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KR100944174B1 - 혈관 신생 저해제 - Google Patents

혈관 신생 저해제 Download PDF

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KR100944174B1
KR100944174B1 KR1020047008167A KR20047008167A KR100944174B1 KR 100944174 B1 KR100944174 B1 KR 100944174B1 KR 1020047008167 A KR1020047008167 A KR 1020047008167A KR 20047008167 A KR20047008167 A KR 20047008167A KR 100944174 B1 KR100944174 B1 KR 100944174B1
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식[1]로 나타내는 구조를 갖는 우레아 화합물의 새로운 약리 작용을 발견하는 것을 목적으로 한다. 화학식[1]로 나타내는 구조를 갖는 우레아 화합물은 우수한 혈관 신생 저해 작용을 갖는다.
Figure 112004022765291-pct00036
[식 중, A는 -(NR4)-, -(CR5R6)- 또는 -O-을, B는 알킬렌 또는 알케닐렌기를, R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 아다만틸알킬기 등을, R3은 아릴기 또는 불포화의 복소고리를, X는 산소 원자 또는 황 원자를 각각 나타낸다.]

Description

혈관 신생 저해제 {ANGIOGENESIS INHIBITOR}
본 발명은 신규한 우레아 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 혈관 신생 저해제에 관한 것이며, 특히 안질환 및 암질환에 유용한 약물에 관한 것이다.
혈관의 항상성은 내피 세포가 갖는 다양한 기능에 의해서 유지되고 있다. 혈관 내피 세포는, 1) 혈액중의 영양물 등의 필요한 성분을 조직으로 수송하는 중개를 하고, 불필요하게 다량의 성분이 통과하는 것을 막는 작용, 2) 혈액을 응고시키지 않고 원활히 순환시키는 작용, 3) 혈관이 절단되었을 때에 출혈을 저지하는 작용, 및 4) 혈관의 긴장을 일정하게 유지하는 조절 작용을 갖고 있다.
혈관 내피 세포에 의해서 생산된 프로테아제에 의한 기저막의 분해, 혈관 내피 세포의 이동·증식, 혈관 내피 세포의 관강(tube) 형성, 기저막의 형성과 주피 세포(peripheral cell)의 둘러싸기라는 단계로 혈관 신생이 생긴다. 혈관 신생은 여러 가지 질환, 특히 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 황반변성증, 혈관신생 녹내장, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 익상편, 루베오시스(rubeosis), 각막 신생 혈관증, 고형 종양, 혈관종, 종양의 증식·전이 등과 밀접한 관계가 있다. 혈관 신생은 여러 가지의 증식 인자나 사이토킨, 아라키돈산 대사물, 모노부틸린 등에 의해서 야기된다고 생각되고 있다. 이들 중에서도 증식 인자는 가장 중요한 혈 관 신생 인자라고 생각되고 있다(의학의 진행, 170 , 536-539(1994)).
이와 같이, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 황반변성증, 혈관 신생 녹내장, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 익상편, 루베오시스, 각막 신생 혈관증, 고형 종양, 혈관종, 종양의 증식·전이 등의 치료제로서 유용한 혈관 신생 저해 작용을 갖는 화합물을 탐색하는 것은 의의가 깊다.
발명의 개시
본 발명자들은 여러 가지의 화학 구조를 갖는 화합물을 창제하여, 인간 혈관 내피 세포를 이용한 혈관 신생 저해 시험 및 고산소 부하 유발 망막 혈관 신생법에 의한 혈관 신생 저해 시험을 실시한 결과, 하기 화학식[1]로 나타내는 구조를 갖는 신규한 우레아 화합물은 상기 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo)의 어느 시험에 있어서도 우수한 혈관 신생 저해 작용을 지니고, 혈관 신생이 관여하는 질환, 특히 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 황반변성증, 혈관신생 녹내장, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 익상편, 루베오시스, 각막 신생 혈관증 등의 안질환 및 고형 종양, 혈관종, 종양의 증식·전이 등의 암질환의 치료제로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 하기 화학식[1]로 표시되는 화합물 또는 그 염류(이하 특별히 기재하지 않는 한 「본 화합물」이라고 한다)를 유효 성분으로서 포함하는 혈관 신생 저해제에 관한 것이다.
Figure 112004022765291-pct00001
[식 중, A는 -(NR4)-, -(CR5R6)- 또는 -O-을 나타내고; B는 쇄(chain)중에 -O-, -S-, -(NR7)-, -CO-, -N= 혹은
Figure 112004022765291-pct00002
을 함유하더라도 좋은 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 나타내고, 해당 알킬렌기 및 알케닐렌기는 히드록시기, 알콕시기, 시클로알킬기, 아릴기, 실록시기 또는 포화 혹은 불포화의 복소고리로 치환되어 있더라도 좋고, A와 결합하여 포화의 복소고리를 형성하더라도 좋고;
R1, R2, R4, R5 및 R6은 동일하거나 또는 다르고 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 히드록시기, 아실기 또는 아미노기를 나타내고, 해당 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기는 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 시클로알킬기, 아다만틸기, 아릴기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 시아노기 또는 포화 혹은 불포화의 복소고리로 치환되어 있더라도 좋고;
R1과 R2, R2와 R4, R2와 R5 및 R2 와 R6은 포화 혹은 불포화의 복소고리를 형성하고 있더라도 좋고;
R3은 아릴기 또는 불포화의 복소고리를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고;
X는 =O 또는 =S를 나타내고;
n은 1∼5의 정수를 나타내고;
상기 각 아미노기, 히드록시기 및 아미노카르보닐기의 수소 원자는 알킬기, 시클로알킬기, 아다만틸기, 아다만틸알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 아실기, 알콕시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기, 아릴알콕시카르보닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 할로게노알킬옥시카르보닐기, 이미다졸릴카르보닐기, 피리딜카르보닐기, 포화 혹은 불포화의 복소고리, 또는 포화 혹은 불포화의 복소고리로 치환된 알킬기로 치환되어 있더라도 좋다. 이하 동일.]
본 화합물은 우수한 혈관 신생 저해 작용을 갖기 때문에 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 황반변성증, 혈관신생 녹내장, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 익상편, 루베오시스, 각막 신생 혈관증, 고형 종양, 혈관종, 종양의 증식·전이 등의 혈관 신생을 수반하는 질환의 치료제의 유효 성분으로서 작용한다.
화학식[1]로 규정된 각 기에 관하여 자세히 설명한다.
알킬렌기란 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기, 테트라메틸렌 기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 옥타메틸렌기, 데카메틸렌기, 도데카메틸렌기, 메틸메틸렌기, 에틸에틸렌기, 디메틸에틸렌기, 프로필에틸렌기, 이소프로필렌에틸렌기, 메틸트리메틸렌기 등의 1∼12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬렌기를 나타낸다.
알케닐렌기란 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 펜테닐렌기, 헥세닐렌기, 옥테닐렌기, 부탄디일리덴기, 메틸프로페닐렌기 등의 1개 이상의 이중 결합을 지니고, 2∼12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알케닐렌기를 나타낸다.
알킬기란 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 이소프로필기, 이소부틸기, 이소펜틸기, 이소헥실기, 이소옥틸기, t-부틸기, 3,3-디메틸부틸기 등의 1∼12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기의 알킬기를 나타낸다.
알콕시기란 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 헥실옥시기, 옥틸옥시기, 데실옥시기, 도데실옥시기, 이소프로폭시기, t-부톡시기 등의 1∼12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알콕시기를 나타낸다.
알케닐기란 비닐기, 알릴기, 3-부테닐기, 5-헥세닐기, 이소프로페닐기 등의 2∼12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알케닐기를 나타낸다.
알키닐기란 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기 등의 2∼12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알키닐기를 나타낸다.
시클로알킬기란 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로데실기, 시클로도데실기 등의 3∼20개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다.
시클로알케닐기란 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기 등의 5∼20개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐기를 나타낸다.
아릴기란 페닐기, 나프틸기 등의 방향족탄화수소고리를 나타내고, 이들은 1개 이상의 치환기를 갖더라도 좋고, 치환기로서는, 예컨대 알킬기, 시클로알킬기, 카르복시기, 아미노기, 히드록시기, 아미노알킬기, 히드록시알킬기, 니트로기, 시아노기, 할로겐 원자, 알킬옥시기 등을 들 수 있다.
실록시기란 트리알킬실릴옥시기, 디알킬(아릴)실릴옥시기, 알킬(디아릴)옥시기, 트리아릴실릴옥시기 등의 규소 함유 유기기를 나타낸다.
할로겐 원자란 불소, 염소, 브롬, 요오드를 나타낸다.
복소고리란 예컨대 질소 원자, 산소 원자, 황 원자를 1∼4개를 포함하는 5∼20원환의 포화 혹은 불포화의 단고리식복소고리 또는 2고리식복소고리를 나타내고, 이들 복소고리는 1개 이상의 치환기를 갖더라도 좋고, 그 치환기로서는, 예컨대 알킬기, 시클로알킬기, 카르복시기, 아미노기, 히드록시기, 아미노알킬기, 히드록시알킬기, 니트로기, 시아노기, 할로겐 원자, 알킬옥시기, 아릴기, 아릴알킬기, 포화 혹은 불포화의 복소고리 등을 들 수 있다. 또한 상기한 복소고리가 고리 내에 질소 원자 또는 황 원자를 가질 때, 이들의 원자가 산화되어 N-옥사이드, S-옥사이드 등의 모양이 되어 있더라도 좋다.
포화의 복소고리의 구체예로서는 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤리딘, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 모르폴 린, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티오모르폴린 등의 단고리식복소고리를 들 수 있고, 이들은 벤젠고리 등과 축합하여 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 등의 2고리식복소고리를 형성하더라도 좋다.
불포화의 복소고리의 구체예로서는 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤, 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등의 단고리식복소고리 또는 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 나프틸리딘, 피로러피리딘, 이미다조피리딘 등의 2고리식복소고리, 산소 원자를 고리 내에 갖는 푸란 등의 단고리식복소고리 또는 벤조푸란 등의 2고리식복소고리, 황 원자를 고리 내에 갖는 티오펜 등의 단고리식복소고리 또는 벤조티오펜 등의 2고리식복소고리, 질소 원자와 산소 원자 혹은 황 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸 등의 단고리식복소고리 또는 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 티에노피리딘, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 플로피리딘 등의 2고리식복소고리 등을 들 수 있다. 또한, 상기한 불포화복소고리는 부분적으로 포화 결합을 포함하는 형태라도 좋다.
본 발명에 있어서의 염류란 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없고, 염산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 초산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 타르타르산 등의 유기산과의 염, 또한, 나트륨: 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속과의 염 등을 들 수 있다. 또한, 본 화합물의 제4급암모늄염도 본 발명에 있어서의 염류에 포함된다. 또한, 본 화합물에 몇 개 기하이성체 또는 광학이성체가 존재하는 경우에는 이들의 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다. 또, 본 화합물은 수화물 및 용매화물의 형태를 취하고 있더라도 좋다.
본 발명의 바람직한 예로서는 하기 (1)∼(3)의 것을 들 수 있다.
(1) 화학식[1]로 규정된 각 기가 이하의 기로부터 선택되고, 또는 이들의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그 염류
1) R3: 피리딘고리.
2) R1, R2, R4, R5 및 R6 중의 적어도 하나: 아다만틸알킬기, 아다만틸옥시알킬기, 아다만틸아미노알킬기 또는 아다만틸아미노카르보닐알킬기.
3) R1 및 R2 중의 적어도 하나: 아다만틸알킬기, 아다만틸옥시알킬기, 아다만틸아미노알킬기 또는 아다만틸아미노카르보닐알킬기.
4) R1 및 R2중의 적어도 하나: 아다만틸알킬기.
(2) 화학식[1]로 규정된 각 기가 이하의 기로 이루어지는 화합물 또는 그 염류
A: -(NR4)-, -(CR5R6)- 또는 -O-,
B: 쇄중에 -O-, -S-, -(NR7)-, -CO-, -N= 혹은
Figure 112004022765291-pct00003
을 함유하더라도 좋은 알킬렌기 또는 알케닐렌기로서, 해당 알킬렌기는 히드록시기, 알콕시기, 아릴기, 실록시기 또는 포화 혹은 불포화의 복소고리로 치환되 어 있더라도 좋고, A와 결합하여 포화의 복소고리를 형성하더라도 좋고,
R1: 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 히드록시기 또는 아미노기를 나타내고, 해당 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기는 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 아다만틸기, 아릴옥시카르보닐기, 시아노기 또는 포화 혹은 불포화의 복소고리로 치환되어 있더라도 좋고, 상기된 각 아미노기, 히드록시기 및 아미노카르보닐기의 수소 원자는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기, 아릴알콕시카르보닐기, 할로게노알킬옥시카르보닐기, 이미다졸릴카르보닐기, 불포화의 복소고리 또는 불포화의 복소고리로 치환된 알킬기로 치환되어 있더라도 좋고,
R2: 아다만틸알킬기, 아다만틸옥시알킬기, 아다만틸아미노알킬기 또는 아다만틸아미노카르보닐알킬기,
R3: 불포화의 복소고리,
R4: 수소 원자, 알킬기, 아다만틸알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐기, 알콕시카르보닐알킬기, 아미노기, 알킬아미노기, 아실아미노기 또는 알콕시카르보닐아미노기,
R5 및 R6: 동일하거나 또는 다르고 수소 원자, 알킬기, 아미노기 또는 알콕 시카르보닐아미노기,
R7: 수소 원자 또는 알킬기,
X: =O 또는 =S,
n: 1∼5의 정수.
이들 중 R2가 아다만틸알킬기이고, R3이 피리딘고리인 것이 보다 바람직하다.
또한, 화학식[1]로 규정된 각 기가 이하의 기로 이루어지는 화합물 또는 그 염류가 특히 바람직하다.
A: -(NR4)-, -(CR5R6)- 또는 -O-,
B: 쇄중에 -S- 혹은
Figure 112004022765291-pct00004
를 함유하더라도 좋은 알킬렌기 또는 알케닐렌기,
R1: 알킬기 또는 알케닐기로서, 해당 알킬기는 할로겐 원자 또는 아미노기로 치환되어 있더라도 좋고, 또한 해당 아미노기는 알킬기, 아실기, 아릴알킬옥시카르보닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기 또는 알콕시카르보닐기로 치환되어 있더라도 좋고,
R2: 아다만틸알킬기,
R3: 피리딘고리,
R4: 수소 원자,
R5 및 R6: 수소 원자,
X: =O,
n: 1∼5의 정수.
(3) 화학식[1]로 규정된 각 기가 이하의 기로 이루어지는 화합물 또는 그 염류
A: -(NR4)-, -(CR5R6)- 또는 -O-,
B: 쇄중에 -O-, -S-, -(NR7)-, -N= 혹은
Figure 112004022765291-pct00005
을 함유하더라도 좋은 알킬렌기 또는 알케닐렌기로서, 해당 알킬렌기는 히드록시기, 알콕시기, 아릴기 또는 포화 혹은 불포화의 복소고리로 치환되어 있더라도 좋고, A와 결합하여 포화의 복소고리를 형성하더라도 좋고,
R1: 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 히드록시기 또는 아미노기로서, 해당 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기는 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 시클로알킬기, 아 릴기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 시아노기 또는 포화 혹은 불포화의 복소고리로 치환되어 있더라도 좋고, R1의 각 아미노기, 히드록시기 및 아미노카르보닐기의 수소 원자는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기, 아릴알콕시카르보닐기, 불포화의 복소고리 또는 불포화의 복소고리로 치환된 알킬기로 치환되어 있더라도 좋고,
R2: 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬알킬기 또는 아릴알킬기,
R3: 피리딘고리,
R4: 수소 원자, 알킬기, 아다만틸알킬기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 아미노기, 알킬아미노기, 아실아미노기 또는 알콕시카르보닐아미노기,
R5 및 R6: 동일하거나 또는 다르고 수소 원자 또는 알킬기,
R7: 수소 원자 또는 알킬기,
X: =O 또는 =S,
n: 1∼5의 정수.
이들 중, 화학식[1]로 규정된 각 기가 이하의 기로 이루어지는 화합물 또는 그 염류가 보다 바람직하다.
A: -(NR4)- 또는 -(CR5R6)-,
B: 알킬렌기 또는 알케닐렌기,
R1: 알킬기, 알케닐기로서, 해당 알킬기는 할로겐 원자, 아미노기, 시클로알킬기, 아릴기, 이미다졸기 또는 피리딘고리로 치환되어 있더라도 좋고, 또한 해당 아미노기는 알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기 또는 아릴알콕시카르보닐기로 치환되어 있더라도 좋고,
R2: 알킬기, 알케닐기 또는 아릴알킬기,
R3: 피리딘고리,
R4: 수소 원자,
R5 및 R6: 수소 원자,
X: =O.
또한, 이들 중, R1이 탄소수 3 이상의 알킬기로서, R2가 알킬기 또는 아릴알킬기인 것이 특히 바람직하다.
또한, 화학식[1]로 규정된 각 기가 이하의 기로 이루어지는 화합물 또는 그 염류가 보다 바람직하다.
A: -(NR4)- 또는 -(CR5R6)-,
B: 알킬렌기 또는 알케닐렌기,
R1: 알킬기, 알케닐기 또는 시클로알킬기로서, 해당 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 피리딘고리 또는 티오펜고리로 치환되어 있더라도 좋고, 또한 R1 중의 각 아미노기, 히드록시기 및 아미노카르보닐기의 수소 원자는 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기, 아릴알콕시카르보닐기로 치환되어 있더라도 좋고,
R2: 시클로알킬기 또는 시클로알킬알킬기,
R3; 피리딘고리,
R4: 수소 원자,
R5 및 R6: 수소 원자,
X: =O.
본 화합물의 가장 바람직한 구체예로서 하기 화합물 및 그 염류를 들 수 있다.
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아
Figure 112004022765291-pct00006
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(3,3,3-트리플루오로 프로필)우레아
Figure 112004022765291-pct00007
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(2-부테닐)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아
Figure 112004022765291-pct00008
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아
Figure 112004022765291-pct00009
· 1-[3-(1-아다만틸)프로필]-1-프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아
Figure 112004022765291-pct00010
· (Z)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)-2-프로페닐]우레아
Figure 112004022765291-pct00011
· (-)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아
Figure 112004022765291-pct00012
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[1-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아
Figure 112004022765291-pct00013
· (+)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]우레아
Figure 112004022765291-pct00014
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드
Figure 112004022765291-pct00015
· 3-(4-피리딜메틸티오)프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드
Figure 112004022765291-pct00016
· 2-[2-(4-피리딜)에틸티오]초산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드
Figure 112004022765291-pct00017
· 6-(4-피리딜)카프론산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드
Figure 112004022765291-pct00018
· cis-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[2-(4-피리딜)시클로프로필메틸]우 레아
Figure 112004022765291-pct00019
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아
Figure 112004022765291-pct00020
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]우레아
Figure 112004022765291-pct00021
· (E)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)-2-프로페닐]우레아
Figure 112004022765291-pct00022
· (+)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아
Figure 112004022765291-pct00023
· 1,1-디부틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아
Figure 112004022765291-pct00024
· 3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸-1-페네틸우레아
Figure 112004022765291-pct00025
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-펜틸-N-페네틸아미드
Figure 112004022765291-pct00026
· 1-(2-시클로헥실에틸)-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아
Figure 112004022765291-pct00027
이어서, 본 화합물은 예컨대 하기 반응 경로 1∼3에 따라서 제조할 수 있지만, 이들 반응 경로에 한정되지 않고 여러 가지의 반응 경로에 의해서도 제조할 수 있다. 또, 상세한 합성 방법은 후술하는 실시예에서 설명한다.
반응 경로 1
Figure 112004022765291-pct00028
아미드체(A)를 환원함으로써, 또한 제1아민(B)과 이탈기를 갖는 화합물(C)을 반응시킴으로써 제2아민(D)을 얻을 수 있다(또, 상기 화학 반응식에 있어서 R1과 R2를 교체하여 합성할 수 있다.). 마찬가지로 이탈기를 갖는 화합물(E)과 제1아민(F)을 반응시킴으로써 제2아민(G)을 얻을 수 있다. 제1아민(B) 혹은 제2아민(D)과, 제1아민(F) 혹은 제2아민(G)을 축합제(H)[예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸]의 존재하에서 반응시키면 본 화합물[2]를 얻을 수 있다.
반응 경로 2
Figure 112004022765291-pct00029
제1아민(B) 혹은 반응 경로 1에서 합성한 제2아민(D)과 카르복실산(I)을 축합제[예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염]의 존재하에서 반응시키면 본 화합물[3]를 얻을 수 있다.
반응 경로 3
Figure 112004022765291-pct00030
제1아민(B) 혹은 반응 경로 1에서 합성한 제2아민(D)과 알콜체(J)를 축합제(K)[예컨대 탄산 N,N'-디숙신이미딜에스테르]의 존재하에서 반응시키면 본 화합물[4]를 얻을 수 있다.
상기 합성 방법에 있어서 반응 물질이 분자내에 티올기, 히드록시기 또는 아미노기를 갖는 경우 이들의 기는 필요에 따라서 적당한 보호기로 보호해 두더라도 좋고, 또한 이들의 보호기는 반응후 통상법에 의해 제거할 수도 있다. 또한, 반응 물질이 분자내에 카르복실기를 갖는 경우 카르복실기는 필요에 따라서 에스테르화하더라도 좋고, 또한 에스테르는 가수분해 그 밖의 일반적인 방법으로 카르복실산으로 할 수도 있다.
상기한 합성 방법에 의해서 얻어진 화합물은 통상법에 의해 전술한 바와 같은 염류로 할 수 있다.
상기 합성 방법에 의해서 얻어진 본 화합물의 유용성을 조사하기 위해 혈관 신생 저해 실험을 실시했다. 상세한 내용에 관하여는 후술하는 약리 시험의 항에서 나타내지만, 본 화합물은 혈관 신생 평가 모델인 시험관내의 인간 혈관 내피 세포를 이용한 혈관 신생 및 생체내의 고산소 부하 유발의 망막 혈관 신생 중 어디에 관해서도 강한 저해 작용을 나타내는 것을 발견했다. 본 화합물은 혈관 신생 저해제 및 혈관 신생이 관여하는 질환, 특히, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 황반변성증, 혈관신생 녹내장, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 익상편, 루베오시스, 각막 신생 혈관증, 고형 종양, 혈관종, 종양의 증식·전이 등의 예방제, 치료제 및 억제제로서 유용하다.
본 화합물의 투여는 비경구라도 경구라도 행할 수 있다. 투여제형으로서는 점안제, 안연고, 결막하 주사제 등의 안조직 주사제, 결막 피착형 제제(conjunctival depot), 매립형 제제, 결막낭내 삽입제, 정맥 주사제, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 경피 흡수제 등을 들 수 있고, 이들은 DDS 제제를 포함해서 공지의 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 예컨대, 점안제는 첨가물로서 등장화제, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 보존제, 무통화제 등을 적절하게 배합함으로써 조제할 수 있다. 또한, pH 조절제, 증점제, 분산제 등을 첨가하여 약물을 현탁화시키는 것에 의해 안정적인 점안액을 얻을 수도 있다. 점안제의 pH는 4.0∼8.0로 설정하는 것이 바람직하며, 또한, 침투압비는 1.0 부근에 설정하는 것이 바람직하다.
등장화제로서는 예컨대 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등을 예를 들 수 있다.
완충제로서는 예컨대, 인산, 인산염, 시트르산, 초산, ε-아미노카프론산, 트로메타몰 등을 예를 들 수 있다.
pH 조절제로서는 예컨대 염산, 시트르산, 인산, 초산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 예를 들 수 있다.
가용화제, 분산제로서는 예컨대 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60, 매크로골4000, 정제대두레시틴, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜 등을 예를 들 수 있다.
증점제로서는 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스계고분자, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 등을, 또한, 안정화제로서는 예컨대 에데트산, 에데트산나트륨 등을 예를 들 수 있다.
보존제(방부제)로서는 범용의 소르브산, 소르브산칼륨, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있고, 이들 보존제를 조합시켜 사용할 수도 있다.
무통화제로서는 클로로부탄올, 벤질알콜, 리도카인 등을 예를 들 수 있다.
본 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 의해서 적절하게 선택할 수 있지만, 예컨대 점안제면 통상 0.001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01∼5%(w/v)의 농도의 것을 하루 한 번 내지 수회 투여하면 좋다.
이하에, 중간체의 제조예, 본 화합물의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타내지만, 이들의 예는 본 발명을 보다 좋게 이해하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
[A] 중간체의 제조예
중간체 제조예 1
· 2-(1-아다만틸)-N-펜틸에틸아민 염산염(중간체1-1)
메탄술폰산 2-(1-아다만틸)에틸에스테르(2.07 g, 8.01 mmol)의 에탄올(45.8 ml) 용액에 펜틸아민(2.69 ml, 23.2 mmol), 탄산칼륨(2.14 g, 15.5 mmol), 요오드화나트륨(2.30 g, 15.3 mmol)을 가하여, 17시간 가열 환류했다. 반응 용액을 감압 농축하여, 클로로포름(100 ml)으로 희석했다. 이것을 1N 수산화나트륨 수용액(100 ml), 포화염화나트륨 수용액(100 ml)으로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증발 제거(留去)하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제했 다. 얻어진 표적 화합물의 프리체(free body)(1.52 g, 6.10 mmol)의 초산에틸(0.50 ml) 용액에 4N 염화수소초산에틸 용액(3.1 ml)을 가했다. 석출한 고체를 초산에틸로 세정하고, 여과 수취하면 표적 화합물 1.33 g(60%)를 얻을 수 있었다.
IR(KBr): 2924, 2850, 2519, 1456 cm-1
mp: 263.0-264.5℃
중간체 제조예 1과 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다. 또, 표적 화합물을 염산염으로서 단리하지 않는 경우도 있다.
· N'-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸에틸렌디아민(중간체 1-2)
IR(neat): 2901, 2844, 1704 cm-1
· 2-(1-아다만틸)-N-(시클로펜틸메틸)에틸아민 염산염(중간체1-3)
IR(KBr): 2907, 2847, 1452 cm-1
mp: 300.0-310.0℃
· N'-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸에틸렌디아민(중간체1-4)
IR(neat): 3307, 2902, 2846, 1698 cm-1
· 2,2'-디(1-아다만틸)디에틸아민 염산염(중간체 1-5)
IR(KBr): 2900, 2845, 2735, 2453 cm-1
mp: 325℃
· 2-(1-아다만틸)-N-프로필에틸아민(중간체 1-6)
IR(neat): 3276, 2903, 2846, 1450 cm-1
· N'-[2-(1-아다만틸)에틸]-N,N-디메틸에틸렌디아민 이염산염(중간체 1-7)
IR(KBr): 3424, 2901, 2846, 2445 cm-1
mp: 254.5-259.0℃
· 2-(1-아다만틸)-N-시클로펜틸에틸아민 염산염(중간체 1-8)
IR(KBr): 2910, 2846, 2771, 2450 cm-1
mp: 300-312℃
· 2-(1-아다만틸)-N-시클로프로필에틸아민(중간체 1-9)
IR(neat): 3272, 2901, 2845 cm-1
· 2-(1-아다만틸)-N-(2-메톡시에틸)에틸아민 염산염(중간체 1-10)
IR(KBr): 2909, 2846, 2792, 1451 cm-1
mp: 278.5-281.5℃
· (1-아다만틸)-N-(2-프로피닐)에틸아민(중간체 1-11)
IR(neat): 2900, 2845, 1450 cm-1
· N-펜틸-2-(2-피리딜)에틸아민(중간체 1-12)
IR(neat): 3305, 2927, 2857, 1591 cm-1
· 2-(1-아다만틸)-N-벤질에틸아민 염산염(중간체 1-13)
IR(KBr): 2900, 2846, 2750, 2528, 2468, 2372, 1585 cm-1
mp: 264.0-265.0℃
· 2-(1-아다만틸)-N-푸르푸릴에틸아민 염산염(중간체 1-14)
IR(KBr): 3456, 2903, 2846, 2741, 2426 cm-1
mp: 225.0-233.0℃
· 2-(1-아다만틸)-N-부틸에틸아민(중간체 1-15)
IR(neat): 2903, 1683, 1450 cm-1
· 2-시클로헥실-N-(2-티에닐)메틸에틸아민 염산염(중간체 1-16)
· N-펜틸페네틸아민 염산염(중간체 1-17)
IR(KBr): 3028, 2957, 2786, 1456 cm-1
mp: 260.0-285.0℃
· 2-시클로헥실-N-부틸에틸아민 염산염(중간체 1-18)
IR(KBr): 2921, 2853, 2794, 2739, 2442, 1590, 1484,1451 cm-1
mp: 250℃ 이상
· 2-시클로헥실-N-펜틸에틸아민 염산염(중간체 1-19)
IR(KBr): 2924, 2793, 1451 cm-1
mp: 250℃ 이상
· N-(t-부톡시카르보닐)-N'-(2-시클로헥실에틸)-N-메틸에틸렌디아민(중간체 1-20)
IR(neat): 3350, 2923, 2850, 1697, 1481, 1449 cm-1
· N'-(2-시클로헥실에틸)-N,N-디메틸에틸렌디아민(중간체 1-21)
IR(neat): 3310, 2921, 2850, 2815, 1448 cm-1
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-(4-피리딜)프로필아민(중간체 1-22)
IR(neat): 3291, 2902, 2845, 1602, 1450 cm-1
· 2-(1-아다만틸)-N-이소프로필에틸아민 염산염(중간체 1-23)
IR(KBr): 2909, 2846, 2754, 2464, 1588, 1476, 1451 cm-1
mp: 266.0-269.5℃
· N-(2-피페리디노에틸)펜틸아민(중간체 1-24)
IR(neat): 2932, 2854, 1466 cm-1
· 2-(1-아다만틸)-N-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]에틸아민(중간체 1-25)
IR(neat): 2901, 2844, 1449 cm-1
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]신나밀아민(중간체 1-26)
IR(neat): 2901, 2845, 1449 cm-1
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]-2-메틸-2-프로페닐아민(중간체 1-27)
IR(neat): 2902, 2845, 1450 cm-1
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-메틸-2-부테닐아민(중간체 1-28)
IR(neat): 2903, 2846, 1450 cm-1
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]데실아민 염산염(중간체 1-29)
IR(KBr): 2926, 2849, 2778, 2469 cm-1
mp: 204.0-208.5℃
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]헥실아민 염산염(중간체 1-30)
IR(KBr): 2909, 2848, 2766, 2446 cm-1
mp: 230.0-243.0℃
· 2-(1-아다만틸)-N-(벤질옥시)에틸아민(중간체 1-31)
IR(neat): 2901, 2846, 1452 cm-1
· 2-(1-아다만틸)-N-[(2-티에닐)메틸]에틸아민 염산염(중간체 1-32)
IR(KBr): 2908, 2846, 2757, 2426 cm-1
mp: 257.0-260.0℃
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]-2-부테닐아민(중간체 1-33)
IR(neat): 2901, 1450 cm-1
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]알릴아민(중간체 1-34)
IR(neat): 2902, 1450 cm-1
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]시클로프로필메틸아민(중간체 1-35)
IR(neat): 2901, 1450 cm-1
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]-3,3,3-트리플루오로프로필아민 염산염(중간체 1-36)
IR(KBr): 2910, 2849, 2767, 2598, 2457 cm-1
mp: 300.0-310.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-2-(t-부톡시카르보닐)히드라진(중간체 1-37)
IR(KBr): 3288, 2899, 1705 cm-1
mp: 73.5-81.0℃
· N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸-N'-페네틸에틸렌디아민(중간체 1-38)
IR(neat): 3326, 3025, 2975, 2930, 1694, 1454 cm-1
· N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸-N'-펜틸에틸렌디아민(중간체 1-39)
IR(neat): 2958, 2929, 1694, 1457 cm-1
· N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸-N'-페네틸에틸렌디아민(중간체 1-40)
IR(neat): 3309, 3027, 2936, 2824, 1698, 1454 cm-1
· N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸-N'-펜틸에틸렌디아민(중간체 1-41)
IR(neat): 2928, 2858, 1703, 1455 cm-1
· 2-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)에틸아민 염산염(중간체 1-42)
IR(KBr): 2923, 2855, 2784, 2478, 2444 cm-1
mp: 205.0-208.0℃
· N-에틸-3,4,5-트리메톡시페네틸아민(중간체 1-43)
IR(neat): 3300, 2936, 2828, 1588, 1508, 1457, 1419, 1331, 1236, 1126, 1008 cm-1
· 5-[2-(이소펜틸아미노)에틸]이미다졸 이염산염(중간체 1-44)
IR(KBr): 2806, 2467, 1619, 1604, 1446, 1347, 1089, 914, 827, 735, 627, 622 cm-1
mp: 235.2-238.0℃
· N-시클로헥실-3,4-디메톡시페네틸아민(중간체 1-45)
IR(neat): 2928, 2852, 1591, 1515, 1463, 1449, 1416, 1261, 1236, 1155, 1139, 1029, 802, 761 cm-1
bp: 170℃/210 Pa
· N-시클로프로필-3,4,5-트리메톡시페네틸아민(중간체 1-46)
IR(neat): 3304, 2932, 2832, 1588, 1505, 1459, 1418, 1332, 1236, 1126, 1009 cm-1
· N'-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸-1,3-프로판디아민(중간체 1-47)
IR(neat): 3308, 2902, 2845, 1698, 1480 cm-1
· N-시클로헥실(페닐)메틸-3-(4-메톡시페닐)프로필아민 염산염(중간체 1-48)
IR(KBr): 2928, 2857, 2765, 1592, 1510, 1455, 1230, 1064, 1033, 817 cm-1
mp: 187.5-189.5℃
· N-디페닐메틸-3-페닐프로필아민(중간체 1-49)
IR(neat): 3024, 2931, 1601, 1493, 1452 cm-1
· N-펜틸-3-페닐프로필아민 염산염(중간체 1-50)
IR(KBr): 3027, 2955, 2870, 2780, 2492, 2413 cm-1
mp: 230.0-238.0℃
· N-아세틸-N'-[2-(1-아다만틸)에틸]에틸렌디아민 염산염(중간체 1-51)
IR(neat): 2897, 2845, 2361, 1826, 1707, 1567 m-1
mp: 245.0-247.0℃
· N-이소펜틸-3,3,3-트리플루오로프로필아민 염산염(중간체 1-52)
IR(KBr): 2961, 2800, 1253, 1173 m-1
mp: 288℃ 이상
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]-2,2,2-트리플루오로에틸아민 염산염(중간체 1-53)
IR(KBr): 2904, 2849, 1273, 1233, 1176, 1145 m-1
mp: 263.0-265.0℃
· 3-시클로헥실-N-프로필프로필아민 염산염(중간체 1-54)
IR(KBr): 2924, 2854, 2779 m-1
mp: 234.6-235.4℃
· N'-[3-(1-아다만틸)프로필]-N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸에틸렌디아민(중간체 1-55)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.99-1.10(m, 2H), 1.32-1.52(m, 17H), 1.55-1.65(m, 4H), 1.70(d, J=11.8 Hz, 3H), 1.93(s, 3H), 2.58(t, J=7.2Hz, 2H), 2.77(br, 2H), 2.91(s, 3H), 3.33(br, 2H)
중간체 제조예 2
· 4-(3-아미노프로필)피리딘(중간체 2-1)
N-[3-(4-피리딜)프로필]프탈이미드(67.1 g, 252 mmol)와 메탄올(504 ml)과 히드라진-수화물(18.3 ml, 378 mmol)을 섞어, 3시간 가열 환류했다. 방냉후 불용물을 여과 분별하여, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물에 클로로포름(1L)과 4N 수산화나트륨 수용액(500 ml)을 가하여, 분액후, 유기층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축후 감압 증류하면 표적 화합물 20.5 g(60%)이 무색 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 3362, 2933, 1603 cm-1
bp: 76.0-79.0℃/40 Pa
중간체 제조예 2와 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
· 3-(4-피리딜)-2-프로페닐아민(중간체 2-2)
IR(neat): 3280, 3024, 1599 cm-1
· 2-(4-피리딜옥시)에틸아민(중간체 2-3)
IR(KBr): 3298, 3102, 1610, 1216, 1049 cm-1
mp: 108.0-111.5℃
· 3-(4-퀴놀릴)-2-프로페닐아민(중간체 2-4)
IR(neat): 3270, 2944, 1585, 1568, 1508 cm-1
중간체 제조예 3
· 2-(1-아다만틸)-N-메틸에틸아민(중간체 3-1)
수소화리튬알루미늄(569 mg, 15.0 mmol)의 디에틸에테르(34.0 ml) 용액에 빙냉하, 1-아다만탄초산 N-메틸아미드(1.54 g, 7.45 mmol)의 테트라히드로푸란(15.0 ml) 용액을 5분간으로 적하했다. 6시간 가열 환류한 후, 다시 빙냉하에서 교반하고, 초산에틸을 가하여 과잉의 수소화리튬알루미늄을 처리한 후, 반응 용액을 1N 염산(50 ml)으로 2회 추출했다. 추출액을 4N 수산화나트륨 수용액의 첨가로 염기성으로 하여, 디에틸에테르(80 ml)로 추출했다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액(60 ml)으로 세정후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증발 제거하여 표적 화합물 890 mg(66%)을 얻었다.
IR(neat): 2902, 2845, 1449 cm-1
중간체 제조예 3과 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
또, 4N 염화수소초산에틸 용액에 의해 해당 화합물을 염산염으로 할 수도 있다.
· 2-(1-아다만틸)-N-에틸에틸아민 염산염(중간체 3-2)
IR(KBr): 2896, 2847, 2753, 2468, 1610 cm-1
mp: 230-245℃
· N-메틸-3-(4-피리딜)프로필아민(중간체 3-3)
IR(neat): 3292, 2934, 1602 cm-1
· 1-아다만틸-N-프로필메틸아민 염산염(중간체 3-4)
IR(KBr): 2905, 1584, 1451 cm-1
mp: 340℃
· 2-(1-아다만틸)-N-메틸에틸아민 염산염(중간체 3-5)
IR(KBr): 3422, 2900, 2846, 2676, 2450, 1630 cm-1
mp: 200-220℃
· 3-(1-아다만틸)-N-프로필프로필아민 염산염(중간체 3-6)
IR(KBr): 2899, 2467, 1449 cm-1
mp: 159.5-162.0℃
· 1-아다만틸-N-펜틸메틸아민 염산염(중간체 3-7)
IR(KBr): 2916, 2603, 2509, 2418, 1477 cm-1
mp: 170-235℃
· N-[3-(1-아다만틸)프로필]펜틸아민 염산염(중간체 3-8)
IR(KBr): 2901, 2847, 1466, 1453 cm-1
mp: 199-224℃
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]-4,4,4-트리플루오로부틸아민 염산염(중간체 3-9)
IR(KBr): 3422, 2908, 2852, 2770, 2518, 1452, 1255, 1148 cm-1
mp: 243-274℃
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]-5,5,5-트리플루오로펜틸아민(중간체 3-10)
IR(neat): 2903, 2846, 1450, 1255, 1142 cm-1
· N-'[3-(1-아다만틸)프로필]부틸아민 염산염(중간체 3-11)
IR(KBr): 2904, 2847, 2756, 1453 cm-1
mp: 275.0-276.8℃
· 3-(1-아다만틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로필아민 염산염(중간체 3-12)
IR(KBr): 2902, 2850, 2739, 1274, 1258, 1176, 1139 cm-1
mp: 262.0-268.0℃
· 4-(1-아다만틸)-N-에틸부틸아민 염산염(중간체 3-13)
IR(KBr): 2901, 2847, 2457, 1451 cm-1
mp: 224-230℃
· 4-(1-아다만틸)-N-프로필부틸아민 염산염(중간체 3-14)
IR(KBr): 2899, 2848, 2751, 2410, 1451 cm-1
mp: 234-249℃
· N-(1-아다만틸)-N'-프로필에틸렌디아민 염산염(중간체 3-15)
IR(KBr): 2927, 2719, 2508, 2429, 1471 cm-1
mp: 288.5-289.5℃
중간체 제조예 4
· 3-[N-[2-(1-아다만틸)에틸]아미노]프로피온산t-부틸에스테르 염산염(중간체 4-1)
2-(1-아다만틸)에틸아민 염산염(1.0 g, 4.6 mmol)을 에탄올(10 ml)에 용해하고, 빙냉하 트리에틸아민(0.65 ml, 4.6 mmol) 및 아크릴산t-부틸에스테르(0.75 ml, 5.1 mmol)를 가한 후, 혼합물을 실온으로 되돌려 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하여, 잔류물에 1N 수산화나트륨 수용액(30 ml)과 초산에틸(50 ml)을 가하여, 분액했다. 초산에틸층을 물(50 ml), 포화염화나트륨 수용액(50 ml)으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제를 했다. 얻어진 유상물(0.50 g, 1,6 mmol)을 디에틸에테르(20 ml)에 용해하고, 빙냉하 4N 염화수소초산에틸 용액(1.0 ml, 4.0 mmol)을 가하면 고체가 석출했다. 이것을 디에틸에테르로 여과 수취하면 표적 화합물 0.33 g(23%)를 얻을 수 있었다.
IR(KBr): 2902, 2846, 1733, 1166 cm-1
mp: 210℃
중간체 제조예 4와 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다. 또, 표적 화합물을 염산염으로서 단리하지 않는 경우도 있다.
· 3-[N-(2-시클로헥실에틸)아미노]프로피온산메틸에스테르 염산염(중간체 4-2)
IR(KBr): 2924, 2853, 2792, 1736, 1455, 1439 cm-1
mp: 185.0-187.5℃
· 3-[N-(2-시클로헥실에틸)아미노]프로피온산t-부틸에스테르(중간체 4-3)
IR(neat): 2977, 2922, 2850, 1728, 1449 cm-1
· 3-[N-[3-(4-피리딜)프로필]아미노]프로피온산t-부틸에스테르 염산염(중간체 4-4)
IR(neat): 3322, 2977, 2933, 1724, 1602, 1367, 1153 cm-1
중간체 제조예 5
· 5-(4-피리딜)발레르산(중간체 5-1)
브롬화(벤질옥시카르보닐메틸)트리페닐포스포늄(4.60 g, 9.36 mmol), β-(4-피리딜)아크롤레인옥살산염(1.90 g, 8.51 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(17 ml)를 가하여, 빙냉하 교반했다. 탄산칼륨(4.70 g, 34.0 mmol)을 가하여, 반응 용액을 실온으로 했다. 이것을 하룻밤 교반후 초산에틸(100 ml)로 희석하여, 물(100 ml) 2회, 포화식염수(50 ml)의 순으로 세정했다. 황산나트륨으로 건조후 초산에틸을 감압 증발 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하면 5-(4-피리딜)발레르산-2,4-디엔벤질에스테르 2.29 g(정량적)이 담황색 유상물로서 얻어졌다.
이어서, 5-(4-피리딜)발레르산-2,4-디엔벤질에스테르(2.25 g, 8.48 mmol)에 메탄올(42 ml), 초산(1.0 ml, 18 mmol)을 가하여, 질소 가스를 10분간 통기했다. 촉매량의 탄소상 수산화팔라듐(palladium hydroxide on carbon)을 가하여, 수소 분위기하 실온에서 하룻밤 교반했다. 세라이트(Celite) 여과에 의해 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축했다. 고화한 잔류물에 초산에틸(50 ml)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 결정을 여과 수취하면 표적 화합물 1.00 g(66%)이 담황색 결정으로서 얻어졌다.
IR(KBr): 2943, 1719, 1636, 1605 cm-1
mp: 155.0-180.0℃
중간체 제조예 6
· 3-[N-(2-시클로헥실에틸)아미노]프로피온산아미드염산염(중간체 6-1)
빙냉하, 중간체 4-3의 3-[N-(2-시클로헥실에틸)아미노]프로피온산t-부틸에스테르(2.0 g, 7.8 mmol)에 트리플루오로초산(6 ml)을 가했다. 하룻밤 교반후, 감압 농축했다. 잔류물에 4N 염화수소초산에틸 용액을 가하여, 감압 농축후, 생긴 결정을 디에틸에테르로 여과 수취하면 3-[N-(2-시클로헥실에틸)아미노]프로피온산염산염 1.5 g(96%)를 얻을 수 있었다.
이어서, 3-[N-(2-시클로헥실에틸)아미노]프로피온산염산염(1.0 g, 4.2 mmol)에 테트라히드로푸란(8 ml)을 가하여, 실온에서 교반했다. 탄산디-t-부틸에스테르(1.1 g, 5.1 mmol) 및 트리에틸아민(1.3 ml, 9.3 mmol)을 가하여 하룻밤 교반후, 5% 시트르산수용액(10 ml)을 가했다. 클로로포름(60 ml)으로 추출후, 유기층을 포화식염수(20 ml)로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 3-[N-(t-부톡시카르 보닐)-N-(2-시클로헥실에틸)아미노]프로피온산 0.79 g(62%)이 무색 유상물로서 얻어졌다.
이어서, 3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-시클로헥실에틸)아미노]프로피온산(0.59 g, 2.0 mmol)에 무수테트라히드로푸란(7 ml)을 가하여, -78℃에서 교반했다. N-메틸모르폴린(0.22 ml, 2.0 mmol) 이어서 클로로포름산이소부틸에스테르(0.38 ml, 2.9 mmol)의 테트라히드로푸란(3 ml) 용액을 가했다. 1시간 후 28% 암모니아 수용액(6.0 ml, 9.8 mmol)을 가하여, 1.5시간 교반했다. 클로로포름(50 ml)을 가하여 실온으로 하고, 포화중조수(20 ml), 포화식염수(20 ml)의 순으로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조후 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-시클로헥실에틸)아미노]프로피온산아미드 0.34 g(58%)가 무색 결정으로서 얻어졌다.
이어서, 3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-시클로헥실에틸)아미노]프로피온산아미드(0.37 g, 1.2 mmol)에 4N 염화수소 1,4-디옥산 용액(3.1 ml)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반했다. 감압 농축후, 생긴 고체에 디이소프로필에테르를 가하여 여과 수취하면 표적 화합물 0.30 g(정량적)이 무색 결정으로서 얻어졌다.
IR(KBr): 3386, 3196, 2921, 2852, 2808, 1705, 1656, 1452 cm-1
mp: 165.0℃
중간체 제조예 7
· 디-5-헥세닐아민(중간체 7-1)
3-아미노프로피오니트릴(0.98 g, 14 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(28 ml)를 가하여, 실온에서 교반했다. 6-브로모-1-헥센(5.0 g, 31 mmol), 요오드화나트륨(11 g, 73 mmol), 탄산칼륨(5.8 g, 42 mmol)을 가하여, 하룻밤 교반했다. 디에틸에테르(100 ml)로 희석하여, 물(100 ml, 2회), 포화식염수(50 ml)의 순으로 세정했다. 황산나트륨으로 건조후, 유기층을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하면 3-(디-5-헥세닐)아미노프로피오니트릴 2.2 g(66%)이 무색 유상물로서 얻어졌다.
이어서, 3-(디-5-헥세닐)아미노프로피오니트릴(2.0 g, 8.6 mmol)에 에탄올(8.6 ml)과 수산화칼륨(0.85 g, 13 mmol)을 가하여 7.5시간 가열 환류했다. 방냉후 물(150 ml), 클로로포름(150 ml)을 가하여 분배하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축후 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하면 표적 화합물 0.32 g(21%)이 담황색 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 3076, 2976, 2928, 2856, 1679, 1640 cm-1
중간체 제조예 7과 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
· 디-7-옥테닐아민(중간체 7-2)
IR(neat): 3075, 2976, 2926, 2854, 1640 cm-1
중간체 제조예 8
· N-[2-(1-아다만틸옥시)에틸]프로필아민 염산염(중간체 8-1)
2-(프로필아미노)에탄올(2.4 g, 23 mmol), 1-브로모아다만탄(0.50 g, 2.3 mmol), 트리에틸아민(0.32 ml, 2.3 mmol)을 섞어, 외온 100℃에서 2시간, 130℃에서 5시간, 150℃에서 3시간 교반했다. 방냉후 초산에틸(50 ml)을 가하여, 물(50 ml) 2회, 포화식염수(30 ml)의 순으로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조후 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리후, 4N 염화수소초산에틸 용액(2 ml)을 가하여 감압 농축하고, 생긴 결정을 초산에틸로 여과 수취하면 표적 화합물 0.16 g(25%)이 무색 결정으로서 얻어졌다.
IR(KBr): 3544, 2907, 2502, 1584 cm-1
mp: 232.0-232.7℃
중간체 제조예 9
· 2-프로필아미노초산 N-(1-아다만틸)아미드(중간체 9-1)
브로모초산(5.00 g, 36.0 mmol)에 에탄올(36 ml)을 가하여, 빙냉하 교반했다. 프로필아민(14.8 ml, 180 mmol)을 1분간 가한 후, 외온 80℃에서 2.5시간 교반했다. 4N 수산화나트륨 수용액(27 ml)을 가하여 감압 농축후, 물(27 ml)과 테트라히드로푸란(30 ml)을 가하여 실온에서 교반했다. 탄산디-t-부틸에스테르(9.43 g, 43.2 mmol)의 테트라히드로푸란(6 ml) 용액을 가하여, 15분후 시트르산 수화물을 가하여 약산성으로 했다. 초산에틸(150 ml)로 추출후, 물(100 ml), 포화식염수(50 ml)의 순으로 세정했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조후 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하면 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-프로필아미노]초산 5.06 g(65%)이 무색 고체로서 얻어졌다.
이어서, 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-프로필아미노]초산(4.52 g, 20.8 mmol), 1-아다만탄아민(3.46 g, 22.9 mmol)에 염화메틸렌(208 ml)을 가하여, 실온에서 교반했다. N,N-디이소프로필에틸아민(7.25 ml, 41.6 mmol) 이어서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄6불화인산염(8.71 g, 22.9 mmol)을 가하여, 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 감압 농축후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하면 2-[N'-(t-부톡시카르보닐)-N'-프로필아미노]초산 N-(1-아다만틸)아미드 7.88 g(정량적)이 무색 유상물로서 얻어졌다. 얻어진 유상물은 실온에서 고화했다.
이어서, 2-[N'-(t-부톡시카르보닐)-N'-프로필아미노]초산 N-(1-아다만틸)아미드(7.68 g, 21.9 mmol)에 4N 염화수소초산에틸 용액(55 ml, 0.22 mo1)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 생긴 결정에 초산에틸을 여과 수취한 후 초산에틸로 세정하면 표적 화합물 5.97 g(95%)이 무색 결정으로서 얻어졌다.
IR(KBr): 3272, 2906, 2848, 2589, 1676, 1562 cm-1
mp: 278.0-279.2℃
중간체 제조예 10
· N-(t-부톡시카르보닐)-2-(4-피리딜옥시)에틸아민(중간체 10-1)
빙냉하, 중간체 2-4(200 g, 1.45 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ml) 용액에 디-t-부틸디카르보네이트(380 mg, 1.74 mmol)와 트리에틸아민(240 μI, 1.74 mmol)을 가하여, 실온으로 하여 25분 교반했다. 반응액을 감압하 용매 증발 제거한 후, 초산에틸(50 ml)과 포화탄산수소나트륨 수용액(50 ml)으로 분배했다. 수층을 클로로포름(50 ml)으로 더 추출하고, 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매 증발 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 표적 화합물 70 mg(20.2%)를 얻을 수 있었다.
IR(neat): 3230, 2976, 1706, 1596 cm-1
중간체 제조예 11
· (RS)-2-메틸-3-(4-피리딜)프로필아민(중간체 11-1)
질소 분위기하, 수소화나트륨(5.36 g, 134 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(143 ml)를 가하여, 빙냉하 교반했다. 메틸말론산디에틸에스테르(11.7 g, 67.1 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(40 ml) 용액을 5분간 적하하고, 10분후 4-염화피코릴염산염(10.0 g, 61.0 mmol)을 조금씩 5분간에 걸쳐 가하여 실온으로 했다. 1시간 후 포화중조수(500 ml)를 가하여, 디에틸에테르(400 ml)로 추출했다. 유기층을 물(100 ml) 포화식염수(50 ml)로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하면, 2-메틸-2-(4-피리딜메틸)말론산디에틸에스테르 17.2 g(정량적, 수소화나트륨오일을 포함한다)가 갈색 유상물로서 얻어졌다.
이어서, 2-메틸-2-(4-피리딜메틸)말론산디에틸에스테르(17.2 g, 64.6 mmol)에 6N 염산(96.8 ml, 581 mmol)을 가하여 하룻밤 가열 환류했다. 방냉후 헥산(100 ml)으로 세정함으로써 2-메틸-2-(4-피리딜메틸)말론산디에틸에스테르에 포함되어 있었던 수소화나트륨오일을 제거하여 감압 농축했다. 생긴 결정을 초산에틸로 여과 수취하면 2-메틸-3-(4-피리딜)프로피온산 10.7 g(82%)이 엷은 핑크색 결정으로서 얻어졌다.
이어서, 2-메틸-3-(4-피리딜)프로피온산(1.69 g, 10.2 mmol)에 클로로포름(8 ml), 염화티오닐(2.2 ml, 30.6 mmol), N,N-디메틸포름아미드(1방울)를 가하여, 교반하면서 1시간 가열 환류했다. 감압 농축한 후 클로로포름(8 ml)을 가하여, 빙냉하 교반하고 있는 28% 암모니아 수용액에 천천히 가했다. 10분후 실온으로 하고, 하룻밤 교반했다. 감압 농축후 초산에틸(100 ml)을 가하여, 생긴 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여, 생긴 결정을 디에틸에테르로 여과 수취하면 2-메틸-3-(4-피리딜)프로피온산아미드 0.72 g(43%)가 담황색 결정으로서 얻어졌다.
이어서, 질소 분위기하 수소화리튬알루미늄(0,45 g, 12 mmol)에 무수디에틸에테르(20 ml)를 가하여 빙냉하 교반했다. 2-메틸-3-(4-피리딜)프로피온산아미드(0.68 g, 4.1 mmol)의 무수염화메틸렌(2.0 ml) 용액을 5분간 적하하고, 실온으로 하여 하룻밤 교반했다. 다시 빙냉하로 하여, 초산에틸(5 ml)을 천천히 가하고, 계속해서 1N 수산화나트륨 수용액을 처음엔 천천히 가하여, 전량 100 ml 가했다. 클로로포름(100 ml)으로 추출후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축하면 표적 화합물 0.56 g(90%)가 담황색 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 3293, 2957, 2925, 1602 cm-1
중간체 제조예 11과 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다. 또한, 광학 활성인 산을 이용하여 광학 분할함으로써 광학 활성체를 얻을 수 있었다.
· 2-(4-피리딜메틸)부틸아민(중간체 11-2)
IR(neat): 3296, 3025, 2960, 2874, 1602 cm-1
· 2-벤질-3-(4-피리딜)프로필아민(중간체 11-3)
IR(neat): 3296, 3062, 3025, 1602 cm-1
· 2,2-비스(4-피리딜메틸)에틸아민(중간체 11-4)
IR(neat): 3290, 3026, 2924, 1602, 1557 cm-1
· (-)-2-메틸-3-(4-피리딜)프로필아민(중간체 11-5)
IR(neat): 3362, 3301, 2958, 1603 cm-1
[α]20 D: -10.6°(MeOH, C1.0)
· (+)-2-메틸-3-(4-피리딜)프로필아민(중간체 11-6)
IR(neat): 3362, 3294, 2958, 1603 cm-1
[α]20 D: +9.9°(MeOH, C1.0)
중간체 제조예 12
· 3-(4-퀴놀릴)프로필아민(중간체 12-1)
실온 질소 분위기하, 중간체 제조예 2에서 얻어진 3-(4-퀴놀릴)-2-프로페닐아민(중간체 2-4)(188 mg, 1.02 mmol)의 메탄올(3 ml) 용액에 촉매량의 10% 탄소상 팔라듐을 가하여, 수소 분위기하 하룻밤 교반했다. 반응액을 세라이트 여과한 후, 감압하 용매 증발 제거하여 얻어진 잔류물을 초산에틸(30 ml)과 포화염화암모늄 수 용액(30 ml)으로 분배했다. 수층에 4N 수산화나트륨 수용액(30 ml)을 가하여, 클로로포름 (100 ml)으로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매 증발 제거함으로써 표적 화합물 145 mg(76.3%)를 얻을 수 있었다.
IR(neat): 3350, 2938, 1591, 1510 cm-1
중간체 제조예 13
· 3-(4-피리딜)부틸아민(중간체 13-1)
4-아세틸피리딘(2.00 g, 16.5 mmol), 브롬화(벤질옥시카르보닐)트리페닐포스포늄(8.94 g, 18.2 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(33 ml)를 가하여, 빙냉하 교반했다. 탄산칼륨(9.12 g, 66.0 mmol)을 가하여 외온 70℃로 하여, 하룻밤 교반했다. 디에틸에테르(100 ml)로 희석후, 물(100 ml, 2회), 포화식염수(50 ml)의 순으로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조후 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하면 3-(4-피리딜)-2-부텐산벤질에스테르 1.77 g(42%: E체와 Z체의 혼합물)가 담황색 유상물로서 얻어졌다.
이어서 3-(4-피리딜)-2-부텐산벤질에스테르(1.75 g, 6.20 mmol)에 메탄올(31 ml), 초산(0.71 ml, 12.4 mmol)을 가하여, 실온에서 10분간 질소 가스를 통기했다. 촉매량의 10%-탄소상 팔라듐을 가하여, 수소 분위기하 실온에서 하룻밤 교반했다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축했다. 생긴 결정을 아세톤으로 여과 수취하면 3-(4-피리딜)부티르산 0.61 g(60%)가 담황색 결정으로서 얻어졌다.
이어서, 3-(4-피리딜)부티르산(0.60 g, 3.6 mmol)에 클로로포름(5 ml), 염화티오닐(0.80 ml, 11 mmol), N,N-디메틸포름아미드(1방울)를 가하여, 교반하면서 1 시간 가열 환류했다. 감압 농축후 클로로포름(5 ml)을 가하여, 빙냉하 교반하고 있는 포화암모니아/테트라히드로푸란(5 ml) 용액에 천천히 가했다. 2.5시간 후 불용물을 여과 제거하여, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하면 3-(4-피리딜)부티르산아미드와 그 산화올레핀체의 혼합물 0.34 g가 담황색 결정으로서 얻어졌다.
이어서, 질소 분위기하, 수소화리튬알루미늄(0.16 g, 4.2 mmol)에 무수에테르(8 ml)을 가하여, 빙냉하 교반했다. 3-(4-피리딜)부티르산아미드(0.22 g, 1.4 mmol)의 무수염화메틸렌(8 ml) 용액을 2분간 적하후 실온으로 하여, 하룻밤 교반했다. 초산에틸(1 ml), 1N 수산화나트륨 수용액(20 ml)을 가한 후 클로로포름(50 ml)으로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하면 표적 화합물 0.15 g(75%)이 담황색 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 3350, 2963, 2873, 1601 cm-1
중간체 제조예 14
· N-(4-피리딜)에틸렌디아민(중간체 14-1)
질소 분위기하, 4-브로모피리딘염산염(3.00 g, 15.5 mmol)에 에틸렌디아민(10.4 ml, 155 mmol)을 가하여 1.5시간 가열 환류했다. 실온으로 하고, 탄산칼륨(8.57 g, 62.0 mmol)을 가하여 10분간 교반후 고체를 여과 분별하여, 고체를 톨루엔, 2-프로판올로 세정했다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제후, 생긴 고체를 디이소프로필에테르 로 여과 수취하면 표적 화합물 1.63 g(77%)이 담황색 고체로서 얻어졌다.
IR(KBr): 3320, 3240, 3028, 2930, 1615 cm-1
mp: 114.0-116.5℃
중간체 제조예 15
· 4-(3-아미노부틸)피리딘(중간체 15-1)
질소 분위기하, 수소화나트륨(2·81 g, 70.3 mmol)에 무수N,N-디메틸포름아미드(41 ml)를 가하여, 빙냉하 교반했다. 아세트초산 t-부틸에스테르(6.33 g, 40.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ml) 용액을 10분간 적하하고, 더욱 10분후 질소 기류하로 하여 4-(클로로메틸)피리딘염산염(5.00 g, 30.5 mmol)을 조금씩 3분간 가하여 실온으로 했다. 2시간 후 포화중조수(150 ml)을 가하여, 초산에틸(100 ml)로 추출했다. 유기층을 물(100 ml), 포화식염수(50 ml)로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하면 2-아세틸-3-(4-피리딜)프로피온산에틸에스테르 1.34 g(18%)가 담황색 유상물로서 얻어졌다.
이어서, 2-아세틸-3-(4-피리딜)프로피온산에틸에스테르(1.20 g, 4,81 mmol)에 6N 염산(8 ml)을 가하고, 1.5시간 가열 환류했다. 감압 농축한 후 2-프로판올(10 ml)을 가하여, 재차 감압 농축했다. 생긴 고체에 초산에틸을 가하여 여과 수취하면 4-(4-피리딜)-2-부타논 0.79 g(89%)가 담황색 고체로서 얻어졌다.
이어서, 4-(4-피리딜)-2-부타논(736 mg, 3.96 mmol)에 물(12, ml), 테트라히드로푸란(1.2 ml)을 가하여, 실온에서 교반했다. 탄산나트륨(483 mg, 4.56 mmol)과 히드록실아민 염산염(358 mg, 5.15 mmol)을 가하여, 1.5시간 교반후 초산에틸(50 ml)을 가하여 희석했다. 탄산수소나트륨을 가하여 분액후 포화식염수(10 ml)로 세정했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후 감압 농축했다. 생긴 결정에 시클로헥산을 가하여 여과 수취하면 4-(4-피리딜)-2-부타논옥심 584 mg(90%)가 담황색 결정으로서 얻어졌다.
이어서, 질소 분위기하, 수소화리튬알루미늄(257 mg, 6.77 mmol)에 무수에테르(19 ml)를 가하여, 빙냉하 교반했다. 4-(4-피리딜)-2-부타논옥심(556 mg, 3.38 mmol)의 에테르(15 ml) 용액을 7분간 적하후 실온으로 하여 하룻밤 교반했다. 2일간 가열 환류후 빙냉하 더 교반했다. 초산에틸을 천천히 가한 후 1N 수산화나트륨 수용액(처음에는 천천히, 전20 ml)을 가했다. 클로로포름(80 ml)을 가하여 불용물을 세라이트로 여과 제거하고, 분액후 클로로포름을 감압 농축했다. 잔류물과 수층을 합쳐, 테트라히드로푸란(20 ml)을 가하여, 실온에서 교반했다. 탄산디-t-부틸에스테르(1.48 g, 6.78 mmol)를 가하여 하룻밤 교반했다. 클로로포름(50 ml)을 가하여 추출후 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제했다. 잔류물에 4N 염화수소초산에틸 용액(3 ml)과 에탄올(1 ml)을 가하여 실온에서 교반했다. 3시간 후 감압 농축하여, 잔류물에 클로로포름(5 ml), 메탄올(5 ml), 트리에틸아민(1 ml)을 가하여 감압 농축후, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하면 표적 화합물 161 mg(32%)이 갈색 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 3354, 3280, 2958, 2925, 2866, 1602 cm-1
중간체 제조예 15와 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
·1,2-디메틸-3-(4-피리딜)프로필아민(중간체 15-2)
IR(neat): 3360, 3287, 2963, 2930, 2876, 1602 cm-1
· 1-에틸-3-(4-피리딜)프로필아민(중간체 15-3)
IR(neat): 3357, 2963, 2934, 2875, 1605 cm-1
중간체 제조예 16
· 2,2-디메틸-3-(4-피리딜)프로필아민(중간체 16-1)
질소 분위기하, 디이소프로필아민(10.0 ml, 71.5 mmol)의 테트라히드로푸란(150 ml) 용액을 -78℃로 냉각하고, 부틸리튬의 헥산 용액(1.6 N)을 10분간에 걸쳐 적하했다. 빙냉수로 20분간 냉각후, 재차 -78℃로 냉각하고, 이소부티로니트릴(3.03 ml, 33.3 mmol)을 5분간에 걸쳐 적하했다. 4-피리딘카르복시알데히드(3.18 ml, 33.3 mmol)를 5분간에 걸쳐 더 적하하고, 1시간 20분 교반했다. 물(100 ml)을 가하여, 반응 혼합물을 3일간 연속 추출 장치로, 초산에틸(200 ml)로 추출했다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 감압하 농축하여, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 여과 수취함으로써 3-히드록시-2,2-디메틸-3-(4-피리딜)프로피오니트릴 4.20 g(71,6%)이 무색 고체로서 얻어졌다.
실온하, 3-히드록시-2,2-디메틸-3-(4-피리딜)프로피오니트릴(1.00 g, 5.67 mmol)의 디클로로메탄(20 ml) 용액에 트리에틸아민(1.57 ml, 11.3 mmol)을 가했다. 염화p-톨루엔술포닐(1.30 g, 6.80 mmol)을 더 가하여, 50℃에서 3일간 과열 교반했 다. 방냉후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 2,2-디메틸-3-(4-피리딜)-3-(p-톨릴술포닐옥시)프로피오니트릴 699 mg(37.4%)이 담황색 고체로서 얻어졌다.
질소 분위기하, 수소화리튬알루미늄(345 mg, 9.10 mmol)을 가하여, 빙수냉하, 무수디에틸에테르(10 ml)를 적하했다. 계속해서 2,2-디메틸-3-(4-피리딜)-3-(p-톨릴술포닐옥시)프로피오니트릴(600 mg, 1.82 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ml) 용액을 적하했다. 실온하, 하룻밤 교반하고, 빙수냉하, 반응 혼합물을 심하게 교반하면서 물(324 μl), 15% 수산화나트륨 수용액(324 μl), 물(972 μl)을 순차 가했다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 표적 화합물(83.0 mg, 0.505 mmol, 28%)이 담황색 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 3290, 3074, 2960, 1652, 1602, 1417 cm-1
중간체 제조예 17
· (RS)-2-메틸-3-(4-피리딜)프로판올(중간체 17-1)
중간체 제조예 11의 합성 과정에서 얻어진 2-메틸-3-(4-피리딜)프로피온산(136 g, 0.676 mol)을 테트라히드로푸란(1500 m 1)에 용해하고, 빙수냉하, 수소화붕소나트륨(56.2 g, 1.49 mol)을 가했다. 30분후, 요오드(85.8 g, 0.338 mol), 테트라히드로푸란(500 ml)의 혼합액을 빙수냉각하 적하하여, 실온으로 했다. 2시간 후 빙수냉하로 하여, 포화탄산수소나트륨 수용액(100 ml)을 적하했다. 포화염화나트륨 수용액(900 ml), 물(400 ml)을 가하여, 클로로포름(1L×2)으로 추출했다. 유기층을 0.01% 티오황산나트륨 수용액(1L), 포화염화나트륨 수용액(500 ml)의 순으로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하면 표적 화합물 127.1 g(정량적)이 황색 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 3292, 2928, 1606, 1558, 1419 cm-1
중간체 제조예 18
· 3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-3-(4-피리딜)프로필아민(중간체 18-1)
-80℃하, 부틸리튬헥산 용액(10,5 ml, 16.8 mmol)의 무수테트라히드로푸란(20 ml) 용액에 디이소프로필아민(1.98 g, 19.6 mmol)을 5분에 걸쳐 적하하고, 0℃로 승온하여 30분간 교반했다. 재차 -80℃로 냉각후, 아세토니트릴(573 mg, 14.0 mmol)을 7분에 걸쳐 적하하고, 또한 20분후, 4-피리딘카르복시알데히드(758 mg, 7.08 mmol)를 10분에 걸쳐 적하했다. 50분후, 포화염화암모늄 수용액(20 ml)을 가하여 실온으로 되돌렸다. 반응액을 4일간 연속 추출(초산에틸, 물)했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압 증발 제거하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 3-히드록시-3-(4-피리딜)프로피오니트릴(666 mg, 무색결정, 63.5%)을 얻을 수 있었다.
이어서, 얻어진 3-히드록시-3-(4-피리딜)프로피오니트릴(1.00 g, 6.75 mmol)에 이미다졸(4.60 g, 67.5 mmol), N,N-디메틸포름아미드(30 ml)를 가하고, 실온에서 교반했다. t-부틸디페닐클로로실란(2.23 g, 8.10 mmol)을 가하여 하룻밤 교반한 후, 외온 50℃에서 더욱 3시간 교반했다. 초산에틸(50 ml)에테르(50 ml)를 가하여, 물(20 ml) 3회, 포화식염수(30 mL)의 순으로 세정후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하 면 3-(t-부틸디페닐실록시)-3-(4-피리딜)프로피오니트릴 2.58 g(98.9%)이 무색 유상물로서 얻어졌다.
질소 분위기하, 수소화리튬알루미늄(299 mg, 7.87 mmol)을 무수디에틸에테르(10 ml)에 현탁시켜, 빙냉하 교반하면서 얻어진 3-(t-부틸디페닐실록시)-3-(4-피리딜)프로피오니트릴(1.00 g, 2.59 mmol)의 무수디에틸에테르(15 ml) 용액을 8분에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌려 75분간 교반했다. 빙냉으로 하여 초산에틸(15 ml)을 가하고 나서, 물(0.28 ml), 15% 수산화나트륨 수용액(0.28 ml), 물(0.85 ml)을 순서대로 가하고, 실온으로 되돌려 10분간 교반했다. 반응액에 무수황산마그네슘을 가하여 건조후, 용매를 감압 증발 제거하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 표적 화합물(180.0 mg, 황색 유상물, 17.8%)을 얻을 수 있었다.
IR(neat): 3286, 3071, 2932, 2858, 1601, 1428 cm-1
중간체 제조예 18과 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
· 3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-피리딜)프로필아민(중간체 18-2)
중간체 제조예 19
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]-2-부티닐아민(중간체 19-1)
2-부틴-1-올(3.0 ml, 40 mmol)에 디메틸설폭시드(60 ml)와 트리에틸아민(8.4 ml, 60 mmol)을 가하여, 빙냉하 교반했다. 삼산화유황피리딘착체(4.2 g, 26 mmol)를 가하고 15분 후, 삼산화유황피리딘착체(5.1 g, 32 mmol)를 더 가하여 1.5시간 교반했다. 반응 용액에 물(40 ml)을 가하고, 염화메틸렌(40 ml)으로 2회 추출하고, 1N 염산(30 ml) 2회, 물(40 ml) 2회의 순으로 세정후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증발 제거하면 2-부티날 1.0 g(37%)가 갈색 유상물로서 얻어졌다.
이어서, 2-(1-아다만틸)에틸아민 염산염(2.0 g, 9.3 mmol)을 클로로포름(30 ml)과 1N 수산화나트륨 수용액(40 ml)으로 분배하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 얻어진 2-(1-아다만틸)에틸아민에 메탄올(15 ml), 트리에틸아민(2.6 ml, 19 mmol)을 가하여, 실온에서 교반했다. 다음에 전반응에서 얻어진 2-부티날(0.80 g, 12 mmol)의 메탄올(10 ml) 용액을 가하고, 3시간 후 빙수냉하 수소화붕소나트륨(1.9 g, 50 mmol)을 가했다. 1시간 후 물(40 ml)를 가하고, 클로로포름(60 ml)으로 추출후 포화식염수(40 ml)로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하면 표적 화합물 0.48 g(22%)이 갈색 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 3302, 2902, 2846, 2279, 2244 cm-1
[B] 본 화합물의 제조예
본 화합물 제조예 1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-1)
중간체 2-1의 4-(3-아미노프로필)피리딘(285 mg, 2.09 mmol)의 테트라히드로푸란(10 ml) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(427 mg, 2,63 mmol)을 가하여, 실온에서 20분간 교반했다. 중간체 1-1의 2-(1-아다만틸)-N-펜틸에틸아민 염산염(571 mg, 2.00 mmol)을 가하여, 1시간 가열 환류했다. 초산에틸(50 ml)로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액(50 ml), 포화염화나트륨 수용액(50 ml)으로 세정후, 황산마그네슘을 가하여 건조했다. 용매를 감압 증발 제거하여, 석출한 고체를 디이소프로필에테르로 세정후 여과 수취하면 표적 화합물 606 mg(73%)를 얻을 수 있었다.
IR(KBr): 2900, 2845, 1618, 1534 cm-1
mp: 124.0-124.7℃
본 화합물 제조예 1과 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)-2-프로페닐]우레아(화합물 1-2)
IR(neat): 3339, 2902, 2846, 1626, 1530 cm-1
· N-[3-(4-피리딜)프로필]-1-피페리딘카르복시아미드(화합물 1-3)
IR(neat): 3339, 2934, 2854, 1621, 1538 cm-1
· N-[3-(4-피리딜)프로필]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복사미드(화합물 1-4)
IR(neat): 3337, 2922, 2858, 1624, 1537, 1414 cm-1
· N-[3-(4-피리딜)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복사미드(화합물 1-5)
IR(KBr): 3342, 2925, 1614, 1543, 1489 cm-1
mp: 76.0-79.0℃
· N-[3-(4-피리딜)프로필]-4-모르폴린카르복사미드(화합물 1-6)
IR(KBr): 3347, 2968, 1626, 1546, 1115 cm-1
mp: 94.0-98.0℃
· N-[3-(4-피리딜)프로필]-1-호모피페리딘카르복사미드(화합물 1-7)
IR(neat): 3343, 2927, 1625, 1537 cm-1
· 1,1-디알릴-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-8)
IR(neat): 3350, 2928, 1628, 1603, 1535 cm-1
· N-[3-(4-피리딜)프로필]-2-데카히드로이소퀴놀린카르복사미드(화합물 1-9)
IR(neat): 3343, 2855, 2622, 1621, 1539 cm-1
· 1,1-디부틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-10)
IR(neat): 3347, 2957, 2872, 1626, 1537 cm-1
· 1,1-디헥실-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-11)
IR(neat): 3348, 2928, 2857, 1626, 1532 cm-1
· 1,1-디이소펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-12)
IR(neat): 3344, 2955, 2869, 1626, 1533 cm-1
· 1,1-디데실-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-13)
IR(neat): 3346, 2925, 2854, 1626, 1537 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-14)
IR(neat): 3360, 2902, 2846, 1772, 1699, 1634, 1532 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-15)
IR(KBr): 3322, 2900, 2845, 1621, 1526 cm-1
mp: 104.0-106.5℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-16)
IR(KBr): 3331, 2901, 2846, 1622, 1602, 1534 cm-1
mp: 99.0-103.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(2-프로피닐)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-17)
IR(KBr): 3322, 3204, 2899, 2845, 2112, 1626, 1605, 1543, 1444 cm-1
mp: 152.0-154.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(2-메톡시에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-18)
IR(KBr): 3321, 2900, 2846, 1625, 1602, 1534, 1451 cm-1
mp: 101.5-104.5℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-시클로프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-19)
IR(KBr): 3365, 2900, 1633 cm-1
mp: 108.0-115.5℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-시아노메틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-20)
IR(neat): 3350, 2903, 2247, 1644 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-시클로펜틸메틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-21)
IR(KBr): 3328, 2906, 2845, 1615, 1450 cm-1
mp: 155.0-158.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-시클로프로필메틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-22)
IR(KBr): 3328, 2900, 2845, 1618, 1534 cm-1
mp: 123.0-125.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-알릴-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-23)
IR(KBr): 3329, 2900, 1625, 1538 cm-1
mp: 99.0-102.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아(화합물 1-24)
IR(KBr): 3310, 2900, 2847, 1622, 1543 cm-1
mp: 107.5-109.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(2-부테닐)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-25)
IR(KBr): 3328, 2900, 1619 cm-1
mp: 89.5-93.5℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-26)
IR(neat): 3350, 2903, 2846, 1694, 1633, 1537 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(2-티에닐)메틸우레아(화합물 1-27)
IR(KBr): 3328, 2900, 2845, 1626, 1544 cm-1
mp: 142.5-144.5℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-벤질옥시-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-28)
IR(neat): 3444, 3350, 2902, 2846, 1666, 1517 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-헥실-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-29)
IR(KBr): 3354, 2901, 2845, 1619, 1538 cm-1
mp: 119.5-121.5℃
· 1-(1-아다만틸)메틸-1-프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-30)
IR(neat): 3350, 2902, 1626 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(3-메틸-2-부테닐)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-31)
IR(KBr): 3358, 2900, 2845, 1622, 1526 cm-1
mp: 93.0-96.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-데실-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-32)
IR(KBr): 3340, 2924, 2846, 1626, 1602, 1534 cm-1
mp: 75,0-76.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(2-메틸-2-프로페닐)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-33)
IR(KBr): 3336, 2905, 2846, 1624, 1544 cm-1
mp: 108.0-109.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-신나밀-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-34)
IR(KBr): 3374, 2899, 2844, 1619, 1534 cm-1
mp: 130.0-134.5℃
· 1-[3-(1-아다만틸)프로필]-1-프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-35)
IR(neat): 3349, 2901, 1626, 1536 cm-1
· 1-(1-아다만틸)메틸-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-36)
IR(neat): 3349, 2903, 1625, 1531 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(2-메틸티아졸-4-일)메틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-37)
IR(neat): 3337, 2901, 1632, 1536 cm-1
· 1,1-디펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-38)
IR(neat): 3347, 2929, 2859, 1626, 1537 cm-1
· 1-펜틸-1-(2-피페리디노에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-39)
IR(neat): 3350, 2933, 2856, 1640, 1533 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-메틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-40)
IR(KBr): 3334, 2901, 2846, 1626, 1604, 1534 cm-1
mp: 99.0-109.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-에틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-41)
IR(KBr): 3324, 2901, 2845, 1622, 1540 cm-1
mp: 106.0-115.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-푸르푸릴-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-42)
IR(KBr): 3331, 2900, 2846, 1618, 1538 cm-1
mp: 128.0-130.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-벤질-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-43)
IR(KBr): 3335, 2901, 2847, 1619, 1538 cm-1
mp: 130.5-135.0℃
· 1-(2-시클로헥실에틸)-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-44)
IR(neat): 3345, 2923, 1625, 1603, 1531 cm-1
· 1-펜틸-1-페네틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-45)
IR(neat): 3345, 3063, 2929, 1625, 1533 cm-1
· 1-부틸-1-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리딜)메틸우레아(화합물 1-46)
IR(neat): 3342, 2922, 2851, 1629, 1602, 1563, 1530, 1448 cm-1
· 1-(2-시클로헥실에틸)-1,3-비스[(4-피리딜)메틸]우레아(화합물 1-47)
IR(neat): 3337, 3029, 2922, 2850, 1633, 1602, 1534, 1445 cm-1
· 1-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리딜)메틸-1-(2-티에닐)메틸우레아(화합물 1-48)
IR(neat): 3342, 2921, 2850, 1631, 1602, 1562, 1536, 1415, 1267, 1227 cm-1
· 1-[2-(t-부톡시카르보닐)에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리딜)메틸우레아(화합물 1-49)
IR(neat): 3347, 2977, 2923, 2851, 1727, 1633, 1602, 1563, 1531, 1449 cm-1
· 1-(2-시클로헥실에틸)-1-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-3-(4-피리딜)메틸우레아(화합물 1-50)
IR(neat): 3348, 2923, 2850, 1737, 1633, 1603, 1563, 1532, 1437 cm-1
· 1-(2-카르바모일에틸)-1-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리딜)메틸우레아(화합물 1-51)
IR(neat): 3324, 2922, 2850, 1673, 1632, 1606, 1563, 1530, 1448 cm-1
· 1-(2-시클로헥실에틸)-1-펜틸-3-(4-피리딜)메틸우레아(화합물 1-52)
IR(KBr): 3313, 2925, 1627, 1602, 1527, 1410 cm-1
mp: 64.7-65.8℃
· 1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(4-피리딜)메틸우레아(화합물 1-53)
IR(KBr): 3346, 2922, 2850, 2778, 1635, 1562, 1533, 1448 cm-1
· 1-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-1-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리딜)메틸우레아(화합물 1-54)
IR(neat): 3338, 2976, 2924, 2851, 1694, 1633, 1602, 1563, 1531, 1484, 1450 cm-1
· 1-펜틸-1-[2-(2-피리딜)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-55)
IR(neat): 3350, 2929, 2859, 1633, 1602, 1537 cm-1
· 1,1-비스[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-56)
IR(neat): 3358, 2901, 2845, 1625, 1530 cm-1
mp: 80℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-부틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-57)
IR(KBr): 3315, 2901, 1618, 1534 cm-1
mp: 109.5-118.0℃
· 1,1-비스(2-히드록시프로필)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 염산염(화합물 1-58)
IR(neat): 3350, 1688, 1638, 1538 cm-1
· 1-[비스(t-부톡시카르보닐아미노메틸)]메틸-1-이소펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-59)
IR(neat): 3326, 2960, 1698, 1631, 1525 cm-1
· 1-시클로헥실(페닐)메틸-1-(3-페닐프로필)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-60)
IR(KBr): 3352, 2931, 1619, 1522 cm-1
mp: 107.0-112.0℃
· 1,1-디시클로헥실-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-61)
IR(KBr): 3304, 2930, 2848, 1638, 1602, 1533 cm-1
mp: 143.0-145.5℃
· 1-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-1-페네틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-62)
IR(neat): 3350, 1694, 1633, 1532, 1166 cm-1
· 1-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-63)
IR(neat): 3350, 1694, 1632, 1537, 1167 cm-1
· 1-[2-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)에틸]-1-페네틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-64)
IR(neat): 3350, 1698, 1632, 1531 cm-1
· 1-[3-(1-아다만틸)프로필]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-65)
IR(KBr): 3333, 2901, 2844, 1623, 1602, 1543 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-펜틸-1-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-66)
IR(KBr): 3370, 3322, 2903, 2846, 1618, 1534 cm-1
mp: 47.0-50.0℃
· 3-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-(t-부톡시카르보닐)에틸]-1-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-67)
IR(neat): 3348, 2902, 2846, 1726, 1627, 1538, 1367, 1152 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-이소프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-68)
IR(KBr): 3330, 2903, 2845, 1614, 1533 cm-1
mp: 132.0-134.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-(t-부톡시카르보닐)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-69)
IR(KBr): 3356, 2903, 1720, 1622, 1538, 1156 cm-1
mp: 124.5-127.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-시클로펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-70)
IR(KBr): 3297, 2906, 2844, 1618, 1544 cm-1
mp: 135.5-137.5℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-71)
IR(neat): 3231, 2903, 1732, 1650 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-(2-피리딜)메틸우레아(화합물 1-72)
IR(KBr): 3333, 2900, 2844, 1625, 1535 cm-1
mp: 87.5-92.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-(3-피리딜)메틸우레아(화합물 1-73)
IR(KBr): 3328, 2901, 2846, 1622, 1530 cm-1
mp: 88.5-101.5℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-(4-피리딜)메틸우레아(화합물 1-74)
IR(KBr): 3331, 2900, 2845, 1626, 1538 cm-1
mp: 96.5-108.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[2-(2-피리딜)에틸]우레아(화합물 1-75)
IR(KBr): 3346, 2904, 2845, 1622, 1539 cm-1
mp: 80.0-100.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[2-(3-피리딜)에틸]우레아(화합물 1-76)
IR(KBr): 3334, 2900, 2845, 1618, 1541 cm-1
mp: 112.5-114.5℃
· 1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-메톡시에틸)-3-(4-피리딜)메틸우레아(화합물 1-77)
IR(neat): 3350, 2922, 2850, 1633, 1603, 1534 cm-1
· 1-[2-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프 로필]우레아(화합물 1-78)
IR(neat): 3358, 2930, 1701, 1633, 1534 cm-1
· 1-에틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(3,4,5-트리메톡시페네틸)우레아(화합물 1-79)
IR(neat): 3350, 2936, 1626, 1590, 1530, 1239 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[2-(4-피리딜)에틸]우레아(화합물 1-80)
IR(KBr): 3346, 2901, 2844, 1622, 1538 cm-1
mp: 107-118℃
· 1-[2-(1H-5-이미다졸릴)에틸]-1-이소펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-81)
IR(neat): 3117, 2954, 1606, 1537 cm-1
· 1-시클로헥실-1-(3,4-디메톡시페네틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-82)
IR(neat): 3353, 2931, 1621, 1515, 1236, 1029 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(2-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-83)
IR(KBr): 3324, 2900, 2845, 1622, 1538 cm-1
mp: 84.4-85.7℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(3-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-84)
IR(KBr): 3355, 2902, 2845, 1615, 1526 cm-1
mp: 99.9-105.2℃
· 1-시클로프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(3,4,5-트리메톡시페네틸)우레아(화합물 1-85)
IR(neat): 3400, 2938, 1644, 1590, 1510, 1239, 1128 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-(4-디메틸아미노)페네틸-1-펜틸우레아(화합물 1-86)
IR(KBr): 3341, 2900, 2845, 1619, 1526 cm-1
mp: 115.8-118.1℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[4-(4-피리딜)부틸]우레아(화합물 1-87)
IR(KBr): 3354, 2900, 2844, 1618, 1538 cm-1
mp: 74.1-78.1℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-(t-부톡시카르보닐)-1-펜틸-3-[2-(4-피리딜)옥 시에틸]우레아(화합물 1-88)
IR(neat): 2903, 2847, 1704, 1590 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]프로필]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-89)
IR(neat): 3350, 2903, 2847, 1694, 1632, 1531 cm-1
· 1-시클로헥실(페닐)메틸-1-[3-(4-메톡시페녹시)프로필]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-90)
IR(neat): 3369, 2930, 1626, 1510, 1231 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-퀴놀릴)프로필]우레아(화합물 1-91)
IR(KBr): 3354, 2902, 2845, 1622, 1534 cm-1
mp: 80.2-102.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(1-이미다졸릴카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-92)
IR(neat): 3366, 2902, 2846, 1695, 1635, 1604, 1531 cm-1
· 1-디페닐메틸-1-(3-페닐프로필)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-93)
IR(KBr): 3334, 3026, 2927, 1621, 1522 cm-1
mp: 123.0-124.8℃
· 1,1-디-(5-헥세닐)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-94)
IR(neat): 3350, 3074, 2930, 2859, 1621, 1538 cm-1
· 1,1-디-(7-옥테닐)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-95)
IR(neat): 3349, 3074, 2927, 2856, 1625, 1537 cm-1
· 4-[2-[3-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-펜틸]우레이도에틸]벤젠술폰산아미드(화합물 1-96)
IR(KBr): 3423, 2906, 2847, 1598, 1540, 1161 cm-1
mp: 85.0-120.7℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-(1-이미다졸릴)프로필-1-펜틸우레아(화합물 1-97)
IR(KBr): 3340, 2902, 2845, 1618, 1534 cm-1
mp: 97.0-100.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-(4-히드록시페네틸)-1-펜틸우레아(화합물 1-98)
IR(KBr): 3392, 2902, 2845, 1614, 1535, 1515 cm-1
mp: 96.3-99.4℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-(3-t-부틸-1-메틸우레이도)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-99)
IR(neat): 3310, 2903, 1632, 1537 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 1-100)
IR(KBr): 3347, 2957, 2902, 2846, 1621, 1604, 1539 cm-1
mp: 105.3-112.3℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-(1-메틸-3-프로필우레이도)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-101)
IR(neat): 3316, 2902, 1631, 1537 cm-1
· 1-펜틸-1-(3-페닐프로필)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-102)
IR(neat): 3348, 2929, 1625, 1537 cm-1
· 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-103)
IR(neat): 3291, 2902, 2846, 1632, 1556, 753 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)부틸]우레아(화합물 1-104)
IR(KBr): 3346, 2901, 2845, 1618, 1601, 1539 cm-1
mp: 93.0-98.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)우레아(화합물 1-105)
IR(KBr): 3317, 2901, 2846, 1618, 1538, 1255, 1123 cm-1
mp: 142.6-145.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(5,5,5-트리플루오로펜틸)우레아(화합물 1-106)
IR(KBr): 3333, 200, 2846, 1618, 1534, 1259, 1140 cm-1
mp: 116.9-118.9℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-107)
IR(neat): 3350, 2902, 2846, 1694, 1672, 1633, 1603, 1537 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[2-(4-피리딜메틸)부틸]우레아(화합물 1-108)
IR(KBr): 3347, 2900, 2845, 1622, 1538 cm-1
mp: 72.0-77.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-벤질-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 1-109)
IR(KBr): 3329, 2902, 2846, 1622, 1544 cm-1
mp: 111.0-116.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2,2-비스(4-피리딜메틸)에틸]-1-펜틸우레아(화합물 1-110)
IR(KBr): 3330, 2905, 2845, 1619, 1602, 1534 cm-1
mp: 124.0-136.0℃
· (Z)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)-2-프로페닐]우레아(화합물 1-111)
IR(neat): 3338, 2901, 2846, 1625, 1596, 1530 cm-1
· (E)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)-2-프로페닐]우레아(화합물 1-112)
IR(KBr): 3315, 2900, 2845, 1623, 1526 cm-1
mp: 90-118℃
· 1-이소펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아(화합물 1-113)
IR(neat): 3342, 2956, 1628, 1604, 1539 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(화합물 1-114)
IR(KBr): 3346, 2901, 2847, 1630, 1604, 1544, 1145, 1108 cm-1
mp: 106.2-107.3℃
· 3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸-1-페네틸우레아(화합물 1-115)
IR(KBr): 3352, 2927, 2858, 1622, 1530, 1496, 1453, 1416, 1276 cm-1
mp: 49.0-50.0℃
· 1,1-디부틸-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-116)
IR(neat): 3347, 2957, 2929, 1624, 1534 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아(화합물 1-117)
IR(KBr): 3354, 2901, 2847, 1626, 1540 cm-1
mp: 81.1-84.1℃
· 1-(2-시클로헥실에틸)-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 1-118)
IR(neat): 3346, 2923, 2852, 1625, 1533 cm-1
· 1-(3-시클로헥실프로필)-1-프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-119)
IR(neat): 3346, 2922, 1626, 1537 cm-1
· (-)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 1-120)
IR(KBr): 3337, 2900, 1616, 1526 cm-1
mp: 103.0-104.0℃
[α]20 D: -4.6°(MeOH, C1.0)
· (+)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 1-121)
IR(KBr): 3336, 2900, 1616, 1526 cm-1
mp: 102.9-103.5℃
[α]20 D: +4.2°(MeOH, C1.0)
· 1-[3-(1-아다만틸)프로필]-1-부틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-122)
IR(KBr): 3323, 2954, 2904, 2846, 1624, 1603, 1548 cm-1
mp: 79.8-80.4℃
· 1-[3-(1-아다만틸)프로필]-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(화합물 1-123)
IR(KBr): 3355, 2902, 2848, 1627, 1605, 1545, 1145, 1112 cm-1
mp: 88.9-90.0℃
· 1-[4-(1-아다만틸)부틸]-1-에틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-124)
IR(KBr): 3352, 2897, 2847, 1626, 1604, 1539 cm-1
mp: 92.7-93.7℃
· 1-[4-(1-아다만틸)부틸]-1-프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-125)
IR(KBr): 3343, 2900, 2847, 1625, 1604, 1544 cm-1
mp: 110.0-110.5℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[2-(4-피리딜아미노)에틸]우레아(화합물 1-126)
IR(KBr): 3301, 2904, 2848, 1628, 1602, 1527 cm-1
mp: 133.9-134.5℃
· (+)-1-[3-(1-아다만틸)프로필]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-프로필우레아(화합물 1-127)
IR(neat): 3350, 2902, 2846, 1625, 1534 cm-1
[α]20 D: +4.2°(MeOH, C0.51)
· 1-[3-(1-아다만틸)프로필]-1-프로필-3-(4-피리딜)메틸우레아(화합물 1-128)
IR(KBr): 3319, 2902, 1630, 1604, 1537 cm-1
mp: 96.0-98.0℃
· 1-[3-(1-아다만틸)프로필]-1-프로필-3-[2-(4-피리딜)에틸]우레아(화합물 1-129)
IR(neat): 3345, 2901, 1634, 1538 cm-1
· 1-[3-(1-아다만틸)프로필]-1-에틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-130)
IR(KBr): 3345, 2969, 2905, 2845, 1622, 1605, 1535 cm-1
mp: 97,5-98.2℃
· 1-[2-(1-아다만틸옥시)에틸]-1-프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-131)
IR(neat): 3344, 2911, 2853, 1642, 1603, 1534 cm-1
· 1-(1-아다만틸)아미노카르보닐메틸-1-프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레 아(화합물 1-132)
IR(KBr): 3335, 3261, 2910, 2853, 1662, 1622, 1543 cm-1
mp: 132.0-132.5℃
· 1-[3-(1-아다만틸)프로필]-1-프로필-3-[4-(4-피리딜)부틸]우레아(화합물 1-133)
IR(neat): 3350, 2901, 1623, 1532 cm-1
· 1-[3-(1-아다만틸)프로필]-1-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-134)
IR(neat): 3347, 2902, 2846, 1696, 1632, 1603, 1534, 1167 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2,2-디메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 1-135)
IR(KBr): 3338, 2905, 1620. 1600, 1541 cm-1
mp: 82.5-84.9℃
· 1-[3-(1-아다만틸)프로필]-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아(화합물 1-136)
IR(neat): 3349, 2902, 1628, 1538 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[1-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 1-137)
IR(KBr): 3338, 2902, 2847, 1615, 1533 cm-1
mp: 128.5-129.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 1-138)
IR(neat): 3355, 2904, 2849, 1628, 1600, 1532, 1099 cm-1
· (+)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-139)
IR(KBr): 3345, 2910, 2848, 1693, 1622, 1602, 1538, 1248 cm-1
mp: 122.7-123.7℃
[α]20 D: +2.8°(MeOH, C1.0)
· 1-[2-(1-아다만틸)아미노에틸]-1-프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-140)
IR(neat): 3275, 2908, 2849, 1636, 1536 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(2-부티닐)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 1-141)
IR(neat): 3351, 2903, 2847, 2290, 2221, 1630, 1605, 1538 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[1,2-디메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레 아(화합물 1-142)
IR(neat): 3354, 2904, 2847, 1623, 1604, 1525 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[1-에틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 1-143)
IR(neat): 3352, 2904, 2847, 1622, 1605, 1529 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(t-부틸디페닐실릴옥시)-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 1-144)
IR(neat): 3360, 3072, 3050, 2903, 2849, 1634, 1602, 1532, 1428 cm-1
본 화합물 제조예 2
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-프로필아미드(화합물 2-1)
중간체 1-6의 2-(1-아다만틸)-N-프로필에틸아민(0.37 g, 1.7 mmol), 중간체 5-1의 5-(4-피리딜)발레르산(0.30 g, 1,7 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(8.4 ml)를 가하여, 실온에서 교반했다. N-메틸모르폴린(0.27 ml, 2.5 mmol), 계속해서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(0.38 g, 2.0 mmol)을 가하여 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔류물에 초산에틸(20 ml)을 가하여, 포화중조수(20 ml) 포화식염수(5 ml)의 순으로 세정했다. 황산나트륨으로 건조후 초산에틸을 감압 증발 제거했다. 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하면 표적 화합물 0.21 g(33%)이 무색 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 2092, 2846, 1644, 1602 cm-1
본 화합물 제조예 2와 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-(1-아다만틸)메틸-N-프로필아미드(화합물 2-2)
IR(neat): 3067, 2903, 2847, 1644, 1602 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-(1-아다만틸)메틸-N-펜틸아미드(화합물 2-3)
IR(neat): 2903, 2847, 1644, 1601, 1454 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N,N-디부틸아미드(화합물 2-4)
IR(neat): 2958, 2932, 1641, 1602 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N,N-디이소펜틸아미드(화합물 2-5)
IR(neat): 2956, 2870, 1639, 1603 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-(2-부테닐)아미드(화합물 2-6)
IR(neat): 2903, 2847, 1642, 1602 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-[2-[N'-(t-부톡시카르보닐)-N'-메틸아미노]에틸]아미드(화합물 2-7)
IR(neat): 2904, 2847, 1695, 1644, 1602 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-[3-(1-아다만틸)프로필]-N-프로필아미드(화합물 2-8)
IR(neat): 2902, 2846, 1643, 1602 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-펜틸-N-페네틸아미드(화합물 2-9)
IR(neat): 2930, 2860, 1642, 1602 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-(2-디메틸아미노에틸)아미드(화합물 2-10)
IR(neat): 2903, 2847, 1639, 1605 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-(2-시클로헥실에틸)-N-펜틸아미드(화합물 2-11)
IR(neat): 2924, 2853, 1644, 1601 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N,N-비스[2-(1-아다만틸)에틸]아미드(화합물 2-12)
IR(neat): 2901, 2846, 1643, 1602 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-(3,3,3-트리플루오로프로필)아미드(화합물 2-13)
IR(neat): 2904, 2848, 1647, 1602 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 2-14)
IR(neat): 2903, 2847, 1736, 1643, 1602 cm-1
· 3-(4-피리딜메틸티오)프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 2-15)
IR(neat): 2903, 1643, 1599 cm-1
· 2-메틸-3-(4-피리딜메틸티오)프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 2-16)
IR(neat): 2903, 1639, 1600 cm-1
· 2-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-(4-피리딜메틸티오)프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 2-17)
IR(neat): 3284, 2903, 1705, 1644 cm-1
· 2-[2-(4-피리딜)에틸티오]초산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 2-18)
IR(neat): 2902, 1635, 1602 cm-1
· (2R)-2-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-[2-(4-피리딜)에틸티오]프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 2-19)
IR(neat): 3287, 2903, 1705, 1644, 1602 cm-1
[α]20 D: -19.0°(MeOH, C0.43)
· 6-(4-피리딜)카프론산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 2-20)
IR(neat): 2903, 1644, 1602 cm-1
· 4-(4-피리딜)부티르산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 2-21)
IR(neat): 2903, 1644, 1602 cm-1
본 화합물 제조예 3
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(2-메틸아미노에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 이염산염(화합물 3-1)
화합물 1-26의 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(0.30 g, 0.60 mmol)에 메탄올(4.4 ml)을 가하여, 염화칼슘관을 붙여 실온에서 교반했다. 10% 염화수소메탄올 용액(4.4 ml)을 가하여 하룻밤 교반후 감압 농축하면 표적 화합물 0.30 g(정량적)이 담황색 비결정성 분말로서 얻어졌다.
IR(neat): 3351, 2904, 2846, 1634, 1538 cm-1
본 화합물 제조예 3과 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
· 1-(2-시클로헥실에틸)-1-(2-메틸아미노에틸)-3-(4-피리딜)메틸우레아 이염산염(화합물 3-2)
IR(neat): 3323, 2923, 2850, 1638, 1529, 1449 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-아미노-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 이염산염(화합물 3-3)
IR(KBr): 3410, 2902, 1637 cm-1
mp: 약100℃
· 2-아미노-3-(4-피리딜메틸티오)프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드 이염산염(화합물 3-4)
IR(neat): 3402, 2901, 1638, 1608, 1503 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-(2-메틸아미노에틸)아미드(화합물 3-5)
IR(neat): 3312, 2902, 2846, 1643, 1602, 1450, 1416 cm-1
· (2R)-2-아미노-3-[2-(4-피리딜)에틸티오]프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드 이염산염(화합물 3-6)
IR(KBr): 3423, 2902, 1638, 1609 cm-1
[α]20 D: -4.9°(H2O, C0.52)
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[2-(4-피리딜)옥시에틸]우레아(화합물 3-7)
IR(neat): 3246, 2903, 2846, 1698, 1604 cm-1
본 화합물 제조예 4
· 4-[3-[3-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-펜틸우레이도]프로필]-1-메틸피리디늄 요오드염(화합물 4-1)
실온하, 화합물 1-1의 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(0.30 g, 0.73 mmol)의 아세톤(1.5 ml) 용액에 요드화메틸(90 μl, 1.5 mmol)을 가하여, 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압하 용매 증발 제거한 후, 초산에틸로 석출한 결정을 여과 수취하면 표적 화합물 389 mg(96%)를 얻을 수 있었다.
IR(KBr): 3374, 2926, 2900, 1616, 1526 cm-1
mp: 168.0-171.0℃
본 화합물 제조예 4와 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
· 4-[3-[3-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]우레이도]프로필]-1-메틸피리디늄 요오드염(화합물 4-2)
IR(neat): 3342, 2903, 2846, 1682, 1644, 1520, 1235, 1166 cm-1
· 4-[3-[3-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노]에틸]우레이도]프로필]-1-벤질피리디늄 브롬염(화합물 4-3)
IR(KBr): 3312, 2907, 2846, 1714, 1694, 1625, 1534, 1246, 1171 cm-1
mp: 97℃
본 화합물 제조예 5
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸카르바민산 3-(4-피리딜)프로필에스테르(화합물 5-1)
실온하, 4-피리딘프로판올(528 mg, 3.85 mmol)을 아세토니트릴(20 ml)에 용해하고, 다음에 트리에틸아민(1.61 ml, 11.6 mmol)을 가했다. 또한 탄산 N,N'-디숙신아미딜에스테르(1.48 g, 5.87 mmol)를 가하여, 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물에 초산에틸(100 ml), 포화탄산수소나트륨 수용액(50 ml)을 가하여 분액후, 얻어진 유기층을 포화염화나트륨 수용액(50 ml)으로 세정했다. 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증발 제거했다. 잔류물을 감압 건조후, 무수염화메틸렌(10 ml)에 용해했다. 다음에 중간체 1-1의 2-(1-아다만틸)-N-펜틸에틸아민 염산염(1.32 g, 4.62 mmol)과 트리에틸아민(0.80 ml, 5.7 mmol)의 염화메틸렌(90 ml) 용액을 가하여, 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액(50 ml), 포화염화나트륨 수용액(50 ml)으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 증발 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 표적 화합물 1.54 g(97%)이 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 2903, 2847, 1742, 1698 cm-1
본 화합물 제조예 5와 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-(N-시클로헥실옥시카르보닐-N-메틸아미노) 에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 5-2)
IR(neat): 3350, 2904, 2847, 1682, 1633, 1604, 1531 cm-1
· N-[3-(1-아다만틸)프로필]-N-프로필카르바민산3-(4-피리딜)프로필에스테르(화합물 5-3)
IR(neat): 2901, 2846, 1740, 1695, 1645, 1602, 1451, 1423 cm-1
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)카르바민산 3-(4-피리딜)프로필에스테르(화합물 5-4)
IR(neat): 2903, 2847, 1705, 1603, 1482, 1451, 1425 cm-1
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-[2-[N'-(t-부톡시카르보닐)-N'-메틸아미노]에틸]카르바민산 3-(4-피리딜)프로필에스테르(화합물 5-5)
IR(neat): 2903, 2847, 1699, 1603, 1480, 1424 cm-1
· N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸카르바민산메틸-3-(4-피리딜)프로필에스테르(화합물 5-6)
IR(neat): 2904, 2847, 1701, 1602, 1450, 1424, 1381 cm-1
본 화합물 제조예 6
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]헥사히드로-2,4-피리디민디온 염산염(화합물 6-1)
화합물 1-69의 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-(t-부톡시카르보닐)에틸]-3-[3- (4-피리딜)프로필]우레아(0.23 g, 0.49 mmol)에 4N 염화수소1,4-디옥산 용액(2.5 ml)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응후 감압 농축하여, 잔류물에 1N 수산화나트륨 수용액(20 ml)과 초산에틸(30 ml)을 가하여 분액했다. 초산에틸층을 물(20 ml), 포화염화나트륨 수용액(20 ml)으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축후 얻어진 유상물을 시에틸에테르(20 ml)에 용해하고 4N 염화수소초산에틸 용액(0.50 ml, 2.00 mol)을 빙냉하 가한 후 감압 농축하여, 석출한 고체를 초산에틸로 여과 수취하면 표적 화합물 0.17 g(79%)를 얻을 수 있었다.
IR(KBr): 2902, 2437, 1710, 1666 cm-1
mp: 177.0-178.5℃
본 화합물 제조예 6과 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
· 1-[2-(시클로헥실)에틸]-3-(4-피리딜)메틸헥사히드로-2,4-피리미딘디온 염산염(화합물 6-2)
IR(KBr): 2925, 2850, 1718, 1671, 1600, 1493, 1450 cm-1
mp: 64.0-74.5℃
· 3-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[3-(4-피리딜)프로필]헥사히드로-2,4-피리미딘디온 염산염(화합물 6-3)
IR(KBr): 2906, 2845, 1716, 1696, 1658, 1486 cm-1
mp: 170℃
본 화합물 제조예 7
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]티오우레아(화합물 7-1)
질소 분위기하 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(0.31 g, 1.8.mmol)에 중간체 2-1의 4-(3-아미노프로필)피리딘(0.24 g, 1.8 mmol)의 무수테트라히드로푸란(10 ml) 용액을 가하여 실온에서 교반했다. 1시간 후, 중간체 1-1의 2-(1-아다만틸)-N-펜틸에틸아민 염산염(0.50 g, 1.8 mmol)의 무수테트라히드로푸란(10 ml) 용액을 가하여 2.5시간 가열 환류했다. 방냉후 반응액에 초산에틸(50 ml)과 포화탄산수소나트륨 수용액(50 ml)을 가하여 분액했다. 초산에틸층을 포화염화나트륨 수용액(50 ml)으로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제를 하면 표적 화합물 0.18 g(24%)를 얻을 수 있었다.
IR(neat): 3304, 2902, 2846, 1603, 1530, 1345 cm-1
본 화합물 제조예 7과 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
· 1-(2-히드록시에틸)-1-페네틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]티오우레아(화합물 7-2)
IR(KBr): 3022, 2920, 2876, 1606, 1585 cm-1
mp: 105.6-107.1℃
본 화합물 제조예 8
· 1-페네틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]-2-이미다졸리딘티온(화합물 8-1)
화합물 7-2의 1-(2-히드록시에틸)-1-페네틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]티오우레아(601 mg, 1.75 mmol), 트리페닐포스핀(913 mg, 3.49 mmol)에 무수테트라히드로푸란(2.5 ml)을 가하여, 물/메탄올하 교반했다. 아조디카르복실산디이소프로필에스테르(710 mg, 3.49 mmol)의 무수테트라히드로푸란 용액을 적하하여, 10분후 초산에틸(100 ml)을 가했다. 포화중조수(40 ml), 포화식염수(40 ml)의 순으로 세정하여, 황산나트륨으로 건조후, 유기층을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 고체를 헥산으로 여과 수취하면 표적 화합물 107 mg(19%)이 결정으로서 얻어졌다.
IR(KBr): 3064, 3018, 2926, 2858, 1601, 1560, 1498, 1456 cm-1
mp: 99.5-104.0℃
본 화합물 제조예 9
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]헥사히드로피리미딘-2-온(화합물 9-1)
1-아다만탄초산(1.50 g, 7.72 mmol)의 무수염화메틸렌(30.0 ml) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(1.15 g, 8.49 mmol), β-알라닌에틸에스테르 염산염(1.30 g, 8.49 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(1.63 g, 8.49 mmol), N-메틸모르폴린(2.05 ml, 18.7 mmol)을 빙냉하 가한 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 감압하 농축하여, 잔류물에 초산에틸(50 ml)을 가했다. 10% 시트르산 수용액(50 ml), 물(50 ml), 포화탄산수소나트륨 수용액(50 ml), 물(50 ml), 포화염화나트륨 수용액(50 ml)의 순으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축하면 3-[1-(아다만틸)메틸카르복사미드]프로피온산에틸에스테르 2.48 g(정량적)이 백색 개체로서 얻어졌다.
이어서, 3-[(1-아다만틸)메틸카르복사미드]프로피온산에틸에스테르(2.40 g, 8.18 mmol)를 에탄올(5 ml)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액(4.50 ml, 9.00 mmol)을 빙냉하 가한 후 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 빙냉하 2N 염산(15 ml)을 가하여 약산성으로 한 후, 초산에틸(70 ml)을 가하여 추출했다. 유기층을 물(50 ml), 포화염화나트륨 수용액(50 ml)으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축후 석출하는 고체를 디에틸에테르를 이용하여 여과 수취하면 3-[(1-아다만틸)메틸카르복사미드]프로피온산 1.43 g(7 O.1%)를 얻을 수 있었다.
이어서, 3-[(1-아다만틸)메틸카르복사미드]프로피온산(1.4 g, 5.6 mmol)의 무수염화메틸렌(10 ml) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(0.83 g, 6.2 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보시이미드염산염(1.2 g, 6.2 mmol), 중간체 2-1의 4-(3-아미노프로필)피리딘(0.80 g, 5.9 mmol), N-메틸모르폴린(0.68 ml, 6.2 mmol)을 빙냉하 가한 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 감압하 농축하고, 잔류물에 초산에틸(50 ml)을 가하여, 포화탄산수소나트륨 수용액(30 ml), 물(30 ml), 포화염화나트륨 수용액(30 ml)의 순으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축하여 석출한 고체를 디에틸에테르를 이용하여 여과 수취하면 3-[(1-아다만틸)메틸카르복사미드]프로피온산3-(4-피리딜)프로필아미드 1.9 g(88%)를 얻을 수 있었다.
수소화리튬알루미늄(0.45 g, 121 nmo1)에 빙냉하 무수디에틸에테르(20 ml)를 가했다. 계속해서 얻어진 3-[(1-아다만틸)메틸카르복사미드]프로피온산3-(4-피리딜)프로필아미드(0.50 g, 1.3 mmol)의 무수테트라히드로푸란(10 ml) 용액을 15분간 적하후, 실온에서 하룻밤 교반하고, 또한 4.5시간 가열 환류후, 반응 용액에 빙냉하 2N 수산화나트륨 수용액(30 ml) 및 초산에틸(30 ml)을 주의깊게 가한 후 분액했다. 초산에틸층을 물(30 ml) 및 포화염화나트륨 수용액(30 ml)으로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 농축후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N'-[3-(4-피리딜)프로필]-1,3-프로판디아민 0.05 g(10%)를 얻을 수 있었다.
얻어진 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N'-[3-(4-피리딜)프로필]-1,3-프로판디아민(8.0 mg, 0.23 mmol)의 무수염화메틸렌(10 ml)용액과 1,1'-카르보닐디이미다졸(40 mg, 0.26 mmol)의 무수염화메틸렌(10 ml) 용액을 무수염화메틸렌(50 ml)에 20분간에 걸쳐 실온에서 교반하면서 동시에 적하했다. 하룻밤 교반한 후 감압후 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물 8.0 mg(9.4%)을 얻었다.
IR(neat): 3400, 2902, 2846, 1625, 1531, 1451 cm-1
본 화합물 제조예 10
· 1-아세틸아미노-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-1)
실온하, 화합물 3-3의 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-아미노-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 이염산염(0.20 g.0.47 mmol)에 피리딘(2.0 ml)과 무수초산(1.0 ml)을 가하여, 15분 교반했다. 반응액을 감압하 용매 증발 제거후, 초산에틸(10 ml)과 물(10 ml)로 분배했다. 유기층을 포화중조수(10 ml)와 포화식염수(10 ml)로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매 증발 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 표적 화합물 0.11 g(58%)을 얻었다.
IR(KBr): 3374, 3163, 2907, 1694, 1638 cm-1
mp: 140.0-146.0℃
본 화합물 제조예 10과 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다. 또, 필요에 따라서 산염화물을 이용했다.
· 1-[2-(N-아세틸-N-메틸아미노)에틸]-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-2)
IR(neat): 3337, 2902, 1632, 1535, 1492 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-(N-이소니코티노일-N-메틸아미노)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-3)
IR(neat): 3350, 2902, 2846, 1633, 1531, 1450, 1408 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노]에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-4)
IR(KBr): 3319, 2902, 2845, 1616, 1540, 1326, 1142 cm-1
mp: 164.9-167.2℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-메틸-N-(p-톨릴술포닐)아미노]에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-5)
IR(neat): 3358, 2902, 2846, 1633, 1603, 1531, 1343, 1161 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(3,3-디메틸부티릴)-N-메틸아미노]에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-6)
IR(KBr): 3325, 2906, 2845, 1652, 1616, 1534 cm-1
mp: 101.4-102.4℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-7)
IR(neat): 3350, 2902, 2846, 1698, 1633, 1532 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노]에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-8)
IR(KBr): 3312, 2905, 2845, 1710, 1637, 1606, 1534, 1269, 1249, 1174 cm-1
mp: 158.0-160.5℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-에틸아미노]에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-9)
IR(neat): 3349, 2902, 2846, 1693, 1667, 1633, 1603, 1531, 1452, 1416 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-10)
IR(neat): 3359, 2903, 2846, 1707, 1636, 1603, 1534 cm-1
mp: 47.0-52.0℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(1,1-디메틸프로폭시카르보닐)-N-메틸아미노]에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-11)
IR(neat): 3349, 2972, 2902, 2846, 1695, 1631, 1603, 1534, 1226, 1159 cm-1
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-(N-이소프로폭시카르보닐-N-메틸아미노)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-12)
IR(neat): 3350, 2903, 2846, 1696, 1632, 1603, 1530 cm-1
· (-)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-(N-멘톡시카르보닐-N-메틸아미노)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-13)
IR(neat): 3350, 2904, 2847, 1694, 1633, 1603, 1530 cm-1
[α]20 D: -27.5°(MeOH, C1.0)
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(3,3-디메틸부티릴)-N-메틸아미노]에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 10-14)
IR(neat): 3324, 2902, 2846, 1633, 1537 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-[2-(N'-이소프로폭시카르보닐-N'-메틸아미노)에틸]아미드(화합물 10-15)
IR(neat): 3553, 2978, 2903, 2847, 1697, 1646 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-[2-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-메틸아미노)에틸]아미드(화합물 10-16)
IR(neat): 3387, 3030, 2903, 2847, 1701, 1646, 1602, 1453, 1422 cm-1
· 5-(4-피리딜)발레르산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-[2-[N'-(3,3-디메틸부티릴)-N'-메틸아미노]에틸]아미드(화합물 10-17)
IR(neat): 3501, 2903, 2847, 1645, 1603, 1455, 1417 cm-1
본 화합물 제조예 11
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1,3-디메틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 11-1)
질소 분위기하, 트리포스겐(190 mg, 0.640 mmol)의 디클로로메탄(6.0 ml) 용액을 실온에서 교반했다. 중간체 3-1의 2-(1-아다만틸)-N-메틸에틸아민(330 mg, 1.71 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.357 ml, 2.05 mmol)의 디클로로메탄(6.0 ml) 용액을 17분간 적하했다. 8분후, 중간체 3-3의 N-메틸-3-(4-피리딜)프로필아민(264 mg. 1.78 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.357 ml, 2.05 mmol)의 디클로로메탄(5.1 ml) 용액을 한번에 가하여, 20시간 교반했다. 디에틸에테르(40 ml)로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액(40 ml)으로 2회, 계속해서 포화염화나트륨 수용액(40 ml)으로 세정후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증발 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 표적 화합물 335 mg(54%)를 얻을 수 있었다.
IR(neat): 2903, 2846, 1638, 1602, 1492 cm-1
본 화합물 제조예 12
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-히드록시-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 12-1)
화합물 1-28의 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-벤질옥시-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(438 mg, 0.978 mmol)의 메탄올(9.78 ml) 용액에 2N 염산(4.0 ml)을 가하고, 질소 가스를 통기했다. 10% 탄소상 팔라듐(43 mg)을 가하여, 1기압 수소하 3일간 교반했다. 탄소상 팔라듐을 여과 제거하여, 여과액을 감압 농축한 후, 디에틸에테 르(30 ml)로 희석했다. 포화탄산수소나트륨 수용액(30 ml), 포화염화나트륨 수용액(30 ml)으로 세정후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증발 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 표적 화합물 119 mg(34%)를 얻을 수 있었다.
IR(KBr): 3438, 3152, 2903, 2847, 1650 cm-1
mp: 101.0-102.5℃
본 화합물 제조예 13
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 염산염(화합물 13-1)
화합물 1-1의 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(200 mg, 0.486 mmol)의 클로로포름(0.3 ml) 용액에 4N 염화수소초산에틸 용액(0.400 ml, 1.60 mmol)을 가했다. 용매를 감압 증발 제거하여, 석출한 고체를 초산에틸로 세정하여 여과 수취했다. 얻어진 조결정을 2-부타논(5.0 ml)으로부터 재결정하면 표적 화합물 94 mg(43%)를 얻을 수 있었다.
IR(KBr): 3322, 3050, 2902, 2496, 1621, 1534, 1450 cm-1
mp: 157.0-158.0℃
본 화합물 제조예 13과 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 염산염(화합물 13-2)
IR(neat): 3338, 2901, 2845, 1620, 1450 cm-1
· 1-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-피리딜)메틸-1-(2-티에닐)메틸우레아 염산염(화합물 13-3)
IR(KBr): 3296, 2923, 1635, 1599, 1518 cm-1
mp: 161.8-164.4℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-부틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 염산염(화합물 13-4)
IR(neat): 3331, 2901, 2845, 1754, 1636, 1537 cm-1
· 1,1-비스[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 염산염(화합물 13-5)
IR(KBr): 3289, 2900, 2844, 1637, 1560 cm-1
mp: 120.0-122.5℃
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(2-아미노에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 이염산염(화합물 13-6)
IR(neat): 3358, 2902, 2846, 1634, 1538, 756 cm-1
· 2-[2-(4-피리딜)에틸아미노]초산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드 이염산염(화합물 13-7)
IR(KBr): 3424, 2902, 1651 cm-1
mp: 133,7-137.0℃
· 3-[N'-메틸-N'-(4-피리딜메틸)아미노]프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드 이염산염(화합물 13-8)
IR(KBr): 3424, 2901, 2846, 1641 cm-1
· 1,1-디이소펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아 염산염(화합물 13-9)
IR(KBr): 3082, 2956, 2869, 2614, 1626, 1526 cm-1
mp: 120.5-131.7℃
· 1-[3-(1-아다만틸)프로필]-1-프로필-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아인산염(화합물 13-10)
IR(KBr): 3517, 3423, 1642, 1594, 1539, 1508 cm-1
mp: 148.0-149.0℃
본 화합물 제조예 14
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-히드록시-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 14-1)
화합물 1-138의 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4- 피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(136 mg, 0.250 mmol)의 10%염화수소, 메탄올 용액(2.3 ml)을 실온에서 3일간 교반했다. 용매를 감압 증발 제거후, 초산에틸(50 ml), 물(30 ml), 1N 수산화나트륨 수용액(2.0 ml)으로 분배하여, 유기층을 포화염화나트륨 수용액(40 ml)으로 세정했다. 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압 증발 제거하여 그 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 표적 화합물(59.2 mg, 무색 비결정성 분말, 55.3%)을 얻을 수 있었다.
IR(neat): 3339, 2904, 2847, 1622, 1605, 1532 cm-1
본 화합물 제조예 15
· cis-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[2-(4-피리딜)시클로프로필메틸]우레아(화합물 15-1)
질소 분위기 빙냉하, 화합물 1-111의 (Z)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)-2-프로페닐]우레아(0,25 g, 0,61 mmol)의 무수1,2-디클로로에탄(3 ml) 용액에 디에틸아연 1.0M 헥산 용액(3.1 ml, 3.1 mmol)과 클로로요오드메탄(0.44 ml, 6.1 mo1)을 가하여, 1시간 교반했다. 반응액에 빙냉하, 포화염화암모늄 수용액(10 ml)을 가하여, 20분간 실온에서 교반한 후, 초산에틸(20 ml)과 포화염화암모늄 수용액(10 ml)으로 분배했다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액(10 ml)으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매 증발 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제함으로써 표적 화합물 9.0 mg(3.5%)이 무색결정으로서 얻어졌다.
IR(KBr): 3340, 3025, 2903, 2847, 1617, 1603, 1525 cm-1
mp: 128.0-130.0℃
본 화합물 제조예 16
· 4-[3-[3-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-펜틸우레이도]프로필]피리딘 N-옥사이드(화합물 16-1)
실온 질소 분위기하, 화합물 1-1의 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(3.0 g, 7.3 mmol)의 무수디클로로메탄(24 ml) 용액에 m-클로로과안식향산(2.5 g, 15 mmol)을 가하여, 하룻밤 교반했다. 반응액을 클로로포름(20 ml)과 1N 수산화나트륨 수용액(60 ml)으로 분배했다. 유기층을 물(10 ml)과 포화염화나트륨 수용액(10 ml)으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매 증발 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제함으로써 표적 화합물 2.92 g(94.2%)를 얻을 수 있었다.
IR(KBr): 3346, 2902, 2845, 1622, 1538, 1217, 1178 cm-1
mp: 97.8-127.0℃
본 화합물 제조예 17
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 17-1)
실온하, N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 화합물 3-1의 프리염기체인 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(2-메틸아미노에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(1.50 g, 3.76 mmol), 탄산칼륨(1.56 g, 11,3 mmol), 요오드화나트륨(1.69 g, 11.3 mmol)을 가하고, 계속해서 2-클로로에틸메틸에테르(412 μl, 4,51 mmol)를 가하여, 80℃로 가열했다. 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물에 디에틸에테르(50 ml), 물(100 ml)을 가하여 추출하고, 얻어진 유기층을 물(100 mL), 포화염화나트륨 수용액(50 ml)으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 표적 화합물 552 mg(32.1%)이 담황색 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 3350, 2901, 1643, 1602, 1531 cm-1
본 화합물 제조예 18
· 2-[2-(4-피리딜)에틸아미노]초산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 18-1)
브로모초산(0.50 g, 3.6 mmol)을 무수테트라히드로푸란(20 ml)에 용해하여, 질소 분위기하 115℃에서 교반했다. 이것에 N-메틸모르폴린(0.40 ml, 3.6 mmol), 클로로탄산이소부틸(0.45 ml, 3.5 mmol)을 가했다. 계속해서 중간체 1-1인 2-(1-아다만틸)-N-펜틸에틸아민 염산염(1.0 g, 3,5 mmol)의 프리염기체인 무수테트라히드로푸란(20 ml) 용액을 적하했다. 0℃에서 1.5시간 교반한 후, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액(70 ml)과 초산에틸(70 ml)을 가하여 분배했다. 초산에틸층을 물(70 ml), 포화염화나트륨 수용액(70 ml)으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하면 2-브로모초산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드 1.3 g(정량적)이 유상물로서 얻어졌다.
이어서, 2-브로모초산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(1.3 g, 3.5 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(30 ml)에 용해하고, 탄산칼륨(1.5 g, 11 mmol), 요드화메틸(1.6 g, 11 mmol), 4-(2-아미노에틸)피리딘(0.43 g, 3.5 mmol)을 가하여, 외온 75℃에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물(100 ml), 디에틸에테르(100 ml)를 가하여 분배하고, 디에틸에테르층을 물(70 ml)로 2회, 포화염화나트륨 수용액(120 ml)으로 한 번 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제를 하면 표적 화합물 0.6 g(40%)이 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 3312, 2902, 2846, 1651, 1602, 1454 cm-1
본 화합물 제조예 18과 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
· 3-[N'-메틸-N'-(4-피리딜메틸)]아미노프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 18-2)
IR(neat): 2902, 2846, 1643 cm-1
· 2-[2-(4-피리딜)에톡시]초산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 18-3)
IR(neat): 2902, 2846, 1650, 1602, 1451, 1113 cm-1
본 화합물 제조예 19
· (R)-1-[2-(4-피리딜)에틸]-2-피롤리딘카르복실산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드염산염(화합물 19-1)
N-t-부톡시카르보닐-L-프롤린(1.7 g, 8.0 mmol)를 무수테트라히드로푸란(20 ml)에 용해하여, 질소 분위기하 -15℃에서 교반했다. 이것에 N-메틸모르폴린(0.90 ml, 8.0 mmol), 클로로탄산이소부틸(1.0 ml, 8.0 mmol)을 가했다. 10분후 중간체 1-1의 프리염기체(2.0 g, 8.0 mmol)인 무수테트라히드로푸란(20 ml) 용액을 5분간에 걸쳐 적하했다. 0℃에서 45분간 교반한 후, 실온으로 되돌려 하룻밤 교반했다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액(50 ml)과 초산에틸(50 ml)을 가하여 분배했다. 초산에틸층을 10% 시트르산 수용액(50 ml), 물(50 ml), 포화염화나트륨 수용액(50 ml)으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제를 하면 표적 화합물의 (R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드 1.9 g(52%)가 유상물로서 얻어졌다.
이어서, (R)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(1.8 g, 4.0 mmol)에 빙냉하 4N 염화수소/디옥산(20 ml, 81 mmol)을 가한 후, 실온으로 되돌려 1.5시간 교반했다. 감압 농축하면 (R)-2-피롤리딘카르복실산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드염산염 1.5 g(정량적)이 무결정형으로서 얻어졌다.
이어서, (R)-2-피롤리딘카르복실산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드염산염(1.4 g, 3.7 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(40 ml)에 용해하고, 탄산칼륨(2.6 g, 19 mmol), 요오드화메틸(1.7 g, 11 mmol), 4-(2-클로로에틸)피리 딘염산염(0.70 g, 3.7 mmol)을 가한 후 외온 80℃에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액(70 ml), 디에틸에테르(70 ml)를 가하여 분배하고, 디에틸에테르층을 물(70 ml), 포화염화나트륨 수용액(70 ml)으로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제를 하면 표적 화합물 0.809(47%)이 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 2902, 2846, 1644 cm-1
[α]20 D: -48.1°(MeOH, C1.0)
본 화합물 제조예 19와 같은 조작을 함으로써 이하의 화합물을 얻을 수 있었다.
· (S)-1-[2-(4-피리딜)에틸]-2-피롤리딘카르복실산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드염산염(화합물 19-2)
IR(neat): 2902, 2846, 1644, 1601 cm-1
[α]20 D: + 41.6°(MeOH, C1.0)
본 화합물 제조예 20
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-[2-(N-에틸아미노)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 20-1)
질소 분위기하, 수소화리튬알루미늄(890 mg, 23.5 mmol)을 무수디에틸에테르(10 ml)에 현탁시켜, 빙냉하, 교반하면서 화합물 1-103의 1-[2-( 아세틸아미노)에틸]-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(4.86 g, 11.4 mmol)의 무수테트라히드로푸란(60 ml) 용액을 2시간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌려 70시간 교반했다. 빙냉으로 하여 초산에틸(25 ml)을 가하고 나서 1N 수산화나트륨 수용액(25 ml)을 가하고, 세라이트 여과로 불용물을 제거했다. 여과액을 초산에틸(25 ml), 물(25 ml)로 분배하고, 그 유기층을 포화염화나트륨 수용액(20 ml)으로 세정했다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압 증발 제거하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 표적 화합물(2.33 g, 무색결정, 49.8%)을 얻을 수 있었다.
IR(KBr): 3309, 2901, 2845, 1615, 1534 cm-1
mp: 96.8-104.9℃
본 화합물 제조예 21
· 3-(4-피리딜메틸리덴아미노)프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 21-1)
3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로피온산(1.0 g, 5.3 mmol)을 무수테트라히드로푸란(15 ml)에 용해하고 N-메틸모르폴린(0.6 ml, 5.5 mmol)을 가하여 -15℃에서 교반하고, 클로로탄산이소부틸(0.7 ml, 5.4 mmol)을 가했다. 이어서 중간체 1-1의 2-(1-아다만틸)-N-펜틸에틸아민 염산염(1.5 g, 5.3 mmol)의 프리염기체의 무수테트라히드로푸란(15 ml) 용액을 -18℃에서 가했다. 0℃에서 1.5시간 교반후, 초산에틸(100 ml) 및 포화탄산수소나트륨 수용액(100 ml)을 가하여 분배했다. 10% 시트르산 수용액(100 ml), 물(100 ml), 포화염화나트륨 수용액(100 ml) 순으로 세 정하여 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제를 하면 3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드 1.9 g(85%)가 유상물질로서 얻어졌다.
3-(t-부톡시카르보닐아미노)프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(1.9 g, 4.4 mmol)에 빙냉하 4.0N 염화수소/1,4-디옥산 용액(22 ml, 88 mmol)을 가한 후, 실온으로 되돌려 1시간 15분 교반했다. 감압 농축하면 목적물의 염산염 1.4 g(89%)를 얻을 수 있었다. 이것에 1N 수산화나트륨 수용액(80 ml)을 가하여 클로로포름(80 ml)으로 추출했다. 클로로포름층을 포화염화나트륨 수용액(80 ml)으로 세정하고, 무수황산마그네슘을 이용하여 건조했다. 감압 농축하면 3-아미노프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드가 유상물로 얻어졌다.
3-아미노프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(1.3 g, 3.9 mmol)를 무수테트라히드로푸란(10 ml)에 용해하여, 빙냉하 교반했다. 이것에 4-피리딘카르복시알데히드(0.42 ml, 4.3 mmol)를 가한 후 실온에서 3시간 교반다. 감압 농축하면 표적 화합물 1.7 g(정량적)이 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 2901, 1713, 1644, 1454 cm-1
본 화합물 제조예 22
· 3-(4-피리딜메틸아미노)프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 22-1)
화합물 21-1의 3-(4-피리딜메틸리덴아미노)프로피온산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(1.6 g, 3.9 mmol)를 메탄올에 용해하고, 촉매량의 10% 탄소상 팔 라듐을 가하여 1기압 수소하 7시간 실온에서 교반했다. 10% 탄소상 팔라듐을 여과 제거한 후, 감압 농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하면 표적 화합물 0.58 g(36%)이 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 3313, 2902, 2846, 1636, 1451 cm-1
본 화합물 제조예 23
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-[4-(2-시아노)피리딜]프로필]-1-펜틸우레아(화합물 23-1)
실온 질소 분위기하, 화합물 16-1의 4-[3-[3-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-펜틸우레이도]프로필]피리딘 N-옥사이드(1.0 g, 2.3 mmol)의 무수아세토니트릴(1.5 ml) 용액에 시안화트리메틸실릴(1.2 ml, 9.4 mmol)과 트리에틸아민(0.65 ml, 4.7 mmol)을 가하여, 하룻밤 가열 환류했다. 반응액을 클로로포름(40 ml)과 포화탄산수소나트륨 수용액(40 ml)으로 분배했다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액(10 ml)으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매 증발 제거하여 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 결정을 여과 수취함으로써 표적 화합물 730 mg(73.0%)를 얻을 수 있었다.
IR(KBr): 3334, 2900, 2845, 2234, 1621, 1534 cm-1
mp: 112.0-123.0℃
본 화합물 제조예 24
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-[4-(2-아미노메틸)피리딜]프로필]-1-펜틸우레아(화합물 24-1)
실온 질소 분위기하, 화합물 23-1의 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-[4-(2-시아노)피리딜]프로필]-1-펜틸우레아(0.20 g, 0.46 mmol)의 메탄올(2.0 ml) 용액에 촉매량의 10% 탄소상 팔라듐을 가하여, 수소 분위기하 하룻밤 교반했다. 반응액을 세라이트 여과후 감압하 용매 증발 제거하여, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르(50 ml)와 물(50 ml)로 분배했다. 수층에 2N 수산화나트륨 수용액(10 ml)을 가한 후, 또한 디에틸에테르(50 ml)로 추출했다. 합친 유기층을 포화염화나트륨 수용액(10 ml)으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매 증발 제거하여 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 결정 여과 쉬취함으로써 표적 화합물 151 mg(74.4%)를 얻을 수 있었다.
IR(KBr): 3346, 2901, 2845, 1621, 1538 cm-1
mp: 88.0-95.0℃
본 화합물 제조예 25
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-[4-(2-카르복시)피리딜]프로필]-1-펜틸우레아(화합물 25-1)
실온하, 화합물 23-1의 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-[4-(2-시아노)피리딜]프로필]-1-펜틸우레아(0.20 g, 0.46 mmol)에 6N 염산(1.5 ml, 9.2 mmol)을 가하여, 하룻밤 가열 환류했다. 반응액을 감압하 용매 증발 제거하여, 아세톤으로 결정을 여과 수취했다. 클로로포름(40 ml)에 용해시키고, 물(40 ml)과 포화염화나트륨 수 용액(10 ml)으로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매 증발 제거함으로써 표적 화합물 132 mg(63.0%)를 얻을 수 있었다.
IR(KBr): 3326, 2905, 2848, 1704, 1621, 1539 cm-1
mp: 130℃
본 화합물 제조예 26
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-[4-(2-히드록시메틸)피리딜]프로필]-1-펜틸우레아(화합물 26-1)
질소 분위기 빙냉하, 화합물 25-1의 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-[4-(2-카르복시)피리딜]프로필]-1-펜틸우레아(0.10 g, 0.22 mmol)의 무수테트라히드로푸란(0.7 ml) 용액에 보란-테트라히드로푸란착체 1.0M 테트라히드로푸란 용액(0.66 ml, 0.661 mmol)을 가하여, 실온하 4.5시간 교반했다. 반응액에 빙냉하, 물(3 ml)을 가한 후, 초산에틸(15 ml)과 0.1% 수산화나트륨 수용액(10 ml)으로 분배했다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액(10 ml)으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매 증발 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제함으로써 표적 화합물의 보란착염 53 mg이 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 3342, 2904, 1630, 1531 cm-1
본 화합물 제조예 27
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-[4-(2-메틸)피리딜]프로필]-1-펜틸우레아( 화합물 27-1)
실온하, 화합물 26-1의 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-[4-(2-히드록시메틸)피리딜]프로필]-1-펜틸우레아(50 mg, 0.11 mmol)와 트리에틸아민(20 μl, 0.13 mmol)의 무수디클로로메탄(1.0 ml) 용액에 염화 p-톨루엔술포닐(23 mg, 0.12 mmol)을 가하여, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응액을 클로로포름(9 ml)과 물(10 ml)로 분배하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매 증발 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제했다. 얻어진 p-톨루엔술포닐체의 메탄올(1 ml) 용액에 촉매량의 10% 탄소상 팔라듐을 가하여, 수소 분위기하 7일 교반함으로써 표적 화합물 18 mg(38%)이 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 3345, 2903, 2847, 1624, 1534 cm-1
본 화합물 제조예 28
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(2-아미노에틸)-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(화합물 28-1)
빙냉하, 화합물 1-103의 1-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아(1.02 g, 2.39 mmol)의 메탄올(10 ml) 용액에 6N 염산(15 ml)을 가하고 나서 90℃에서 3일간 가열, 교반했다. 반응액을 1N 수산화나트륨 수용액(10 ml)으로 중화하고, 클로로포름(50 ml), 물(10 ml)을 가하여 분배했다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액(50 ml)으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압 증발 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정 제하면 표적 화합물 200 mg(21.7%)이 유상물로 얻어졌다.
IR(neat): 3306, 2902, 2846, 1629, 1605, 1537, 753 cm-1
본 화합물 제조예 29
· 4-[2-[N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸카르보닐메톡시]에톡시]피리딘 N-옥사이드(화합물 29-1)
빙냉하, 디글리콜릴클로라이드(0.31 ml, 2.6 mmol)와 트리에틸아민(0.70 ml, 5.1 mmol)의 무수디클로로메탄(6 ml) 용액에 중간체 1-1의 2-(1-아다만틸)-N-펜틸에틸아민 염산염(0.50 g, 1.7 mmol)을 가하여, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응액에 메탄올(5 ml)을 가하여 3시간 교반했다. 감압하 용매 증발 제거한 후, 초산에틸과 물(각 15 ml)로 분배하고, 유기층을 포화염화나트륨 수용액(5 ml)으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한다. 감압하 용매 증발 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제함으로써 2-메톡시카르보닐메톡시초산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸아미드 0.39 g(60%)가 유상물로서 얻어졌다.
이어서, 빙냉하, N-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸아미드(0.37 g, 0.96 mmol)의 메탄올(3 ml) 용액에 수소화붕소나트륨(0.18 g, 4.8 mmol)을 가하여, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응액에 물(10 ml)을 가하여 10분 교반한 후, 물(20 ml)과 초산에틸(30 ml)을 가하여 분배했다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액(10 ml)으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하 용매 증발 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제함으로써 2-(2-히드록시에톡시)초산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸아미드 74 mg(22%)가 유상물로서 얻어졌다.
이어서, 실온하, 2-(2-히드록시에톡시)초산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸아미드(60 mg, 0.17 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(0.4 ml) 용액에 4-니트로피리딘 N-옥사이드(24 mg, 0.17 mmol)와 탄산칼륨(28 mg, 0.20 mmol)을 가하여, 6℃에서 2일 교반했다. 반응액을 감압하 용매 증발 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표적 화합물 39 mg이 유상물로서 얻어졌다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.87-0.93(m, 3H), 1.20-1.40(m, 6H), 1.47-1.60(m, 8H), 1.61-1.67(m, 3H), 1.68-1,76(m, 3H), 1.97(brs, 3H), 3,10-3.19(m, 2H), 3.25-3.36(m, 2H), 3.94-3.98(m, 2H), 4.20-4.27(m, 4H), 6.81-6.86(m, 2H), 8.10-8.15(m, 2H)
본 화합물 제조예 30
· 2-[2-(4-피리딜옥시)에톡시]초산 N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸아미드(화합물 30-1)
질소 분위기 실온하, 화합물 29-1의 4-[2-[N-[2-(1-아다만틸)에틸]-N-펜틸카르보닐메톡시]에톡시]피리딘 N-옥사이드(39 mg, 0.088 mmol)와 무수초산(20 μl, 0.18 mmol)의 메탄올(0.4 ml)과 초산(0.1 ml)의 혼합 용액에 촉매량의 10% 탄소상 팔라듐을 가하여, 수소 분위기하 4일 교반했다. 세라이트 여과후, 반응액을 감압하 용매 증발 제거하여, 초산에틸(20 ml)과 포화탄산수소나트륨 수용액(20 ml)으로 분배했다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액(10 ml)으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매 증발 제거에 의해 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표적 화합물 16 mg(42%)이 유상물로서 얻어졌다.
IR(neat): 2903, 1651, 1592 cm-1
본 화합물 제조예 31
· 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-옥소-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(화합물 31-1)
빙냉하, 화합물 14-11-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-히드록시-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아(100 mg, 0.234 mmol)의 무수디클로로메탄(2 ml) 용액에 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오드옥솔-3(1H)-온(221 mg, 0.520 mmol)을 가하여, 실온으로 되돌려 1시간 교반했다. 다시 빙냉하로 하여, 초산에틸(10 ml), 포화아황산나트륨 수용액(5 ml), 포화탄산수소나트륨 수용액(5 ml)을 가하여 15분간 교반했다. 반응액을 초산에틸(50 ml), 물(10 ml)로 분배하여, 유기층을 포화아황산나트륨 수용액(5 ml), 포화탄산수소나트륨 수용액(5 ml), 포화염화나트륨 수용액(25 ml)의 순으로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압 증발 제거하면 표적 화합물이 87.3 mg(87.8%) 무색 결정으로 얻어졌다.
IR(KBr): 3328, 2901, 2847, 1710, 1619, 1540 cm-1
mp: 103.5-104.0℃
[C] 제제예
본 화합물의 점안제 처방의 일례를 이하에 나타낸다.
처방 1(100 ml 중)
본 화합물 100 mg
염화나트륨 900 mg
폴리소르베이트80 적량
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균정제수 적량
본 화합물 및 첨가물의 혼합비를 적절하게 변경함으로써 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[D] 약리 시험
(1) 인간 혈관 내피 세포를 이용한 혈관 신생 저해 시험
시험관내에서의 혈관 신생 평가 모델로서 정상 인간 제대 정맥 혈관 유래 혈관 내피 세포(human umbilical vein endotherial cell, HUVEC)에 혈관 내피 증식 인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)를 처치함으로써 유도되는 세포 증식 반응에 대한 약물의 저해 효과를 측정하는 VEGF 유발 HUVEC 증식 반응 평가계가 Cancer Res., 59, 99-106(1999)에 보고되어 있다. 그래서, 상기 문헌 기재의 방법에 준한 방법으로 본 화합물의 혈관 신생 평가계에서의 효과를 검토했다.
(피검 화합물의 조제)
본 화합물을 DMS0에 용해후, 배지로써 희석하여 40 μM의 각 피검 화합물 용액을 얻었다.
(실험 방법)
4×104 cells/mL에 조제한 HUVEC를 I형 콜라겐으로 코트된 96-웰 플레이트에 50 μL씩 파종하여, 2×103 cells/웰로 했다. 하루후, 피검 화합물의 0.8% DMS0 용액 및 대조군로서 0.8% DMS0 용액을 각 웰에 25 μL씩 첨가했다(최종 농도로서 10 μM의 각 피검 화합물 및 0.2%의 DMSO를 함유). 약물을 첨가하고 나서 1시간 후에 40 ng/mL의 VEGF 용액을 각 웰에 25 μL씩 첨가했다(최종 농도로서 10 ng/mL의 VEGF를 함유). VEGF 첨가 3일 후에, WST-8 분석시약(同仁화학)을 각 웰에 10 μL 첨가하여, 450 nm에 의한 흡광도를 측정했다.
(혈관 신생의 평가 결과)
대조군에 대한 세포 증식 저해율(%)을 산출한 바, 대부분의 피검 화합물의 혈관 신생 저해율은 80% 이상이었다. 이들 결과를 표 1에 나타낸다.
피검물질 저해율(%) 피검물질 저해율(%)
화합물 1-1 83.4 화합물 1-118 81.6
화합물 1-24 82.1 화합물 1-120 83.1
화합물 1-25 83.2 화합물 1-137 83.3
화합물 1-26 79.2 화합물 1-139 83.1
화합물 1-35 83.7 화합물 2-14 83.4
화합물 1-100 83.0 화합물 2-15 83.3
화합물 1-107 83.2 화합물 2-18 82.2
화합물 1-111 83.1 화합물 2-20 82.5
화합물 1-112 83.2

(2) 고산소 부하 유발 망막 혈관 신생법에 의한 혈관 신생 저해 시험
생체내에서의 망막 혈관 신생 평가 모델로서 신생아 래트에 고산소를 부하함으로써 유발되는 약물의 혈관 신생 저해 효과를 측정하는 고산소 부하 유발 망막 혈관 신생 평가 모델이 Arch Ophthalmol, 114 , 1210-12-17(1996)에 보고되어 있다. 그래서, 상기 문헌에 기재된 방법에 따라서 본 화합물의 혈관 신생 평가 모델에 있어서의 효과를 검토했다.
(피검 화합물의 조제)
본 화합물을 0.4% Tween80을 함유하는 인산완충액(PBS)에 현탁하여 10 mg/ml의 피검 화합물 현탁액을 얻었다.
(실험 방법)
생후 수시간후의 신생아 래트를 부모 래트와 동시에 80% 산소 조건에 유지된 고산소 부하용 사육 상자내에서 11일간 사육하여, 생후 11일째에 통상의 사육 조건으로 되돌렸다(또, 고산소 부하 기간 동안은 하루 1회, 30분간, 통상의 사육 조건으로 되돌렸다.).
생후 11일째부터 7일간, 피검 화합물(200 μg/20 μl/eye)을 아베르틴 마취하에서 결막하로 투여했다. 생후 18일(P18)에 래트를 넴부탈 투여에 의해 안락사시켜, 안구를 적출했다. 적출한 안구를 4% 파라포름알데히드로 고정한 후, 망막을 분리했다. 분리한 망막을 ADPase로 염색하여, 하기의 혈관 신생 평가법에 의해 혈관 신생의 정도를 평가했다. 또, 모델 래트의 대조군으로서 피검 화합물 대신에 0.4% Tween80을 함유하는 PBS(2 μl/eye)를 결막하로 투여하여, 상기와 같은 조작을 했다.
ADPase로 염색한 망막을 4상한(quadrants)으로 분할하여, 광학 현미경하에서 관찰하여 평가했다. 평가는 다음의 평가 기준에 따라서 각 상한을 채점함으로써 행했다.
(평가 기준)
0: 신생 혈관싹 및 연속한 혈관 융기가 없었다
1: 5개 이하의 신생 혈관싹이 있었다
2: 6개 이상의 신생 혈관싹, 또는 짧은 혈관 융기가 있었다
3: 1상한의 반에 미치지 않는 혈관 융기가 있었다
4: 1상한의 반 이상의 혈관 융기가 있었다
(혈관 신생의 평가 결과)
각 상한의 갯수를 가산한 합계점으로부터 혈관 신생 저해율[%]을 산출한 바(또, 혈관 신생 저해율은 각 9-12예의 평균값으로 했다), 대부분의 피검 화합물의 혈관 신생 저해율은 40% 이상이었다.
상기한 약리 시험의 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 화합물은 시험관내 및 생체내의 어떤 시험에 있어서도 우수한 혈관 신생 저해 작용을 갖기 때문에 혈관 신생이 관여하는 질환, 특히, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 황반변성증, 혈관신생 녹내장, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 익상편, 루베오시스, 각막 신생 혈관증, 고형 종양, 혈관종, 종양의 증식·전이 등의 예방제 및 치료제로서 적용할 수 있다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식[1]로 나타내는 화합물 또는 그 염류를 유효 성분으로 포함하는 혈관 신생 저해제.
    Figure 112009050903369-pct00031
    [식 중, A는 -(NR4)-를 나타내고;
    B는 쇄중에 -O-를 함유하여도 좋은 C1-12알킬렌기를 나타내며;
    R1은 C1-12알킬기를 나타내고, 이 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, C3-20시클로알킬기, 아다만틸기, 페닐기, 카르복실기, C1-12알콕시카르보닐기, 페닐옥시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 시아노기 또는 포화 혹은 불포화의 복소고리로 치환되어 있어도 좋고, 상기된 각 아미노기, 히드록시기 및 아미노카르보닐기의 수소 원자는 C1-12알킬기, C3-20시클로알킬기, 페닐기, 페닐C1-12알킬기, 아실기, C1-12알콕시카르보닐기, C3-20시클로알킬옥시카르보닐기, 페닐C1-12알콕시카르보닐기, 할로게노C1-12알킬옥시카르보닐기, 이미다졸릴카르보닐기, 불포화의 복소고리 또는 불포화의 복소고리로 치환된 C1-12알킬기로 치환되어 있어도 좋고;
    R2은 아다만틸C1-12알킬기 또는 C3-20시클로알킬C1-12알킬기를 나타내며;
    R3은 피리딘고리를 나타내고;
    R4는 수소 원자 또는 C1-12알킬기를 나타내며;
    X는 O를 나타내고;
    상기된 포화 혹은 불포화의 복소고리는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자를 1∼4개 포함하는 5∼20원 고리의 포화 혹은 불포화의 복소고리를 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, 일반식[1]으로 나타내는 화합물이 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아인 것인 혈관 신생 저해제.
  3. 제1항 또는 제2항에 기재한 화합물 또는 그 염류를 유효 성분으로 하는 혈관 신생을 수반하는 안과 질환의 치료제.
  4. 제3항에 있어서, 안과 질환이 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 황반변성증, 혈관신생 녹내장, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 익상편, 루베오시스 또는 각막 신생 혈관증인 것인 치료제.
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