해도를 보이는 장용성 고분자 물질을 사용할 수 있다.

상기 형태유지보완성 하이드로겔 물질로는 하이드록시프로필알킬셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 잔탄 검, 로커스트빈 검, 에틸셀룰로오스, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르의 음이온성 공중합체, 아세틸호박산하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 프탈산하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카보폴 중에서 하나 이상을 사용할 수 있으며, 하이드록시프로필알킬셀룰로오스의 경우 알콕시 그룹의 함량이 19 내지 24％이고 하이드록시프로프록실 그룹의 함량이 4 내지 12％인 것이 바람직하다.

하이드로겔의 함량은 제제 총 중량을 기준으로 5 내지 40중량％로 함유될 수 있으며, 5중량％ 미만 시 형태 유지보완의 역할을 수행할 수 없으며, 40중량％ 초과 시 원하는 방출보다 더 지연될 수 있다.

본 발명의 연장방출 제제는 희석제, 결합제 또는 활택제 등의 통상적인 약제학적 첨가제를 함유한다. 희석제로는 락토오스, 덱스트린, 전분, 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 당류, 가교된 나트륨카르복시메틸셀룰로오스, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 만니톨, 사카로스, 글루코스 및 소르비톨 등이 있고, 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 전분, 슈크로즈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필알킬셀룰로오스 등이 있으며, 활택제로는 스테아린산, 스테아린산 아연, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 활석, 나트륨 벤조에이트, 붕산 및 콜로이드성 실리카 등이 사용될 수 있다.

첨가제의 함량은 제제 총 중량을 기준으로 10 내지 80중량％로 함유될 수 있으며, 10중량％ 미만인 경우에는 타정 시 적절한 압력을 받지 못하여 정제의 경도가 낮아질 수 있으며, 80중량％ 초과시 상대적으로 방출지연제의 상대적 양이 감소하므로 원하는 지연효과를 유도할 수 없다는 문제가 발생할 수 있다.

또한, 본 발명의 연장방출 제제는 색 및 안정성의 부여, 약물의 차폐 및 원하는 흡수부위에서의 방출 개시를 유도하기 위해, 제피제, 가소제, 색소, 항산화제, 활석, 이산화티탄 또는 향미제를 포함하는 코팅층이 추가로 포함될 수 있다. 제피제로는 에틸셀룰로오스, 쉘락, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시알킬셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세틸프탈레이트, 소듐셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스에스테르프탈레이트, 셀룰로오스에테르프탈레이트, 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르와의 음이온성 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시펜틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스, 하이드록시프로필펜틸셀룰로오스, 오파드라이(Colorcon Co.), 아크릴리이즈(Colorcon Co.), 프탈산하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 아세틸호박산하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 아세틸프탈산셀룰로오스 등이 있고, 코팅층의 총중량을 기준으로 60 내지 100중량％로 포함할 수 있다. 가소제로는 피마자유, 지방산, 트리에틸시트레이트, 치환된 트리글리세라이드 또는 글리세라이드, 또는 분자량이 300 내지 50,000인 폴리에틸렌글리콜 및 그 유도체 중에서 선택된 하나 이상을 사용할 수 있고, 코팅층의 총중량을 기준으로 0 내지 40중량％로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 제제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 침식성의 친수성 고분자 물질, 형태유지보완성 하이드로겔 물질, 및 약제학적 첨가제로서 결합제 및 희석제를 혼합하여 과립화한 후, 과립에 활택제를 첨가하고 정제화한다. 또한, 형태유지보완성 하이드로겔의 특성에 따라 습식과립의 형성이 불가능한 경우에는 약물, 희석제 및 결합제를 혼합하여 1차 과립화한 후 침식성 수용성 고분자, 형태유지보완성 하이드로겔 및 희석제를 더 첨가한 후 혼합하고 활택제를 첨가함으로써 최종 혼합물을 제조할 수 있다. 제조된 최종 혼합물은 압축 정제로 제조되며, 얻어진 정제에 제피제를 포함하는 코팅액으로 코팅하는 단계를 추가로 수행할 수 있다. 상기 제피제 및 결합제는 물 또는 유기용매에 녹여 각각 코팅액 및 결합액으 로 사용할 수 있고, 이때 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 그 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제는 상대적으로 용해도가 낮은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 방출속도를 침식성 매트릭스의 침식속도로 제어할 수 있어 용이하게 0차 방출속도를 유도할 수 있으며, 위장관 운동 등의 물리적 영향에 의한 약물방출의 불균일성을 최소화함으로써 약물을 일정한 속도로 흡수하도록 하여 혈중 약물농도의 급격한 상승으로 인한 부작용 감소 및 순응도 향상을 기대할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 내지 9 : 염산파록세틴을 포함하는 매트릭스 정제의 제조

하기 표 1에 나타낸 바와 같은 조성비로 염산파록세틴(용해도: 5.4 ㎎/㎖), 침식성 수용성 고분자로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(메톡시 그룹 함량: 28-30％, 하이드록시프로프록실 그룹 함량: 7-12％), 형태유지보완성 하이드로겔로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2208(메톡시 그룹 함량:19-24％, 하이드록시프로프록실 그룹 함량:4-12％), 그리고 희석제로서 미결정셀룰로오스 및 인산수 소칼슘의 혼합물에 폴리비닐피롤리돈 결합액 (폴리비닐피롤리돈 5.4 g/에탄올 80 g)을 가하여 혼합한 후 14 메쉬를 통과시켜 과립을 제조하였다. 건조된 과립을 18 메쉬에 통과시키고 활택제로서 스테아린산 마그네슘을 첨가하였으며, 이를 적당한 형태로 압축하여 180 g의 정제를 제조하였다. 하기 표 1은 각 성분의 함량을 중량％로 환산한 것이다.

시험예 1

상기 실시예 1 내지 9에서 제조된 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용출시험 장치를 이용하여 관찰하였다. 인공장액(제2액, pH 6.8), 패들법, 50 rpm/900 ㎖의 조건에서 용출시간에 따른 약물의 용출율을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.

상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 주요 구성 성분의 용출율에 대한 Cox 반응 궤적 플롯을 분석한 결과 용출율은 저점도의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(점도: 50 cp)보다 고점도의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2208(점도: 100 cp)에 의해 주로 영향을 받으며, 강한 음의 상관관계로 그 비율이 증가할수록 용출율이 감소함을 확인할 수 있었다. 반면, 인산수소칼슘은 용출율과 양의 상관관계를 가지며, 그 비율이 증가할수록 용출율이 증가함을 알 수 있었다. 염산파록세틴의 용출율은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910과 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2208의 상대적 비율에 의해서도 조정이 가능함을 알 수 있었다.

30％ 및 50％ 정도의 용출율을 보이는 5시간에서의 용출율과 7시간에서의 용출율을 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2208, 미결정셀룰로오스 및 인산수소칼슘의 함량과의 상관식은 하기와 같이 표현될 수 있다. 이때, 각 식의 상관계수(R-제곱값)는 0.8146 및 0.9356으로 평가되었다.

1) 5 시간째 염산파록세틴의 용출율(％)

=276(C_LV)-161(C_HV)-308(C_MC)+1103(C_P)-2967(C_LV×C _P)+695(C_HV×C_MC)

2) 7 시간째 염산파록세틴의 용출율(％)

=336(C_LV)-164(C_HV)-104(C_MC)+1436(C_P)-3306(C_LV×C _P)

상기 식 1) 및 2)에서, C_LV는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910의 함량, C_MC는 미결정셀룰로오스의 함량, C_HV는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2208의 함량, 그리고 C_P는 인산수소칼슘의 함량을 나타낸다.

비교예 1 내지 2 및 실시예 10 내지 13: 염산파록세틴을 포함하는 매트릭스 정제의 제조

하기 표 3에 나타낸 바와 같은 성분 및 조성비(중량％)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 내지 9와 동일한 방법으로 180 g의 매트릭스 정제를 제조하였다.

시험예 2

상기 비교예 1 내지 2 및 실시예 10 내지 11에서 제조된 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용출시험 장치를 이용하여 관찰하였다. 인공장액(제2액, pH 6.8), 패들법의 조건에서 패들의 회전속도를 50, 75 또는 100 rpm으로 달리하여 시간에 따른 약물의 용출율을 측정하였으며, 패들 회전속도와 같은 외부의 물리적 환경변화에 대한 약물방출의 안정성을 확인하여 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다.

상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 비교예 1 내지 2 및 실시예 10 내지 11의 용출실험 결과로부터 침식성의 친수성 고분자 물질로만 구성된 매트릭스 제제의 경우 교반속도에 의해 약물방출의 영향을 심하게 받으며, 최대 30 내지 40％ 수준까지 용출율의 차이가 발생될 수 있음을 확인할 수 있었다. 반면, 침식성의 수용성 고 분자와 형태유지보완성 하이드로겔 물질을 포함하는 실시예 10 및 11의 경우 침식성 수용성 고분자의 침식 또는 용해에 의해 약물이 방출되면서, 하이드로겔에 의해 교반 속도에 의한 용출율의 차이가 상대적으로 10％ 내외의 수준으로 줄어들어 실질적으로는 위장관 운동 등의 외부 물리적 영향에 덜 민감하게 작용하여 안정된 0차 방출을 제공할 수 있음을 알 수 있다.

시험예 3

상기 실시예 12 및 13에서 제조된 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용출시험 장치를 이용하여 관찰하였다. 패들법, 50 rpm/900 ㎖, 인공위액(제1액, pH 1.2)의 조건에서 2시간 동안 용출시험을 수행하고, 이후 같은 조건의 인공장액(제2액, pH 6.8)에서 시간에 따른 약물의 용출율을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

상기에서와 같이, 실시예 12 및 13의 용출실험결과로부터는 pH에 따른 상이한 용해도 특성을 지니는, 즉, 장용성의 특성을 가지는 형태유지보완성 하이드로겔 성분을 사용함으로써, 위장 및 소장 상부에서의 약물방출이 지연된 후 소장 영역에서 약물이 일정하게 방출될 수 있음을 확인할 수 있다. 이러한 결과로부터 물리적 영향을 더욱 크게 받을 수 있는 위장에서 제형의 안정성을 유지시켜 줌으로써 물리적 영향에 의한 제형의 붕괴 및 약물의 순간적 과다방출을 억제할 수 있으며, 약물의 주요 흡수 영역인 소장에서 일정속도로 약물을 방출 및 흡수시킬 수 있음을 확인할 수 있다.

실시예 14: 코팅된 매트릭스 정제의 제조

상기 실시예 10에서 제조된 매트릭스 정제를 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2910으로 1차 코팅한 후, 바로 색소가 포함된 장용성 제피제인 아크릴리이즈로 2차 코팅하여 실시예 14의 정제를 제조하였다. 이때, 코팅액의 조성은 하기 표 6과 같으며, 코팅은 팬코터로 스프레이 코팅하였다.

시험예 4

상기 실시예 14에서 제조된 코팅된 매트릭스 정제의 방출경향은 USP 용출시험 장치를 이용하여 관찰하였다. 회전검체통법, 100 rpm/900 ㎖의 조건의 인공위액(제 1액, pH 1.2)에서 2시간 동안 약물용출을 수행한 후, 인공장액(제2액, pH 6.8)에서 시간에 따른 약물의 용출율을 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 7에 나타내었다.

상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 정제의 장용성 피막으로 인해 인공위액에서는 약물의 방출이 이루어지지 않으나, 인공장액에서는 일정속도로 약물이 방출됨을 확인할 수 있었으며, 음식물과 함께 제제를 복용함으로써 위장에서 제제가 받게 되는 가혹한 물리적 운동으로부터 제제를 보호하여 파록세틴의 주요 흡수 부위인 소장까지 약물의 손실 없이 이동할 수 있음을 알 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제는 약물의 흡수부위에서 안정된 0차 방출의 일정속도로 약물을 방출시킴으로써 혈중 약물 농도의 급격한 상승을 억제하고, 약물의 방출기간 중 위장관 운동과 같은 외부의 물리적 영향을 최소화시켜 장시간 안정화된 약물의 유효혈중농도의 제공 및 부작용 감소를 통한 환자의 순응도를 향상시킬 수 있으며, 공정상의 편이성으로 인하여 용이하게 생산할 수 있으므로 파록세틴 등의 제제의 개발에 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (21)

1. 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시프로필알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 소듐 카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 하나 이상 선택되는 침식성 수용성 고분자; 하이드록시프로필알킬셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 잔탄 검, 로커스트빈 검, 에틸셀룰로오스, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르와의 음이온성 공중합체, 아세틸호박산하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 프탈산하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카보폴로 이루어진 군 중에서 하나 이상 선택되는 형태유지보완성 하이드로겔 형성 고분자; 및 약제학적 첨가제로 이루어진 단일층 매트릭스에 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 담지되어 있으며, 상기 형태유지보완성 하이드로겔 형성 고분자가 상기 침식성 수용성 고분자보다 점도가 크고, 상기 침식성 수용성 고분자의 함량이 제제의 총 중량을 기준으로 30 내지 40 중량%인 것을 특징으로 하는 연장방출 제제.
2. 제 1 항에 있어서,

   방출시간과 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 방출율이 선형적 관계식을 가지며, 그 상관계수가 0.8 내지 1.0인 것을 특징으로 하는 연장방출 제제.
3. 삭제
4. 삭제
5. 제 1 항에 있어서,

   선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 파록세틴, 서트랄린, 플루옥세틴, 플루복사민 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 연장방출 제제.
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10. 삭제
11. 삭제
12. 제 1 항에 있어서,

    약제학적 첨가제가 희석제, 결합제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제임을 특징으로 하는 연장방출 제제.
13. 제 1 항에 있어서,

    제피제를 포함하는 코팅층을 추가로 포함함을 특징으로 하는 연장방출 제제.
14. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시프로필알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 소듐 카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 하나 이상 선택되는 침식성 수용성 고분자; 하이드록시프로필알킬셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 잔탄 검, 로커스트빈 검, 에틸셀룰로오스, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르와의 음이온성 공중합체, 아세틸호박산하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 프탈산하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카보폴로 이루어진 군 중에서 하나 이상 선택되는 형태유지보완성 하이드로겔 형성 고분자; 결합제; 및 희석제를 혼합하여 과립화한 후, 얻어진 과립에 활택제를 첨가하고 정제화하며, 상기 침식성 수용성 고분자를 제제의 총 중량을 기준으로 30 내지 40 중량%의 함량으로 사용하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항의 연장방출 제제의 제조방법.
15. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 결합제를 혼합하여 1차 과립화한 후, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시프로필알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 소듐 카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 하나 이상 선택되는 침식성 수용성 고분자; 하이드록시프로필알킬셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 잔탄 검, 로커스트빈 검, 에틸셀룰로오스, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르와의 음이온성 공중합체, 아세틸호박산하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 프탈산하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카보폴로 이루어진 군 중에서 하나 이상 선택되는 형태유지보완성 하이드로겔 형성 고분자; 및 희석제를 더 첨가한 후 혼합하고, 활택제를 첨가한 후 정제화하며, 상기 침식성 수용성 고분자를 제제의 총 중량을 기준으로 30 내지 40 중량%의 함량으로 사용하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항의 연장방출 제제의 제조방법.
16. 제 14 또는 15 항에 있어서,

    얻어진 정제를 제피제를 포함하는 코팅액으로 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항의 연장방출 제제의 제조방법.
17. 제 1 항에 있어서,

    제제 총중량을 기준으로 세로토닌 재흡수 억제제 1 내지 30중량％, 침식성 수용성 고분자 30 내지 40중량%, 형태유지보완성 하이드로겔 형성 고분자 5 내지 40중량％ 및 나머지 양의 약제학적 첨가제로 이루어진 것을 특징으로 하는 연장방출 제제.
18. 제 1 항에 있어서,

    침식성 수용성 고분자:형태유지보완성 하이드로겔 형성 고분자의 중량비가 1:0.1 내지 8 범위인 것을 특징으로 하는 연장방출 제제.
19. 제 1 항에 있어서,

    침식성 수용성 고분자가 주변 pH에 의한 용해도의 변화가 거의 없으면서 3 내지 400 cp의 점도를 가지는 수용성 고분자인 것을 특징으로 하는 연장방출 제제.
20. 제 1 항에 있어서,

    하이드록시프로필알킬셀룰로오스가 알콕시 그룹의 함량이 27 내지 30％이고, 하이드록시프로프록실 그룹의 함량이 4 내지 12％인 것임을 특징으로 하는 연장방출 제제.
21. 제 1 항에 있어서,

    하이드록시프로필알킬셀룰로오스가 알콕시 그룹의 함량이 19 내지 24％이고 하이드록시프로프록실 그룹의 함량이 4 내지 12％인 것임을 특징으로 하는 연장방출 제제.

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