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KR101017483B1 - 올리고뉴클레오타이드 조성물 및 세포사멸을 유도하기위한 그의 용도 - Google Patents

올리고뉴클레오타이드 조성물 및 세포사멸을 유도하기위한 그의 용도 Download PDF

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KR101017483B1
KR101017483B1 KR1020047002321A KR20047002321A KR101017483B1 KR 101017483 B1 KR101017483 B1 KR 101017483B1 KR 1020047002321 A KR1020047002321 A KR 1020047002321A KR 20047002321 A KR20047002321 A KR 20047002321A KR 101017483 B1 KR101017483 B1 KR 101017483B1
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바이오니취 라이프 사이언시즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 비-DNA 염기를 포함하는 3 내지 9개 염기 길이의 신규 합성 올리고뉴클레오타이드 서열(이하 서열)을 제공하는데, 여기서 염기는 네뷸라린(nebularine), 하이포크산틴(hypoxanthine), 또는 우라실(uracil), 또는 네뷸라린, 하이포크산틴 및 우라실 염기의 배합물이다. 이들 서열은 임의로는 하나 이상의 구아닌 염기 또는 하나 이상의 티민 염기, 또는 이들의 배합물을 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 이들 조성물의 약제에서의 용도 및 세포내 반응을 유도하고, 자가면역 질환, 림프구 증식성 질환, 염증 또는 암과 같은 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 질환 및 증상을 치료하기 위해 이들 조성물과 약제를 사용하는 방법을 제공한다.
네뷸라린, 하이포크산틴, 우라실, 올리고뉴클레오타이드 서열, 세포사멸

Description

올리고뉴클레오타이드 조성물 및 세포사멸을 유도하기 위한 그의 용도{OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND THEIR USE TO INDUCE APOPTOSIS}
본 발명은 신규의 올리고뉴클레오타이드 조성물 및 세포 증식의 억제, 세포 주기 정지의 유도 및 세포사멸(apoptosis)의 유도를 포함하는 세포 기능의 변경을 위해 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
증식은 1개의 세포를 2개의 세포로 분열시키는 세포 주기를 통한 세포 발달의 정점이다. 세포 주기의 주요 5단계는 G0, G1, S, G2, 및 M기이다. G 0기 동안에, 세포는 정지해있다. 체내 대부분의 세포는 한때 이 단계에 있다. G1기 동안에, 세포는 분열하기 위한 신호에 반응하여, DNA 합성에 필요한 RNA 및 단백질을 생성한다. S기(S기 초기인 SE; S기 중기인 SM; 및 S기 후기인 SL) 동안 세포는 그들의 DNA를 복제한다. G2기 동안에, 단백질은 세포 분열에 대비하여 잘 구성된다. 유사분열(M)기 동안, 세포는 2개의 딸세포로 분열된다. 세포 주기 진행에서의 변경이 모든 암에서 발생하는데 이는 유전자의 과다 발현, 조절 유전자의 돌연변이, 또는 DNA 손상 체크포인트의 결함으로부터 유발될 수 있다(Hochhauser D., Anti-Cancer Chemotherapeutic Agents, 8:903, 1997).
세포사멸 또는 프로그램된 세포사(progammed cell death)는 바람직하지 않은 세포를 사멸시키고 제거하기 위한 생리학적 과정이며 화학요법제가 암세포를 사멸시키는 기작이다. 세포사멸은 핵 크로마틴의 응축, 세포 수축, 핵 붕괴, 원형질막 기포형성, 및 막-결합 세포사멸체의 형성을 포함하는 세포내 뚜렷한 형태적 변화를 특징으로 한다(Wyllie et al., Int. Rev. Cytol., 68:251, 1980). 포스파티딜세린(phosphatidylserine)의 원형질막 내면에서 외면으로의 이동은 크로마틴 응축과 동시에 일어나며 세포사멸의 세포적 증명으로서 간주된다(Koopman, G. et al., Blood, 84:1415, 1994). 세포사멸의 실제 기작은 카스파제(caspase)로서 공지된 시스테인 프로테아제 부류의 활성화에 의해 매개되는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 세포사멸의 유도에 관한 대부분의 선행기술 항암 치료법은 임상용으로 적절하지 않은 것으로 증명되어 왔다. 이들 치료의 다수는 효과가 없거나 독성이 있고, 부작용을 일으키며, 약물 내성이나 면역감작의 발달을 초래하고, 피치료자를 쇠약하게 만든다. 다수의 질환 및 증상이 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하며 의학계 또는 수의학계의 당업자에게 공지되어 있다. 이들 질환 및 증상을 치료하는 데 신규의 조성물 및 방법 필요하다.
합성 올리고뉴클레오타이드는 세포내 이입시킨 다중음이온성 서열이다(Vlassov et al., Biochim. Biophys. Acta, 11197:95, 1994). 합성 올리고뉴클레오타이드는 암세포의 증식을 억제하기 위해 핵산(Wagner, R., Nature, 372:333, 1994), 특이 세포 단백질(Bates et al., J. Biol. Chem., 274:26369, 1999) 및 특이 핵 단백질(Scaggiante et al., Eur. J. Biochem, 252:207, 1998)에 선택적으로 결합하는 것으로 보고되었다.
구아닌(G) 및 다양한 양의 티민(T)을 함유하는 합성 27염기 서열(올리고뉴클레오타이드 GTn)에서 n이 1 이상 또는 7 이하이고 염기 갯수가 20개 이상인 GTn(Scaggiante et al., Eur. J. Biochem., 252:207, 1998)은 이 서열이 45 kDa 핵 단백질에 특이적으로 결합함으로써 암세포주의 성장을 억제하는 것으로 보고된 반면, 염기 갯수가 20개 이하인 GTn은 암세포주에 대해 비활성인 것으로 보고되었다(Morassutti et al., Nucleosides and Nucleotides, 18:1711, 1999). 3' 아미노알킬 변형을 갖는, 15개 및 29개 염기로 이루어진 두 종류의 합성 GT-풍부 올리고뉴클레오타이드는 뉴클레오린(nucleolin)에 결합하는 G-쿼텟을 형성하여 암세포주의 증식을 억제하는 것으로 보고되었다(Bates et al., J. Biol. Chem., 274:26369, 1999). 포유류 텔로미어 반복 서열과 동일한 서열을 갖는 합성 6염기 TTAGGG-포스포로티오에이트는 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma) 세포의 증식을 억제하는 것으로 보고되었다(Mata et al., Toxicol. Applied Pharmacol., 144:189, 1997). 그러나, 합성 6염기 TTAGGG-포스포디에스테르 뉴클레오타이드는 항텔로머라제 활성을 갖지 않는 것으로 보고되었다(미국 특허 번호: 5,643,890).
안티센스 DNA(mRNA 결합 DNA 또는 트리플렉스-형성 DNA) 또는 면역자극성 CpG 모티프와 같은 생물학적 활성을 갖는 디옥시리보뉴클레오타이드는 종종 분자내 염기쌍 결합에 의해 안정화되는 서열-특이성 선형 모티프를 특징으로 한다. 포스포로티오에이트 치환과 같은 골격 변형은 이들 분자의 활성에 역효과를 주지 않으며 종종 활성을 증진시킨다.
(GxTy)n, (TyGx)n, a(GxT y)n, a(TyGx)n, (GxTy)n b, (TyGx)nb, a(GxTy)nb, a(T yGx)nb로 구성된 그룹 중에서 선택된, 2 내지 20개 염기의 3'-OH, 5'-OH 합성 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 조성물 및 방법을 앞서 기술했는데, 여기서 x 및 y는 1 내지 7 사이의 정수이고, n은 1 내지 12 사이의 정수이며, a 및 b는 하나 이상의 As, Cs, Gs 또는 Ts이고, 여기서 서열은 2 내지 20개 사이의 염기이며, 또한 서열은 다수의 암세포에서 세포 주기 정지의 유도, 증식의 억제, 카스파제 활성의 유도 및 세포사멸의 유도로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나의 반응을 유도한다(PCT CA00/01467, WO 01/44465). 이들 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 활성을 가지거나, 텔로머라제의 활성을 억제하거나 또는 DNA와 삼중 나선을 형성하도록 고안되지 않았다. 네뷸라린(nebularine), 하이포크산틴(hypoxanthine) 또는 우라실(uracil)과 같은 비-DNA 염기를 갖는 올리고뉴클레오타이드는 세포사멸을 유도하는 것으로 보고된 적이 없었다.
증식의 억제나 세포 주기 정지의 유도 또는 세포사멸의 유도에 관한 대부분의 선행기술 항암 치료법은 임상용으로 적절하지 않은 것으로 증명되어 왔다. 이들 치료의 다수는 효과가 없거나 독성이 있고, 유의적인 부작용을 일으키며, 약물 내성이나 면역감작의 발달을 초래하고, 피치료자를 쇠약하게 만든다.
그러므로, 자가면역 질환, 림프구 증식성 질환, 염증 및 암과 같이, 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 질환 및 증상을 치료하기에 효과적인 신규 조성물 및 방법에 대한 계속적인 요구가 존재한다. 이러한 조성물 및 방법은 세포, 특히 암세포에서 세포 증식을 억제하고, 세포 주기 정지를 유도하며, 세포사멸을 유도하는 데 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 하나 이상의 네뷸라린 염기, 하나 이상의 하이포크산틴 염기, 또는 하나 이상의 우라실 염기, 또는 네뷸라린, 하이포크산틴 및 우라실 염기의 배합물을 포함하는 3 내지 9개 염기 길이의 신규 합성 올리고뉴클레오타이드 서열(이하 서열)을 제공함으로써 상기 요구를 충족시킨다. 이들 서열은 임의로는 하나 이상의 구아닌 염기 또는 하나 이상의 티민 염기, 또는 이들의 배합물을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 이들 신규 합성 올리고뉴클레오타이드 서열을 허용성 담체와 배합하여 조성물을 제조하고, 세포 반응을 유도하기 위해 이 조성물을 시험관내 또는 생체내 투여함으로써 이들을 사용하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 세포 반응은 세포 증식의 억제, 세포 주기 정지의 유도 또는 세포사멸의 유도이다. 세포 증식의 억제, 세포 주기 정지의 유도 또는 세포사멸의 유도에 바람직한 세포는 암세포이다.
본 발명은 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 발명의 서열 및 약학적 허용성 담체를 포함하는 조성물을 질환을 치료하기에 효과적인 양으로, 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 증상을 가진 동물 또는 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 증상은 본 발 명의 조성물에 의해 치료될 수 있다. 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 이러한 질환 또는 증상은 자가면역 질환, 염증, 림프구 증식성 질환, 및 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 이들 신규 합성 올리고뉴클레오타이드 서열의 약제 제조에서의 용도를 제공한다. 이러한 약제는 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 증상을 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 하나 이상의 신규 서열은 허용성 담체와 함께 조성물로서 시험관내 또는 생체내 투여할 수 있다. 추가로, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 치료제와 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물의 이러한 투여는 의학계 또는 수의학계의 당업자에게 알려져 있는 하나 이상의 치료제 투여 전, 투여 동안 또는 투여 후에 할 수 있다. 의학계 또는 수의학계의 당업자에게 알려져 있고, 질환을 치료하는 데 사용되는 임의의 치료제를 이들 신규 서열과 배합하여 사용할 수 있다. 이러한 배합은 치료제를 보다 적은 투여량으로 사용하게 함으로써, 불필요한 부작용을 감소시킨다.
유효량의 본 발명의 서열을 하나 이상 포함하는 조성물을 동물 또는 인간에게 투여하는 것은 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 증상을 예방, 치료 또는 제거하는 치료적 처리이다. 이러한 질환 및 증상은 의학계 또는 수의학계의 당업자에게 공지되어 있으며 암, 염증, 관절염, 림프구 증식성 질환, 천식 및 혈관성형술에 따른 동맥의 재협착증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
암은 편평 세포 암종, 섬유육종, 사르코이드 암종, 흑색종, 유방암, 폐암, 결장직장암, 신장암, 골육종, 피부 흑색종, 기저 세포 암종, 췌장암, 방광암, 뇌암, 난소암, 전립선암, 백혈병, 림프종 및 이들로부터 유래된 전이를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
당업자에게 공지되어 있는 동물 및 인간에 대한 치료제 투여 방법 및 경로를 본 발명의 서열 및 약학적 허용성 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 데 사용할 수 있다.
세포 반응을 유도하는 본 발명의 올리고뉴클레오타이드 서열의 예기치 못한 놀라운 능력, 구체적으로는 세포에서 세포 증식을 억제하고, 세포 주기 진행을 정지시키고/거나 세포사멸을 유도하는 능력은 의학계에서 장기간 충족되지 못했던 요구를 다루고 있으며 동물 및 인간에게 중대한 이득을 제공한다. 이들 신규 조성물은 자가면역 질환, 관절염, 천식, 혈관성형술에 따른 혈관의 재협착증, 림프구 증식성 질환, 염증 및 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 동물 및 인간에서의 바람직하지 못한 세포 증식의 증상을 치료하는 데 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 하나 이상의 네뷸라린 염기, 하나 이상의 하이포크산틴 염기, 또는 하나 이상의 우라실 염기, 또는 네뷸라린, 하이포크산틴 및 우라실 염기의 배합물을 포함하는 3 내지 9개 염기 길이의 신규 합성 올리고뉴클레오타이드 서열(이하 서열)을 제공하는 것이다. 이들 서열은 임의로는 하나 이상의 구아닌 염기 또는 하나 이상의 티민 염기, 또는 이들의 배합물을 추가로 포함한다. 바람직하게는 구아닌 및 티민 염기는 포스포디에스테르 염기이다.
따라서, 본 발명의 목적은 세포 반응을 유도하는 신규 조성물을 제공하는 것 이다.
본 발명의 목적은 세포 반응을 유도하기 위해 이들 조성물을 사용하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 세포 반응은 세포 증식의 억제, 세포 주기 진행의 정지, 또는 세포사멸의 유도이다.
본 발명의 추가적인 목적은 세포 반응을 유도하기 위해 이들 조성물을 사용하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 세포 반응은 암세포에서의 세포 증식의 억제, 세포 주기 진행의 정지, 또는 세포사멸의 유도이다.
본 발명의 또다른 목적은 동물 또는 인간의 질환을 치료하기 위해 이들 조성물을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 동물 또는 인간의 질환을 치료하는 약제를 제조하는 용도로 이들 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한층 또다른 목적은 본 발명의 하나 이상의 조성물을 동물 또는 인간에서의 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 증상을 치료하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 보다 또다른 목적은 본 발명의 하나 이상의 조성물을 동물 또는 인간에서의 질환 또는 증상을 치료하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 질환 또는 증상은 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하며 자가면역 질환, 염증, 천식, 림프구 증식성 질환, 혈관성형술에 따른 혈관의 재협착증 또는 암이다.
본 발명의 한층 또다른 목적은 세포 반응을 유도하기 위해 또다른 치료 물질 의 투여 전, 투여 동안 또는 투여 후에 본 발명의 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 보다 또다른 목적은 세포 반응을 유도하기 위해 또다른 치료 물질의 투여 전, 투여 동안 또는 투여 후에 본 발명의 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 세포 반응은 암세포에서의 세포 증식의 억제, 세포 주기 진행의 정지, 또는 세포사멸의 유도이다.
본 발명의 한층 또다른 목적은 동물 또는 인간의 질환을 치료하기 위해 또다른 치료 물질의 투여 전, 투여 동안 또는 투여 후에 본 발명의 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 질환은 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 한다.
본 발명의 보다 또다른 목적은 동물 또는 인간에서의 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 증상을 치료하기 위해 또다른 치료 물질의 투여 전, 투여 동안 또는 투여 후에 본 발명의 하나 이상의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것으로서, 여기서 질환 또는 증상은 자가면역 질환, 염증, 림프구 증식성 질환, 관절염, 천식, 혈관성형술에 따른 동맥과 같은 혈관의 재협착증, 또는 암이다.
본 발명의 또다른 목적은 암을 치료하기에 효과적인 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 보다 또다른 목적은 이들 신규 합성 올리고뉴클레오타이드 서열의, 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 증상을 치료하는 데 유 용한 약제 제조에서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 제조가 간단한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 수용체에 대해 최소한의 독성을 갖는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 이들 목적 및 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 개시된 구체예의 상세한 설명 및 첨부된 청구항을 검토함으로써 명확해질 것이다.
본 발명은 신규의 합성 올리고뉴클레오타이드 서열 및 이들을 사용하는 방법을 제공한다. 3 내지 9개 염기 길이의 이들 신규 합성 올리고뉴클레오타이드 서열(이하 서열)은 하나 이상의 네뷸라린 염기, 하나 이상의 하이포크산틴 염기, 또는 하나 이상의 우라실 염기, 또는 네뷸라린, 하이포크산틴 및 우라실 염기의 배합물을 포함하는 하나 이상의 비-DNA 염기를 포함한다. 이들 서열은 임의로는 하나 이상의 구아닌 염기 또는 하나 이상의 티민 염기, 또는 이들의 배합물을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는 구아닌 및 티민 염기는 포스포디에스테르 염기이다. 하나 이상의 이들 서열을 약학적 허용성 담체와 같은 허용성 담체와 배합하여 조성물을 형성할 수 있다. 추가로, 이들 조성물은 하나 이상의 공지된 치료제와 배합할 수 있다.
이들 조성물은 세포 반응을 유도하는 데 유용하다. 일 구체예에서는, 서열 및 약학적 허용성 담체를 포함하는 조성물을 동물 또는 인간에서의 세포 반응을 유도하기에 효과적인 양으로 동물 또는 인간에게 투여한다. 일 구체예에서, 세포 반 응은 세포 증식의 억제, 세포 주기 정지의 유도 또는 세포사멸의 유도이다. 바람직한 구체예에서, 세포는 암세포이다.
본 발명의 조성물은 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 증상을 치료하는 데 사용할 수 있다.
바람직한 구체예에서는, 서열 및 약학적 허용성 담체를 포함하는 조성물을 동물 또는 인간의 암을 치료하기에 효과적인 양으로, 암을 가진 동물 또는 인간에게 투여한다. 세포 증식의 억제, 세포 주기 정지의 유도 또는 세포사멸의 유도와 같은 세포 반응을 유도하는 이들 서열의 예기치 못한 능력은 의학계에서 장기간 충족되지 못했던 요구를 다루고 있으며 동물 및 인간에게 중대한 이득을 제공한다.
본 발명의 올리고뉴클레오타이드 서열내 염기 서열을 기술하기 위해 다음 표기법을 사용한다: G = 구아닌; I = 하이포크산틴; Neb = 네뷸라린; T = 티민; 및, U = 우라실. 본원에 사용되는 서열은 적어도 하나의 염기 I, N 또는 U, 또는 이들의 배합물을 포함하고, 추가로 임의로는 적어도 하나의 염기 G 또는 T, 또는 이들의 배합물을 함유하는 합성 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 이 서열은 바람직하게는 3 내지 9개 염기 길이이다.
본원에 사용되는 반응은 세포 반응의 유도를 의미한다. 임의의 세포를 선택할 수 있으며 여기에는 제한 없이 암세포, 면역세포, 활액세포 및 내피세포가 포함될 수 있다. 세포 반응의 유도에 바람직한 세포는 암세포이다.
본원에 사용되는 "치료적 처리" 및 "효과적인 양"이란 구는 세포 증식의 억제, 세포 주기 진행의 정지, 또는 세포사멸의 유도를 포함하지만 이에 한정되지 않 는 세포 반응을 유도하기에 효과적인 서열의 양을 의미한다.
본원에 사용되는 "반응"이란 용어는 세포에서의 증식의 억제, 세포 주기 정지의 유도, 또는 세포사멸의 유도를 의미한다.
본원에 사용되는 "반응 세포에 효과적인"이란 구는 증식의 억제, 세포 주기 정지의 유도, 또는 세포사멸의 유도를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 세포에서의 반응을 야기시키는 서열의 능력을 의미한다.
본원에 사용되는 "치료적 처리", "유효량" 및 "효과적인 양"이란 구는 세포에서의 반응을 야기시키거나 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 증상을 치료하기에 효과적인 서열의 양을 의미한다.
본원에 사용되는 "화학요법적"이란 구는 동물 또는 인간의 질환, 특히 암을 치료하기 위한, 국가 또는 주정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 미국 약전(U.S. Pharmacopoeia) 또는 기타 일반적으로 인지된 약전에 기재된 임의의 약제이다.
본원에 사용되는 "질환"이란 용어는 신체 건강에 결함이 있는 증상에 관한 것이다. 질환 및 증상은 본 명세서 전반에 걸쳐 혼용된다.
본원에 사용되는 "항종양성"이란 용어는 암세포의 발달, 성숙, 증식 또는 전이를 예방하는 것을 의미한다.
본 발명의 서열 유효량 및 허용성 담체를 포함하는 조성물의 동물 또는 인간에 대한 투여는 암, 관절염, 림프구 증식성 질환, 염증, 천식, 및 혈관성형술에 따른 동맥과 같은 혈관의 재협착증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환 또는 증상을 예방, 치료 또는 제거하는 치료적 처리이다. 암은 편평 세포 암종, 섬유육종, 사르코이드 암종, 흑색종, 유방암, 폐암, 결장직장암, 신장암, 골육종, 피부 흑색종, 기저 세포 암종, 췌장암, 방광암, 뇌암, 난소암, 전립선암, 백혈병, 림프종 및 이들로부터 유래된 전이를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 관절염의 형태에는 연소성 관절염, 골관절염 및 류머티스성 관절염이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
이들 서열의 치료적 효과는 염기, 당 또는 포스페이트 골격의 화학적 변형, 화학적 보충, 적절한 서열을 함유하고 있는 박테리아 플라스미드를 사용한 서열의 생명공학적 증폭, 생물학적 또는 화학적 담체와의 복합체화, 또는 조직형(tissue-type)이거나 세포형(cell-type)인 지향성 리간드 또는 항체에 대한 서열의 커플링을 포함하지만 이에 한정되지 않는 방법에 의해 증가시킬 수 있다.
하나 이상의 서열 및 약학적 허용성 담체를 포함하는 조성물은 서열 및 약학적 허용성 담체를 균일하고 밀접하게 결합시킴으로써 제조된다. 본원에 사용되는 "약학적 허용성 담체" 또는 "약학적 허용성 운반체"란 용어는 제한 없이, 임의의 액체, 고체 또는 반고체를 의미하는데, 여기에는 물 또는 염수, 겔, 크림, 고약, 용매, 희석제, 유체 연고 베이스, 연고, 페이스트, 임플란트, 리포솜, 미셀, 거대 미셀 등이 포함되지만 이에 한정되지 않고, 이들은 생리학적 역반응의 야기 없이 살아있는 동물 또는 인간 조직과 접촉시켜 사용하기에 적절하며, 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는다. 당업자에게 공지되어 있는 다른 약학적 허용성 담체 또는 운반체도 본 발명의 올리고뉴클레오타이드 서열을 전달하기 위해, 조성물을 제조하는 데 사용할 수 있다. 액체형 담체는 수성 담체, 비-수성 담 체 또는 둘다이고 수성 현탁액, 디메틸 술폭사이드, 에탄올, 오일 유제, 유중수 유제, 수중유중수 유제, 부위-특이성 유제, 장기-체류성 유제, 점착성 유제, 마이크로유제 및 나노유제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 고체형 담체는 생물학적 담체, 화학적 담체 또는 둘다이고 바이러스성 벡터 시스템, 입자, 마이크로입자, 나노입자, 마이크로스피어, 나노스피어, 미니펌프, 박테리아 세포벽 추출물 및 서열의 지연방출이 가능한 생물분해성 또는 비-생물분해성 천연 또는 합성 중합체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유제, 미니펌프 및 중합체는 전달이 필요한 곳의 부근에 이식할 수 있다. 고체형 담체와 서열을 복합체화하는 데 사용되는 방법은 고체형 담체 표면에서의 직접적 흡착, 직접적 또는 결합 잔기를 매개로 하는 고체형 담체 표면에서의 공유적 커플링, 및 고체형 담체 제조에 사용된 중합체와의 공유적 커플링 또는 정전기적 커플링을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 임의로는, 서열은 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올리에이트(Tweens), 히알루론산 또는 수산화알루미늄과 같은 비-이온성 또는 이온성 중합체의 첨가에 의해서 안정화될 수 있다. 당업자에게 공지되어 있는 다른 담체도 사용할 수 있다.
바람직한 수성 담체는 물, 염수 및 약학적 허용성 완충액을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 비-수성 담체에는 디글리세리드, 트리글리세리드, 인지질, 지질, 다중불포화 지방산과 포화 지방산의 적절한 혼합물을 함유하는 오일 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는 중성유, 또는 광유가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 예로는 대두유, 카놀라유, 팜유, 올리브유 및 미글리올이 포함되나 이에 한정되지 않고, 여기서 지방산은 포화 또는 불포화일 수 있다. 임의로 는, 서열을 반응 세포에 존재하도록 하기 위해 사용된 약학적 허용성 담체에 상관없이 부형제가 포함될 수 있다. 이들 부형제는 산화방지제, 완충제, 및 박테리아 발육저지제를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있다.
본 발명의 서열은 약학적 허용성 담체와 배합하여 조성물로서 시험관내 또는 생체내 투여할 수 있다. 투여의 형태에는 주사, 용액, 크림, 겔, 임플란트, 펌프, 연고, 유제, 현탁액, 마이크로스피어, 입자, 마이크로입자, 나노입자, 리포솜, 페이스트, 패치, 정제, 경피성 전달 장치, 스프레이, 에어로졸, 또는 당업자에게 익숙한 다른 수단이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 약학적 허용성 담체는 당업자에게 일반적으로 공지되어 있다. 본 발명의 약학적 포뮬레이션은 익히 공지되어 있고 용이하게 입수가능한 성분을 사용하여 당업계에 공지된 과정에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 일반적인 부형제, 희석제, 또는 담체와 배합하여 정제, 캡슐, 현탁액, 분말 등으로 제조할 수 있다. 이러한 포뮬레이션에 적절한 부형제, 희석제, 및 담체의 예에는 다음과 같은 것들이 포함된다: 충진제 및 증량제(예컨대, 녹말, 당, 만니톨, 및 규산 유도체); 결합제(예컨대, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 알긴산염, 젤라틴, 및 폴리비닐피롤리돈); 보습제(예컨대, 글리세롤); 붕해제(예컨대, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨); 용해지연제(예컨대, 파라핀); 재흡수 가속화제(예컨대, 4차 암모늄 화합물); 계면활성제(예컨대, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트); 흡착성 담체(예컨대, 카올린 및 벤토나이트); 유화제; 보존제; 감미제; 안정화제; 착색제; 방향제; 향미제; 윤활제( 예컨대, 활석, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트); 고체 폴리에틸렌 글리콜; 및 이들의 혼합물.
포뮬레이션은 활성 성분을 오직 또는 바람직하게는 특정 위치에, 가능하게는 일정기간 동안 방출시키도록 구성할 수 있다. 이러한 배합물은 또한 방출 속도를 조절하는 추가적인 기작을 제공한다. 예를 들면, 중합체 물질 또는 왁스로부터 코팅, 덮개, 및 보호 매트릭스를 제조할 수 있다.
하나 이상의 서열을 단독으로, 또는 화학요법제, 면역요법제, 항균제, 항바이러스제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 치료 양식과 배합하여 투여하거나 방사선 치료와 함께 투여할 수 있다. 화학요법제는 항대사물질제, DNA 손상제, 미세소관 불안정화제, 미세소관 안정화제, 액틴 탈중합제, 성장 억제제, 토포이소머라제 억제제, HMG-CoA 억제제, 퓨린 억제제, 피리미딘 억제제, 메탈로프로티나제 억제제, CDK 억제제, 혈관형성 억제제, 분화 증진제 및 면역요법제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 항관절염제는 항염증제, 항대사산물제, 전-세포사멸제, DNA 손상제, 미세소관 불안정화제, 미세소관 안정화제, 액틴 탈중합제, 성장 억제제, 토포이소머라제 억제제, 퓨린 억제제, 피리미딘 억제제, 메탈로프로티나제 억제제, CDK 억제제, 및 혈관형성 억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
투여 경로는 당업자에게 공지되어 있고, 경구(예컨대, 협측 또는 설하), 직장, 좌약으로서, 국소, 비경구, 피하, 경피, 진피하, 근육내, 복강내, 소포내, 동맥내, 정맥내, 진피내, 두개내, 병변내, 척수강내, 종양내, 안구내, 에어로졸, 폐내, 척수내, 전립선내, 설하, 체강내 배치, 비측 흡입, 폐 흡입, 피부에 대한 인상 화 및 전기천공법, 자궁내, 질, 체강내, 종양 또는 내상 위치에서의 외과적 투여, 종양에 직접, 장기의 내강 또는 실질내, 및 골수내를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 전술한 각종 투여 형태에 유용한 기술에는 국소 도포, 섭취, 외과적 투여, 주사, 스프레이, 경피성 전달 장치, 삼투성 펌프, 목적 부위에 대한 직접적 전기침착, 또는 당업자에게 익숙한 다른 수단이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 적용 부위는 상피와 같은 외부, 또는 예컨대 위궤양, 외과 분야나 기타 다른 곳과 같은 내부일 수 있다.
본 발명의 조성물은 크림, 겔, 용액, 현탁액, 리포솜, 입자, 또는 포뮬레이션 및 조성물 전달 분야의 당업자에게 공지되어 있는 다른 수단의 형태로 적용할 수 있다. 초미세입자 크기는 치료제의 흡입 전달방식에 사용할 수 있다. 피하 투여에 적절한 포뮬레이션의 일부 예에는 임플란트, 데포우, 바늘, 캡슐, 및 삼투성 펌프가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 질 투여에 적절한 포뮬레이션의 일부 예에는 크림 및 링이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 경구 투여에 적절한 포뮬레이션의 일부 예에는 알약, 액체, 시럽, 및 현탁액이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 경피 투여에 적절한 포뮬레이션의 일부 예에는 겔, 크림, 페이스트, 패치, 스프레이 및 겔이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 피하 투여에 적절한 전달 기작의 일부 예에는 임플란트, 데포우, 바늘, 캡슐, 및 삼투성 펌프가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 비경구 투여에 적절한 포뮬레이션은 산화방지제, 완충액, 박테리아 발육저지제, 및 목적한 수용체의 혈액과 등장성인 포뮬레이션이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사액, 및 현탁제와 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 즉석 주사액 및 현탁액은 당업자가 일반적으로 사용하는 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
예컨대 하나 이상의 약학적 허용성 담체 또는 부형제와 배합한 본 발명의 조성물에 대한 구체예는 편의적으로는 단위 제형으로서 존재할 수 있고 통상적인 약학적 기술에 의해 제조할 수 있다. 이러한 기술은 활성 성분을 함유한 조성물과 약학적 담체 또는 부형제를 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 포뮬레이션은 활성 성분과 액체형 담체를 균일하고 밀접하게 결합시킴으로써 제조된다. 바람직한 단위 투여량 포뮬레이션은 투여 성분의 투여량이나 단위, 또는 그 적절한 분획을 함유한 것이다. 본 발명의 조성물을 포함한 포뮬레이션은 구체적으로 전술한 성분 외에 당업자가 일반적으로 사용하는 다른 약제도 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
투여 부피는 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 이러한 부피는 동물 또는 인간에 대한 조성물 투여 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 투여 경로에 따라, 투여량당 부피는 바람직하게는 약 0.001 내지 100 ml 투여량, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 50 ml 투여량, 및 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 30 ml 투여량이다. 바람직하게는, 투여량당 투여되는 서열의 양은 약 0.001 내지 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 10 mg/kg, 및 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 5 mg/kg이다. 서열, 서열의 배합물, 및/또는 추가의 치료제는 단독 투여량 처리, 복합 투여량 처리로 투여하거나 또는 치료할 질환, 수용체의 증상 및 투여 경로에 적절한 기간동안 계획에 따라 연속적으로 주입할 수 있다. 또한, 서열은 치료제 투여 전, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여할 수 있다. 투여되는 특정 서열 및 특정 치료제, 투여량당 양, 및 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 개업의에 의해 결정되어야 하고 이는 치료할 질환 또는 증상, 예컨대 암의 유형, 암의 심각도, 암의 위치, 및 수용체의 신장, 체중 및 신체 상태와 같은 다른 임상인자에 따라 달라질 것이다.
예컨대 화학요법제와 같은 치료제와 배합한 서열을 화학요법제의 항종양 효과 또는 항관절염제의 항관절염 효과를 증진시키기에 효과적인 양으로, 암 또는 관절염을 가진 동물에 대해 투여한다. 바람직하게는, 투여량당 투여된 치료제의 양은 약 0.001 내지 1000 mg/㎡ 또는 약 0.01 내지 1000 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 500 mg/㎡ 또는 약 0.01 내지 500 mg/kg, 및 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg/㎡ 또는 약 0.1 내지 100 mg/kg이다. 투여되는 특정 서열 및 특정 치료제, 투여량당 양, 투여량 계획 및 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 개업의에 의해 결정되어야 하고 이는 질환의 유형, 질환의 심각도, 질환의 위치, 및 수용체의 신장, 체중 및 신체 상태와 같은 다른 임상인자에 따라 달라질 것이다. 추가로, 임의로는 서열 및 서열+치료제 투여의 최적 범위 규명을 돕기 위해 시험관내 검정법을 사용할 수 있다. 이러한 목적에 유용한 각종 검정법은 전체를 본원에서 참조로 인용하는 PCT CA00/01467(WO 01/44465)에 기재되어 있다. 본 발명의 서열의 효능 평가, 및 다른 치료제와 배합한 이들 서열의 효능 평가를 위한 추가의 검정법은 전체가 본원에서 참조로 인용되는 옹커진 리서치 프로덕츠(Oncogene Research Products, P.O.BOX 12087, La Jolla, California, 92039; Apoptosis Catalog and Technical Guide 2002-2003, 구체적으로는 p.5-295)에 의해 기재되어 있다. 이러한 검정법은 DNA 프래그멘테이션, 세포사멸, 미토콘드리아 마커, 소포체 마커, 자유 뉴클레오솜, 핵 매트릭스 단백질과, 카스파제 1 내지 14, 글루타티온, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, bcl-2 패밀리의 구성원을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 카스파제 및 관련 단백질의 검출 및 활성을 분석하도록 고안된 검정법, Fas/TNR-R 수퍼 패밀리, PARP 관련 산물의 분석법, 세포사멸 신호 변환기의 분석법, 사멸 수용기, Apo2, 디코이(decoy) 수용기를 포함하는 각종 신호 수용기의 분석법, 세포사멸 막단백질, 신경계 세포사멸 마커, 세포 주기 및 세포 증식에 대한 각종 마커, 유사분열 키나제의 분석법, 브로모디옥시유리딘 검정법, 및 p53 검정법을 포함한다. 본 발명의 서열의 효능 평가는 또한 옹커진 리서치 프로덕츠(Oncogene Research Products, P.O.BOX 12087, La Jolla, California, 92039; 전체가 본원에서 참조로 인용되는 Apoptosis Catalog and Technical Guide 2002-2003, 구체적으로는 p.99-104 및 p.214-255)에 의해 기재된 바와 같이, 세포사멸 유도제 및 세포 동기화 시약과 같은 다른 약제 및 치료제에 관해서도 평가했다. 이러한 약제는 액티노마이신 D, 앰피도콜린, A23187, 카페인, 캄프토테신, 사이클로헥시미드, 덱사메타손, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 하이드록시우레아, 파클리탁셀, 스타우로스포린, 티미딘, 빈블라스틴, 레티노산, 에토포사이드, 오카다산, 빈크리스틴 및 메토트렉세이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
하기 실시예가 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공되지만, 이와 동시에 임 의의 제한을 구성하는 것은 아니다. 오히려, 본원의 기재사항을 읽은 후 본 발명의 취지에서 벗어나지 않는 한 당업자에게 제안될 수 있는 각종 다른 구체예, 변형, 및 이에 상당하는 것에 의지할 수 있음을 분명하게 이해해야 한다.
실시예 1
서열의 제조
서열은 시그마-제노시스(Sigma-Genosys; Woodlands, TX, USA)가 제조했다. 네뷸라린(2'디옥시네뷸라린), 이노신 및 우라실 포스포라미다이트는 글렌 리서치(Glen Research; Sterling, VA, USA)로부터 구입했다. 서열을 사용하기 직전에, 오토클레이브 처리된 탈이온수 중에서 또는 염수(이에 한정되지 않음)와 같은 약학적 허용성 완충액 중에서 분산시켰다.
실시예 2
세포
인간 Jurkat T 세포 백혈병 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection; Rockville, MD)으로부터 입수했다. 37℃, 5% CO2의 대기 중에서, Jurkat T 세포를 RPMI 1640 배양액에 유지시키고, 10% 열-비활성화(56℃, 30분) 태송아지 혈청으로 보충시켰다(모두 시그마 알드리치(Sigma Aldrich; Canada)에서 입수). 세포를 6-웰의 편평바닥 조직 배양 플레이트에 배양액 ml당 2 ×105 세포수로 접종하고 본 발명의 서열과 함께 배양했다.
실시예 3
네뷸라린 염기를 함유한 서열에 의한 세포사멸의 유도
원형질막 포스파티딜세린의 재분포는 세포사멸을 겪은 세포의 특징이다(Martin et al., J. Exp. Med., 182:1545, 1995). 세포사멸 동안 원형질막 내 포스파티딜세린의 재분포는 FITC-결합 아넥신 V(비디 파민젠(BD Pharmingen; San Diego, CA))를 사용하여 흘림세포계측법(flow cytometry)으로 측정했다. Jurkat T 세포 백혈병 세포를 본 발명의 서열 53.0 μM과 함께 48시간 동안 2.5 ×105 세포/ml로 배양했다. 서열에 노출 뒤 세포사멸된 세포의 %를 표 1에 기록했다. 미처리 Jurkat T 세포 백혈병 세포에서의 세포사멸 %는 5%였다.
표 1
본 발명의 조성물로 처리한 Jurkat T 세포 백혈병 세포 중 포스파티딜세린에 양성인 세포(세포사멸된 세포)의 %
Figure 112004006413574-pct00001
표 1에 나타난 바와 같이, NebNebNebNebNebNeb 및 NebNebNebTNebNeb를 제외한 모든 서열은 Jurkat T 세포 백혈병 세포의 세포사멸을 유도했다.
실시예 4
하이포크산틴 염기를 함유한 서열에 의한 세포 증식의 억제, 세포 주기 정지, 및 세포사멸의 유도
Jurkat T 세포 백혈병 세포를 본 발명의 몇몇 서열과 함께 48시간 동안 2.5 ×105 세포/ml로 배양했다. 세포 증식은 디메틸티아졸-디페닐-테트라졸륨(MTT) 환원법(Mosman et al., J. Immunol. Methods 65:55, 1983)을 사용하여 측정했다. MTT 환원은 다중 분광광도계 리더를 사용하여 570nm의 파장에서 측정했다. 세포 주기 단계는 시판용 키트(CycleTest™Plus DNA; 벡턴 디킨슨(Becton Dickinson))를 사용하여 측정했다. G0/G1기, S기 초기(SE), S기 중기(SM), S기 후기(SL) 또는 G2/M기에서의 세포 축적은 MODFIT LT 소프트웨어(베러티 소프트웨어 하우스 인코포레이티드(Verity Software House Inc.; Topsham, MA, USA))를 사용하여 흘림세포계측법으로 분석했다. 세포사멸된 세포의 %는 실시예 3에 기재한 바와 같은 아넥신-V FITC로 측정했다. 서열 처리 후 세포 증식의 억제, 세포 주기 정지, 및 세포사멸의 유도를 표 2에 기록했다.
표 2
하이포크산틴 염기를 함유한 서열에 의한 증식의 억제, 세포 주기 정지, 및 세포사멸의 유도
Figure 112004006413574-pct00002
표 2에 나타난 바와 같이, 이들 모든 서열은 Jurkat T 세포 백혈병 세포의 세포 증식을 억제하거나, 세포 주기를 정지시키거나, 또는 세포사멸을 유도했다.
실시예 5
우라실 염기를 함유한 서열에 의한 세포 증식의 억제, 세포 주기 정지, 및 세포사멸의 유도
Jurkat T 세포 백혈병 세포를 서열과 함께 48시간 동안 2.5 ×105 세포/ml로 배양했다. 증식의 억제는 MTT 환원법으로 측정했고, 세포 주기 정지는 CycleTest™Plus DNA 키트로 측정했으며, 세포사멸은 실시예 3에 기재한 바와 같은 아넥신-V FITC로 측정했다. 서열 처리 후 세포 증식의 억제, 세포 주기 정지, 및 세포사멸의 유도를 표 3에 기록했다.
표 3
우라실 염기를 함유한 서열에 의한 증식의 억제, 세포 주기 정지, 및 세포사멸의 유도
Figure 112004006413574-pct00003
표 3에 나타난 바와 같이, 이들 모든 서열은 Jurkat T 세포 백혈병 세포의 세포 증식을 억제하거나, 세포 주기를 정지시키거나, 또는 세포사멸을 유도했다.
전술한 모든 특허, 공보 및 요약서는 그 전체를 본원에서 참조로 인용한다. 전술한 내용은 단지 본 발명의 바람직한 구체예에 관한 것이며 하기 청구항에 규정된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않는 한 다수의 변형 및 변경이 가능함을 이해해야 한다.

Claims (16)

  1. 하나 이상의 네뷸라린(nebularine) 염기, 하나 이상의 하이포크산틴(hypoxanthine) 염기, 또는 하나 이상의 우라실(uracil) 염기, 또는 이들의 배합물을 포함하는 3 내지 9개 염기 길이의 합성 올리고뉴클레오타이드 서열, 및 허용성 담체를 포함하는,
    암, 관절염, 림프구 증식성 질환, 염증, 천식, 또는 혈관성형술에 따른 혈관의 재협착증 치료용 조성물로서,
    상기 합성 올리고뉴클레오타이드 서열은
    NebTNeb, GNebG, NebNebGNebNebNeb, NebNebNebNebNebNeb, NebNebNebTNebNeb, GGGNebGG, GGGTNebG, GGNebNebGG, GGNebTGG, NebGGTGG, NebGGTGNeb, GGGTGGNeb, NebGGGTGG, GGITGG, GGGIGG, IIGTII, IGGGTGG, GGGTGGI, IGGGTGGI, GGGTGGIII, GIG, GGUTGG, GGGUGG, UUGTUU, UGGGTGG, GGGTGGU, UGGGTGGU, GGGTGGUUU 및 GUG로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열인 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 구아닌 염기, 또는 하나 이상의 티민 염기, 또는 이들의 배합을 포함하는 3 내지 9개 길이의 염기를 조성성분으로서 추가로 포함하는 조성물.
  3. 하나 이상의 네뷸라린 염기, 하나 이상의 하이포크산틴 염기, 또는 하나 이상의 우라실 염기, 또는 이들의 배합물을 포함하는 3 내지 9개 염기 길이의 합성 올리고뉴클레오타이드 서열, 및 허용성 담체를 첨가하는 단계를 포함하는,
    세포 반응 유도 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 합성 올리고뉴클레오타이드 서열은
    NebTNeb, GNebG, NebNebGNebNebNeb, NebNebNebNebNebNeb, NebNebNebTNebNeb, GGGNebGG, GGGTNebG, GGNebNebGG, GGNebTGG, NebGGTGG, NebGGTGNeb, GGGTGGNeb, NebGGGTGG, GGITGG, GGGIGG, IIGTII, IGGGTGG, GGGTGGI, IGGGTGGI, GGGTGGIII, GIG, GGUTGG, GGGUGG, UUGTUU, UGGGTGG, GGGTGGU, UGGGTGGU, GGGTGGUUU 및 GUG로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열인 세포 반응 유도 조성물의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 서열이 하나 이상의 구아닌 염기 또는 하나 이상의 티민 염기, 또는 이들의 배합을 포함하는 3 내지 9개 길이의 염기를 조성성분으로서 추가로 포함하는 세포 반응 유도 조성물의 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서, 세포 반응이 세포 증식의 억제, 세포 주기 정지의 유도 또는 세포사멸의 유도인 세포 반응 유도 조성물의 제조 방법.
  6. 제3항에 있어서, 세포가 암세포, 내피세포, 활액세포, 또는 면역계 세포인 세포 반응 유도 조성물의 제조 방법.
  7. 하나 이상의 네뷸라린 염기, 하나 이상의 하이포크산틴 염기, 또는 하나 이상의 우라실 염기, 또는 이들의 배합물을 포함하는 3 내지 9개 염기 길이의 합성 올리고뉴클레오타이드 서열, 및 허용성 담체를 첨가하는 단계를 포함하는,
    암, 관절염, 림프구 증식성 질환, 염증, 천식, 또는 혈관성형술에 따른 혈관의 재협착증 치료 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 합성 올리고뉴클레오타이드 서열은
    NebTNeb, GNebG, NebNebGNebNebNeb, NebNebNebNebNebNeb, NebNebNebTNebNeb, GGGNebGG, GGGTNebG, GGNebNebGG, GGNebTGG, NebGGTGG, NebGGTGNeb, GGGTGGNeb, NebGGGTGG, GGITGG, GGGIGG, IIGTII, IGGGTGG, GGGTGGI, IGGGTGGI, GGGTGGIII, GIG, GGUTGG, GGGUGG, UUGTUU, UGGGTGG, GGGTGGU, UGGGTGGU, GGGTGGUUU 및 GUG로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열인, 치료 조성물의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 서열이 하나 이상의 구아닌 염기 또는 하나 이상의 티민 염기, 또는 이들의 배합을 포함하는 3 내지 9개 길이의 염기를 조성성분으로서 추가로 포함하는 치료 조성물의 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 제7항에 있어서, 치료제의 투여를 추가로 포함하는 치료 조성물의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 합성 올리고뉴클레오타이드 서열은 NebTNeb, GNebG, NebNebGNebNebNeb, NebNebNebNebNebNeb, NebNebNebTNebNeb, GGGNebGG, GGGTNebG, GGNebNebGG, GGNebTGG, NebGGTGG, NebGGTGNeb, GGGTGGNeb, 및 NebGGGTGG으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 합성 올리고뉴클레오타이드 서열은 GGITGG, GGGIGG, IIGTII, IGGGTGG, GGGTGGI, IGGGTGGI, GGGTGGIII, 및 GIG으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 합성 올리고뉴클레오타이드 서열은 GGUTGG, GGGUGG, UUGTUU, UGGGTGG, GGGTGGU, UGGGTGGU, GGGTGGUUU 및 GUG으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  14. NebTNeb, GNebG, NebNebGNebNebNeb, NebNebNebNebNebNeb, NebNebNebTNebNeb, GGGNebGG, GGGTNebG, GGNebNebGG, GGNebTGG, NebGGTGG, NebGGTGNeb, GGGTGGNeb, NebGGGTGG, GGITGG, GGGIGG, IIGTII, IGGGTGG, GGGTGGI, IGGGTGGI, GGGTGGIII, GIG, GGUTGG, GGGUGG, UUGTUU, UGGGTGG, GGGTGGU, UGGGTGGU, GGGTGGUUU 및 GUG로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 네뷸라린(nebularine) 염기, 하나 이상의 하이포크산틴(hypoxanthine) 염기, 또는 하나 이상의 우라실(uracil) 염기, 또는 이들의 배합물을 포함하는 3 내지 9개 염기 길이의 합성 올리고뉴클레오타이드.
  15. 제14항에 있어서, 합성 올리고뉴클레오타이드가 GGITGG, GGGIGG, IIGTII, IGGGTGG, GGGTGGI, IGGGTGGI, GGGTGGIII 또는 GIG인 합성 올리고뉴클레오타이드.
  16. 제14항에 있어서, 합성 올리고뉴클레오타이드가 GGUTGG, GGGUGG, UUGTUU, UGGGTGG, GGGTGGU, UGGGTGGU, GGGTGGUUU 또는 GUG인 합성 올리고뉴클레오타이드.
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