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KR100934554B1 - 피리다진 유도체 및 그의 치료제로서의 용도 - Google Patents

피리다진 유도체 및 그의 치료제로서의 용도 Download PDF

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KR100934554B1
KR100934554B1 KR1020067002017A KR20067002017A KR100934554B1 KR 100934554 B1 KR100934554 B1 KR 100934554B1 KR 1020067002017 A KR1020067002017 A KR 1020067002017A KR 20067002017 A KR20067002017 A KR 20067002017A KR 100934554 B1 KR100934554 B1 KR 100934554B1
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Abstract

본원 발명에서는 하기 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 SCD-매개 질병 또는 상태의 치료 방법이 개시되어 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 개시되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112006006886547-pct00247
상기 식에서,
x, y, W, V, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 명세서에 정의된 바와 같다.
피리다진 유도체, 스테아로일-CoA 불포화화효소, 제약 조성물, SCD 효소-매개 질병의 치료 및 예방 방법.

Description

피리다진 유도체 및 그의 치료제로서의 용도 {PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS THERAPEUTIC AGENTS}
본 발명은 일반적으로 피리다진 유도체와 같은 스테아로일-CoA 불포화화효소(desaturase)의 억제제 분야 및 스테아로일-CoA 불포화화효소 (SCD), 바람직하게는 SCD1에 의해 매개되는 질병, 특히 높은 지질 농도에 관련된 질병, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사 증후군 등을 비롯한 각종 인간 질병을 치료 및(또는) 예방하는데 있어서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
아실 불포화화효소는, 음식 원료로부터 또는 간에서의 새로운 합성으로부터 유래된 지방산에서 이중 결합의 형성을 촉매작용 한다. 포유동물은, 델타-9, 델타-6 및 델타-5 위치에서 이중 결합의 첨가를 촉매작용하는, 상이한 사슬 길이 특이성을 가진 적어도 3개의 지방산 불포화화효소를 합성한다. 스테아로일-CoA 불포화화효소(SCD)는 포화된 지방산의 C9-C10 위치에 이중 결합을 도입한다. 바람직한 기질은 팔미토일-CoA(16:0) 및 스테아로일-CoA(18:0)이고, 이것은 팔미톨레오일-CoA(16:1) 및 올레오일-CoA(18:1)로 각각 전환된다. 얻어진 일-불포화 지방산은 인지질, 중성지방 및 콜레스테아릴 에스테르로의 혼입을 위한 기질이다.
다수의 포유동물 SCD 유전자가 클론화되었다. 예를 들어, 쥐로 부터 2개의 유전자들이 클론화되었으며(SCD1, SCD2), 4개의 SCD 유전자가 생쥐로부터 단리되었다 (SCD1, 2, 3 및 4). 1970년대 이래로 SCD의 기본적인 생화학적 역할이 쥐 및 생쥐에서 알려졌지만 [Jeffcoat,R. 등, Elsevier Science (1984), Vol.4, pp.85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol.28, No.4, pp.285-290], 인간 질병 과정에 직접적으로 연루된다는 것은 단지 최근들어 알려졌다.
하나의 SCD 유전자, SCD1이 인간에서 특징화되었다. SCD1은 문헌 [Brownlie 등, 공개된 PCT 특허 출원, WO 01/62954] (이것의 개시내용은 그 전체내용이 참고문헌으로 본원에 포함된다)에 기재되어 있다. 두번째 인간 SCD 이소형이 최근들어 동정되었으며, 그것은 교체되는 생쥐 또는 쥐 이소형에 대해 서열 상동성을 거의 갖고 있지 않기 때문에 인간 SCD5 또는 hSCD5라 명명되었다 (공개된 PCT 특허출원 WO 02/26944, 본원에서 그 전체내용이 참고문헌으로 인용됨).
지금까지, SCD 활성을 특이적으로 억제하거나 조절하는 소-분자, 약물형 화합물이 알려지지 않았다. SCD 활성을 연구하기 위하여 종래 특정한 장쇄 탄화수소가 사용되었다. 공지된 예는 티아-지방산, 시클로프로페노이드 지방산 및 특정한 공액 리놀렌산 이성질체를 포함한다. 구체적으로, 시스-12, 트랜스-10 공액 리놀렌산은 SCD 효소 활성을 억제하고 SCD1 mRNA의 양을 감소시키는 반면, 시스-9, 트랜스-11 공액 리놀렌산은 그렇지 못한 것으로 생각된다. 스터쿨라(stecular) 및 목화씨에서 발견되는 것과 같은 시클로프로페노이드 지방산은 SCD 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 스터쿨산(8-(2-옥틸시클로프로페닐)옥탄산) 및 말바린산(7-(2-(옥틸시클로프로페닐)헵탄산)은, 각각 그들의 C9-C10 위치에서 시클 로프로펜 고리를 갖는 스터쿨로일 및 말바로일 지방산의 C18 및 C16 유도체이다. 이러한 시약은 효소와의 직접적인 상호작용에 의해 SCD 효소 활성을 억제하는 것으로 생각되고, 따라서 델타-9 불포화화를 억제한다. SCD 활성을 억제할 수도 있는 다른 시약들은 티아-지방산, 예컨대 9-티아스테아르산(또한 8-노닐티오옥탄산이라 일컬어짐) 및 술폭시 잔기를 가진 다른 지방산을 포함한다.
델타-9 불포화화효소 활성의 공지된 조절제들은 SCD1 생물학적 활성에 관련된 질병 및 장애를 치료하는데 유용하지 않다. 이들이 다른 불포화화효소 및 효소를 또한 억제하기 때문에, 공지된 SCD 억제제 화합물의 어느 것도 SCD 또는 델타-9 불포화화효소에 대해 선택적이지 않다. 티아-지방산, 공액 리놀렌산 및 시클로프로펜 지방산(말바린산 및 스터쿨산)은 적당한 생리학적 투여량에서 유용하지 않고, SCD1 생물학적 활성의 특이적 억제제도 아니며, 오히려 이들은 다른 불포화화효소, 특히 시클로프로펜 지방산에 의한 델타-5 및 델타-6 불포화화효소의 교차 억제를 나타낸다.
SCD 활성이 일반적인 인간 질병 과정에 직접적으로 연루된다는 증거가 나오고 있기 때문에, SCD 효소 활성의 소 분자 억제제가 부재하는 것은 과학적 및 의료적으로 상당히 실망스럽다: 예를 들어 문헌 [Attie,A.D.등 "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J.Lipid Res. (2002), Vol.43, No.11, pp.1899-907; Cohen,P. 등 "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss", Science (2002), Vol.297, No.5579, pp.240-3, Ntambi,J.M. 등 "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc.Natl.Acad.Sci. USA (2002) Vol.99, No.7, pp.11482-6] 참조.
본 발명은 SCD 활성을 조정하고 지질 수준, 특히 혈장 지질 수준을 조절하는데 유용하고, SCD-매개 질병, 예컨대 이상지질혈증 및 지질 대사의 장애에 관련된 질병, 특히 높은 지질 수준에 관련된 질병, 심혈관 질병, 당뇨병, 비만, 대사 증후군 등의 치료에서 유용한, 신규 화합물 부류를 제시함으로써 상기 문제를 해결하고 있다.
관련 문헌
미국 특허 US 6,677,452호는 신규 피리딘 카르복사미드 또는 술폰아미드 유도체 화합물을 개시하고 있다. PCT 공개 특허 출원, WO 03/075929, WO 03/076400 및 WO 03/076401호는 히스톤 데아세틸라제 억제 효소 활성을 가진 화합물을 개시하고 있다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 스테아로일-CoA 불포화화효소의 활성을 조정하는 피리다진 유도체를 제공한다. 스테아로일-CoA 불포화화효소의 활성을 조정하는 유도체의 사용 방법 및 이러한 유도체를 포함한 제약 조성물이 또한 포함된다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다.
Figure 112006006886547-pct00001
상기 식에서,
x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
W는 -C(O)N(R1)-, -C(O)N[C(O)R1a]-, -N(R1)C(O)N(R1)- 또는 -N(R1)C(O)-이고;
V는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(R10)H이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및, 메톡시 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R1a는 수소, C1-C6 알킬 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R2는 고리가 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리의 일부 또는 전부는 서로에 융합될 수 있는 2 내지 4개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
R3은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R3은 고리가 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리의 일부 또는 전부는 서로에 융합될 수 있는 2 내지 4개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R12)2로부터 선택되고;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R6 및 R6a는 함께, 또는 R7 및 R7a는 함께, 또는 R8 및 R8a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소기이되, 단 V가 -C(O)-일 때, R7 및 R7a는 함께 또는 R8 및 R8a는 함께 옥소기를 형성하지 않는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리(bridge)를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R10은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다.
Figure 112006006886547-pct00002
상기 식에서,
x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
W는 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및, 메톡시 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 C7-C12 알킬, C3-C12 알케닐, C7-C12 히드록시알킬, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 히드록시알케닐, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C13-C19 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴알킬 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R2는 고리가 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리의 일부 또는 전부는 서로에 융합될 수 있는 2 내지 4개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
R3은 C3-C12 알킬, C3-C12 알케닐, C3-C12 히드록시알킬, C3-C12 히드록시알케닐, C3-C12 알콕시, C3-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C5-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R3은 고리가 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리의 일부 또는 전부는 서로에 융합될 수 있는 2 내지 4개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R6 및 R6a는 함께, 또는 R7 및 R7a는 함께, 또는 R8 및 R8a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소기이되, 단 V가 -C(O)-일 때, R7 및 R7a는 함께 또는 R8 및 R8a는 함께 옥소기를 형성하지 않는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으 로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다.
Figure 112006006886547-pct00003
상기 식에서,
x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
A는 산소 또는 황이고;
W는 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및, 메톡시 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R2는 고리가 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리의 일부 또는 전부는 서로에 융합될 수 있는 2 내지 4개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
R3은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R11)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R11)2, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이되, 단 R3은 임의로 치환된 티에닐로 치환된 페닐이 아니고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R6 및 R6a는 함께, 또는 R7 및 R7a는 함께, 또는 R8 및 R8a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소기이되, 단 V가 -C(O)-일 때, R7 및 R7a는 함께 또는 R8 및 R8a는 함께 옥소기를 형성하지 않는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다.
Figure 112006006886547-pct00004
상기 식에서,
x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및, 메톡시 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, 아릴, C7-C12 아르알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R2는 고리가 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리의 일부 또는 전부는 서로에 융합될 수 있는 2 내지 4개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
R3은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R3은 고리가 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리의 일부 또는 전부는 서로에 융합될 수 있는 2 내지 4개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R6 및 R6a는 함께, 또는 R7 및 R7a는 함께, 또는 R8 및 R8a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소기이되, 단 V가 -C(O)-일 때, R7 및 R7a는 함께 또는 R8 및 R8a는 함께 옥소기를 형성하지 않는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Va의 화합물, 그의 입체이성질체, 거 울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다.
Figure 112006006886547-pct00005
상기 식에서,
x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
W는 -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)- 또는 -N(R1)C(O)-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및, 메톡시 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 C7-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C7-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C13-C19 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R3은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R12)2로부터 선택되고;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R6 및 R6a는 함께, 또는 R7 및 R7a는 함께, 또는 R8 및 R8a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소기이되, 단 V가 -C(O)-일 때, R7 및 R7a는 함께 또는 R8 및 R8a는 함께 옥소기를 형성하지 않는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으 로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R10은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되되, 단 R2는 피라지닐, 피리디노닐, 피롤리디노닐 또는 이미다졸릴일 수 없다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Vb의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다.
Figure 112006006886547-pct00006
상기 식에서,
x 및 y는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
W는 -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)- 또는 -N(R1)C(O)-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및, 메톡시 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알 킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R3은 C7-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시 또는 C2-C12 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R12)2로부터 선택되고;
R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R6 및 R6a는 함께, 또는 R7 및 R7a는 함께, 또는 R8 및 R8a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소기이되, 단 V가 -C(O)-일 때, R7 및 R7a는 함께 또는 R8 및 R8a는 함께 옥소기를 형성하지 않는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R10은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 SCD-매개 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 심혈관 질환 및(또는) 대사 증후군(이상지질혈증, 인슐린 저항성 및 비만 포함)이 포함되는 질병과 같이, SCD 생물학적 활성에 관련된 질병 또는 상태를 치료, 예방 및(또는) 진단하는데 유용한 화합물 또는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 조성물의 치료적 또는 예방적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 높은 지질 수준, 예컨대 혈장 지질 수준, 특히 높은 중성지방 또는 콜레스테롤 수준에 관련된 질병 또는 상태를 이러한 높은 수준으로 고통받는 환자에서 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또 한 동물에서 지질 수준, 특히 중성지방 및 콜레스테롤 수준을 감소시키는 치료 능력을 가진 신규 화합물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 제약학적으로 허용가능한 담체 중에서 중성지방 수준을 조정하거나, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여될 때 이상지질혈증 및 지질 대사의 장애에 관련된 질병을 치료하기에 효과적인 양으로 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 상기 화합물의 투여 전에 높은 지질 수준, 예컨대 높은 혈장 중성지방 또는 콜레스테롤을 가지며, 상기 화합물은 상기 지질 수준을 감소시키기에 유효한 양으로 존재한다.
다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 투여될 때 환자에서 SCD의 활성을 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 이러한 질병 또는 상태가 발생할 위험에 있거나 이러한 질병 또는 상태로 고통을 받고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 스테아로일-CoA 불포화화효소(SCD)에 의해 매개되는 질병 또는 상태에 대해 환자를 치료하거나 이러한 질병 또는 상태가 발생하는 것으로부터 환자를 예방하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 방법에 의해 동정된 화합물을 이용하는 지질 대사에 연관된 질병 범위를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 선별 분석을 기초로 하여 SCD의 생물학적 활성을 조정하고 지질, 예컨대 중성 지방, VLDL, HDL, LDL 및(또는) 전체 콜레스테롤과 같은 지질의 혈청 수준에 관련된 인간 장애 또는 상태를 치료하는데 유용한 치료제를 시험 화합물의 라이브러리로부터 동정하기 위한 상기 활성을 가진 화합물의 범위가 개시된다.
정의
본원에 명명된 특정한 화학 기들은 명시된 화학 기에서 발견되는 탄소 원자의 전체 수를 나타내는 속기 표시를 그 앞에 놓는다. 예를 들어 C7-C12 알킬은 하기 정의된 바와 같이 총 7 내지 12개 탄소 원자를 가진 알킬 기를 나타내고, C4-C12 시클로알킬알킬은 하기 정의된 바와 같이 총 4 내지 12개 탄소 원자를 가진 시클로알킬알킬기를 나타낸다. 속기 표시에서 탄소의 전체 수는 기재된 기의 치환기에 존재할 수도 있는 탄소를 포함하지 않는다.
따라서, 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 달리 규정되지 않는 한, 하기 용어들은 나타낸 의미를 갖는다:
"메톡시"는 -OCH3 라디칼을 가리킨다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 가리킨다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 가리킨다.
"트리플루오로메틸"은 -CF3 라디칼을 가리킨다.
"옥소"는 =O 치환기를 가리킨다.
"티옥소"는 =S 치환기를 가리킨다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자 단독으로 구성되고, 불포화기를 갖지 않으며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 1 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개 탄소 원자 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등을 가리킨다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는 임의로 하기 기의 하나로 치환될 수도 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2-, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16) (여기에서 t는 1 내지 2이다), -S(O)tOR16 (여기에서 t는 1 내지 2이다), -S(O)tR16 (여기에서 t는 0 내지 2이다), 및 -S(O)tN(R14)2 (여기에서 t는 1 내지 2이다), 여기에서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴(하나 이상의 할로 기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로실릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 상기 치환기는 달리 지시되지 않는 한 치환되지 않는다.
"C1-C3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 라디칼을 가리킨다. C1-C3 알킬 라디칼은 알킬기에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C1-C6 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 라디칼을 가리킨다. C1-C6 알킬 라디칼은 알킬 기에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C1-C12 알킬"은 1 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 라디칼을 가리킨다. C1-C12 알킬 라디칼은 알킬 기에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C2-C6 알킬"은 2 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 라디칼을 가리킨다. C2-C6 알킬 라디칼은 알킬 기에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C3-C6 알킬"은 3 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 라디칼을 가리킨다. C3-C6 알킬 라디칼은 알킬 기에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C3-C12 알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 라디칼을 가리킨다. C3-C12 알킬 라디칼은 알킬 기에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C6-C12 알킬"은 6 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 라디칼을 가리킨다. C6-C12 알킬 라디칼은 알킬 기에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C7-C12 알킬"은 7 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 기를 가리킨다. C7-C12 알킬 라디칼은 알킬 기에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"알케닐"이란, 단지 탄소 및 수소 원자 만으로 구성되고, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고 2 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼 기, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 가리킨다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐 기는 하기 기의 하나에 의해 임의로 치환될 수도 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2-, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16) (여기에서 t는 1 내지 2이다), -S(O)tOR16 (여기에서 t는 1 내지 2이다), -S(O)tR16 (여기에서 t는 0 내지 2이다), 및 -S(O)tN(R14)2 (여기에서 t는 1 내지 2이다), 여기에서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로실릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 상기 치환기는 치환되지 않는다.
"C3-C12 알케닐"은 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 것으로 상기 정의된 알케닐 라디칼을 가리킨다. C3-C12 알케닐 라디칼은 알케닐기에 대해 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C2-C12 알케닐"은 2 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 것으로 상기 정의된 알케닐 라디칼을 가리킨다. C2-C12 알케닐 라디칼은 알케닐기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"알킬렌" 및 "알킬렌 사슬"은 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결시키고, 단지 탄소 및 수소로 구성되고, 불포화기를 함유하지 않으며, 1 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개 탄소를 가진 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 가리킨다. 알킬렌 사슬은 사슬 내의 하나의 탄소를 통해 또는 사슬 내의 2개의 탄소를 통해 분자의 나머지 및 라디칼 기에 부착될 수도 있다.
"알케닐렌" 및 "알케닐렌 사슬"은 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결시키고, 단지 탄소 및 수소로 구성되고, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 가리킨다. 알케닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알케닐렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 2개의 탄소를 통할 수 있다.
"알킬렌 다리"는 동일한 고리 구조의 2개의 상이한 탄소를 연결하고, 단지 탄소 및 수소로 구성되고, 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 다리, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 가리킨다. 알킬렌 다리는 고리 구조 내에서 어떠한 2개의 탄소를 연결할 수도 있다.
"알콕시"란 상기 정의된 바와 같이 Ra이 알킬 라디칼인 화학식 -ORa의 라디칼을 가리킨다. 알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C1-C6 알콕시"란 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알콕시 라디칼을 가리킨다. C1-C6 알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C1-C12 알콕시"란 1 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알콕시 라디칼을 가리킨다. C1-C12 알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C3-C12 알콕시"는 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알콕시 라디칼을 가리킨다. C3-C12 알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"알콕시알킬"은 화학식 -Ra-O-Ra의 라디칼을 가리키고, 여기에서 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의된 것과 같이 알킬 라디칼이다. 산소 원자가 알킬 라디칼에서 어느 탄소에도 결합될 수 있다. 알콕시알킬 라디칼의 각각의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C2-C12 알콕시알킬"은 2 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알콕시알킬 라디칼을 가리킨다. C2-C12 알콕시알킬 라디칼의 각각의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C3 알콕시알킬"이란 3개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 것과 같은 알콕시알킬 라디칼을 가리킨다. C3 알콕시알킬 라디칼의 각각의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C3-C12 알콕시알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알콕시알킬 라디칼을 가리킨다. C3-C12 알콕시알킬 라디칼의 각각의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"알킬술포닐"은 화학식 -S(O)2Ra (식 중, Ra은 상기 정의된 바와 같이 알킬 기이다)의 라디칼을 가리킨다. 알킬술포닐 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C1-C6 알킬술포닐"은 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 상기 정의된 알킬술포닐 라디칼을 가리킨다. C1-C6 알킬술포닐기는 알킬술포닐기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"아릴"은 수소 및 탄소 만으로 구성되고 6 내지 19개 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 방향족 단일고리 또는 다고리 탄화수소 고리 계를 가리키고, 여기에서 고리 계는 부분적으로 또는 완전히 포화될 수도 있다. 아릴 기는 이에 한정되지 않지만 플루오레닐, 페닐 및 나프틸과 같은 기를 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예컨대 "아르알킬"에서)는, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (여기에서, t는 1 내지 2이다), -R15-S(O)tOR16 (식 중, t는 1 내지 2이다), -R15-S(O)tR16 (식 중, t는 0 내지 2이다) 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (식 중, t는 1 내지 2이다) (여기에서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접적인 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 치환기의 각각은 비치환된다)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함함을 의미한다.
"아르알킬"은 화학식 -RaRb (식 중, Ra은 상기 정의된 바와 같이 알킬 라디칼이고, Rb은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등이다)의 라디칼을 가리킨다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다. 아르알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C7-C12 아르알킬"은 7 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 아르알킬기를 가리킨다. C7-C12 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다. C7-C12 아르알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C13-C19 아르알킬"은 13 내지 19개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 것과 같은 아르알킬기를 가리킨다. C13-C19 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다. C13-C19 아르알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"아르알케닐"은 화학식 -RcRb의 라디칼 (여기에서, Rc은 상기 정의된 바와 같이 알케닐 라디칼이고 Rb은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 아릴 라디칼이며, 이들은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다)의 라디칼을 가리킨다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 임의로 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환될 수도 있다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알케닐 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"아릴옥시"는 화학식 -ORb의 라디칼 (여기에서, Rb은 상기 정의된 바와 같은 아릴 기이다)의 라디칼을 가리킨다. 아릴옥시 라디칼의 아릴 부분은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"아릴-C1-C6 알킬"은 화학식 -Rh-Ri의 라디칼 (여기에서, Rh은 1 내지 6개 탄소를 가진 비분지쇄 알킬 라디칼이고, Ri은 알킬 라디칼의 말단 탄소에 부착된 아릴 기이다)을 가리킨다.
"시클로알킬"은 단지 탄소 및 수소 원자 만으로 구성되고 3 내지 15개 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개 탄소 원자를 갖고, 포화 또는 불포화되고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 안정한 비-방향족 단일고리 또는 이고리 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데카리닐 등을 가리킨다. 본 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14-, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (여기에서, t는 1 내지 2이다), -R15-S(O)tOR16 (식 중, t는 1 내지 2이다), -R15-S(O)tR16 (식 중, t는 0 내지 2이다) 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (식 중, t는 1 내지 2이다) (여기에서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접적인 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 치환기의 각각은 비치환된다)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼을 포함하는 것으로 해석된다.
"C3-C6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 것으로 상기 정의된 시클로알킬 라디칼을 가리킨다. C3-C6 시클로알킬 라디칼은 시클로알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C3-C12 시클로알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자를 가진 것으로 상기 정의된 시클로알킬 라디칼을 가리킨다. C3-C12 시클로알킬 라디칼은 시클로알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -RaRd의 라디칼 (여기에서, Ra은 상기 정의된 알킬 라디칼이고, Rd는 상기 정의된 시클로알킬 라디칼이다)의 라디칼을 가리킨다. 시클로알킬 라디칼의 시클로알킬 부분은 시클로알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다. 시클로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C4-C12 시클로알킬알킬"은 4 내지 12개 탄소 원자를 가진 것으로 상기 정의된 것과 같은 시클로알킬알킬 라디칼을 가리킨다. C4-C12 시클로알킬알킬 라디칼은 시클로알킬알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 가리킨다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 가리킨다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"할로알케닐"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 것과 같은 알케닐 라디칼, 예를 들어 2-브로모에테닐, 3-브로모프로프-1-에닐 등을 가리킨다. 할로알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"헤테로시클릴"은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 가리킨다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로시클릴 라디칼은 일고리형, 이고리형, 삼고리형 또는 사고리형 고리 계일 수도 있고, 이것은 융합되거나 다리걸친 고리 계를 포함할 수도 있으며; 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자가 임의로 산화될 수도 있고; 질소 원자가 임의로 사급화될 수도 있고; 헤테로시클릴 라디칼이 부분 또는 완전 포화될 수도 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는, 이에 한정되지 않지만 디옥솔라닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로시클릴"은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (여기에서, t는 1 내지 2이다), -R15-S(O)tOR16 (식 중, t는 1 내지 2이다), -R15-S(O)tR16 (식 중, t는 0 내지 2이다) 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (식 중, t는 1 내지 2이다) (여기에서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접적인 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; 각각의 R16은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 치환기의 각각은 비치환된다)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의된 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"C3-C12 헤테로시클릴"은 3 내지 12개 탄소를 가진 상기 정의된 헤테로시클릴 라디칼을 가리킨다. C3-C12 헤테로시클릴은 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -RaRe의 라디칼 (식 중, Ra은 상기 정의된 알킬 라디칼이고, Re은 상기 정의된 헤테로시클릴 라디칼이다)을 가리키고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴이라면, 헤테로시클릴이 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수도 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C3-C12 헤테로시클릴알킬"은 3 내지 12개 탄소를 가진 상기 정의된 헤테로시클릴알킬 라디칼을 가리킨다. C3-C12 헤테로시클릴알킬 라디칼은 헤테로시클릴알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"헤테로아릴"은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 5개 헤테로원자로 구성된 5- 내지 18-원 방향족 고리 라디칼을 가리킨다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로아릴 라디칼은 일고리형, 이고리형, 삼고리형 또는 사고리형 고리 계일 수도 있고, 이것은 융합되거나 다리걸친 고리 계를 포함할 수도 있으며; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자가 임의로 산화될 수도 있고; 질소 원자는 임의로 사급화될 수도 있다. 그의 예는 이에 한정되지 않지만 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (여기에서, t는 1 내지 2이다), -R15-S(O)tOR16 (식 중, t는 1 내지 2이다), -R15-S(O)tR16 (식 중, t는 0 내지 2이다) 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (식 중, t는 1 내지 2이다) (여기에서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R15는 독립적으로 직접적인 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; 각각의 R16은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 치환기의 각각은 비치환된다)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"C1-C12 헤테로아릴"은 1 내지 12개 탄소 원자를 가진 것으로 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 가리킨다. C1-C12 헤테로아릴 기는 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C5-C12 헤테로아릴"은 5 내지 12개 탄소 원자를 가진 것으로 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 가리킨다. C5-C12 헤테로아릴 기는 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RaRf의 라디칼 (식 중, Ra는 상기 정의된 알킬 라디칼이고, Rf는 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼이다)을 가리킨다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C3-C12 헤테로아릴알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자를 가진 것으로 상기 정의된 헤테로아릴알킬 라디칼을 가리킨다. C3-C12 헤테로아릴알킬 기는 헤테로아릴알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"헤테로아릴시클로알킬"은 화학식 -RdRf의 라디칼 (식 중, Rd는 상기 정의된 시클로알킬 라디칼이고, Rf는 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼이다)을 가리킨다. 헤테로아릴시클로알킬 라디칼의 시클로알킬 부분은 시클로알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다. 헤테로아릴시클로알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"헤테로아릴알케닐"은 화학식 -RbRf의 라디칼 (식 중, Rb은 상기 정의된 것과 같은 알케닐 라디칼이고, Rf는 상기 정의된 것과 같은 헤테로아릴 라디칼이다)을 가리킨다. 헤테로아릴알케닐 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다. 헤테로아릴알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알케닐 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"히드록시알킬"은 화학식 -Ra-OH의 라디칼 (식 중, Ra는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이다)의 라디칼을 가리킨다. 히드록시 기는 알킬 라디칼 내의 임의의 탄소 상의 알킬 라디칼에 부착될 수도 있다. 히드록시알킬 기의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C2-C12 히드록시알킬"은 2 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 히드록시알킬 라디칼을 가리킨다. C2-C12 히드록시알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C3-C12 히드록시알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 히드록시알킬 라디칼을 가리킨다. C3-C12 히드록시알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C7-C12 히드록시알킬"은 7 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 히드록시알킬 라디칼을 가리킨다. C7-C12 히드록시알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"히드록시알케닐"은 화학식 -Rc-OH의 라디칼(여기에서, Rc는 상기 정의된 알케닐 라디칼이다)을 가리킨다. 히드록시기는 알케닐 라디칼 내의 임의의 탄소 상에서 알케닐 라디칼에 부착될 수도 있다. 히드록시알케닐 기의 알케닐 부분은 알케닐 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C2-C12 히드록시알케닐"은 2 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 히드록시알케닐 라디칼을 가리킨다. C2-C12 히드록시알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알케닐 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C3-C12 히드록시알케닐"은 3 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 히드록시알케닐 라디칼을 가리킨다. C3-C12 히드록시알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알케닐 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"히드록시-C1-C6 알킬"은 화학식 -Rh-OH (식 중, Rh은 1 내지 6개 탄소를 가진 비분지쇄 알킬 라디칼이고, 히드록시 라디칼이 말단 탄소에 부착된다)의 라디칼을 가리킨다.
"트리할로알킬"은 상기 정의된 것과 같이 3개의 할로 라디칼로 치환된 상기 정의된 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸을 가리킨다. 트리할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C1-C6 트리할로알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 상기 정의된 트리할로알킬 라디칼을 가리킨다. C1-C6 트리할로알킬은 트리할로알킬기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"트리할로알콕시"는 화학식 -ORg (식 중, Rg는 상기 정의된 것과 같은 트리할로알킬 기이다)의 라디칼을 가리킨다. 트리할로알콕시 기의 트리할로알킬 부분은 트리할로알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"C1-C6 트리할로알콕시"는 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 상기 정의된 트리할로알콕시 라디칼을 가리킨다. C1-C6 트리할로알콕시기는 트리할로알콕시기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다.
"다중 고리 구조"는 고리가 상기 정의된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 2 내지 4개의 고리로 구성된 다중 고리형 고리 계를 가리킨다. 각각의 시클로알킬은 시클로알킬기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다. 각각의 아릴은 아릴 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다. 각각의 헤테로시클릴은 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다. 각각의 헤테로아릴은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수도 있다. 고리는 직접적인 결합을 통해 다른 것에 부착될 수도 있거나, 고리의 일부 또는 전부가 서로에 융합될 수도 있다. 그의 예는 이에 한정되지 않지만 아릴 기에 의해 치환된 시클로알킬 라디칼; 아릴 기에 의해 치환된 시클로알킬기 (아릴 기는 다시 다른 아릴 기로 치환된다); 및 기타의 기를 포함한다.
"전구약물"은 생리학적 조건하에서 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 즉, 용어 "전구약물"이란 제약학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 가리킨다. 전구약물은 그것을 필요로 하는 피험자에게 투여될 때 불활성일 수도 있지만, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 전형적으로 생체내에서 빨리 변형되어 예를 들어 혈액 내에서의 가수분해에 의하여 본 발명의 모 화합물을 제공한다. 전구약물 화합물은 종종 용해도, 조직 친화성 또는 포유동물 생물체에서의 지연 방출의 장점을 제공한다 (문헌 [Bundgard,H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조).
전구약물의 언급은 문헌 [Higuchi,T. 등 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S.Symposium Series, Vol.14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (양쪽 모두 본원에서 그 전체내용이 참고문헌으로 인용됨)에 제공된다.
용어 "전구약물"은 또한, 이러한 전구약물이 포유동물 피험자에게 투여될 때, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 공유 결합된 임의의 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 전구약물은, 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서, 변형이 본 발명의 모 화합물로 분해되는 방식으로 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조될 수도 있다. 전구약물은, 본 발명의 화합물의 전구약물이 포유동물 피험자에게 투여될 때 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기를 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 머캅토 기가 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 이에 한정되지 않지만, 본 발명의 화합물에서 알콜 또는 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조물"은, 반응 혼합물로부터 유용한 순도까지 단리를 견디고 효과적인 치료제로 제형되기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
"포유동물"은 인간 및 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼 등과 같은 가축 동물을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있거나 일어나지 않을 수도 있음을 의미하고, 이러한 설명은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어 "임의로 치환된 아릴"은, 아릴 라디칼이 치환될 수도 있거나 치환되지 않을 수도 있음을 의미하고, 설명은 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼을 모두 포함한다.
"제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는 제한없이, 미국 식품 의약 안전청에 의해 인간 또는 가축에서 사용하기에 허용가능한 것으로 승인되어진 임의의 보조제, 담체, 부형제, 윤활제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
"제약학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다.
"제약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은, 생물학적으로 또는 다른 방식으로 해롭지 않고, 무기 산, 예컨대 이에 한정되지 않지만 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 이에 한정되지 않지만 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프론산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프톤산, 니코틴산, 올레산, 오로틴산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 함께 형성된, 자유 염기의 생물학적 효과 및 성질을 가진 염을 가리킨다.
"제약적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 해롭지 않고 유리 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하는 염을 가리킨다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하는 것으로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 이에 한정되지 않지만 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 소듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은 이에 한정되지 않지만 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생적 치환 아민을 포함한 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 벤에타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
종종 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자와 하나 이상의 용매 분자를 포함하는 응집물을 가리킨다. 용매는 물일 수도 있고, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수도 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수도 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함한 수화물 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로서 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수도 있고, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 외래 수를 보유할 수도 있거나 물과 일부 외래 용매의 혼합물일 수도 있다.
"제약 조성물"이란 포유동물, 예를 들어 인간에게 생물학적 활성 화합물을 전달하기 위해 당 기술분야에서 일반적으로 허용되는 본 발명의 화합물과 매질의 제형을 가리킨다. 이러한 매질은 모든 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"치료적 유효량"은, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 때, 포유동물, 바람직하게는 인간의 SCD-매개 질병 또는 상태의 하기 정의된 치료를 수행하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 가리킨다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 치료하고자 하는 포유동물의 상태 및 중증도 및 연령에 의존하여 변할 수 있지만, 당업자의 지식 및 본 개시내용을 참조하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"는 주요 질병 또는 장애를 가진 포유동물, 바람직하게는 인간에서 주요 질병 또는 상태의 치료를 포함하며,
(i) 포유동물이 병을 가진 것으로 아직 진단되지 않았으나 특히 상태에 걸리기 쉬울 때, 포유동물에서 발생하는 질병 또는 상태를 예방하거나;
(ii) 질병 또는 병을 억제하고, 다시말해서 그의 발생을 저지하거나; 또는
(iii) 질병 또는 병을 경감시키고, 다시말해서 질병 또는 상태의 퇴화를 유발하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "질병" 및 "상태"는 서로 바꾸어 사용될 수도 있거나, 특정한 병 또는 상태가 공지된 원인 인자를 갖지 않을 수도 있다는 점에서 상이할 수도 있고 (그 결과, 병인학이 아직 밝혀지지 않았다), 따라서 질병으로 아직 인정되지 않았으나 좋지 못한 상태 또는 증후군으로 인정되고 있으며, 더 적거나 많은 특정한 일련의 증후군들이 임상학자에 의해 확인되고 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수도 있고, 절대 입체화학의 측면에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)- 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수도 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 유발할 수도 있다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수도 있거나, 또는 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분할될 수도 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중결합 또는 기하 비대칭의 다른 결합을 함유할 때, 달리 규정되지 않는 한, 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체를 포함하는 것으로 해석된다. 유사하게, 모든 호변이성질체 형태도 포함되는 것으로 해석된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어지지만 서로 바뀔 수 없는 상이한 3-차원 구조를 갖는 화합물을 가리킨다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하고, 분자들이 서로 포개질 수 없는 거울 상을 갖는 2개의 입체이성질체를 가리키는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자가 동일한 분자의 다른 원자로 양성자 변위된 것을 가리킨다. 본 발명은 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
본원에서 사용된 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이아그램은 캠드로우 버젼 7.0.1 (미국 메사츄세츠주 캠브리지의 캠브리지소프트 코포레이션으로부터 입수가능함)에 의해 사용되는 화학 명명 특징을 사용하고 이에 의존한다. 본원에서 사용된 복잡한 화학명에 대하여, 이것이 부착된 기 앞에 치환기 명칭을 붙인다. 예를 들어, 시클로프로필에틸은 시클로프로필 치환기를 가진 에틸 주쇄를 포함한다. 화학 구조 다이아그램에서, 원자가를 채우기 위해 충분한 수소 원자에 결합되는 것으로 추측되는 동일한 탄소 원자 이외에는 모든 결합들이 확인된다.
일례로서, x 및 y가 둘 다 1이고; A가 산소이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1, R4, R5, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소이고; R2가 2-시클로프로필에틸이고, R3이 2,5-디클로로페닐인 본 발명의 요약에서 기재된 것과 같은 화학식 III의 화합물, 즉 하기 화학식의 화합물은 본원에서 6-[4-(2,5-디클로로벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드로서 명명된다.
Figure 112006006886547-pct00007
본 발명의 화합물의 특정한 라디칼 기는 본 발명의 화합물의 2가지 부분 사이에 결합으로서 표시된다. 예를 들어, 하기 화학식 I에서,
<화학식 I>
Figure 112006006886547-pct00008
W는 예를 들어 -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)- 또는 -N(R1)C(O)N(R1)-이고; V는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(R10)-로서 설명된다. 이러한 설명은 R2-N(R1)C(O)-, R2-C(O)N(R1)- 또는 R2-N(R1)C(O)N(R1)-과 같은 R2기에 부착된 W기를 설명하는 것을 의미하고; -C(O)-R3, -C(R10)-R3 또는 -C(S)-R3과 같은 R3기에 부착된 V기를 설명하는 것을 의미한다. 다시 말해서, W 및 V 결합 기의 설명은 상기 나타낸 바와 같이 화학식 I을 고려하여 왼쪽에서부터 오른쪽으로 읽는 것을 의미한다.
본 발명의 실시양태
본 발명의 하나의 실시양태에서, 본 발명의 요약에서 상기 기재된 화학식 II의 화합물은, x 및 y가 각각 1이고; W가 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고; 각각의 R1이 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고; R2가 C7-C12 알킬, C3-C12 알케닐, C7-C12 히드록시알킬, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 히드록시알케닐, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C13-C19 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴알킬 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고; 각각의 R2가 할로, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)OR11, C1-C6 트리할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 C3-C12 알킬, C3-C12 알케닐, C3-C12 히드록시알킬, C3-C12 히드록시알케닐, C3-C12 알콕시, C3-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C5-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고; 각각의 R3이 C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술포닐, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, -N(R12)2, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 상기 군 중 화합물의 아군은 W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소이고; R2가 C4-C12 시클로알킬알킬이고; R3이 C3-C12 알킬 또는 C3-C12 알케닐이고, 각각은 하나 이상의 할로기로 임의로 치환되고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 상기 군 중 다른 아군은 W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소이고; R2가 C4-C12 시클로알킬알킬이고; R3이 히드록시, C1-C6 트리할로알킬 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-C12 시클로알킬이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 상기 군 중 다른 아군은 W가 -N(R1)C(O)-이고; R2가 C4-C12 시클로알킬알킬이고; R3이 하나 이상의 할로기로 임의로 치환된 C3-C12 히드록시알킬이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 상기 군 중 다른 아군은 W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소이고; R2가 C4-C12 시클로알킬알킬이고; R3이 C3-C12 알콕시이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 상기 군 중 다른 아군은 W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소이고; R2가 C4-C12 시클로알킬알킬이고; R3이 할로 또는 C1-C6 트리할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 상기 군 중 다른 아군은 W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소이고; R2가 C4-C12 시클로알킬알킬이고; R3이 C3-C12 헤테로시클릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이고, 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물을 나타낸다.
상기 발명의 요약에 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 군은 x 및 y가 각각 1이고; A가 산소 또는 황이고; W가 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고; 각각의 R1이 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R2가 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고; 각각의 R2가 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, C1-C6 트리할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R6a가 함께, 또는 R9 및 R9a가 함께 옥소기인 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 상기 군 중 화합물의 아군은 x 및 y가 각각 1이고; A가 산소 또는 황이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 상기 아군 중 일련의 화합물은 R2가 -OR11, C1-C3 알킬 또는 아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C4-C12 시클로알킬알킬이고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 상기 아군 중 다른 군은 A가 산소이고; R2가 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고, 각각은 할로, 아릴옥시, -C(O)R11, -OC(O)R11 또는 -C(O)OR11로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 상기 아군 중 다른 군은 A가 산소이고; R2가 C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐이고, 각각은 하나 이상의 할로기로 임의로 치환되고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R12가 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 상기 아군 중 다른 군은 A가 산소이고; R2가 C7-C12 아르알킬이고, C7-C12 아르알킬기 중 아릴 부분이 할로, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)OR11, C1-C6 트리할로알킬, 시클로알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, C7-C12 아르알킬기 중 알킬 부분이 할로, -OR11 및 -OC(O)R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R12가 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 상기 아군 중 다른 군은 A가 산소이고; R2가 C1-C6 알콕시 또는 C3-C12 알콕시알킬이고, 각각은 할로 또는 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 상기 아군 중 다른 군은 A가 산소이고; R2가 할로, 시아노, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, C1-C6 트리할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴이고; R3이 C1-C6 트리할로알킬 또는 C1-C6 트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 상기 아군 중 다른 군은 A가 산소이고; R2가 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2 및 C1-C6 트리할로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C12 헤테로아릴이고; R3이 C1-C6 트리할로알킬 또는 C1-C6 트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 상기 군 중 화합물의 아군은 C1-C12 헤테로아릴이 피리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 피리다지닐로 구성된 군에서 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 상기 아군의 다른 군은 A가 산소이고; R2가 C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬 또는 C3-C12 헤테로아릴알킬이고, 각각은 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2 및 C1-C6 트리할로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 또는 C1-C6 트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
상기에 제시된 화학식 III의 화합물의 군 중 화학식 III의 화합물의 다른 아군은 x 및 y가 각각 1이고; A가 산소이고; W가 -C(O)N(R1)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화합물의 상기 아군 중 일련의 화학식 III의 화합물은 R2가 C3-C12 시클로알킬 또는 C4-C12 시클로알킬알킬이고, 각각이 -OR11, C1-C3 알킬, C1-C6 트리할로알킬 또는 아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 및 C1-C6 트리할로알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 상기 아군의 다른 군은 R2가 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C1-C6 알콕시 또는 C3-C12 알콕시알킬이고, 이들 각각은 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, C1-C6 트리할로알킬, 시클로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 또는 C1-C6 트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R12가 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 III의 화합물의 상기 아군의 다른 군은 R2가 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, C1-C6 트리할로알킬, 시클로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬이고; R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 또는 C1-C6 트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
상기 발명의 요약에 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 다른 군은 x 및 y가 각각 1이고; A가 산소이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 시클로프로필에틸 또는 시클로프로필메틸이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물을 나타낸다.
상기 발명의 요약에 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 다른 군은 x 및 y가 각각 1이고; A가 산소이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 -C(O)OR11로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소이고; R11이 수소, 메틸, 에틸 또는 1,1-디메틸에틸인 화합물을 나타낸다.
상기 발명의 요약에 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 다른 군은 x 및 y가 각각 1이고; A가 산소이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 2-페닐에틸 또는 3-페닐프로필이고, 상기 페닐기는 클로로, 플루오로 또는 -OR11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 수소이고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소이고; R11이 수소, 메틸, 에틸 또는 1,1-디메틸에틸인 화합물을 나타낸다.
상기 발명의 요약에 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 다른 군은 x 및 y가 각각 1이고; A가 산소이고; W가 -C(O)N(R1)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 시클로프로필에틸, 시클로프로필메틸 또는 시클로펜틸에틸이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물을 나타낸다.
상기 발명의 요약에 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 다른 군은 x 및 y가 각각 1이고; A가 산소이고; W가 -C(O)N(R1)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 C1-C6 알킬이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물을 나타낸다.
상기 발명의 요약에 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 다른 군은 x 및 y가 각각 1이고; A가 산소이고; W가 -C(O)N(R1)-이고; R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 3-페닐프로필이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물을 나타낸다.
상기 발명의 요약에 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물의 군은 x 및 y가 각각 1이고; 각각의 R1이 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R2가 C3-C12 알킬, C3-C12 알케닐, C3-C12 히드록시알킬, C3-C12 히드록시알케닐, C3-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, 아릴, C7-C12 아르알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고; 각각의 R2가 할로, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)OR11, C1-C6 트리할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 C3-C12 알킬, C3-C12 알케닐, C3-C12 히드록시알킬, C3-C12 히드록시알케닐, C3-C12알콕시, C3-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고; 상기 R3기 각각이 C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술포닐, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, -N(R12)2, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R6a가 함께, 또는 R7 및 R7a가 함께 옥소기인 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는 R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나가 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 IV의 화합물의 상기 군 중 화합물의 아군은 R2가 C3-C12 시클로알킬 또는 C4-C12 시클로알킬알킬이고, 각각은 -OR11, C1-C3 알킬 또는 아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 및 C1-C6 트리할로알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환제로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 IV의 화합물의 상기 군 중 다른 아군은 R2가 할로, -OR11 또는 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬이고; R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 및 C1-C6 트리할로알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 IV의 화합물의 상기 군 중 다른 아군은 R2가 할로, -OR11 또는 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴이고; R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 및 C1-C6 트리할로알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 IV의 화합물의 상기 군 중 다른 아군은 R2가 C3-C12 알킬, C3-C12 히드록시알킬 또는 C3-C12 알콕시알킬이고, 각각은 할로, -OR11 또는 -C(O)OR11로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 및 C1-C6 트리할로알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
상기 발명의 요약에 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물의 다른 군은 x 및 y가 각각 1이고; 각각의 R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 벤질이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물을 나타낸다.
상기 발명의 요약에 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물의 다른 군은 x 및 y가 각각 1이고; 각각의 R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R2가 펜틸이고; R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R4 및 R5가 각각 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물을 나타낸다.
상기 발명의 요약에 제시된 본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Va의 화합물의 군은 x 및 y가 각각 독립적으로 1이고; W가 -N(R1)C(O)-이고; 각각의 R1이 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R2가 C7-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C7-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C13-C19 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고; 각각의 R2가 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, C1-C6 트리할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고; 각각의 R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R4 및 R5가 각각 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R12)2로부터 독립적으로 선택되고; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R10이 수소 또는 C1-C3 알킬이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R12가 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 Va의 화합물의 상기 군 중 화합물의 아군은 R2가 C3-C12 시클로알킬 또는 C4-C12 시클로알킬알킬이고, 각각이 할로, C1-C6 트리할로알킬, -OR11, C1-C3 알킬 또는 아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 시클로알킬로 구성된 군에서의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물을 나타낸다.
화학식 II, III, IV 및 Va의 화합물의 상기에 기재된 군, 아군 및 일련의 군의 특정 실시양태는 하기에 제시된 실시예에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 본 발명의 화합물의 유효량을 투여함으로써, 스테아로일-CoA 불포화화효소(SCD), 특히 인간 SCD(hSCD)에 의해 매개되는 질병, 바람직하게는 이상지질혈증 및 지질 대사의 장애에 관련된 질병, 특히 상승된 혈장 지질 수준에 관련된 질병, 심혈관 질병, 당뇨병, 비만, 대사 증후군 등의 치료 및(또는) 예방에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한가지 실시양태에서, 본 발명은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여될 때, 중성지방 수준을 조정하거나 이상지질혈증 및 지질 대사의 장애에 관련된 질병을 치료하기 위해 효과적인 양으로 제약학적으로 허용가능한 담체 내에 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 본 발명의 화합물의 투여 전에 상승된 중성지방 또는 콜레스테롤과 같은 높은 지질 수준을 가지며, 본 발명의 화합물은 상기 지질 수준을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물의 유용성 및 시험
본 발명은 화합물, 제약 조성물, 및 SCD-조정 약제, 특히 억제 약제의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써, 스테아로일-CoA 불포화화효소 (SCD), 특히 인간 SCD(hSCD)에 의해 매개된 질병, 바람직하게는 이상지질혈증 및 지질 대사 장애에 관련된 질병, 특히 상승된 혈장 지질 수준에 관련된 질병, 특히 심혈관 질병, 당뇨병, 비만, 대사 증후군 등의 치료 및(또는) 예방을 위하여 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명은, SCD, 바람직하게는 인간 SCD1의 활성을 조정하는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포유동물, 특히 인간 환자와 같은 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물, 특히 인간 내의 지질 수준이 정상 범위 밖 (즉, 높은 혈장 지질 수준과 같은 비정상 지질 수준), 특히 정상 보다 높은 수준에 있는, 이상지질혈증 및(또는) 지질 대사 장애에 관련된 질병에 걸린 환자를 치료하거나 이러한 질병이 발생하는 것으로부터 환자를 예방하는 방법을 제공하며, 여기에서 바람직하게는 상기 지질은 지방산, 예컨대 유리 또는 복합 지방산, 중성지방, 인지질 또는 콜레스테롤이고, 예컨대 LDL-콜레스테롤 수준이 높거나 또는 HDL-콜레스테롤 수준이 낮거나 또는 이들의 조합이며, 상기 지질-관련 상태 또는 질병은 SCD-매개 질병 또는 상태이다.
본 발명의 화합물은 인간 SCD 효소, 특히 인간 SCD1의 활성을 조정, 바람직하게는 억제한다.
SCD의 활성을 조정, 특히 억제하는데 있어서 본 발명의 화합물의 일반적인 가치는 하기 실시예 5에 기재된 분석을 사용하여 측정될 수 있다. 대안적으로, 장애 및 질병을 치료하는데 있어서 화합물의 일반적인 가치는 비만, 당뇨병 또는 상승된 중성지방 또는 콜레스테롤 수준을 치료하는데 있어서 화합물의 효능을 증명하거나 글루코스 내성을 개선하기 위한 산업용 표준 동물 모형에서 확립될 수 있다. 이러한 모형은 주커(Zucker) 비만 fa/fa 쥐(미국 인디아나주 인디아나폴리스의 할랜 스프라그 돌리 인코포레이티드(Harlan Sprague Dawley, Inc.)로부터 입수가능함) 또는 주커 당뇨 지방 쥐(ZDF/GmiCrl-fa/fa) (캐나다 퀘벡 몬트레얼의 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories)로부터 입수가능함)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 델타-9-불포화화효소의 억제제이고, 정도를 벗어난 델타-9 불포화화효소 생물학적 활성의 결과이거나 델타-9 불포화화효소 생물학적 활성의 조정에 의해 경감될 수도 있는 모든 인간 질병 및 장애를 포함하여, 인간 및 다른 생물체에서 질병 및 장애를 치료하기 위해 유용하다.
본원에 정의된 바와 같이, SCD-매개 질병 또는 상태는 이에 한정되지 않지만 심혈관 질병, 이상지질혈증 (이에 한정되지 않지만, 중성지방의 혈청 수준 이상, 중성지방(hypertriglyceridemia)혈증, VLDL, HDL, LDL, 지방산 불포화화 지수(예, 18:1/18:0 지방산의 비율, 또는 본원에 한정된 기타 지방산), 콜레스테롤 및 전체 콜레스테롤, 고콜레스테롤혈증 뿐만 아니라 콜레스테롤 장애(역 콜레스테롤 운반 결여를 특징으로 하는 장애), 가족력 조합 고지질혈증, 관상동맥 질병, 아테롬성경화증, 심장병, 뇌혈관 질환(이에 한정되지 않지만 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 및 일시적 허혈성 발작(TIA) 포함), 말초 혈관 질병, 및 허혈성 망막증이거나 또는 이에 관련된 질병 또는 상태를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환자에서 HDL 수준을 증가시키고(시키거나) 중성지방 수준을 감소시키고(시키거나) LDL 또는 비-HDL-콜레스테롤 수준을 감소시킬 것이다.
SCD-매개 질병 또는 상태는 대사 증후군(이에 한정되지 않지만 이상지질혈증, 비만 및 인슐린 저항성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증 및 과다응고 포함), 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 저항성, 감소된 글루코스 내성, 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 당뇨 합병증, 체중 이상(이에 한정되지 않지만, 비만, 과체중, 악액질 및 식욕부진), 체중 감소, 체질량 지수 및 렙틴 관련 질병을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 진성 당뇨병 및 비만을 치료하기 위해 사용될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "대사 증후군"은 타입 II 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 고혈압, 비만, 증가된 복부 치수, 고중성지방혈증, 낮은 HDL, 고요산혈증, 과다응고 및(또는) 미세알부민혈증의 조합을 포함한 상태를 설명하기 위해 사용되는 승인된 임상 용어이다.
SCD-매개 질병 또는 상태는 지방간, 간지방증, 간염, 비-알콜성 간염, 비-알콜성 지방간염(NASH), 알콜성 간염, 급성 지방간, 임신성 지방간, 약물-유발 간염, 적혈구-간성 프로토포르피리아, 철분 과부하 이상, 유전성 혈색증, 간 섬유증, 간 경변, 간암 및 그에 관련된 상태를 포함한다.
SCD-매개 질병 또는 상태는 이에 한정되지는 않지만, 1차 고중성지방혈증이거나 이에 관련된 질병 또는 상태, 또는 다른 장애 또는 질병, 예컨대 고지단백혈증, 가족성 조직구성 세망증, 지단백질 리파제 결핍증, 아포지단백질 결핍증(예컨대 아포CII 결핍증 또는 아포E 결핍증) 등에 대한 이차 고중성지방혈증, 또는 알려지지 않거나 규정되지 않은 병인학의 고중성지방혈증을 포함한다.
SCD-매개 질병 또는 상태는, 이에 한정되지 않지만 습진, 여드름, 건선, 켈로이드 흉터 형성 또는 예방, 점막으로부터의 생성 또는 분비에 관련된 질병, 예컨대 단일불포화 지방산, 왁스 에스테르 등을 포함하여, 다중불포화 지방산(PUFA) 질환 또는 피부 질환을 포함한다.
SCD-매개 질병 또는 상태는 염증, 부비강염, 천식, 췌장염, 골관절염, 류마티스양 관절염, 담낭 섬유증 및 월경전 증후군을 포함한다.
SCD-매개 질병 또는 상태는 이에 한정되지 않지만, 암, 신생물, 악성종양, 전이암, 종양 (양성 또는 악성), 발암현상, 간암 등이거나 이에 관련된 질병 또는 상태를 포함한다.
SCD-매개 질병 또는 상태는, 지방이 적은 체질량 또는 지방이 적은 근육 질량을 증가시키는 것이 요망되는 상태, 예컨대 근육 형성을 통해 성능을 향상시키는 것이 요망되는 상태를 포함한다. 근질환 및 지질 근질환, 예컨대 카르니틴 팔미토트랜스퍼라제 결핍증(CPT I 또는 CPT II)가 여기에 포함된다. 이러한 치료는, 중성지방 생산을 감소시키고(시키거나) 더욱 살코기 제품 및(또는) 더욱 건강한 동물을 제공하기 위하여, 소, 돼지 또는 조류 가축 또는 기타 동물로의 투여를 포함하여 인간 및 동물 낙농에서 유용하다.
SCD-매개 질병 또는 상태는 신경병 질병, 정신병 장애, 다발성 경화증, 안 질환 및 면역 장애이거나 이에 관련된 질병 또는 상태를 포함한다.
SCD-매개 질병 또는 상태는 이에 한정되지 않지만 모든 포지티브 스트랜드 RNA 바이러스, 코로나바이러스, SARS 바이러스, SARS-관련 코로나바이러스, 토가바이러스, 피코르나바이러스, 콕사키에바이러스, 황열병 바이러스, 플라비바이러스, 루벨라 바이러스, 이스턴 말 뇌염 바이러스, 웨스턴 말 뇌염 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 신드비스 바이러스, 셈리키 포리스트 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 온영녕(O'nyong'nyong) 바이러스, 로스 리버 바이러스, 마야로 바이러스, 알파바이러스를 포함한 알파바이러스(ALPHAVIRUS)(토가바이러스과) (TOGAVIRIDAE); 아스트로바이러스, 인간 아스트로바이러스를 포함한 아스트로바이러스과 (ASTROVIRIDAE); 돼지 바이러스, 노르워크 바이러스, 칼리시바이러스, 소 칼리시바이러스, 돼지 칼리시바이러스, 간염 E의 소포 발진을 포함한 칼리시바이러스과(CALICIVIRIDAE); 코로나바이러스, SARS 바이러스, 조류 감염 기관지염 바이러스, 소 코로나바이러스, 개 코로나바이러스, 고양이 감염 페리토니티스 바이러스, 인간 코로나바이러스 299E, 인간 코로나바이러스 OC43, 쥐 간염 바이러스, 돼지 유행성 출혈 바이러스, 돼지 혈구응집 뇌척수염 바이러스, 돼지 전염성 위장염 바이러스, 쥐 코로나바이러스, 칠면조 코로나바이러스, 토끼 코로나바이러스, 베른 바이러스, 브레다 바이러스를 포함한 코로나바이러스과(CORONAVIRIDAE); 간염 C 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열병 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 뎅기열 바이러스 군, 간염 G 바이러스, 일본 B 뇌염 바이러스, 머레이 밸리 뇌염 바이러스, 중앙 유럽 진드기-유래 뇌염 바이러스, 극동 진드기-유래 뇌염 바이러스, 키아사누르 포리스트 바이러스, 루핑 병 바이러스, 포와산 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 쿠밀린지 바이러스, 애브세타로브 안잘로바 hypr 바이러스, 일헤우스 바이러스, 로시오 뇌염 바이러스, 랜가트 바이러스, 페스티바이러스, 소 바이러스 설사, 돼지 콜레라 바이러스, 리오 브라보 군, 타이우레니이 군, 엔타야(Ntaya) 군, 우간다 S 군, 모독 군을 포함한 플라비바이러스과 (FLAVIVIRIDAE); 콕스사키에 A 바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, 뇌심근염 바이러스, 멘고바이러스, ME 바이러스, 인간 소아마비바이러스 1, 쿡사키에 B를 포함한 피코르나바이러스과(PICORNAVIRIDAE); 포티바이러스, 리모바이러스, 비모바이러스를 포함한 포티바이러스과(POTYVIRIDAE)를 포함하는 바이러스 질병 또는 감염이거나 또는 이에 관련된 질병 또는 상태를 포함한다. 추가로 이것은 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 면역결핍바이러스(HIV) 등에 의해 유발되거나 이것에 연결된 질병 또는 감염증일 수 있다. 치료가능한 바이러스 감염은 바이러스가 복제 주기의 일부로서 RNA 중간체를 사용하는 것을 포함하며(간염 또는 HIV); 추가로, 이것은 인플루엔자 및 파라인플루엔자 바이러스와 같은 RNA 네가티브 스트랜드 바이러스에 의해 유발되거나 이것에 연결된 질병 또는 감염증일 수 있다.
본 명세서에서 동정된 화합물들은 델타-9 불포화화효소, 예컨대 스테아로일-CoA 불포화화효소 1 (SCD1)에 의해 달성되는 다양한 지방산의 불포화화(예컨대 스테아로일-CoA의 C9-C10 불포화화)를 억제한다. 그로서, 이러한 화합물들은 다양한 지방산 및 그의 하류 대사물의 형성을 억제한다. 이것은 스테아로일-CoA 또는 팔미토일-CoA 및 다양한 지방산의 기타 상류 전구체의 축적을 유도할 수도 있고; 이것은 지방산 대사에서 전체 변화를 일으키는 네가티브 피드백 루프를 생기게 할 수도 있다. 이러한 결과의 어느 것은 궁극적으로 이러한 화합물에 의해 제공되는 전체 치료적 장점의 원인이 될 수도 있다.
전형적으로, 성공적인 SCD 억제 치료제는 다음과 같은 기준의 일부 또는 전부를 충족시킬 것이다. 경구 이용성은 20% 또는 그 이상이어야 한다. 동물 모형 효능은 약 2mg/kg, 1mg/kg 또는 0.5mg/kg 미만이고, 표적 인간 투여량은 50 내지 250mg/70kg이고, 이 범위 밖의 투여량이 허용될 수도 있다 ("mg/kg"은 약제가 투여되는 피험자의 체질량의 킬로그램 당 화합물의 밀리그램을 의미한다). 치료 지수(또는 독성 투여량 대 치료 투여량의 비율)은 100을 초과해야 한다. 효능(IC50 값에 의해 표현됨)은 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 가장 바람직하게는 50nM 미만이어야 한다. IC50("억제 농도-50%")은 특정한 기간에 걸쳐 SCD 생물학적 활성 분석에서 SCD 활성의 50% 억제를 달성하기 위해 필요한 화합물의 양의 척도이다. 상기 SCD 활성을 억제하는데 있어서 본 발명의 방법에서 유용한 화합물의 활성을 분석하기 위하여, SCD 효소, 바람직하게는 생쥐 또는 인간 SCD 효소의 활성을 측정하기 위한 임의의 방법이 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 15 분 마이크로좀 분석에서 바람직하게는 10μM 미만, 5μM 미만, 2.5μM 미만, 1μM 미만, 750nM 미만, 500nM 미만, 250nM 미만, 100nM 미만, 50nM 미만, 가장 바람직하게는 20nM 미만의 IC50을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 가역적인 억제(즉, 경쟁적 억제)를 나타낼 수도 있고, 바람직하게는 다른 철 결합 단백질을 억제하지 않는다. 요구되는 용법은 바람직하게는 1일 약 1회 또는 2회 이하 또는 식사 시간이어야 한다.
SCD 억제제로서 본 발명의 화합물의 동정은, 문헌[Brownlie 등, 상기 참조]에 기재된 SCD 효소 및 마이크로좀 분석 절차를 사용하여 쉽게 달성되었다. 이 분석에서 시험될 때, 본 발명의 화합물은 시험 화합물의 10μM 농도에서 50% 미만의 잔류 SCD 활성, 바람직하게는 시험 화합물의 10μM 농도에서 40% 미만의 잔류 SCD 활성, 더욱 바람직하게는 시험 화합물의 10μM 농도에서 30% 미만의 잔류 SCD 활성, 더욱 더 바람직하게는 시험 화합물의 10μM 농도에서 20% 미만의 잔류 SCD 활성을 가지며, 이에 의해 본 발명의 화합물이 SCD 활성의 유력한 억제제임을 증명한다.
이러한 결과는 시험 화합물과 SCD 사이에서 구조-활성 관계(SAR)의 분석의 기초를 제공한다. 특정한 R기는 더욱 유력한 억제 화합물을 제공하는 경향이 있다. SAR 분석은 당업자에게 공지된 도구 중의 하나이며, 치료제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태를 확인하기 위해 사용될 수도 있다.
본원에 개시된 화합물을 시험하는 다른 방법이 당업자에게 쉽게 이용될 수 있다. 따라서, 상기 접촉은 생체내에서 달성될 수도 있다. 이러한 한가지 실시양태에서, 단계(a)에서의 상기 접촉은 중성지방(TG)- 또는 초 저밀도 지단백질(VLDL)-관련 장애를 앓고 있는 동물에게 상기 화학 약제를 투여하고, 연속하여 상기 동물에서의 혈장 중성지방 수준 변화를 검출하고, 이에 의해 중성지방(TG) 또는 초 저밀도 지단백질(VLDL)-관련 장애를 치료하는데 유용한 치료제를 확인함으로써 달성된다. 이러한 실시양태에서, 동물은 인간, 이러한 장애를 앓고 있고 상기 장애의 치료가 필요한 인간 환자일 수도 있다.
이러한 생체내 과정의 특정한 실시양태에서, 상기 동물에서 SCD1 활성의 변화는 활성의 저하이고, 바람직하게는 상기 SCD1 조정 약제는 델타-5 불포화화효소, 델타-6 불포화화효소 또는 지방산 합성효소의 생물학적 활성을 실질적으로 억제하지 않는다.
화합물 평가를 위해 유용한 모형 시스템은, 이에 한정되지 않지만, 높은 탄수화물 식이를 유지하고 있는 생쥐, 또는 비만을 앓고 있는 사람을 포함한 인간 공여자로부터의 간 마이크로좀을 사용하는 것을 포함할 수도 있다. 고정화 세포 주, 예컨대 HepG2 (인간 간으로부터), MCF-7(인간 유방암으로부터) 및 3T3-L1 (생쥐 지방세포로부터)이 사용될 수도 있다. 1차 세포주, 예컨대 생쥐 1차 간세포가 본 발명의 화합물을 치료하는데 유용하다. 전체 동물이 사용되는 경우에, 일차 간세포의 공급원으로서 사용되는 생쥐가 사용될 수도 있으며, 이 경우에 생쥐는 마이크로좀에서 SCD 활성을 증가시키고(시키거나) 혈장 중성지방 수준(즉, 18:1/18:0 비율)을 상승시키기 위해 높은 탄수화물 식이를 유지하고 있다; 대안적으로, 정상 식이를 하고 있는 생쥐 또는 정상 중성지방 수준을 가진 생쥐가 사용될 수도 있다. 생쥐 페놈 데이타베이스에서와 마찬가지로, 고중성지방혈증을 위해 고안된 이식 유전자 생쥐를 사용하는 생쥐 모형이 이용될 수 있다. 또한, 토끼 및 햄스터가 동물 모형, 특히 CETP(콜레스테릴 에스테르 전달 단백질)를 발현하는 동물 모형으로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 생체내 효능을 결정하기 위해 다른 적절한 방법은, 화합물의 투여 후 환자의 불포화화 지수를 측정함으로써 SCD 효소의 억제에 대한 영향을 간접적으로 측정하는 것이다. 본 명세서에서 사용되는 "불포화화 지수"는, 주어진 조직 샘플로부터 측정 시에, SCD 효소에 대한 생성물 대 기질 비율을 의미한다. 이것은 3가지 상이한 방정식 18:1n-9/18:0 (올레산 대 스테아르산); 16:1n-7/16:0 (팔미톨레산 대 팔미트산); 및(또는) 16:1n-7+18:1n-7/16:0 (16:0 불포화화 전체 반응 생성물 대 16:0 기질 측정)을 사용하여 계산될 수도 있다. 불포화화 지수는 주로 간 또는 혈장 중성지방에서 측정되지만, 각종 조직으로부터의 다른 선택된 지방 분획에서 측정될 수도 있다. 일반적으로 말하자면, 불포화화 지수가 혈장 지질 윤곽화를 위한 수단이다.
다수의 인간 질병 및 장애는 정도를 벗어난 SCD1 생물학적 활성의 결과이고, 본 발명의 치료제를 사용하여 SCD1 생물학적 활성의 조정에 의해 경감될 수도 있다.
SCD 발현의 억제는 막 인지질의 지방산 조성 뿐만 아니라 중성지방 및 콜레스테롤 에스테르의 생성 또는 수준에 영향을 미칠 수도 있다. 인지질의 지방산 조성은 궁극적으로 막 유동성을 결정하는 반면, 중성지방 및 콜레스테롤 에스테르의 조성에 대한 영향은 지단백질 대사 및 지방과다에 영향을 미칠 수도 있다.
본 발명의 절차를 수행하는데 있어서, 특정한 완충액, 배지, 시약, 세포, 배양 조건 등에 관한 언급은 제한적인 것으로 해석하지 말아야 하고, 이러한 언급이 표현된 특정한 문맥에서 당업자가 주요하거나 가치있는 것으로 인정하는 모든 관련된 물질을 포함하는 것으로 판독된다는 것을 이해해야 한다. 예를들어, 한가지 완충액 시스템 또는 배양 배지를 다른 것으로 대체할 수 있고, 동일하지 않지만 유사한 결과를 달성할 수 있다. 당업자라면, 과도한 실험 없이도, 본원에 개시된 방법 및 절차를 사용하는데 있어서 그들의 목적을 달성하는데 최적으로 공헌하는 치환을 행할 수 있는 시스템 및 방법을 충분히 알 것이다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여
본 발명은 본원에 개시된 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여될 때, 중성지방 수준을 조정하거나 이상지질혈증 및 지질 대사 장애에 관련된 질병을 치료하기에 효과적인 양으로 제약학적으로 허용가능한 담체 중에 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 본 발명의 상기 화합물의 투여 전에 높은 지질 수준, 예컨대 높은 중성지방 또는 콜레스테롤을 가지며, 본 발명의 화합물은 상기 지질 수준을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재한다.
본원에서 유용한 제약 조성물은, 조성물을 수여받는 개인에게 해로운 항체의 생성을 그 자체로 유도하지 않고 과도한 독성 없이 투여될 수 있는 임의의 제약학적 약제를 포함하고, 적절한 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 제약학적으로 허용가능한 담체는, 이에 한정되지 않지만 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등을 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 기타 부형제의 자세한 언급은 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mark Pub.Co., N.J. current edition)]에 제시된다.
당업자라면, 본원에서 관찰된 질병 및 장애를 치료하는데 유용한 화합물의 적절한 투여량을 어떻게 결정할 지를 알 것이다. 치료적 투여량은 일반적으로 동물 연구로부터 유래된 예비 증거를 기초로 하여 인간에서의 투여량 범위 연구를 통해 확인된다. 투여량은 환자를 위해 원하지 않는 부작용을 유발하지 않으면서 바람직한 치료적 장점을 유도하기에 충분해야 한다. 동물을 위해 바람직한 투여량 범위는, 이 범위 밖의 투여량이 허용될 수도 있긴 하지만, 0.5mg/kg, 1.0mg/kg 및 2.0mg/kg을 포함하여 0.001mg/kg 내지 10,000mg/kg이다. 더욱 자주 또는 덜 자주 투여하는 것이 만족스러울 수도 있긴 하지만, 투여 스케쥴은 1일 1회 또는 2회일 수도 있다.
당업자라면, 투여 방법(경구, 정맥내, 흡입, 피하 등), 투여 형태, 적절한 제약학적 부형제 및 이를 필요로 하는 환자에게 화합물을 전달하는데 관련된 기타 물질을 결정하는데 익숙할 것이다.
본 발명의 대안적인 용도에서, 본 발명의 화합물은, 시험관내 또는 생체내 연구에서, 본원에 개시된 다양한 질병의 치료 또는 그로부터의 예방에 유용한 다른 화합물을 찾아내기 위해 일례의 비교용 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
하기 상세한 설명에서, 나타낸 화학식의 치환기 및(또는) 변수들의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있는 것으로 이해된다.
이하 설명된 방법에서, 중간체 화합물의 관능기들은 적절한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수도 있다는 것을 당업자라면 이해할 것이다. 이러한 관능기들은 히드록시, 아미노, 머캅토 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시를 위해 적절한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페틸실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노를 위해 적절한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 머캅토를 위해 적절한 보호기는 -C(O)-R" (식 중, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산을 위해 적절한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다.
보호기는 본원에 기재되고 당업자에게 공지된 표준 기술에 따라 첨가되거나 제거될 수도 있다.
보호기의 사용은 문헌[Green,T.W. 및 P.G.M.Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999) 제3판, Wiley]에 상세히 설명되어 있다. 보호기는 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수도 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로서 약리학적 활성을 가질 수 없을 수도 있으나, 이들은 포유동물에게 투여될 수도 있고 그 후에 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성한다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 이러한 유도체들은 "전구약물"로서 설명될 수도 있다. 본 발명의 모든 전구약물들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
하기 반응 도식들은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법을 예증한다. 당업자라면, 당업자에게 공지된 방법에 의해 또는 친숙한 방법에 의해 이러한 화합물을 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, 출발 성분들은 시그마 알드리치, 랑캐스터 신세시스 인코포레이티드, 메이브릿지, 매트릭스 사이언티픽, TCI, 및 플루오로켐 USA 등과 같은 공급원으로부터 수득될 수도 있거나 당업자에게 공지된 공급원에 따라 합성되거나 (예를들어, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 제5판, (Wiley, 2000년 12월) 또는 본 발명에 기재된 바와 같이 제조된다.
일반적으로, 본 발명의 W가 -N(R1)C(O)-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이 일반적 절차를 따라 합성될 수 있다.
Figure 112006006886547-pct00009
상기 반응식의 출발 물질은 통상적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식에서 제조된다:
화합물 101. 화학식 100의 카르복실산은 당업계에 공지된 문헌의 표준 방법에 따라 화학식 101의 에스테르로 쉽게 전환될 수 있다.
화합물 102. 상기 수득된 화학식 101의 화합물 및 옥시염화인의 혼합물을 2 내지 8 시간 동안 조심스럽게 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 과량의 옥시염화인을 제거하였다. 이어서, 잔류물을 빙수에 부었다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조하여 화학식 102의 화합물을 수득하였다.
화합물 104. 이에 한정되지 않지만, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중 화학식 102의 화합물 (1 당량) 및 화학식 103의 화합물 (3 당량)의 혼합물을 1 내지 4 시간 동안 환류하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을, 이에 한정되지 않지만, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트과 같은 용매에 용해하였다. 얻어진 용액을 물, 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조하였다. 유기상을 진공에서 농축하여 화학식 104의 화합물을 화합물을 수득하였다.
화합물 106. 이에 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 THF와 같은 용매 중 화학식 104의 화합물 (1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 또는 후니그(Hunigs) 염기와 같은 염기의 존재하에 화학식 105의 클로라이드 또는 브로마이드 (1 당량)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 6 내지 18 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 이어서 진공에서 농축하여 화학식 106의 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 또는 결정화로 더 정제하였다.
화합물 107. 상기 수득된 화학식 106의 화합물의 용액을 적합한 용매에 용해하고, 에스테르를 당업계에 공지된 표준 조건하에 카르복실산으로 전환하여 화학식 107의 카르복실산을 수득하였다.
화학식 I의 화합물. 이에 한정되지 않지만 디클로로메탄, 톨루엔 또는 THF과 같은 용매 중 화학식 107의 화합물 (1 당량) 용액에 이에 한정되지 않지만 트리에틸아민 또는 후니그 염기와 같은 염기 (2.5 당량), 및 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (1.1 당량)와 같은 커플링제를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 내지 1 시간 동안 교반하고, 화학식 108의 아민 (1.1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 8 내지 24 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 적합한 용매로부터 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
별법으로, 본 발명의 W가 -N(R1)C(O)-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 기재된 바와 같이 일반적 절차를 따라 합성될 수 있다.
Figure 112006006886547-pct00010
상기 반응식을 위한 출발 물질은 통상적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식으로 제조된다:
화합물 111. 이에 한정되지 않지만 디클로로메탄, 톨루엔 또는 THF와 같은 용매 중 화학식 109의 치환된 6-클로로피리다지닐-3-카르복실산 (1 당량) 용액에 이에 한정되지 않지만 트리에틸아민 또는 후니그와 같은 염기 (2.5 당량), 및 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드와 같은 커플링제 (1.1 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 내지 1 시간 동안 교반하고, 화학식 110의 아민 (1.1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 8 내지 24 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 적합한 용매로부터 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화로 정제하여 화학식 111의 화합물을 수득하였다.
화합물 113. 이에 한정되지 않지만 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중 화학식 111의 화합물 (1 당량) 및 화학식 112의 화합물 (3 당량)의 혼합물을 1 내지 4 시간 동안 환류하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 이에 한정되지 않지만 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매에 용해하였다. 얻어진 용액을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 유기상을 진공에서 농축하여 화학식 113의 화합물을 수득하였다.
화학식 I의 화합물. 이에 한정되지 않지만 디클로로메탄, 톨루엔 또는 THF와 같은 용매 중 화학식 113의 화합물 (1 당량)의 교반 용액에 이에 한정되지 않지만 트리에틸아민 또는 후니그 염기와 같은 염기의 존재하에 0 ℃에서 화학식 114의 클로라이드 또는 브로마이드 (1 당량) 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 6 내지 18 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 이어서 진공에서 농축하여 화학식 I의 화합물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 또는 결정화로 더 정제하였다.
별법으로, 본 발명의 W가 -C(O)N(R1)-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 기재된 바와 같이 일반적 절차를 따라 합성될 수 있다.
Figure 112006007185944-pct00248
상기 반응식을 위한 출발 물질은 통상적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식으로 제조된다:
화합물 117. 이에 한정되지 않지만, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매 중 화학식 115의 아민 (1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 또는 후니그 염기와 같은 염기의 존재하 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매 중 화학식 116의 클로라이드 또는 브로마이드 (1 당량) 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 적합한 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 이어서 진공에서 농축하여 화학식 117의 생성물을 수득하였다.
화합물 118. 상기 수득된 화학식 117의 화합물의 용액을 적합한 용매에 용해하고, 보호기 PG를 가수분해 또는 수소화와 같은 표준 탈보호 조건하에 제거하여 화학식 118의 아민을 수득하였다.
화합물 120. 적합한 용매 중 화학식 119의 클로로피리다진 (1 당량) 및 상기 수득된 화학식 118의 아민 (1.5 당량)의 혼합물을 환류 온도에서 4 내지 24 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 NaOH 용액과 같은 염기성 용액을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조하고, 이어서 증발 건조하였다. 조질의 화합물을 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화로 정제하여 화학식 120의 화합물을 수득하였다.
화학식 I의 화합물:
방법 A. 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 용매 중 화학식 120의 화합물 (1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 또는 후니그 염기과 같은 염기 (1 당량)의 존재하 0 ℃에서 화학식 121의 화합물 (1 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 8 내지 24 시간 동안 상온에서 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 적합한 용매로부터 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화로 더 정제하여 화학식 1의 화합물을 수득하였다.
방법 B. 디클로로메탄, 톨루엔 또는 THF와 같은 용매 중 화학식 122의 카르복실산 (1 당량) 용액에 트리에틸아민 또는 후니그 염기와 같은 염기 (2.5 당량), 및 이어서 (3-디메틸아미노프로필)에틸 카르보디이미드와 같은 커플링제 (1.1 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 내지 1 시간 동안 교반하고, 화학식 120의 아민 (1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 8 내지 24 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하였다. 적합한 용매로부터 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
별법으로, 본 발명의 화학식 IV의 화합물을 하기 반응식 4에 기재된 것과 같은 일반적인 절차에 따라 합성할 수 있다.
Figure 112006006886547-pct00012
상기 반응식을 위한 출발 물질은 통상적으로 입수가능하거나 당업자에게 공 지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식으로 제조된다:
화학식 IV의 화합물 :
방법 C. 이에 한정되지 않지만 DMF와 같은 무수 용매 중 화학식 120의 화합물 (1 당량)의 교반 용액에 화학식 123의 이소시아네이트 (3 당량)를 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 4 내지 24 시간 동안 60 내지 80 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하였다. 적합한 용매로부터 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화로 조 생성물을 정제하여 화학식 IV의 화합물을 수득하였다.
방법 D. 화학식 120의 화합물 (1 당량)을 디클로로메탄과 같은 무수 용매 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.5 내지 2.5 당량)의 빙냉 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 온도를 상온으로 상승시키고, 반응 혼합물을 추가의 2 내지 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 화학식 124의 아민 (1 당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 질소 분위기하 상온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 염수 용액으로 세척하고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 IV의 화합물을 수득하였다.
임의의 당업자가 상기에 개시된 일반적인 기술에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있더라도, 본 발명의 화합물의 합성 기술에 대한 보다 명확한 세부 사항은 편의를 위해 본 명세서 내 도처에 제공된다. 또한, 합성에 사용되는 모든 시약 및 반응 조건은 당업계에 공지되어 있고, 통상적인 공급원으로부터 이용가능하다.
제조예 1
2-시클로프로필에틸아민의 합성
진한 황산 (20.66 mL)을 무수 에틸 에테르 (40 mL) 800 mL 중 수소화리튬알루미늄 (764.4 mmol)의 격렬히 교반된 현탁액에 0 ℃에서 2 시간 이상 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하고, 무수 에틸 에테르 100 mL 중 시클로프로필아세토니트릴 (246.5 mmol) 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 0 ℃로 냉각하고, 분쇄된 얼음으로 조심스럽게 켄칭하였다. 물 350 mL 중 NaOH 38 g의 용액을 첨가하고, 유기층을 얻어진 수산화알루미늄 침전물로부터 경사분리하였다. 침전물을 에틸 에테르 (3 x 600 mL)로 철저히 세척하였다. 모든 에테르성 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 증류하여 2-시클로프로필에틸아민 172.5 mmol을 무색 액체로서 수득하였다 (비점 100-108 ℃). 수율 70％.
제조예 2
6-클로로피리다진-3-카르복실산의 합성
진한 황산 140 mL 중 3-클로로-6-메틸피리다진 (155.6 mmol)의 기계적 교반 용액에 미세 분말화된 중크롬산칼륨 (55.40 g)을 서서히 첨가하고, 온도를 50 ℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완료되었을 때, 50 ℃에서 추가의 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 점성 암녹색 액체를 냉각하고, 분쇄된 얼음을 조심스럽게 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (6 x 400 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공에서 농 축하여 약간 적색의 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (106.6 mmol)을 수득하였다. 상기 물질을 더이상 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다. 수율 69％. 융점 145 ℃.
Figure 112006006886547-pct00013
제조예 3
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드의 합성
디클로로메탄 (95 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (15.8 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (46.7 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (23.7 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (23.7 mmol)를 질소 분위기하 상온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 2-시클로프로필에틸아민 (20.2 mmol)을 첨가하였다. 36 시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 이어서 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (8.70 mmol)을 수득하였다. 수율 55％.
제조예 4
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드의 합성
클로로포름 (70 mL) 중 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 일수화물 (3.16 g; 20.0 mmol), 디메틸포름아미드 (0.5 mL) 및 티오닐 클로라이드 (5-7 mL)의 혼합물을 50 내지 60 ℃에서 밤새 두었다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 (70 mL)에 용해하고, 디클로로메탄 (150 mL) 중 3-메틸부틸아민 (30 mmol, 2.7 mL) 및 트리에틸아민 (5 mL)의 혼합물에 상온에서 적가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 10％ HCl 용액, 포화 NHCO3 및 물로 연속해서 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조하였다. 최종 화합물을 에테르:헥산 (5:1) (19.76 mmol)으로부터 재결정화로 단리하였다. 수율: 98％.
제조예 5
[4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-페닐)메탄온의 합성
A. 디클로로메탄 (50 mL) 중 1-Boc-피페라진 (1.96 g, 10.5 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (3 mL)의 존재하에 디클로로메탄 용액으로서 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (2.09 g, 10.0 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 물 (25 mL)로 켄칭하였다. 유기상을 물, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 이어서 진공에서 농축하여 목적 생성물을 암황색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 1:4 혼합물 50 mL 중 상기 수득된 화합물 (10 mmol) 용액을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해하고, 1 N NaOH (10 mL), 물, 포화 NaCl로 연속해서 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 피페라 진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 디클로로메탄 10 mL 중 상기 화합물의 용액에 에테르 중 2 N HCl 10 mL 및 무수 에테르 100 mL를 첨가하여 상기 오일을 HCl 염으로 전환하였다. 형성된 백색 고체를 여과하고, 건조하여 HCl 염을 수득하였다.
C. 3-아미노-6-클로로피리다진 (0.648 g, 5.00 mmol) 및 상기 수득된 HCl 염 (7.5 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 1 N NaOH 10 mL 및 디클로로메탄 100 mL를 첨가하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 증발 건조하였다. 조질의 화합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 6
(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메탄온의 합성
A. 디클로로메탄 (200 mL) 중 1-벤질피페라진 (4.65 g, 4.58 mL, 26.4 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민 (4.65 g, 6.2 mL, 36.0 mmol), 및 이어서 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (5.43 g, 3.63 mL, 23.9 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 생성물 (9.81 g, 정량적 수율)을 점성 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. 상기 점성 오일을 메탄올 (100 mL)에 희석하고, Pd/C (981 mg)를 첨가하 였다. 상기 혼합물을 H2하 16 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 진공에서 농축하여 생성물 6.98 g (94％)을 수득하였다.
제조예 7
6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드의 합성
아세토니트릴 (60 mL) 중 피페라진 (1.48 g, 17.2 mmol) 및 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (1.29 g, 5.73 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각한 후, 점착성 물질을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 후, 여액을 진공에서 농축하였다. 조 물질을 디클로로메탄 (100％), 이어서 메탄올:디클로로메탄 (1:9)으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 1.18 g (75％)을 고체로서 수득하였다.
제조예 8
2-아미노-1-시클로프로필에탄올의 합성
A. 0 ℃의 MeOH 중 시클로프로판카르복시알데히드 (1.00 g, 14.3 mmol) 및 니트로메탄 (0.765 g, 14.3 mmol)의 교반 혼합물에 물 중 NaOH (0.57 g) 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 백색 고체가 침전되었다. 이어서, 빙초산 (0.807 mL)을 상기 혼합물에 적가하였다. 유기층을 에테르 (3 x 7 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조하여 2-니트로-1-시클로프로필에탄올을 수득하고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. 상기 수득된 니트로 화합물을 건조 에테르 4 mL에 용해하고, 이어서 1 시간 동안 환류하면서 건조 에테르 (30 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (0.997 g, 26.3 mmol)의 교반된 슬러리에 적가하였다. 환류를 2 시간 이상 유지하고, 이어서 2-프로판올 (9 mL), 및 이어서 포화 NaCl 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가의 20 분 동안 교반하고, 이어서 2-프로판올:에테르 (1:3)의 혼합물로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 2-아미노-1-시클로프로필에탄올을 수득하고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
제조예 9
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드의 합성
디옥산 5 mL 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (375 mg, 2.37 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (420 mg, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 디옥산 5 mL 중 2-아미노-1-시클로프로필에탄올 (479 mg, 4.73 mmol)을 상기 잔류물에 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (70:30)으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 목적 생성물 58 mg을 수득하였다.
제조예 10
피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온의 합성
A. 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 디클로로메탄 (250 mL) 중 1-Boc-피페라진 (0.100 mol) 및 트리에틸아민 (0.12 mol)의 냉각된 (0 ℃) 교반 용액에 15 분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 수성상을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 이어서 진공에서 농축하여 생성물을 정량적 수율로 수득하였다.
B. 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (1:4, 50 mL)의 혼합물 중 상기 수득된 4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (10 mmol) 용액을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해하고, 포화 중탄산나트륨, 물, 및 염수로 연속해서 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온을 수율 97％로 수득하였다.
제조예 11
6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드의의 합성
아세토니트릴 (30 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (2.52 g, 11.0 mmol) 및 피페라진 (2.83 g, 32.8 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL)에 용해하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 패드를 통과시키고, 농축하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (2.68 g, 수율 88％)를 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00014
제조예 12
6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드의 합성
아세토니트릴 (100 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (7.8 g, 34 mmol) 및 피페라진 (8.93 g, 103 mmol) 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)에 용해하였다. 수용액을 디클로로메탄 (5 x 100 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (8.2 g, 88％)을 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00015
제조예 13
6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(3-플루오로페닐)에틸]아미드의 합성
디클로로메탄 (15.5 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (0.31 g, 1.94 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.73 mL, 4.19 mmol), 및 이어서 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.28 g, 2.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 (0.37 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서 3-플루오로페네틸아민 (0.28 mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 27 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 물 (4 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (2:1)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 분말 (0.205 g)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00016
제조예 14
(E)-2-트리플루오로메틸시클로프로판카르복실산의 합성
A. 질소하 25 내지 30 ℃의 DMSO (20 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (4.85 g, 22.0 mmol) 교반 용액에 광유 중 수소화나트륨 (0.88 g, 22 mmol) 분산액을 나누어서 첨가하였다. 수소 발생이 완료된 후 (30 분), DMSO (10 mL) 중 에틸 4,4,4-트리플루오로크로토네이트 (3.36 g, 3 mL, 20 mmol) 용액을 적가하여 온도가 35 ℃를 넘지 않게 하였다. 얻어진 혼합물을 25 내지 30 ℃에서 30 분 동안, 및 이어서 55-60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 암모늄 클로라이드 (4 g) 수용액 150 mL에 부었다. 상기 용액을 에테르로 추출하고, 에테르성 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조 물질을 수득하였다.
B. 상기 수득된 조 물질 용액에 테트라히드로푸란 (75 mL), 물 (38 mL) 및 수산화리튬 (3.36 g, 80 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고, 80 ℃로 5.5 시간 동안 가열하고, 이어서 증발시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 수성층을 헥산 (2 x 30 mL)으로 추출하고, 진한 HCl로 산성화하고, 이어서 디클로로메 탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 2-트리플루오로메틸시클로프로판-카르복실산 (1.53 g)을 수득하였다.
제조예 15
6-클로로피리다진-3-카르복실산 펜틸아미드의 합성
디옥산 (5 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (375 mg, 2.37 mmol)을 함유하는 플라스크에 티오닐 클로라이드 (420 mg, 0.26 mL, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 갈색 혼합물을 질소하 6 시간 동안 교반하면서 환류하였다. 상온으로 냉각한 후, 회전 증발기로 용매를 제거하였다. 점착성 흑색 물질을 디옥산 (5 mL)으로 희석하고, 얻어진 용액을 빙수조에서 냉각하였다. 냉각된 용액에 아밀 아민 (410 mg, 0.55 mL, 4.74 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 흑색 반응 용액을 질소하 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL)에 용해하였다. 용액을 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조하고, 고체를 여과 제거하고, 농축하여 점착성 물질을 얻고, 이를 디클로로메탄으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 310 mg (57％)을 무색 고체로서 수득하였다. 융점 98-101 ℃.
Figure 112006006886547-pct00017
제조예 16
3-시클로프로필프로필아민의 합성
A. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (7.20 g, 37.8 mmol)를 피리딘 (10 mL) 및 디 클로로메탄 (60 mL) 중 2-시클로프로필에탄올 (4.00 g, 46.4 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 이어서 에테르 (200 mL)로 희석하고, 물, 10％ HCl, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 톨루엔-4-술폰산 2-시클로프로필에틸 에스테르 (8.1 g, 89％)를 수득하고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. DMF (30 mL) 중 톨루엔-4-술폰산 2-시클로프로필에틸 에스테르 (8.1 g, 33.7 mmol), 시안화나트륨 (5.0 g, 102 mmol) 및 요오드화테트라부틸암모늄 (0.5 g) 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에테르 (200 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 3-시클로프로필프로피오니트릴 (3.2 g, 99％)을 수득하였다.
C. 진한 황산 (2.73 mL)을 0 ℃에서 에테르 40 mL 중 수소화리튬알루미늄 (3.792 g, 99.43 mmol)의 격렬히 교반된 에테르성 용액에 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 에테르(10 mL) 중 3-시클로프로필프로피오니트릴 (3.085 g, 32.47 mmol) 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서 0 ℃로 냉각하고, 이어서 물로 서서히 켄칭하였다. NaOH 용액 (H2O 18 mL 중 2 g)을 첨가하고, 유기상을 얻어진 수산화나트륨 알루미늄 침전물로부터 경사분리하고, 에테르 (3 X 20 mL)로 추 출하였다. 모든 에테르성 부분을 합하고, 용매를 증류 제거하고, 3-시클로프로필프로필아민을 밝은 황색 액체 (2.01 g, 62.5％)로서 수득하였다.
제조예 17
6-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드의 합성
디옥산 (20 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (0.57 g, 2.52 mmol) 및 Bu4NBr (0.16 g, 0.50 mmol) 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) (0.75 mL, 0.77 g, 5.04 mmol)을 첨가하였다. 갈색 반응 혼합물을 환류 온도에서 16 시간 동안 가열하고, 이어서 상온으로 냉각하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 용액을 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 후, 여액의 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 갈색 점착성 물질 (0.72 g, 74％)로서 단리하고, 이를 다음 반응 단계에서 더이상 정제 없이 바로 사용하였다.
제조예 18
6-[1,4]디아제판-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드의 합성
A. 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (0.15 g, 0.665 mmol), [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.133 g, 0.665 mmol) 및 트리에틸아민 (0.093 mL, 0.665 mmol)의 혼합물을 톨루엔 중에서 18 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마 토그래피로 정제하여 생성물 (0.226 g, 87％)을 수득하고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. 상기 수득된 생성물을 디클로로메탄/트리플루오로아세트산의 2:1 혼합물에 용해하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 얻어진 용액을 10％ 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조하고, 농축하여 6-[1,4]디아제판-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드를 수득하였다.
제조예 19
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로부틸에틸)아미드의 합성
A. 디클로로메탄 (60 mL) 중 시클로부탄메탄올 (4.00 g, 46.4 mmol) 용액에 피리딘 (10 mL), 및 이어서 p-톨루엔술푸릴 클로라이드 (7.20 g, 37.8 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 23 시간 동안 상온에서 교반하고, 이어서 디에틸 에테르 (350 mL)로 희석하고, 물, 1％ HCl 수용액, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 생성물 (9.00 g, 80.7％)을 수득하였다.
B. DMF (34 mL) 중 톨루엔-4-술폰산 시클로부틸메틸 에스테르 (9.00 g, 37.5 mmol) 용액에 시안화나트륨 (5.62 g, 114.6 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (0.56 g, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90 내지 95 ℃에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테 르 (450 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 대기압에서 농축하여 생성물 (3.50 g)을 수득하였다.
C. 진한 황산 (1.71 mL, 32.6 mmol)을 에테르 65 mL 중 수소화리튬알루미늄 (2.47 g, 65.1 mmol)의 격렬히 교반한 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하고, 에테르 9 mL 중 시클로부틸아세토니트릴 (2 g, 21.03 mmol) 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 온도에서 3.5 시간 동안 가열하고, 이어서 상온에서 21 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물 (16 mL)로 서서히 켄칭하였다. 물 (69 mL) 중 수산화나트륨 (7.85 g) 용액을 첨가하고, 유기상을 얻어진 수산화암모늄 침전물로부터 경사분리하고, 에테르 50 mL로 3 회 세정하였다. 모든 에테르성 부분을 합하고, 용매를 증류 제거하여 2-시클로부틸에틸아민을 무색 액체 (1.9 g, 91％)로서 남겼다.
D. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 일수화물 (0.64 g, 3.6 mmol), 클로로포름(14 mL), 디메틸포름아미드 (0.1 mL) 및 티오닐 클로라이드 (1.2 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄 (13 mL)에 용해하고, 디클로로메탄 (25 mL) 중 시클로부틸에틸아민 (0.47 g, 4.74 mmol) 및 트리에틸아민 (0.8 mL)의 혼합물에 상온에서 적가하였다. 1 시간 동아 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희 석하고, 10％ HCl 수용액, 포화 NaHCO3 및 물로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc (2: 1))로 정제하여 생성물을 백색 분말 (0.572 g, 59％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00018
제조예 20
3-시클로부틸프로필아민의 합성
A. 질소하 0 ℃에서 톨루엔 (1 M, 60 mL, 60 mmol) 중 트리메틸포스핀 용액을 톨루엔 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL)으로 희석하였다. 이어서, 요오도아세토니트릴 (4.2 mL, 9.69 g, 58 mmol)를 격렬히 교반하면서 적가하여 무색 고체를 침전시켰다. 첨가가 완료되었을 때 빙조를 제거하고, 상온에서 51 시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세척하고, 감압하 건조하였다. 아세토니트릴 (37.5 mL)로부터 재결정화히여 상기 화합물을 무색 결정 (9.89 g, 수율 70％)으로서 수득하였다.
B. 시클로부탄메탄올 (0.861 g, 10 mmol) 및 (시아노메틸)-트리메틸포스포늄 요오다이드 (6.20 g, 25.5 mmol)의 혼합물에 프로피오니트릴 (20 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (5.5 mL, 32 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 97 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL, 55.5 mmol)을 첨가하고, 97 ℃에서 추가의 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 물 (125 mL) 및 진한 황산 (5 mL, 60 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 1 회 세척하고, 황산마그네슘을 건조하고, 대기압에서 농축하여 생성물 (1.09 g)을 수득하였다.
C. 진한 황산 (3.15 mL, 60.05 mmol)을 0 ℃에서 에틸 에테르 114 mL 중 수소화리튬알루미늄 (4.35 g, 113.8 mmol)의 격렬히 교반된 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하고, 에테르 15 mL 중 시클로부틸프로피오니트릴 (1.09 g, 10 mmol) 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 이어서 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물 (12 mL)로 서서히 켄칭하였다. 물 (52 mL) 중 수산화나트륨 (5.89 g) 용액을 첨가하고, 유기상을 얻어진 수산화암모늄 침전물로부터 경사분리하고, 에테르 50 mL로 3 회 세정하였다. 모든 에테르성 부분을 합하고, 용매를 증류 제거하여 2-시클로부틸프로필아민 0.36 g (32％)을 무색 액체로서 남겼다.
제조예 21
6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로부틸에틸)아미드의 합성
아세토니트릴 (40 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로부틸에틸)-아미드 (1.2 g, 5.00 mmol) 용액에 피페라진 (1.29 g, 15.00 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)에 두었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 를 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.14 g, 수율 78.4％)로서 수득하였다.
제조예 22
2,2-(디메틸시클로프로필)메틸아민의 합성
수소화리튬알루미늄 (7.77 g, 0.194 mmol)을 0 ℃에서 THF (200 mL) 중 2,2-디메틸시클로프로판카르복사미드 (10.0 g, 88.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 0 ℃로 냉각하고, 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 증류하여 표제 화합물을 수율 36％ (3.2 g)로 수득하였다. 비점 94-96 ℃.
Figure 112006006886547-pct00019
제조예 23
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산의 합성
A. 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 일수화물 (5.00 g, 31.6 mmol)의 메탄올 용액에 티오닐 클로라이드 (0.36 ml, 0.59 g, 4.94 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 생성물을 결정화하였다. 결정을 수집하고, 메탄올로 세척하고, 모액을 수집하고, 다시 결정화하였다. 단리된 생성물의 총량은 4.954 g (수율 100％)이었다.
B. 상기 수득된 6-히드록시피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르 및 옥시염화인의 혼합물을 환류 온도로 조심스럽게 가열하고, 2.5 시간 동안 유지하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 진공에서 증발시켜 과량의 포스포릴클로라이드를 증발시키고, 이어서 잔류물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하고, 진공하 건조하여 생성물을 황색 고체 (4.359 g, 수율 79％)로서 수득하였다.
C. 디옥산 (145 mL) 중 상기 수득된 6-클로로피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르 (4.359 g, 25.3 mmol) 용액에 K2CO3 (10.14 g, 73.4 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (0.071 g, 0.192 mol)의 존재하에 1-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진 염산염 (7.80 g, 26.5 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하고, 증발시켜 디옥산을 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (8.666 g, 수율 87％)을 수득하였다.
D. 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 물 (25 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 메틸 에스테르 (4.436 g, 11.25 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (2.30 g, 54.81 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 23 시간 동안 교반하고, 0 ℃에서 진한 황산 (5.3 mL)으로 용액의 pH를 약 3으로 조정하였다. 상기 혼합물을 농축하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 상기 잔류물에 첨가하고, 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물 (3.60 g)을 수득하였 다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 표제 화합물의 제2 부분 (0.463 g)을 수득하였다. 생성물의 총량은 4.063 g (수율 95％)이었다.
제조예 24
6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 펜트-4-에닐아미드의 합성
A. 디클로로메탄 (60 mL) 중 4-펜텐-1-올 (4.8 mL, 4.00 g, 46.4 mmol) 용액에 피리딘 (10 mL), 및 이어서 p-톨루엔술푸릴 클로라이드 (7.2 g, 37.8 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 21 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (350 mL)로 희석하고, 물, 1％ HCl, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 생성물을 수율 93％ (8.48 g)로 수득하였고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. THF (55 mL) 중 상기 수득된 톨루엔-4-술폰산 펜트-4-에닐 에스테르 (3.42 g, 14.3 mmol) 용액에 수산화암모늄 (암모니아 함량 28.0 내지 30.0％) (100 mL, 1532.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 5 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 용액을 Na2SO4로 건조하고, 50 ℃에서 기압하 증류하여 펜트-4-에닐아민의 THF 용액을 수득하였고, 이를 다음 단계 반응에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
C. 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 일수화물 (1.60 g, 10.1 mmol), 클로로포름(36 mL), 디메틸포름아미드 (0.25 mL) 및 티오닐 클로라이드 (3.05 mL)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 69 ℃에서 43 시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 용액을 상기 제조된 THF 중 펜트-4-에닐아민 및 트리에틸아민의 혼합물에서 상온에서 적가하였다. 1 시간 후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10％ HCl, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 분말 (1.08 g, 수율 61.6％)로서 수득하였다.
D. 아세토니트릴 (39 mL) 중 상기에서 합성한 6-클로로피리다진-3-카르복실산 펜트-4-에닐아미드 (1.08 g, 4.79 mmol) 용액에 피페라진 (1.25 g, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 (TLC가 반응이 종료되었음을 나타낼 때까지) 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)의 혼합물에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.169 g, 수율 88.6％)로서 수득하였다.
본 발명의 화합물의 합성을 하기 실시예로 예시하였고, 이에 한정되지 않는다.
실시예 1
4- 메틸펜탄산 {6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드의 합성
테트라히드로푸란 (10.0 mL) 중 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-페닐)메탄온 (0.226 g, 0.645 mmol)의 교반 용액에 4-메틸펜탄산 (0.500 g, 4.30 mmol), 및 이어서 (3-디메틸아미노프로필)-에틸 카르보디이미드 (1.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트에 재용해하였다. 헥산을 적가하여 침전된 고체를 여과 제거하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물 (0.070 g)을 수율 24％로 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00020
실시예 1.1
4- 페닐 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일)피페라진 -1-일] 피리다진 -3-일} 부티르아미드
4-메틸펜탄산 대신 4-페닐부티르산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (수율 9％).
Figure 112006006886547-pct00021
실시예 1.2
4-(4- 메톡시페닐 )-N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 부티르아미드
4-메틸펜탄산 대신 4-(4-메톡시페닐)부티르산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (수율 20％).
Figure 112006006886547-pct00022
실시예 2
2- 벤질옥시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일}아세트아미드의 합성
디클로로메탄 (60 mL) 중 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일]-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온 (1.30 g, 3.7 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.5 g), 및 이어서 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (1.1 g) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (2 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서 벤질옥시아세트산 (1.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 10％ HCl, 1 N NaOH 및 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 최종 아미드를 암황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:MeOH = 98:2)로 정제하여 순수한 최종 화합물 1.64 g을 수율 89％로 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00023
실시예 2.1
4- 시클로헥실 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 부티르아미드
벤질옥시아세트산 대신 4-시클로헥실부티르산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 18％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00024
실시예 2.2
2- 에톡시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}- 아세트아미드
벤질옥시아세트산 대신 에톡시아세트산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (수율 67％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00025
실시예 2.3
2- 시클로프로필메톡시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 아세트아미드
벤질옥시아세트산 대신 시클로프로필메톡시아세트산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 41％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00026
실시예 2.4
2-(2- 메톡시에톡시 )-N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 아세트아미드
벤질옥시아세트산 대신 (2-메톡시에톡시)아세트산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 72％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00027
실시예 2.5
2,2,3,3- 테트라메틸시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조 일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드
벤질옥시아세트산 대신 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판카르복실산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 48％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00028
실시예 2.6
시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드
벤질옥시아세트산 대신 시클로프로판카르복실산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 32％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00029
실시예 2.7
1- 트리플루오로메틸시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드
벤질옥시아세트산 대신 1-트리플루오로메틸시클로프로판카르복실산을 사용하 여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 16％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00030
실시예 2.8
N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1- 일]피리다진 -3-일}-2-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 아세트아미드
벤질옥시아세트산 대신 (3,3,3-트리플루오로프로폭시)아세트산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 50％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00031
실시예 2.9
3- 메톡시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 프로피온아미드
벤질옥시아세트산 대신 3-메톡시프로피온산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 11％)로서 수득하 였다.
Figure 112006006886547-pct00032
실시예 2.10
3- 페녹시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 프로피온아미드
벤질옥시아세트산 대신 3-페녹시프로피온산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 52％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00033
실시예 2.11
3-(4- 플루오로페닐 )-N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리 다진-3-일} 프로피온아미드
벤질옥시아세트산 대신 3-(4-플루오로페닐)프로피온산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 58.5％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00034
실시예 2.12
2- 부톡시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 아세트아미드
벤질옥시아세트산 대신 부톡시아세트산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 40.8％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00035
실시예 2.13
2- 메틸 -1-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 일카 르바모일}프로필암모늄 클로라이드
벤질옥시아세트산 대신 2-아미노-3-메틸부티르산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시키고, 이어서 HCl로 처리하였다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 HCl 염의 백색 분말 (수율 48％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00036
실시예 2.14
5-[1,2] 디티올란 -3-일- 펜탄산 {6-{4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드
벤질옥시아세트산 대신 리포산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 8％)로서 수득하였다.
Figure 112006007185944-pct00249
실시예 2.15
2-(2- 시클로프로필에톡시 )-N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 아세트아미드
벤질옥시아세트산 대신 5-(2-시클로프로필에톡시)아세트산을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (0.056 g, 수율 41％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00038
실시예 3
6-[4-(1- 이속사졸 -5-카르보닐)피페라진-1-일]- 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
디클로로메탄 (15 mL) 중 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (277 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 상온의 트리에틸아민 (0.4 mL)의 존재하에 디클로로메탄 용액으로서 이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 (1.0 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하였다. 최종 생성물을 고체 (0.107 g, 수율 29％)로서 단리하였다.
Figure 112006006886547-pct00039
실시예 3.1
6-[4-(1- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -1H- 피라졸 -4-카르보닐)피페라진-1-일]- 피리다진 -3- 카르복실산 (3-메틸부틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 47％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00040
실시예 3.2
6-[4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 79％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00041
실시예 3.3
6-(4- 벤조일피페라진 -1-일) 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미 드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 92％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00042
실시예 3.4
6-[4-(2- 에틸부티릴 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로프로필에 틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-에틸부티릴 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 71％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00043
실시예 3.5
6-(4- 시클로헥산카르보닐피페라진 -1-일) 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프 로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 시클로헥산카르보닐 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 58％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00044
실시예 3.6
6-[4-(2- 트리플루오로메톡시벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응 시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 83％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00045
실시예 3.7
6-[4-(5- 클로로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-클로로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 80％)로서 수득하였다. 융점 148-151 ℃.
Figure 112006006886547-pct00046
실시예 3.8
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 92％)로서 수득하였다. 융점 95-98 ℃.
Figure 112006006886547-pct00047
실시예 3.9
6-[4-(2- 클로로 -5- 플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 94％)로서 수득하였다. 융점 194-196 ℃.
Figure 112006006886547-pct00048
실시예 3.10
6-[4-(3,3,3- 트리플루오로 -2- 메틸 -2- 트리플루오로메틸프로피오닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 ( 2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 (3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로피오닐)클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 35％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00049
실시예 3.11
6-[4-(2,2- 디메틸프로피오닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2,2-디메틸프로피오닐 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 64％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00050
실시예 3.12
6-[4-(5- 클로로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복 실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-클로로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 58％)로서 수득하였다. 융점 164-166 ℃.
Figure 112006006886547-pct00051
실시예 3.13
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르 복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 65％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00052
실시예 3.14
6-[4-(2,6- 디플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 44％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00053
실시예 3.15
6-[4-( 피롤리딘 -1-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로 프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 54％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00054
실시예 3.16
6-[4-(2,5- 비스 - 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2,5-비스-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 50％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00055
실시예 3.17
6-[4-(2,4- 비스 - 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2,4-비스-트리플루오로메틸벤조일 클 로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 29％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00056
실시예 3.18
6-[4-(2,5- 디플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 53％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00057
실시예 3.19
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르 복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합 물을 백색 분말 (수율 28％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00058
실시예 3.20
6-4-(2- 클로로 -4- 트리플루오로메틸피리미딘 -5-카르보닐)피페라진-1-일] 피리 다진-3- 카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘-5-카르보닐 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 35％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00059
실시예 3.21
6-[4-(2- 플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 20.3％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00060
실시예 3.22
6-[4-(3- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르 복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 3-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 31％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00061
실시예 3.23
6-[4-(4- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르 복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 49％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00062
실시예 3.24
6-[4-(5- 클로로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복 실산 (3-시클로프로필프로필)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-클로로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 73％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00063
실시예 3.25
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르 복실산 (4-메틸펜틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (4-메틸펜틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 10％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00064
실시예 3.26
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (4- 메틸펜틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (4-메틸펜틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 65.5％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00065
실시예 3.27
6-[4-(4- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르 복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 83.5％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00066
실시예 3.28
6-[4-(2- 니트로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아 미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 72％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00067
실시예 3.29
6-[4-(2- 클로로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아 미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 94％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00068
실시예 3.30
6-[4-(2,4- 디클로로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 2,4-디클로로벤조일 클로라이드를 사 용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 90％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00069
실시예 3.31
아세트산 2-{4-[6-(2- 시클로프로필에틸카르바모일 ) 피리다진 -3-일]-피페라진-1-카르보닐}페닐 에스테르
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 아세틸살리실로일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 39％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00070
실시예 3.32
6-[4-(5- 클로로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복 실산 (2-시클로부틸에틸)아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로부틸에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물 을 백색 분말 (수율 71％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00071
실시예 3.33
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로부틸에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로부틸에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 71％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00072
실시예 3.34
6-[4-(5- 클로로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복 실산 헥실아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산헥실아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 55％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00073
실시예 3.35
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )-[1,4] 디아제판 -1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 6-[1,4]디아제판-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 60％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00074
실시예 4
6-(4- 벤질피페라진 -1-일) 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (0.113 g, 0.5 mmol), 1-벤질피페라진 (90 mg, 0.5 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (27 mg, 0.084 mmol) 및 1,8-디아지비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (152 mg, 1.0 mmol)의 교반 혼합물을 디옥산 (10 mL)에서 밤새 환류 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 (25 mL) 중 2％ 메탄올로 처리하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물 138 mg (0.376 mmol)을 수율 75％로 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00075
실시예 5
1-(2- 페닐시클로프로필 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아의 합성
DMF (20.0 mL) 중 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-페닐)메탄온 (123 mg, 0.35 mmol)의 용액에 (2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 (111 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각한 후, 물 (120 mL)에 부었다. 침전된 백색 고체를 여과 제거하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물 (162 mg)을 백색 고체로서 수율 90％로 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00076
실시예 5.1
3-(3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일}- 우레 이도)프로피온산 에틸 에스테르
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 3-이소시아나토프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합 물을 백색 분말 (수율 37％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00077
실시예 5.2
1- 펜틸 -3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 펜틸이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 45.5％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00078
실시예 5.3
1-벤질-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 벤질이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 45.6％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00079
실시예 5.4
1-(4- 플루오로페닐 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 4-플루오로페닐이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 32.3％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00080
실시예 5.5
1-(2- 플루오로페닐 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 2-플루오로페닐이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 32％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00081
실시예 5.6
1-페네틸-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-일}우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 2-페닐에틸이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 19％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00082
실시예 5.7
1-(4- 플루오로벤질 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 4-플루오로벤질이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 56％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00083
실시예 5.8
1-부틸-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우 레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 부틸이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 92％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00084
실시예 5.9
1- 시클로펜틸 -3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 시클로펜틸이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 91％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00085
실시예 5.10
1- 헥실 -3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 헥실이소시아네이트를 사용하여 [4- (6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 50％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00086
실시예 5.11
1- 헵틸 -3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 헵틸이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 46％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00087
실시예 5.12
1-(3,4- 디클로로벤질 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토-시클로프로필)벤젠 대신 3,4-디클로로벤질이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 44％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00088
실시예 5.13
1- 시클로헥실 -3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 우레아
(2-이소시아나토시클로프로필)벤젠 대신 시클로헥실이소시아네이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 34％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00089
실시예 6
2- 페녹시 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 아세트아미드의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 [4-(6-아미노피리다진-3-일)-피페라진-1-일]-(2-트리플루오로메틸-페닐)메탄온 (105 mg, 0.300 mmol)의 교반 용액에 0 ℃의 페녹시아세틸 클로라이드 (56 mg, 0.32 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (0.15 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 묽은 HCl, 중탄산나트륨 및 염수 용액으로 연속해서 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄에 재용해하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수율 34％ (50 mg)로 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00090
실시예 6.1
2- 페닐시클로프로판카르복실산 (2- 페닐시클로프로판카르보닐 ){6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]피리다진-3-일}아미드 및 2-페닐시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드
페녹시아세틸 클로라이드 대신 2-페닐시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 6의 방법에 따라 상기 두 화합물을 상기 반응으로부터 수득하였다. 2-페닐시클로프로판카르복실산 (2-페닐시클로프로판카르보닐){6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}아미드를 EtOAc:헥산 = 40:60으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 단리하여 백색 분말 (수율 20％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00091
2-페닐시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진- 1-일]피리다진-3-일}아미드를 EtOAc:헥산 = 50:50으로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 단리하여 백색 분말 (수율 16％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00092
실시예 6.2
헥산산 {6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}아미드
페녹시아세틸 클로라이드 대신 헥시아노일 클로라이드를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 6의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 30％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00093
실시예 6.3
4- 플루오로 -N-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 벤즈아미드
페녹시아세틸 클로라이드 대신 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 6의 방법에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (수율 62％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00094
실시예 7
{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 카르밤산 부틸 에스테르의 합성
디클로로메탄 (5 mL) 중 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-페닐)메탄온 (100 mg, 0.285 mmol)의 교반 용액에 0 ℃의 트리에틸아민 (0.313 mmol)의 존재하에 n-부틸 클로로포르메이트 (0.285 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 유기상을 물, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 이어서 진공에서 농축하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.095 g, 수율 74％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00095
실시예 7.1
{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 카르밤산 프로필 에스테르
n-부틸 클로로포르메이트 대신 프로필 클로로포르메이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 7의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 72％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00096
실시예 7.2
{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 카르밤산 이소부틸 에스테르
n-부틸 클로로포르메이트 대신 2-메틸프로필 클로로포르메이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 7의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 47％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00097
실시예 7.3
{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 카르밤산 에틸 에스테르
n-부틸 클로로포르메이트 대신 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 7의 방법에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (수율 35％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00098
실시예 8
1-(3- 시클로프로필프로필 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일)피리다진-3-일}우레아의 합성
[4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온 (200 mg, 0.57 mmol)을 무수 디클로로메탄 (15 mL) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (110 mg, 0.683 mmol)의 빙냉 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 온도를 상온으로 상승시키고, 반응 혼합물을 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-시클로프로필프로필아민 (48.5 mg, 0.569 mmol)을 질소하 상온에서 밤새 교반하면서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 염수 용액으로 세척하고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체 (23 mg, 수율 8.5％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00099
실시예 8.1
1-{6-[4-(2,6- 디플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일}-3-(3- 메틸부틸 ) 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 3-메틸부틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2,5-디플루오로페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 27％)로서 수득하 였다.
Figure 112006006886547-pct00100
실시예 8.2
1- 시클로프로필메틸 -3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 시클로프로필메틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 50％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00101
실시예 8.3
1-(3,3- 디메틸부틸 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리 다진-3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 3,3-디메틸부틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 56％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00102
실시예 8.4
1-(2- 시클로프로필에틸 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 2-시클로프로필에틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (수율 65％)로서 수득하였다. 융점 > 300 ℃.
Figure 112006006886547-pct00103
실시예 8.5
1-(2- 이소프로폭시에틸 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 2-이소프로폭시에틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (수율 15％)로서 수득하였다. 융점 > 300 ℃.
Figure 112006006886547-pct00104
실시예 8.6
1-(3-히드록시-4,4- 디메틸펜틸 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 3-히드록시-4,4-디메틸펜틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 황색 고체 (수율 32％)로서 수득하였다. 융점 218-221 ℃.
Figure 112006006886547-pct00105
실시예 8.7
1-(2- 시클로프로필에틸 )-3-{6-[4-(2- 플루오로 -6- 트리플루오로메틸벤조일 )-피 페라진 -1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 2-시클로프로필에틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 48％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00106
실시예 8.8
1-(2- 시클로프로필에틸 )-3-{6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )-피 페라진 -1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 2-시클로프로필에틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 30％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00107
실시예 8.9
1-(2- 시클로프로필에틸 )-3-{6-[4-(2,6- 디플루오로벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 2-시클로프로필에틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2,6-디플루오로페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 14.1％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00108
실시예 8.10
1-(3- 시클로프로필프로필 )-3-{6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
[4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)메탄온 대신 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸 페닐)메탄온을 사용하여 3-시클로프로필프로필아민과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 15％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00109
실시예 8.11
1-(4- 메틸펜틸 )-3-{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 우레아
3-시클로프로필프로필아민 대신 4-메틸펜틸아민을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 8의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (0.039 g, 수율 29％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00110
실시예 9
6-[4-(2,5- 디클로로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-메틸부틸)아미드의 합성
DMF (2 mL) 중 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (0.255 mmol), 2,5-디클로로벤조산 (0.31 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크 -7-엔 (0.51 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.31 mmol)의 혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.31 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 이어서 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (102 mg, 수율 89％)로서 수득하였다.
Figure 112006007185944-pct00250
실시예 9.1
6-[4-(5- 메틸 -2- 트리플루오로메틸푸란 -3-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 5-메틸-2-트리플루오로메틸푸란-3-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 53％)로서 수득하였다. 융점 128-130 ℃.
Figure 112006006886547-pct00112
실시예 9.2
6-[4-(2- 클로로피리딘 -3-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-클로로피리딘-3-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 44％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00113
실시예 9.3
6-[4-(2- 메틸 -5- 트리플루오로메틸옥사졸 -4-카르보닐)피페라진-1-일]- 피리다 진-3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-메틸-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 58％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00114
실시예 9.4
6-[4-(2,6- 디클로로피리딘 -3-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2,6-디클로로피리딘-3-카르복실산을 사용하여 6-피 페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 19％)로서 수득하였다.
Figure 112006007185944-pct00251
실시예 9.5
6-[4-(1-벤질-5- 트리플루오로메틸 -1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 32％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00116
실시예 9.6
6-[4-(3-벤질-5- 트리플루오로메틸 -3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 3-벤질-5-트리플루오로메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 37％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00117
실시예 9.7
6-[4-(2- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -2H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 15％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00118
실시예 9.8
6-[4-(5- 트리플루오로메틸 -3H-이미다졸-4-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 5-트리플루오로메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 48％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00119
실시예 9.9
6-[4-(2- 메탄술포닐벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부 틸)아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-메탄술포닐벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 97％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00120
실시예 9.10
6-[4-(2,2- 디메틸부티릴 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2,2-디메틸부티르산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 46％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00121
실시예 9.11
6-[4-(2,2- 디메틸펜타노일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2,2-디메틸펜탄산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 61％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00122
실시예 9.12
6-[4-(5- 플루오로 -2- 메톡시벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 5-플루오로-2-메톡시벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 61％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00123
실시예 9.13
6-[4-(2- 디메틸아미노벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클 로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-디메틸아미노벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 61％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00124
실시예 9.14
6-[4-(2- 클로로 -5- 디메틸아미노벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-클로로-5-디메틸아미노벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 53％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00125
실시예 9.15
6-[4-(2,5- 디메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2,5-디메틸벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고 는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 56％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00126
실시예 9.16
6-[4-(2,5- 디클로로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2,5-디클로로벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 56％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00127
실시예 9.17
6-[4-(1- 메틸 -1H-피롤-2-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 51.8％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00128
실시예 9.18
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로부트 -2- 에노일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실 산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 19.6％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00129
실시예 9.19
6-[4-(1- 히드록시시클로프로판카르보닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실 산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 1-히드록시시클로프로판카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 53.4％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00130
실시예 9.20
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로 -3-히드록시-3- 트리플루오로메틸부티릴 )피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-트리플루오로메틸부티르산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 45.6％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00131
실시예 9.21
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로 -3-히드록시-3- 메틸부티릴 )피페라진-1-일]- 피리다 진-3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부티르산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 50.1％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00132
실시예 9.22
6-(4- 시클로부탄카르보닐피페라진 -1-일) 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프 로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4-시클로부탄카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 45.6％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00133
실시예 9.23
6-[4-(2- 트리플루오로메틸시클로프로판카르보닐 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-트리플루오로메틸시클로프로판카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 30.9％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00134
실시예 9.24
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로 -3- 트리플루오로메틸부트 -2- 에노일 )피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸부트-2-엔 온산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 45.4％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00135
실시예 9.25
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 시클로부틸메틸아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-트리플루오로메틸벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 시클로부틸메틸아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 45.0％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00136
실시예 9.26
6-{4-[2-(2- 트리플루오로메틸페닐 )아세틸]피페라진-1-일} 피리다진 -3- 카르복 실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 (2-트리플루오로메틸페닐)아세트산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)-아미드와 반응시켰다 는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 78.7％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00137
실시예 9.27
6-[4-(2- 시아노벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 2-시아노벤조산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)-아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 25.8％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00138
실시예 9.28
6-[4-(4- 트리플루오로메틸피리딘 -3-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4-트리플루오로메틸피리딘-3-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 69％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00139
실시예 9.29
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로 -3- 메틸부트 -2- 에노일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2,5-디클로로벤조산 대신 4,4,4-트리플루오로-3-메틸부트-2-엔산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 62％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00140
실시예 9.30
6-[4-(1- 트리플루오로메틸시클로프로판카르보닐 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
1-트리플루오로메틸시클로프로판카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 72％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00141
실시예 9.31
6-[4-(피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
피리딘-2-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 70％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00142
실시예 9.32
6-[4-(2- 트리플루오로메틸푸란 -3-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복 실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸푸란-3-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 9의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 71％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00143
실시예 10
6-[4-(5- 트리플루오로메틸 -3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
6-[4-(3-벤질-5-트리플루오로메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)피페라진 -1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (0.4 g, 0.75 mmol)를 아세트산 3 방울과 함께 MeOH 10 mL에 용해하고, 10％ Pd/C 0.2 g을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 H2의 정압하에 두었다. 여과 후, 반응 혼합물을 갑압하 증발시키고, 잔류물을 EtOH 3 mL로부터 재결정화하여 6-[4-(5-트리플루오로메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 120 mg (수율 36％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00144
실시예 11
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-메틸부틸)아미드의 합성
6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (0.255 mmol), 2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 (0.255 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.77 mmol)의 혼합물을 교반하고, 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (2 x 20 mL) 및 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 백색 고체 (80 mg, 수율 72％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00145
실시예 11.1
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 대신 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드를 사용하여 2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 32％)로서 수득하였다. 융점 106-108 ℃.
Figure 112006006886547-pct00146
실시예 11.2
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 40％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00147
실시예 11.3
6-[4-(4- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤질 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 38％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00148
실시예 11.4
6-[4-(5- 클로로 -2- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실 산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 5-클로로-2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 48％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00149
실시예 11.5
6-[4-(2- 클로로 -4- 플루오로벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 2-클로로-4-플루오로벤질 클로라이 드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 26％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00150
실시예 11.6
6-[4-(2,5- 디클로로벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 2,5-디클로로벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 43％)로서 수득하였다.
Figure 112006007185944-pct00252
실시예 11.7
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복 실산 (3- 메틸부틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 백 색 고체 (수율 34％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00152
실시예 11.8
6-[4-(2,4- 디클로로벤질 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 2,4-디클로로벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (수율 75％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00153
실시예 11.9
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤질 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복 실산 (3- 시클로프로필프로필 )아미드
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (수율 34％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00154
실시예 11.10
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 펜트 -4- 에닐아미드의 합성
2-트리플루오로메틸벤질 클로라이드 대신 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸) 벤질 클로라이드를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 펜트-4-에닐아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 17.3％)로서 수득하였다.
Figure 112006007185944-pct00253
실시예 12
6-[4-(2- 아미노벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
6-[4-(2-니트로벤조일)피페라진-1-일]피라다진-3-카르복실산 (3-메틸-부틸)아미드 (100 mg, 0.235 mmol)를 1 atm 하 24 시간 동안 상온에서 촉매로 10％ Pd/C 10 mg을 사용하여 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 케이크를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 (수율 83％)를 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00156
실시예 13
{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 카르밤산 3,3-디메틸부틸 에스테르
디옥산 10 mL 중 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-페닐)메탄 (200 mg, 0.57 mmol) 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (112.7 mg, 0.57 mmol)를 첨가하고, 상온에서 교반하였다. 30 분 후, 3,3-디메틸부탄-1-올 (175.5 mg, 1.71 mmol) 및 트리에틸아민 (57.6 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 온도를 80 ℃로 상승시켰다. 상기 반응물을 N2 하 3 시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해하고, 1 N HCl (2 x 20 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 20 mL) 및 마지막으로 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 이어서 헥산:에틸 아세테이트 (1:2)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 백색 고체 (30 mg, 수율 11％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00157
실시예 13.1
{6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-일} 카르밤산 2-시클로프로필에틸 에스테르
3,3-디메틸부탄-1-올 대신 2-시클로프로필에탄올을 사용하여 [4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 8.3％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00158
실시예 14
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로 -2- 메틸부티릴 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실 산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
DMF (2 mL) 중 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (100 mg, 0.25 mmol), 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 (47.8 mg, 0.31 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (77.8 mg, 0.51 mmol) 및 1-히드록시-벤조트리아졸 수화물 (41.4 mg, 0.31 mmol)의 TFA 염의 혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (47.6 mg, 0.31 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 (2 x 20 mL), 및 마지막으로 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 이어서 헥산:에틸 아세테이트 (1:2)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 백색 박편 고체 (80 mg, 수율 75％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00159
실시예 14.1
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로 -3- 메틸부티릴 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 4,4,4-트리플루오로-3-메틸부티르산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 박편 고체 (수율 63％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00160
실시예 14.2
6-[4-(4,4,4- 트리플루오로부티릴 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르밤산 (3-메 틸부틸 )아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 4,4,4-트리플루오로부티르산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 박편 고체 (수율 49％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00161
실시예 14.3
6-[4-(6- 클로로피리딘 -2-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 6-클로로피리딘-2-카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 박편 고체 (수율 12％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00162
실시예 14.4
6-[4-(2- 메틸시클로헥산카르보닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 2-메틸시클로헥산카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 60％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00163
실시예 14.5
6-[4-(3- 메틸시클로헥산카르보닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 3-메틸시클로헥산카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 27％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00164
실시예 14.6
6-[4-(4- 메틸시클로헥산카르보닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 4-메틸시클로헥산카르복실산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 43％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00165
실시예 14.7
2-{4-[6-(2- 시클로프로필에틸카르바모일 ) 피리다진 -3-일}피페라진-1-카르보닐}벤조산 메틸 에스테르
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 프탈산 모노메틸 에스테르를 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드와 반응 시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 방법에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (수율 97％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00166
실시예 14.8
6-[4-(3,3,3- 트리플루오로 -2-히드록시-2- 메틸프로피오닐 )피페라진-1-일] 피리 다진-3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티르산 대신 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로피온산을 사용하여 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 14의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 55％)로서 수득하였다. 융점 181-183 ℃.
Figure 112006006886547-pct00167
실시예 15
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드의 합성
DMF 10 mL 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 (58 mg, 0.24 mmol) 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.109 g), 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐) 메탄온 (86.7 mg, 0.33 mmol) 및 Bu4NI (4 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하 였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 묽은 HCl, 및 이어서 중탄산 용액 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄에 용해하고, 에틸 아세테이트로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체 (35.5 mg, 수율 32％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00168
실시예 15.1
4- 메틸 -2-({6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-카르보닐}아미노)펜탄산 메틸 에스테르
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 2-[(6-클로로피리다진-3-카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄산 메틸 에스테르를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 36％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00169
실시예 15.2
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 시클로프로필메틸아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 시클로프로필메틸아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 31％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00170
실시예 15.3
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(4- 메톡시페닐 )에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(4-메톡시페닐)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 12％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00171
실시예 15.4
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )-피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 페닐프로필 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-페닐프로필)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 15％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00172
실시예 15.5
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(4- 클로로페녹시 )에틸]아미드
6-클로로-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(4-클로로페녹시)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 13％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00173
실시예 15.6
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(4- 플루오로페녹시 )에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(4-플루오로페녹시)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 49％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00174
실시예 15.7
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 [2-(2,4- 디플루오로페닐 )에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 33％)로서 수득하였다. 융점 179-181 ℃.
Figure 112006006886547-pct00175
실시예 15.8
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3,3- 디메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3,3-디메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 17％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00176
실시예 15.9
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 페닐시클로프로필메틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-페닐시클로프로필메틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 25％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00177
실시예 15.10
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 시클로프로필프로필 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 28％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00178
실시예 15.11
4-[6-(2- 시클로프로필에틸카르바모일 ) 피리다진 -3-일]피페라진-1- 카르복실산 T-부틸 에스테르
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 47％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00179
실시예 15.12
6-[4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(테트라히드로푸란-2-일)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 47％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00180
실시예 15.13
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(3- 플루오로페닐 )에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(3-플루오로페닐)에틸]아미드를 사용하여 피 페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 71％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00181
실시예 15.14
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(4- 플루오로페닐 )에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(4-플루오로페닐)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 59.8％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00182
실시예 15.15
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(2-플루오로페닐)에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(2-플루오로페닐)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 70.7％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00183
실시예 15.16
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(4- 클로로페닐 )에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(4-클로로페닐)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 분말 (수율 46.5％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00184
실시예 15.17
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 [2-(3- 클로로페닐 )에틸]아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 [2-(3-클로로페닐)에틸]아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 밝은 황색 분말 (수율 59.6％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00185
실시예 15.18
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 페닐프로필 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-페닐프로필)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 63.2％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00186
실시예 15.19
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-비페닐-4-일-에틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-비페닐-4-일-에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 63.2％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00187
실시예 15.20
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 63.2％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00188
실시예 15.21
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (4- 히드록시부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (4-히드록시부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 30％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00189
실시예 15.22
(R)-6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-히드록시-2- 페닐에틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 (R)-6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-2-페닐에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 64.5％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00190
실시예 15.23
(S)-6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-히드록시-2- 페닐에틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 (S)-6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-2-페닐에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 64.5％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00191
실시예 15.24
4-({6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르보닐} 아미노)부티르산 에틸 에스테르
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 2-[(6-클로로피리다진-3-카르보닐)아미노]부티르산 에틸 에스테르를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 37.8％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00192
실시예 15.25
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-히드록시-4,4- 디메틸펜틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-히드록시-4,4-디메틸펜틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 39％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00193
실시예 15.26
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-히드록시-3- 메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-히드록시-3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 46.4％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00194
실시예 15.27
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 에톡시에틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-에톡시에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 24.8％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00195
실시예 15.28
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 펜틸 아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 펜틸아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 94％)로서 수득하였다. 융점 123-125 ℃.
Figure 112006006886547-pct00196
실시예 15.29
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-히드록시-3,3- 디메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-3,3-디메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 갈색 고체 (수율 75％)로서 수득하였다. 융점 236-240 ℃.
Figure 112006006886547-pct00197
실시예 15.30
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 (2-히드록시-3,3- 디메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-3,3-디메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 갈색 고체 (수율 51％)로서 수득하였다. 융점 186-189 ℃.
Figure 112006006886547-pct00198
실시예 15.31
6-[4-(2- 메틸시클로프로판카르보닐 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-메틸시클로프로필)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 88％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00199
실시예 15.32
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 펜틸아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 31％) 로서 수득하였다. 융점 162-164 ℃.
Figure 112006006886547-pct00200
실시예 15.33
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (4- 메틸펜틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (4-메틸펜틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 36％)로서 수득하였다. 융점 43-45 ℃.
Figure 112006006886547-pct00201
실시예 15.34
6-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실 시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 28.3％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00202
실시예 15.35
6-[4-(4- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 63.8％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00203
실시예 15.36
6-[4-(2- 플루오로 -6- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일) 피리다진 -3- 카르 복실산 (3- 메틸부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(6-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 16.8％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00204
실시예 15.37
6-[4-(2,6- 디플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3-메틸부틸)아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2,6-디플루오로페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 42.2％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00205
실시예 15.38
6-[4-(2,2,3,3- 테트라메틸시클로프로판카르보닐 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 35％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00206
실시예 15.39
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-메 틸시클로프로필메틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-메틸시클로프로필메틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 26％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00207
실시예 15.40
4-[6-(3- 메틸부틸카르바모일 ) 피리다진 -3-일]피페라진-1- 카르복실산 T-부틸 에스테르
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체 (수율 83％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00208
실시예 15.41
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 시클로부틸에틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로부틸에틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 47％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00209
실시예 15.42
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 헥실아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 헥실아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 35％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00210
실시예 15.43
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 시클로부틸프로필 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대 신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-시클로부틸프로필)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 28％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00211
실시예 15.44
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 헵틸아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 헵틸아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸-페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 41％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00212
실시예 15.45
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (4- 시클로프로필부틸 )아미드
6-클로로피리다진-3-카르복실산 (3-시클로부틸포필)아미드 대신 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (4-시클로프로필부틸)아미드를 사용하여 피페라진-1-일-(2-트 리플루오로메틸-페닐)메탄온과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 15의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 21％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00213
실시예 16
4- 메틸 -2-({6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르보닐}아미노)펜탄산의 합성
수산화리튬 일수소화물 (25 mg, 0.595 mmol)을 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 4-메틸-2-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐}-아미노)펜탄산 메틸 에스테르 (130 mg, 0.256 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, THF를 증발시켜 제거하고, 잔류물의 pH를 5％ 시트르산으로 약 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 4-메틸-2-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐}아미노)펜탄산 (94 mg, 74％)을 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00214
실시예 17
6-{4-[1-(2- 트리플루오로메틸페닐 )에틸]피페라진-1-일}- 피리다진 -3- 카르복실 산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드 히드로클로라이드의 합성
티탄 이소프로폭시드 (0.6 mL, 2.0 mmol)를 THF (3 mL) 중 6-피페라진-1-일-피리다진-3-카르복실산 2-(시클로프로필에틸)아미드 (282 mg, 1.02 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)아세토페논 (0.23 mL, 1.53 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (130 mg, 1.96 mmol)를 첨가하고, 추가의 13 시간 동안 교반을 계속하였다. 수성 수산화나트륨 (2.0 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 상온에서 5 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 6-{4-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸]피페라진-1-일}-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (126 mg)를 수득하였다. 상기 생성물을 CH2Cl2 (2 mL)에 용해하고, 이어서 에테르 중 HCl (7 M, 0.2 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에 2 시간 동안 두어다. 백색 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 수집하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (104 mg, 수율 21％)로서 수득하였다. 융점 158-163 ℃.
Figure 112006006886547-pct00215
실시예 18
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 옥소-2-페닐에틸)아미드의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-2-페닐에틸)아미드 (0.517 g, 1.03 mmol)의 용액에 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (0.53 g)을 빙수조에서 교반하면서 한 번 나누어서 첨가하였다. 빙수조에서 15 분 동안 및 상온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (29 mL) 중 티오황산나트륨 (1.176 g, 7.44 mmol)의 용액에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 15 mL) 및 물 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 이어서, 합한 수성 세척액을 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1), 헥산:에틸 아세테이트 (1:2) 및 순수한 에틸 아세테이트로 연속해서 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 백색 분말 (0.261 g, 수율 51％)로서 수득하였다. 융점 196-198 ℃.
Figure 112006006886547-pct00216
실시예 19
아세트산 1- 페닐 -2-({6-[4-(2- 트리플루오로메틸 - 벤조일 )피페라진-1-일] 피리 다진-3-카르보닐}아미노)에틸 에스테르의 합성
클로로포름 (2 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-2-페닐에틸)아미드 (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.25 mL), 트리에틸아민 (0.25 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (18 mg)을 첨가하였다. 상온에서 6 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 상기 용매를 제거하여 얻은 조 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 및 1:2로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말 (49.6 mg, 수율 91.5％)을 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00217
실시예 19.1
아세트산 1,1-디메틸-3-({6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일]-피리다진-3-카르보닐}아미노)프로필 에스테르
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-2-페닐에틸)아미드 대신 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-히드록시-3-메틸부틸)아미드를 사용하여 아세트산 무수물과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 19의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 80％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00218
실시예 20
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-메톡시-3,3-디메틸부틸)아미드의 합성
THF (1.0 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-3,3-디메틸부틸)아미드 (81.6 mg, 0.17 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (5.0 mg, 0.19 mmol), 및 이어서 요오드화메틸 (15 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 제거하였다. 점착성 물질을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 2 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 고체를 여과 제거하였다. 용매를 농축 건조한 후, 조 물질을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1) 및 에틸 아세테이트로 순서대로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 25.3 mg (30％)을 고체로서 수득하였다. 융점 65-68 ℃.
Figure 112006006886547-pct00219
실시예 21
6-[3,5-디메틸-4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 (2- 시클로프로필에틸 )아미드
디클로로메탄 (15 mL) 중 6-(3,5-디메틸피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (0.40 g, 1.33 mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸아민 (0.34 g, 0.46 mL, 2.66 mmol), 및 이어서 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.31 g, 0.22 mL, 1.46 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 16 시간 동안 교반하고, 빙수 (10 mL)에 부었다. 유기상을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하고, NaHCO3의 포화 용액 (2 x 10 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 후, 여액을 진공에서 농축하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (100％)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체 0.18 g (수율 28％)을 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00220
실시예 22
6-[2,5-디메틸-4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르 복실산 펜틸아미드의 합성
2-프로판올 (12 mL) 중 6-클로로피리다진-3-카르복실산 펜틸아미드 (304 mg, 1.00 mmol)의 혼합물에 2 5-디메틸피페라진 (1.37 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 일 동안 환류하였다. 2,5-디메틸피페라진 추가의 0.25 g 및 트리에틸아민 1.0 mL를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 또다른 24 시간 동안 가열을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 조 물질 (20 mL)의 디클로로메탄 용액에 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.63 g, 3.00 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기상을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 이어서 10％ HCl로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 후, 여액을 진공에서 농축하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (100％)로 용리하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 300 mg (수율 31％)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00221
실시예 23
2-{4-[6-(2- 시클로프로필에틸카르바모일 ) 피리다진 -3-일]피페라진-1-카르보닐}벤조산의 합성
수산화리튬 일수화물 (0.066 g, 1.57 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-{4-[6-(2-시클로프로필에틸카르바모일)피리다진-3-일]피페라진-1-카르보닐}벤조산 메틸 에스테르 (0.230 g) 용액에 첨가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해하고, 5％ HCl 용액을 첨가하여 중화하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.107 g (수율 42％)을 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00222
실시예 24
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 2,2-(디메틸시클로프로필메틸)아미드의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1.00 mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.8 mL, 4.60 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.203 g, 1.50 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.384 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서 2,2-(디메틸시클로프로필) 메틸아민 (0.149 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 추가의 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 (에틸 아세테이트) 상에서 플래시 크로마토그래하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.089 g, 19％)을 수득하였다. 융점 132-134 ℃.
Figure 112006006886547-pct00223
실시예 24.1
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)아미드
2,2-(디메틸시클로프로필)메틸아민 대신 2-티오펜-2-일-에틸아민을 사용하여 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 24의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 40％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00224
실시예 24.2
6-[4-(2- 트리플루오로벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (6- 클로로피리다진 -3-일)아미드
2,2-(디메틸클로로프로필)메틸아민 대신 3-아미노-6-클로로피리다진을 사용하여 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산과 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 24의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 8％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00225
실시예 25
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필-2-옥소에틸)아미드의 합성
데쓰-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (0.55 g, 1.3 mmol)을 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드 (0.50 g, 1.07 mmol) 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ Na2S203 용액, 포화 NaHCO3 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수율 87％ (0.43g)로 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00226
실시예 26
6-[4-(2- 술파모일벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (3- 메틸부틸 )아미드의 합성
냉각된 THF 5 mL 중 6-[4-(2-메탄술포닐벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드 (0.078 g, 0.17 mmol)의 빙냉 용액에 메틸 마그네슘 클로라이드 (0.071 mL, 0.212 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안, 및 이어서 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각하고, 이어서 트리부틸보란 (0.255 mL, 0.255 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 18 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 나트륨 아세테이트, 물 및 히드록시아민-o-술폰산 (0.067 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중 에틸 아세테이트을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.033 g, 수율 42％)을 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00227
실시예 27
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (4-클로로페닐)아미드의 합성
2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.105 g, 0.60 mmol)을 THF (10 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (0.190 g, 0.50 mmol) 및 메틸모르폴린 (0.07 mL, 0.63 mmol)의 냉각된 (O ℃) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분, 및 이어서 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-클로로아닐린 (0.0765 g, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 20 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 플래시 크로 마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수율 67％ (0.164 g)로 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00228
실시예 27.1
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 (5- 클로로피리딘 -2-일)아미드
4-클로로아닐린 대신 2-아미노-5-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 36％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00229
실시예 27.2
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2,2- 디플루오로 -2-피리딘-2- 일에틸 )아미드
4-클로로아닐린 대신 2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 49％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00230
실시예 27.3
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2, 2- 디플루오로 -2- 페닐에틸 )아미드
4-클로로아닐린 대신 2,2-디플루오로-2-페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 53％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00231
실시예 27.4
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3-카르복실산 [2-(3- 플루오로페닐 )-2- 히드록시에틸 ]아미드
4-클로로아닐린 대신 2-아미노-1-(3-플루오로페닐)에탄올을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 34％)로서 수득하였다. 융점 117-119 ℃.
Figure 112006006886547-pct00232
실시예 28
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 피리딘-2-일아미드의 합성
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (0. 400 g, 1.052 mmol)의 용액에 DMF (0.03 mL) 및 티오닐 클로라이드 (0.5 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ℃에서 17.5 시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 밤새 건조하였다. 건조된 잔류물을 다음 단계 반응의 산 클로라이드 스톡 용액으로서 디클로로메탄 (8 mL)에 용해하였다.
디클로로메탄 (2 mL) 중 2-아미노피리딘 (0.038 g, 0.395 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL)의 용액에 산 클로라이드 스톡 용액 (0.1315 M, 2 mL, 0.263 mmol)을 상온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수율 37％ (0.044 g)로 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00233
실시예 28.1
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산피리 다진-3- 일아미드
2-아미노피리딘 대신 피리다진-3-일아민을 사용하여 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐 클로라이드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 28의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 17.3％)로서 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00234
실시예 28.2
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2-피리딘-2- 일에틸 )아미드
2-아미노피리딘 대신 2-피리딘-2-일에틸아민을 사용하여 6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐 클로라이드와 반응시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 28의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 30％)로서 수득하였다. 융점 151-154 ℃
Figure 112006006886547-pct00235
실시예 29
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-이] 피리다진 -3- 카르복실산 ( 벤 조[1,3]디옥솔-5-일-메틸)아미드의 합성
A. 디클로로메탄 (12 mL) 및 THF (6 mL) 중 6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (0.300 g, 0.789 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. N-메틸모르폴린 (0.806 g, 0.789 mmol)을 충전한 후, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.109 g, 0.789 mmol)를 적가하였다. 0 ℃에서 20 분 및 상온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (60 mL)에 용해하고, 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 상기 용액에 물 (5 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 100 mL 분별 깔때기에 옮겼다. 물로부터 빠르게 분리한 후, 유기층을 10 ℃에서 증발시켰다. 이어서, 건조된 잔류물을 건조 디클로로메탄 (15 mL)에 용해하고, 다음 단계 반응을 위해 준비하였다.
B. 상기 혼합된 무수 스톡 용액 (0.053 M, 5 mL, 0.263 mmol)에 디클로로메탄 (0.5 M, 0.52 mL, 0.26 mmol)의 피페로닐아민 용액을 상온에서 5 분 동안 적가하였다. 상기 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 감압하 건조하여 표제 화합물을 수율 93％ (0.136 g)로 수득하였다.
실시예 30
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (피리딘-2-일-메틸)아미드의 합성
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3카르복실산 메틸 에스테르 (0.099 g, 0.25 mmol), 피리딘-2-일-메틸아민 (0.7 mL) 및 시안화나트륨 (0.245 g, 0.5 mmol)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수율 48％ (0.057 g)로 정제하였다. 융점 179-181 ℃.
Figure 112006006886547-pct00236
실시예 30.1
6-[4-(2- 트리플루오로메틸벤조일 )피페라진-1-일] 피리다진 -3- 카르복실산 (2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-에틸)아미드
피리딘-2-일메틸아민 대신 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸아민을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 30의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 분말 (수율 99％)로서 수득하였다. 융점 162-164 ℃
Figure 112006006886547-pct00237
실시예 31
6-[4-(2- 트리플루오로메틸티오벤조일 )피페라진-1-일]- 피리다진 -3- 카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드의 합성
A. 톨루엔 중 4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.58 g, 10.0 mmol) 및 라웨손즈(Lawesson's) 시약 (2.12 g, 5.2 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-트리플루오로메틸티오벤조일)페페라진-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.87 g, 76％)를 수득하였다.
Figure 112006006886547-pct00238
B. 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산 (30 mL, 2:1) 중 4-(2-트리플루오로메틸티오벤조일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 5.61 mmol)의 용액을 상온에서 밤새 교반하고, 용맬르 증발 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 수성 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄티온 (1.47 g, 5.36 mmol)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 더이상 정제하지 않고 바로 사용하였다.
C. 디옥산 (10 mL) 중 피페라진-1-일-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄티온 (1.1 g, 4.0 mmol), 6-클로로피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드 (0.98 g, 3.98 mmol), K2CO3 (0.83 g, 6.0 mmol) 및 n-Bu4NI (0.010 g)의 혼합물을 21 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 및 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화로 정제하여 표제 화합물을 수율 76％ (1.42 g)로 수득하였다. 융점 117-120 ℃.
Figure 112006006886547-pct00239
실시예 32
하기 화합물들을 상기에 기재된 합성 방법으로 합성하였다:
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-페녹시에틸)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [3-(4-플루오로페닐)프로필]아미드;
1-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
1-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
3-시클로펜틸-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}프로피온아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 페네틸아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-카르바모일페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-카르바모일페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 m-톨릴아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 p-톨릴아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 o-톨릴아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-프로필페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (4-프로필페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-이소프로필페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-이소프로필페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시아노-3-플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2, 4-디메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,6-디메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,3-디메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3,5-디메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-에틸-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-에틸-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-플루오로-2-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-플루오로-4-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-플루오로-2-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-플루오로-5-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-플루오로-5-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-플루오로-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-플루오로-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-플루오로-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,4-디플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3,4-디플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,3-디플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,6-디플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (7H-푸린-6-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피라진-2-일아미드 ;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 인단-1-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1H-테트라졸-5-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸-이속사졸-5-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1H-피라졸-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피리미딘-2-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피라진-2-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-메틸-피리미딘-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-옥소-2,3-디히드로피리미딘-4-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-옥소-1,3-디아자비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-4-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [1,3,4]티아디아졸-2-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 티아졸-2-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 인단-5-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피리딘-2-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피리딘-4-일아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (6-옥소-1,6-디히드로[1,3,5]트리아진-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-플루오로-피리딘-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-시아노-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시아노-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-시아노-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-시아노-피리딘-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4,6-디메틸피리미딘-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)아미드 ;6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1H-인돌-6-일)-아미드 ;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1H- 인돌-4-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1 H-인다졸-5-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 1H-인다졸-6-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-메틸-티아졸-2-일)아미드 ;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-티옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)아미드;
6-[4-(2-트로플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (1H-벤조이미다졸-2-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (6-메틸피리다진-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (6-메톡시피리다진-3-일)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-클로로-페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3- 클로로-2-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-3-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디클로로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-5-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-6-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-클로로-2-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-클로로-3-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-클로로-4-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-4-메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-5-플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5- 클로로-2-플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디플루오로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,6-디클로로페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-트리플루오로메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-트리플루오로메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 페닐아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-클로로-2-메톡시페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디메톡시페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-4-메톡시페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4- 메톡시페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-메톡시페닐)아미드;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메톡시페닐)아미드;
4-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐} 아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
4-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐} 아미노)-벤조산;
2-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐}아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
2-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐} 아미노)-벤조산;
6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3,4-디클로로페닐)아미드;
1-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-일}우레아.
실시예 33
생쥐 간 마이크로좀을 사용하는 시험 화합물의 스테아로일 - CoA 불포화화효소 억제 활성 측정
SCD 억제제로서 본 발명의 화합물의 동정은, PCT 공개 특허 출원 WO 01/62954 (Brownlie 등)에 기재된 SCD 효소 및 마이크로좀 분석 절차를 사용하여 쉽게 달성되었다.
생쥐 간 마이크로좀의 준비:
약한 할로테인 (광물유 중 15%) 마취 하에서 고-탄수화물, 저-지방 식이를 한 수컷 ICR 생쥐를, 높은 효소 활성 기간 동안 방혈시킴으로써 희생시켰다. 간을 냉 0.9% NaCl 용액으로 즉시 헹구고, 중량을 재고, 가위로 잘게 썰었다. 다른 규정이 없는 한 모든 절차를 4 ℃에서 수행하였다. 0.25 M 슈크로스, 62 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.0), 0.15 M KCl, 1.5 mM N-아세틸시스테인, 5 mM MgCl2, 및 0.1 mM EDTA를 함유하는 용액 (1:3 w/v) 중에서 포터-엘베흐젬(Potter-Elvehjem) 조직 균질화기의 4 회 스트록을 사용하여 간을 균질화하였다. 균질화물을 10,400 × g에서 20 분 동안 원심분리하여 미토콘드리아 및 세포 파편을 제거하였다. 상층액을 3-층 무명천을 통해 여과하고 105,000 × g에서 60 분 동안 원심분리하였다. 마이크로좀 펠릿을 작은 유리/테플론 균질화기를 사용하여 동일한 균질화 용액에 서서히 재현탁시키고 -70 ℃에서 저장하였다. 미토콘드리아 오염의 부재를 효소적으로 평가하였다. 소 혈청 알부민을 표준으로 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.
시험 화합물과 생쥐 간 마이크로좀의 배양
2 mg의 마이크로좀 단백질을, 42 mM NaF, 0.33 mM 니아신아미드, 1.6 mM ATP, 1.0 mM NADH, 0.1 mM 조효소 A 및 10 μM 농도의 시험 화합물을 함유하는, 1.5 ml의 균질화 용액 중에서 33.3 μM의 최종 농도로, 0.20 μCi의 기질 지방산(1-14C 팔미트산)을 함유하는 미리 배양된 관에 첨가함으로써, 반응을 시작하였다. 시험관을 격렬히 흔들고, 진탕 수욕조 (37 ℃)에서 15 분 배양 후에 반응을 정지시키고 지방산을 분석하였다.
지방산을 다음과 같이 분석하였다: 반응 혼합물을 10% KOH로 비누화하여 유리 지방산을 수득하고, 이것을 메탄올 중의 BF3를 사용하여 더욱 메틸화하였다. 고체 섬광 카트리지 (14C-검출을 위해 97% 효율)를 가진 방사능동위원소 검출기 (모델 171, 미국 캘리포니아주 벡크만) 및 마이크로본드어팩(μBondapak) C-18 (벡크만) 삽입물을 가진 예비-컬럼에 부착된 역상 ODS (C-18) 벡크만 컬럼 (250 mm × 4.6 mm 내경; 5 ㎛ 입자 크기)과 함께 205 nm로 설정된 다이오드 어레이 검출기가 장착된 휴렛 패커드 1090 시리즈 II 크로마토그래피를 사용하여, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 지방산 메틸 에스테르를 분석하였다. 지방산 메틸 에스테르를 1 mL/분의 유량으로 아세토니크릴/물 (95:% v:v)로 등용매적으로 분리하고, 인증된 표준과 비교하여 확인하였다. 대안적으로, 지방산 메틸 에스테르를 모세관 컬럼 기체-크로마토그래피(GC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 분석할 수도 있다.
당업자라면, 시험 화합물에 의해 마이크로좀에서의 스테아로일-CoA 불포화화효소 활성의 억제를 측정하기 위해 유용할 수 있는 이러한 분석에 대하여 다양한 변형을 이해할 것이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 이 분석에서 시험될 때 SCD의 억제제로서의 활성을 나타내었다. 활성은 시험 화합물의 바람직한 농도로 유지되는 %SCD 효소 활성의 측면으로 정의되었다.
본 명세서에서 인용되고(되거나) 출원 데이타 시트에서 기록된 모든 미국 특허, 미국 특허출원 공개, 미국 특허출원, 외국 출원, 외국 특허출원 및 비-특허 문헌들은 본원에서 그 전체내용이 참고문헌으로 인용된다.
상기 내용으로부터, 본 발명의 특정한 실시양태들이 예증을 목적으로 본원에 기재되었으나, 본 발명의 의도 및 범위에서 벗어나지 않으면서 다양한 변형을 행할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (91)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009051219281-pct00240
    상기 식에서,
    x 및 y는 각각 1이고;
    W는 -C(O)N(R1)-, -C(O)N[C(O)R1a]-, -N(R1)C(O)N(R1)- 또는 -N(R1)C(O)-이고;
    V는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(R10)H이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및, 메톡시 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R1a는 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C6-C19 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R2는 고리가 C3-C12 시클로알킬, C4-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴 및 C1-C12 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리는 서로에 융합될 수 있는 2개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
    R3은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C6-C19 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R3은 고리가 C3-C12 시클로알킬, C4-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴 및 C1-C12 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리는 서로에 융합될 수 있는 2개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R12)2로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6 및 R6a는 함께, 또는 R7 및 R7a는 함께, 또는 R8 및 R8a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소기이되, 단 V가 -C(O)-일 때, R7 및 R7a는 함께 또는 R8 및 R8a는 함께 옥소기를 형성하지 않는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리(bridge)를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R10은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
  2. 삭제
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  8. 삭제
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  10. 하기 화학식 II의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 II>
    Figure 112009051219281-pct00242
    상기 식에서,
    x 및 y는 각각 1이고;
    W는 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및, 메톡시 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 C7-C12 알킬, C3-C12 알케닐, C7-C12 히드록시알킬, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 히드록시알케닐, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C13-C19 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴알킬 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R2는 고리가 C3-C12 시클로알킬, C4-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴 및 C1-C12 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리는 서로에 융합될 수 있는 2개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
    R3은 C3-C12 알킬, C3-C12 알케닐, C3-C12 히드록시알킬, C3-C12 히드록시알케닐, C3-C12 알콕시, C3-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C6-C19 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C5-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R3은 고리가 C3-C12 시클로알킬, C4-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴 및 C1-C12 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리는 서로에 융합될 수 있는 2개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6 및 R6a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소기인 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
  11. 제10항에 있어서,
    x 및 y가 각각 1이고;
    W가 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고;
    각각의 R1이 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R2가 C7-C12 알킬, C3-C12 알케닐, C7-C12 히드록시알킬, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 히드록시알케닐, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C13-C19 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴알킬 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R2가 할로, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)OR11, C1-C6 트리할로알킬, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴, C1-C12 헤테로아릴 및 C1-C12 헤테로아릴 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 C3-C12 알킬, C3-C12 알케닐, C3-C12 히드록시알킬, C3-C12 히드록시알케닐, C3-C12 알콕시, C3-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C5-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R3이 C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술포닐, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, -N(R12)2, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴, C7-C12 아르알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C1-C12 헤테로아릴 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C6-C19 아릴 또는 C7-C12 아르알킬로부터 선택되고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    W가 -N(R1)C(O)-이고;
    R1이 수소이고;
    R2가 C4-C12 시클로알킬알킬이고;
    R3이 C3-C12 알킬 또는 C3-C12 알케닐이고, 각각은 하나 이상의 할로기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5가 각각 수소이고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    6-[4-(2-에틸부티릴)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-트리플루오로메틸프로피오닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2,2-디메틸프로피오닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2,2-디메틸부티릴)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2,2-디메틸펜타노일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(4,4,4-트리플루오로부트-2-에노일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드; 및
    6-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-트리플루오로메틸부트-2-에노일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)아미드
    로부터 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제11항에 있어서,
    W가 -N(R1)C(O)-이고;
    R1이 수소이고;
    R2가 C4-C12 시클로알킬알킬이고;
    R3이 히드록시, C1-C6 트리할로알킬 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-C12 시클로알킬이고;
    R4 및 R5가 각각 수소이고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    6-[4-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-(4-시클로부탄카르보닐피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프 로필에틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-(4-시클로헥산카르보닐피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2-메틸시클로헥산카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(3-메틸시클로헥산카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(4-메틸시클로헥산카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드; 및
    6-[4-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  16. 제11항에 있어서,
    W가 -N(R1)C(O)-이고;
    R2가 C4-C12 시클로알킬알킬이고;
    R3이 하나 이상의 할로기로 임의로 치환된 C3-C12 히드록시알킬이고;
    R4 및 R5가 각각 수소이고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    6-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-트리플루오로메틸부티릴)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부티릴)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드; 및
    6-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로피오닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  18. 제11항에 있어서,
    W가 -N(R1)C(O)-이고;
    R1이 수소이고;
    R2가 C4-C12 시클로알킬알킬이고;
    R3이 C3-C12 알콕시이고;
    R4 및 R5가 각각 수소이고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    4-[6-(3-메틸부틸카르바모일)피리다진-3-일]피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르; 및
    4-[6-(2-시클로프로필에틸카르바모일)피리다진-3-일]피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  20. 제11항에 있어서,
    W가 -N(R1)C(O)-이고;
    R1이 수소이고;
    R2가 C4-C12 시클로알킬알킬이고;
    R3이 할로 또는 C1-C6 트리할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬이고;
    R4 및 R5가 각각 수소이고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 6-{4-[2-(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드인 화합물.
  22. 제11항에 있어서,
    W가 -N(R1)C(O)-이고;
    R1이 수소이고;
    R2가 C4-C12 시클로알킬알킬이고;
    R3이 C3-C12 헤테로시클릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이고, 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬 또는 C7-C12 아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5가 각각 수소이고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    6-[4-(피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸푸란-3-카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘-5-카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(5-메틸-2-트리플루오로메틸푸란-3-카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2-클로로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2-메틸-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-카르보닐)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2,6-디클로로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로 프로필에틸)아미드;
    6-[4-(1-메틸-1H-피롤-2-카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드; 및
    6-[4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 하기 화학식 III의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 III>
    Figure 112009051219281-pct00243
    상기 식에서,
    x 및 y는 각각 1이고;
    A는 산소 또는 황이고;
    W는 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및, 메톡시 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C6-C19 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R2는 고리가 C3-C12 시클로알킬, C4-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴 및 C1-C12 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리는 서로에 융합될 수 있는 2개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
    R3은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R11)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R11)2, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴, C3-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이되, 단 R3은 임의로 치환된 티에닐로 치환된 페닐이 아니고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6 및 R6a는 함께, 또는 R7 및 R7a는 함께, 또는 R8 및 R8a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소기이되, 단 A가 산소일 때, R7 및 R7a는 함께 또는 R8 및 R8a는 함께 옥소기를 형성하지 않는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6-C19 아릴 또는 C7-C12 아르알킬로부터 선택된다.
  27. 제26항에 있어서,
    x 및 y가 각각 1이고;
    A가 산소 또는 황이고;
    W가 -C(O)N(R1)- 및 -N(R1)C(O)-로부터 선택되고;
    각각의 R1이 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2가 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C6 알콕시, C3-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C6-C19 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R2가 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, C1-C6 트리할로알킬, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴, C1-C12 헤테로아릴 및 C1-C12 헤테로아릴 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴 및 C1-C12 헤테로아릴 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6 및 R6a가 함께, 또는 R9 및 R9a가 함께 옥소기인 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6-C19 아릴 또는 C7-C12 아르알킬로부터 선택되고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    x 및 y가 각각 1이고;
    A가 산소 또는 황이고;
    W가 -N(R1)C(O)-이고;
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되는 화합물.
  29. 제28항에 있어서,
    R2가 -OR11, C1-C3 알킬 및 C6-C19 아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C4-C12 시클로알킬알킬이고;
    R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6-C19 아릴 또는 C7-C12 아르알킬로부터 선택되고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  30. 제29항에 있어서,
    6-(4-벤조일피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2-클로로-5-플루오로벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클 로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2,5-비스-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2,4-비스-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2,5-디플루오로벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드;
    6-[4-(2-플루오로벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-메틸시클로프로필메틸)아미드;
    6-[4-(5-플루오로-2-메톡시벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2-디메틸아미노벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클 로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2-클로로-5-디메틸아미노벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2,5-디메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2,5-디클로로벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 시클로부틸메틸아미드;
    아세트산 2-{4-[6-(2-시클로프로필에틸카르바모일)-피리다진-3-일]피페라진-1-카르보닐}페닐 에스테르;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-히드록시에틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-페닐시클로프로필메틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드;
    6-[4-(2-시아노벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-{4-[2-(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]피페라진-1-일}피리다진-3-카르복 실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드;
    6-[3,5-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    2-{4-[6-(2-시클로프로필에틸카르바모일)피리다진-3-일]피페라진-1-카르보닐}벤조산 메틸 에스테르;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로부틸-에틸)-아미드;
    2-{4-[6-(2-시클로프로필-에틸카르바모일)-피리다진-3-일]-피페라진-1-카르보닐}-벤조산;
    6-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로부틸-에틸)-아미드;
    6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로부틸-에틸)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (3-시클로부틸-프로필)-아미드;
    6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-[1,4]디아제판-1-일]-피리다 진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-티오벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-에틸)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (4-시클로프로필-부틸)-아미드; 및
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2,2-디메틸-시클로프로필메틸)-아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  31. 제28항에 있어서,
    A가 산소이고;
    R2가 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐이고, 각각은 할로, C6-C19 아릴옥시, -C(O)R11, -OC(O)R11 및 -C(O)OR11로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C7-C12 아르알킬 또는 C6-C19 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  32. 제31항에 있어서,
    6-[4-(2-니트로벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드;
    6-[4-(2-클로로벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드;
    6-[4-(2,4-디클로로벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드;
    6-[4-(2-아미노벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [2-(4-클로로페녹시)에틸]아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [2-(4-플루오로페녹시)에틸]아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3,3-디메틸부틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 펜틸아미드;
    4-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐) 아미노)부티르산 에틸 에스테르;
    6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 펜틸아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-메틸펜틸)아미드;
    6-[4-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드;
    6-[4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-옥소-2-페닐에틸)아미드;
    아세트산 1,1-디메틸-3-({6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐}아미노)프로필 에스테르;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-페녹시에틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 헥실아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-메틸펜틸)아미드;
    6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-메틸펜틸)아미드;
    6-[2,5-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 펜틸아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 헵틸아미드;
    6-[4-(2-술파모일-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸-부틸)-아미드;
    6-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 헥실아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-아미드;
    4-트리플루오로메틸-6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (3-메틸-부틸)-아미드; 및
    6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 펜틸-4-에닐아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  33. 제28항에 있어서,
    A가 산소이고;
    R2가 C2-C12 히드록시알킬 또는 C2-C12 히드록시알케닐이고, 각각은 하나 이상의 할로기로 임의로 치환되고;
    R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C7-C12 아르알킬 또는 C6-C19 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R12가 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  34. 제33항에 있어서,
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4- 히드록시부틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-히드록시-4,4-디메틸펜틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-히드록시-3-메틸부틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-3,3-디메틸부틸)아미드; 및
    6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-3,3-디메틸부틸)아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  35. 제28항에 있어서,
    A가 산소이고;
    R2가 C7-C12 아르알킬이고, C7-C12 아르알킬기 중 아릴 부분이 할로, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)OR11, C1-C6 트리할로알킬, C3-C12 시클로알킬 또는 C6-C19 아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, C7-C12 아르알킬기 중 알킬 부분이 할로, -OR11 또는 -OC(O)R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C7-C12 아르알킬 또는 C6-C19 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R12가 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [2-(2,4-플루오로페닐)에틸]아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [2-(2-플루오로페닐)에틸]아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [2-(4-클로로페닐)에틸]아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [2-(3-클로로페닐)에틸]아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-페닐프로필)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-비페닐-4-일에틸)아미드;
    (R)-6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-2-페닐에틸)-아미드;
    (S)-6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-히드록시-2-페닐에틸)-아미드;
    아세트산 1-페닐-2-({6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐}아미노)에틸 에스테르;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [3-(4-플루오로페닐)프로필]아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,2-디플루오로-2-페닐에틸)아미드; 및
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  37. 제28항에 있어서,
    A가 산소이고;
    R2가 C1-C6 알콕시 또는 C3-C12 알콕시알킬이고, 각각은 할로 또는 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C7-C12 아르알킬 또는 C6-C19 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  38. 제37항에 있어서,
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-에톡시에틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-메톡시-3,3-디메틸부틸)아미드; 및
    2-(2-시클로프로필-에톡시)-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진- 1-일]-피리다진-3-일}-아세트아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  39. 제28항에 있어서,
    A가 산소이고;
    R2가 할로, 시아노, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, C1-C6 트리할로알킬, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴, C1-C12 헤테로아릴 또는 C1-C12 헤테로아릴 C3-C12 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C6-C19 아릴이고;
    R3이 C1-C6 트리할로알킬 또는 C1-C6 트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C7-C12 아르알킬 또는 C6-C19 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  40. 제39항에 있어서,
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-클로로-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-카르바모일-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-카르바모일-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 m-톨릴아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 p-톨릴아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 o-톨릴아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-프로필페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (4-프로필페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-이소프로필페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-이소프로필페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시아노-3-플루오로페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,4-디메틸-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디메틸-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,6-디메틸-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,3-디메틸-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3,5-디메틸-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3,4-디메틸-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-에틸-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-에틸-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-플루오로-2-메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-플루오로-4-메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-플루오로-2-메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-플루오로-5-메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (3-플루오로-5-메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (3-플로오로-페닐)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2-플로오로-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-플루오로-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2, 4-디플루오로-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2, 5-디플루오로-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (3,4-디플루오로-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2,3-디플루오로-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,6-디플루오로-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-시아노-페닐)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시아노-페닐)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-시아노-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-클로로-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-클로로-2-메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-3-메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디클로로페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-5-메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-6-메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-클로로-2-메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-클로로-3-메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-클로로-4-메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-4-메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-5-플루오로페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-클로로-2-플루오로페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디플루오로페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,6-디클로로페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-트리플루오로메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-트리플루오로메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 페닐아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-클로로-2-메톡시페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2,5-디메톡시페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-4-메톡시페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-메톡시-페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-메톡시페닐)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메톡시페닐)아미드;
    4-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐} 아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
    4-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐} 아미노)-벤조산;
    2-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐}아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
    2-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐}아미노)-벤조산; 및
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3,4-디클로로페닐)아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  41. 제28항에 있어서,
    A가 산소이고;
    R2가 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2 및 C1-C6 트리할로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C12 헤테로아릴이고;
    R3이 C1-C6 트리할로알킬 또는 C1-C6 트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C7-C12 아르알킬 또는 C6-C19 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  42. 제41항에 있어서, C1-C12 헤테로아릴이 피리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 피리다지닐로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  43. 제42항에 있어서,
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-클로로-피리딘-2-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (7H- 푸린-6-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피라진-2-일아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (1H-테트라졸-5-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸-이속사졸-5-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (5-메틸-이속사졸-3-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (1H-피라졸-3-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 피리미딘-2-일아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 피라진-2-일아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (4- 메틸-피리미딘-2-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 [1,3,4]티아디아졸-2-일아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 티아졸-2-일아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피리딘-2-일아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피리다진-3-일아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일)피리다진-3-카르복실산 피리딘-4-일아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (6-옥소-1,6-디히드로-[1,3,5]트리아진-2-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (5- 플루오로-피리딘-2-일)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (5-시아노-피리딘-2-일)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-클로로-피리딘-4-일)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (1H-인돌-6-일)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (1H-인돌-4-일)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (1H-인다졸-5-일)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (1H-인다졸-6-일)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (5-메틸-티아졸-2-일)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (5-티옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (1H-벤조이미다졸-2-일)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (6-메틸피리다진-3-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (6-메톡시피리다진-3-일)아미드; 및
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (6-클로로-피리다진-3-일)-아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  44. 제28항에 있어서,
    A가 산소이고;
    R2가 C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬 또는 C3-C12 헤테로아릴알킬이고, 각각은 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2 및 C1-C6 트리할로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 또는 C1-C6 트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C7-C12 아르알킬 또는 C6-C19 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  45. 제44항에 있어서,
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 인단-1-일아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2-옥소-1,3-디아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-4-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 인단-5-일아미드;
    5-[1,2]디티올란-3-일-펜탄산 {6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-일}-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-카르복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2, 2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-피리딘-2-일에틸)아미드; 및
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (피리딘-2-일-메틸)아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  46. 제27항에 있어서,
    x 및 y가 각각 1이고;
    A가 산소이고;
    W가 -C(O)N(R1)-이고;
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되는 화합물.
  47. 제46항에 있어서,
    R2가 C3-C12 시클로알킬 또는 C4-C12 시클로알킬알킬이고, 각각이 -OR11, C1-C3 알킬, C1-C6 트리할로알킬 또는 C6-C19 아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 및 C1-C6 트리할로알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6-C19 아릴 또는 C7-C12 아르알킬로부터 선택되는 화합물.
  48. 제47항에 있어서,
    4-시클로헥실-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}부티르아미드;
    2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}아미드;
    시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}아미드;
    1-트리플루오로메틸시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}아미드; 및
    2-페닐시클로프로판카르복실산 {6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  49. 제46항에 있어서,
    R2가 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C1-C6 알콕시 또는 C3-C12 알콕시알킬이고, 이들 각각은 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, C1-C6 트리할로알킬, C3-C12 시클로알킬 및 C6-C19 아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 또는 C1-C6 트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C7-C12 아르알킬 또는 C6-C19 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R12가 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  50. 제49항에 있어서,
    2-벤질옥시-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}아세트아미드;
    2-에톡시-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일} 아세트아미드;
    2-시클로프로필메톡시-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-일}아세트아미드;
    2-(2-메톡시에톡시)-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-일}아세트아미드;
    N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)아세트아미드;
    3-메톡시-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일} 프로피온아미드;
    3-페녹시-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-일}프로피온아미드;
    2-부톡시-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일} 아세트아미드;
    2-메틸-1-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일카르바모일}프로필아민;
    2-페녹시-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일} 아세트아미드;
    {6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}카르밤산 부틸 에스테르;
    {6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}카르밤산 프로필 에스테르;
    {6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}카르밤산 이소부틸 에스테르;
    {6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}카르밤산 에틸 에스테르;
    헥산산 {6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-일}아미드;
    4-플루오로-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-일 벤즈아미드;
    {6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}카르밤산 3,3-디메틸부틸 에스테르; 및
    {6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}카르밤산 2- 시클로프로필에틸 에스테르
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  51. 제46항에 있어서,
    R2가 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, C1-C6 트리할로알킬, C3-C12 시클로알킬 및 C6-C19 아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬이고;
    R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 또는 C1-C6 트리할로알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C7-C12 아르알킬 또는 C6-C19 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  52. 제51항에 있어서,
    4-(4-메톡시페닐)-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-일}부티르아미드; 및
    3-(4-플루오로페닐)-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-일}프로피온아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  53. 제29항에 있어서,
    x 및 y가 각각 1이고;
    A가 산소이고;
    W가 -N(R1)C(O)-이고;
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 시클로프로필에틸 또는 시클로프로필메틸이고;
    R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R4 및 R5가 각각 수소이고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물.
  54. 제53항에 있어서,
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2- 시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드; 및
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 시클로프로필메틸아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  55. 제31항에 있어서,
    x 및 y가 각각 1이고;
    A가 산소이고;
    W가 -N(R1)C(O)-이고;
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 -C(O)OR11로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R4 및 R5가 각각 수소이고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소이고;
    R11이 수소, 메틸, 에틸 또는 1,1-디메틸에틸인 화합물.
  56. 제55항에 있어서,
    4-메틸-2-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-카르보닐}아미노)펜탄산 메틸 에스테르;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드;
    6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드;
    6-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-메틸부틸)아미드; 및
    4-메틸-2-({6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르보닐}아미노)펜탄산
    으로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  57. 제35항에 있어서,
    x 및 y가 각각 1이고;
    A가 산소이고;
    W가 -N(R1)C(O)-이고;
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 2-페닐에틸 또는 3-페닐프로필이고, 상기 페닐기는 클로로, 플루오로 또는 -OR11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R4 및 R5가 각각 수소이고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소이고;
    R11이 수소, 메틸, 에틸 또는 1,1-디메틸에틸인 화합물.
  58. 제57항에 있어서,
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 페네틸아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [2-(4-메톡시페닐)에틸]아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [2-(3-플루오로페닐)에틸]아미드;
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-페닐프로필)아미드; 및
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 [2-(4-플루오로페닐)에틸]아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  59. 제47항에 있어서,
    x 및 y가 각각 1이고;
    A가 산소이고;
    W가 -C(O)N(R1)-이고;
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 시클로프로필에틸, 시클로프로필메틸 또는 시클로펜틸에틸이고;
    R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R4 및 R5가 각각 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, 3-시클로펜틸-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}프로피온아미드인 화합물.
  61. 제49항에 있어서,
    x 및 y가 각각 1이고;
    A가 산소이고;
    W가 -C(O)N(R1)-이고;
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 C1-C6 알킬이고;
    R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R4 및 R5가 각각 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물.
  62. 제61항에 있어서, 4-메틸펜탄산 {6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-일]아미드인 화합물.
  63. 제51항에 있어서,
    x 및 y가 각각 1이고;
    A가 산소이고;
    W가 -C(O)N(R1)-이고;
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 3-페닐프로필이고;
    R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물.
  64. 제63항에 있어서, 4-페닐-N-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}부티르아미드인 화합물.
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 하기 화학식 IV의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 IV>
    Figure 112009051219281-pct00244
    상기 식에서,
    x 및 y는 각각 1이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및, 메톡시 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C6-C19 아릴, C7-C12 아르알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R2는 고리가 C3-C12 시클로알킬, C4-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴 및 C3-C12 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리는 서로에 융합될 수 있는 2개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
    R3은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C6-C19 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R3은 고리가 C3-C12 시클로알킬, C4-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴 및 C3-C12 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 고리는 서로에 융합될 수 있는 2개 고리를 가진 다중 고리 구조이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6 및 R6a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소기인 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
  68. 제67항에 있어서,
    x 및 y가 각각 1이고;
    각각의 R1이 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2가 C3-C12 알킬, C3-C12 알케닐, C3-C12 히드록시알킬, C3-C12 히드록시알케닐, C3-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C6-C19 아릴, C7-C12 아르알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R2가 할로, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)OR11, C1-C6 트리할로알킬, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴, C1-C12 헤테로아릴 및 C1-C12 헤테로아릴 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 C3-C12 알킬, C3-C12 알케닐, C3-C12 히드록시알킬, C3-C12 히드록시알케닐, C3-C12알콕시, C3-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C6-C19 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    상기 R3기 각각이 C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술포닐, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, -N(R12)2, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴, C1-C12 헤테로아릴 및 C1-C12 헤테로아릴 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6 및 R6a가 함께, 또는 R9 및 R9a가 함께 옥소기인 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나가 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 알킬, C6-C19 아릴 또는 C7-C12 아르알킬로부터 선택되고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  69. 제68항에 있어서,
    R2가 C3-C12 시클로알킬 또는 C4-C12 시클로알킬알킬이고, 각각은 -OR11, C1-C3 알킬 및 C6-C19 아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 및 C1-C6 트리할로알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환제로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6-C19 아릴 또는 C7-C12 아르알킬로부터 선택되는 화합물.
  70. 제69항에 있어서,
    1-(2-페닐시클로프로필)-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-시클로펜틸-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-일}우레아;
    1-(3-시클로프로필프로필)-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-시클로프로필메틸-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-(2-시클로프로필에틸)-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일} 피리다진-3-일}우레아;
    1-(2-시클로프로필에틸)-3-{6-[4-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-(2-시클로프로필에틸)-3-{6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-시클로헥실-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-(2-시클로프로필에틸)-3-{6-[4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아; 및
    1-(3-시클로프로필프로필)-3-{6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  71. 제68항에 있어서,
    R2가 할로, -OR11 또는 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬이고;
    R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 및 C1-C6 트리할로알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6-C19 아릴 또는 C7-C12 아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  72. 제71항에 있어서,
    1-[1-(4-플루오로페닐)에틸]3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-(3-(4-플루오로페닐)프로필]-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-페네틸-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-일}우레아;
    1-(4-플루오로벤질)-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아; 및
    1-(3,4-디클로로벤질)-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  73. 제68항에 있어서,
    R2가 할로, -OR11 또는 C1-C3 알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C6-C19 아릴이고;
    R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 및 C1-C6 트리할로알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6-C19 아릴 또는 C7-C12 아르알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  74. 제73항에 있어서,
    1-(4-플루오로페닐)-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-일}우레아; 및
    1-(2-플루오로페닐)-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  75. 제68항에 있어서,
    R2가 C3-C12 알킬, C3-C12 히드록시알킬 또는 C3-C12 알콕시알킬이고, 각각은 할로, -OR11 및 -C(O)OR11로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 할로, C1-C6 트리할로알킬 및 C1-C6 트리할로알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6-C19 아릴 또는 C7-C12 아르알킬로부터 선택되는 화합물.
  76. 제75항에 있어서,
    3-(3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]-피리다진-3-일}우레이도)프로피온산 에틸 에스테르;
    1-부틸-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일} 우레아;
    1-(2-클로로에틸)-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-{6-[4-(2,6-디플루오로벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}-3-(3-메틸부틸)우레아;
    1-(3,3-디메틸부틸)-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-(2-이소프로폭시에틸)-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)-피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-(3-히드록시-4,4-디메틸펜틸)-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-헥실-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아;
    1-헵틸-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아; 및
    1-(4-메틸펜틸)-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  77. 제71항에 있어서,
    x 및 y가 각각 1이고;
    각각의 R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 벤질이고;
    R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R4 및 R5가 각각 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물.
  78. 제77항에 있어서, 1-벤질-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아인 화합물.
  79. 제75항에 있어서,
    x 및 y가 각각 1이고;
    각각의 R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 펜틸이고;
    R3이 플루오로, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    R4 및 R5가 각각 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소인 화합물.
  80. 제79항에 있어서, 1-펜틸-3-{6-[4-(2-트리플루오로메틸벤조일)피페라진-1-일]피리다진-3-일}우레아인 화합물.
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 하기 화학식 Va의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 Va>
    Figure 112009051219281-pct00245
    상기 식에서,
    x 및 y는 각각 1이고;
    W는 -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)- 또는 -N(R1)C(O)-이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및, 메톡시 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 C7-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C7-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C13-C19 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R3은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C6-C19 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R12)2로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6 및 R6a는 함께, 또는 R7 및 R7a는 함께, 또는 R8 및 R8a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소기인 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R10은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되되,
    단 R2는 피라지닐, 피리디노닐, 피롤리디노닐 또는 이미다졸릴일 수 없다.
  84. 제83항에 있어서,
    x 및 y가 각각 독립적으로 1이고;
    W가 -N(R1)C(O)-이고;
    각각의 R1이 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2가 C7-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C7-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C13-C19 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R2가 할로, 시아노, 옥소, 티옥소, C1-C3 알킬, -OR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)N(R12)2, -N(R12)2, C1-C6 트리할로알킬, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C6-C19 아릴, C1-C12 헤테로아릴 및 C1-C12 헤테로아릴 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C6-C19 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2, C3-C12 시클로알킬, C3-C12 헤테로시클릴 및 C1-C12 헤테로아릴 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5가 각각 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R12)2로부터 독립적으로 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a가 각각 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R10이 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6-C19 아릴 또는 C7-C12 아르알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R12가 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  85. 제84항에 있어서,
    R2가 C3-C12 시클로알킬 또는 C4-C12 시클로알킬알킬이고, 각각이 할로, C1-C6 트리할로알킬, -OR11, C1-C3 알킬 및 C6-C19 아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3이 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 트리할로알콕시, C1-C6 알킬술포닐, -N(R12)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R12)2 및 C3-C12 시클로알킬로 구성된 군에서의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    각각의 R11이 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C6-C19 아릴 또는 C7-C12 아르알킬로부터 선택되고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  86. 제85항에 있어서,
    6-[4-(2-트리플루오로메틸벤질)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질)-피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸벤질)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2-클로로-4-플루오로벤질)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시 클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2,5-디클로로벤질)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(2,4-디클로로벤질)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드;
    6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실산 (3-시클로프로필프로필)아미드; 및
    6-{4-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸]피페라진-1-일}-피리다진-3-카르복실산 (2-시클로프로필에틸)아미드
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  87. 삭제
  88. 삭제
  89. 하기 화학식 Vb의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 Vb>
    Figure 112009051219281-pct00246
    상기 식에서,
    x 및 y는 각각 1이고;
    W는 -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)- 또는 -N(R1)C(O)-이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소; 할로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및, 메톡시 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-C6 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2는 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시, C2-C12 알콕시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알킬알킬, C6-C19 아릴, C7-C12 아르알킬, C3-C12 헤테로시클릴, C3-C12 헤테로시클릴알킬, C1-C12 헤테로아릴 및 C3-C12 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R3은 C7-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 히드록시알킬, C2-C12 히드록시알케닐, C1-C12 알콕시 및 C2-C12 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 -N(R12)2로부터 선택되고;
    R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6 및 R6a는 함께, 또는 R7 및 R7a는 함께, 또는 R8 및 R8a는 함께, 또는 R9 및 R9a는 함께 옥소기인 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R6, R6a, R7 및 R7a 중의 하나는 R8, R8a, R9 및 R9a 중의 하나와 함께 알킬렌 다리를 형성하는 반면, 나머지 R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 및 R9a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R10은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
  90. 삭제
  91. 삭제
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