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KR101024742B1 - 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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KR101024742B1
KR101024742B1 KR1020080098521A KR20080098521A KR101024742B1 KR 101024742 B1 KR101024742 B1 KR 101024742B1 KR 1020080098521 A KR1020080098521 A KR 1020080098521A KR 20080098521 A KR20080098521 A KR 20080098521A KR 101024742 B1 KR101024742 B1 KR 101024742B1
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Abstract

탁산, 친수성 블록과 소수성 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체 및 오스몰 농도 조절제를 포함하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 및 그 제조방법이 개시된다. 상기 조성물은 우수한 안정성을 통해 약물이 단시간에 방출되는 것을 방지할 수 있으며, 약리 효과를 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 제조방법을 통해 상기 조성물에 대한 효율적인 제조가 가능하다.
탁산, 파클리탁셀, 도세탁셀, 미셀, 양친성 블록 공중합체

Description

탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 및 그 제조방법{Amphiphilic Block Copolymer Micelle Composition Containing Taxane and Manufacturing Process of The Same}
본 발명은 안정성이 향상된 탁산을 함유하는 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
약물의 정맥투여를 위하여 생분해성 고분자를 이용한 초미립자 약물전달 시스템(submicronic particulate drug delivery system)이 연구되고 있다. 최근에는 생분해성 고분자를 이용한 극소립자 시스템(nanoparticle system) 및 고분자 미셀 시스템(polymeric micelle system)이 정맥투여에 의해 투여된 약물의 체내 분포를 변경하여 부작용을 경감시키고, 효능이 향상된 유용한 기술이라고 보고되고 있다. 또한, 시스템들은 약물의 표적화가 가능하기 때문에, 목표로 하는 기관, 조직 또는 세포에 약물의 방출을 조절하게 된다. 실제적으로 이러한 시스템들은 체액과 적합성이 우수하고, 난용성 약물의 가용화 능력 및 약물의 생체내 이용률(bioavailability)을 향상시키는 것으로 알려져 있다.
최근 친수성 부분과 소수성 부분으로 구성된 블록 공중합체에 약물을 화학적 으로 결합하여 블록 공중합체 미셀을 제조하는 방법이 보고된 바 있다. 상기 블록 공중합체는 친수성 부분(A)과 소수성 부분(B)이 중합된 A-B형 이중 블록 공중합체이다. 상기 블록 공중합체에서는, 친수성 부분(A)으로 폴리에틸렌옥사이드를 사용하고, 소수성 부분(B)으로 폴리아미노산류 또는 폴리아미노산류에 소수성기를 결합시킨 것을 사용하였다. 상기 블록 공중합체에 의해 형성된 고분자 미셀의 코어(core)에 아드리아마이신(adriamycin) 또는 인도메타신(indomethacin) 등의 약물을 물리적으로 봉입시켜 약물전달체로 사용할 수 있다. 그러나, 상기 블록 공중합체에 의해 형성된 고분자 미셀은 생체내에서 가수분해되지 않고 효소에 의해서만 분해되고, 면역반응을 유발하는 등 생체적합성이 떨어져 생체내 사용시에는 여러 가지 문제가 야기된다.
이러한 생분해성 및 생체적합성을 향상시킨 코어-쉘(core-shell)형 약물 전달체를 개발하기 위한 노력이 이루어지고 있다.
예를 들어, 친수성 고분자인 폴리알킬렌글리콜과 소수성 고분자인 폴리락트산으로 이루어진 이중 또는 다중 블록 공중합체에 대하여 알려져 있다. 보다 구체적으로는, 상기 이중 또는 다중 블록 공중합체의 말단기에 아크릴산 유도체를 결합시켜 공중합체를 형성한다. 형성된 공중합체를 가교 결합시켜 고분자 미셀을 안정화시키게 된다. 상기 이중 또는 다중 블록 공중합체를 제조하는 방법은, 상기 고분자가 가교결합을 통해 안정한 구조를 이루기 위해서는, A-B 또는 A-B-A형의 이중 또는 삼중 블록 공중합체의 소수성 부분에 가교결합 물질(crosslinker)을 도입하여야 하는 제조상의 어려움이 있다. 또한, 상기 가교결합 물질은, 인체에 적용한 예 가 없어 안전성이 확보되지 않고, 가교 결합된 고분자가 분해되지 않아 생체 내에서 적용이 불가능하다는 문제점이 있다.
또한, 고분자 미셀 조성물의 제조방법으로 용매 증발법이 알려져 있다. 상기 용매 증발법은 수난용성인 탁산 유도체를 양친성 블록 공중합체 고분자 미셀 내에 봉입시킬 수 있는 대량 생산법으로 적용 가능하다. 그러나, 용매 증발법을 활용할 경우에는, 탁산과 고분자 모두 용해 가능한 유기용매로서 끊는점이 낮아서 증발법으로 휘발시킬 수 있는 용매이어야 한다는 제약이 있다. 또한, 유기용매는 의약품 제조용으로 사용 가능한 용매로서, 잔류용매가 인체에 무해한 것이어야 한다. 이외에도, 용매 증발법은 장시간 고온에 노출시키는 공정을 포함하기 때문에, 약리 성분의 파괴 또는 약리 효과의 저하와 같은 문제점이 야기될 수 있다.
본 발명의 일실시예의 목적은 안정성을 향상시킨 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일실시예의 목적은 제조공정 및 제조시간을 단축시킨 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물은, 탁산, 친수성 블록과 소수성 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체 및 오스몰 농도 조절제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물의 제조방법은, a) 탁산과 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 단계; b) 오스몰 농도 조절제를 포함하는 수용액을 가하여 고분자를 미셀화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물은, 우수한 안정성을 통해 약물이 단시간에 방출되는 것을 막을 수 있다. 또한 상기 조성물을 제조하는 방법은, 별도의 유기용매 제거공정이 요구되지 않으며, 이를 통해 약리 효과를 극대화시키고, 제조공정 및 제조시간을 단축시킬 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물은, 탁산, 친수성 블록과 소수성 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체 및 오스몰 농도 조절제를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물은, 생분해성 및 생체 적합성이 우수하고, 상대적으로 안정성이 향상된 고분자 미셀 구조를 제공한다는 장점이 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 조성물에 있어서, 미셀 조성물 전체 건조중량을 기준으로, 상기 탁산의 함량은 0.1 내지 30 중량%이고, 상기 친수성 블록과 소수성 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 함량은 20 내지 98 중량%일 수 있다. 또한, 상기 오스몰 농도 조절제의 함량은, 조성물 전체 건조중량을 기준으로, 0.1 내지 50 중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 탁산은, 무수물 또는 수화물일 수 있으며, 비결정형 또는 결정형 형태일 수 있다. 또한, 상기 탁산은 천연 식물체로부터 추출하거나, 반합성 또는 식물세포 배양법 등을 통해 얻을 수 있다. 일실시예에서, 상기 탁산의 함량은, 조성물 전체 건조중량을 기준으로, 0.1 내지 30 중량%이고, 바람직하게는 0.5 내지 15 중량%, 더 바람직하게는 1 내지 7 중량%이다.
일실시예에서, 상기 탁산은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸 파클리탁셀(t-acetyl paclitaxel), 10-데스아세틸 파클리탁셀(10-desacetyl-paclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀　 (10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7- glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 또는 이들의 혼합물이며, 바람직하게는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다.
일실시예에서, 상기 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)이 A-B, A-B-A, B-A-B 형태로 연결된 구조일 수 있다. 또한, 상기 양친성 블록 공중합체는, 수용액 상태에서 소수성 블록이 코어(core)를 형성하고 친수성 블록이 쉘(shell)을 형성하는 코어-쉘(core-shell) 형태의 고분자 미셀을 형성하는 것을 특징으로 한다.
일실시예에서, 상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록(A)은 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG)이며, 바람직하게는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG)이다. 상기 친수성 블록(A)의 중량평균 분자량은 500 내지 20,000 달톤, 바람직하게는 1,000 내지 5,000 달톤이며, 더욱 바람직하게는 1,000 내지 2,500 달톤이다.
상기 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록(B)은 물에 녹지 않으며, 생분해성 고분자일 수 있다. 일실시예에서, 상기 소수성 블록(B)는, 폴리락트산(PLA) 또는 폴리락트산과 글리콜산의 공중합체(PLGA)이다. 또 다른 일실시예에서, 상기 소수성 블록(B)의 중량평균 분자량은, 500 내지 20,000 달톤, 바람직하게는 1,000 내지 5,000 달톤이며, 더욱 바람직하게는 1,000 내지 2,500 달톤이다. 상기 소수성 블록(B)의 히드록시 말단은 지방산기로 보호될 수 있으며, 상기 지방산기의 예로는 아세트산기, 프로피온산, 부틸산기, 스테아린산기 또는 팔미트산기 등이 있다. 상 기 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 함량은, 조성물 전체 건조중량을 기준으로, 20 내지 98 중량%이며, 바람직하게는 65 내지 98중량%, 더 바람직하게는 80 내지 98 중량%이다.
또 다른 일실시예에서, 상기 양친성 블록 공중합체에 있어서, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)의 조성비는, 공중합체 중량을 기준으로, 친수성 블록(A)이 40 내지 70 중량%, 바람직하게는 50내지 60 중량% 범위일 수 있다. 친수성 블록(A)의 비율이 40% 미만이면 고분자의 물에 대한 용해도가 낮아서 미셀을 형성하기 어렵게 되고, 70% 초과이면 친수성이 너무 높아서 고분자 미셀의 안정성 낮아서 탁산의 가용화 조성물로 사용하기 어렵게 된다.
상기 오스몰 농도 조절제는, 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물의 안정성을 향상시키는 역할을 하게 된다. 특히, 수용액 상태에서의 안정성을 현저하게 향상시키게 된다. 보다 구체적으로 살펴보면, 다음과 같다.
고분자 미셀 구조에 약물이 봉입되는 정도는, 고분자의 소수성 블록이 수용액에서 형성하는 코어의 분획에 비례하게 된다. 또한, 고분자 미셀의 안정성은, 고분자 미셀이 수용액에서 형성하는 동적인 평형상태 즉, 고분자 미셀 상태와 단일 고분자로 물에 용해된 상태의 평형상수에 의존하게 된다.
고분자 미셀 구조의 내부에 다량의 난용성 약물을 함유시키는 것이 가능하지만, 고분자 미셀의 친수성 블록 주위에는 다량의 물 분자가 둘러 쌓이게 되고, 물분자들과 친수성 블록과의 상호작용으로 인하여 동적 평형상태에 있는 미셀의 소수성 블록간의 소수성 상호작용이 상대적으로 약해지면서 불안정하게 된다. 따라서, 오스몰 농도 조절제를 가하게 되면 오스몰 농도 조절제와 물 간에 정전기적 인력이 작용하여 고분자 미셀의 친수성 블록에서 물분자들이 떨어져 나가게 되고, 그에 따라 상대적으로 느슨한 상호작용을 하고 있던 소수성 블록의 소수성 상호작용은, 상대적으로 커지게 되면서 안정한 미셀 구조를 형성하게 된다. 또한, 상기 오스몰 농도 조절제는 본 발명 조성물의 제조과정 중에 제거되지 않은 채 최종 조성물에 잔존하며, 상기 오스몰 농도 조절제의 안정화 효과를 통해, 본 발명의 안정한 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물을 얻을 수 있다.
상기 오스몰 농도 조절제는, 약학적으로 허용가능한 것으로 혈액과 접촉시 용혈현상이 일어나지 않는 범위 내에서 선택 가능하다. 일실시예에서, 상기 오스몰 농도 조절제는 전해질일 수 있으며, 구체적으로 무기염류일 수 있다. 바람직하게는 염화나트륨, 염화칼슘, 황산나트륨 및 염화마그네슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 오스몰 농도 조절제는 염화나트륨 또는 염화칼슘일 수 있으며, 바람직하게는 염화나트륨이다. 또 다른 일실시예에서, 상기 오스몰 농도 조절제의 함량은, 조성물 전체 건조중량을 기준으로, 0.1 내지 50 중량%이고, 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 이며, 보다 바람직하게는 1 내지 10 중량%이다.
본 발명은, 또한, 상기 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물을 포함하는 동결건조 조성물을 제공한다.
또한, 상기 동결건조 조성물은 동결건조 보조제를 더 포함할 수 있다. 일실시예에서, 상기 동결건조 보조제는 락토스, 만니톨, 솔비톨 및 슈크로스로 이루어 진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 동결건조 보조제는, 동결건조된 조성물이 케이크 형태를 유지할 수 있도록 하기 위해서 첨가된다. 또한, 상기 동결건조 보조제는, 양친성 블록 공중합체 조성물을 동결건조 후, 재건(reconstitution)하는 과정에서 빠른 시간 내에 균일하게 녹는 것을 도와주는 작용을 하게 된다. 또 다른 일실시예에서, 상기 동결건조 보조제의 함량은, 동결건조 조성물 전체 건조중량을 기준으로, 1 내지 90 중량%, 더 구체적으로는 10 내지 60 중량% 이다.
일실시예에서, 상기 동결건조 조성물은, 수용액에 재건시, 조성물 전체 건조중량을 기준으로, 탁산의 함량은 0.1 내지 15 중량 % 범위이다. 또한, 상기 양친성 블록 공중합체의 농도는 10 내지 150 mg/ml이고, 오스몰 농도 조절제의 농도는 5 내지 30 mg/ml, 바람직하게는 10 내지 20 mg/ml이며, 동결건조 보조제의 농도는 1 내지 100 mg/ml 일 수 있다. 또 다른 일실시예에서, 상기 동결건조 조성물은, 수용액 중에서 공중합체의 분자량에 따라, 미셀의 입자크기를 1 내지 400 ㎚ 범위에서 조절할 수 있으며, 더 구체적으로는 5 내지 200 ㎚ 범위일 수 있다.
일실시예에서, 본 발명에 따른 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물은, 수용액, 분말 또는 정제의 형태로 제제화될 수 있다. 또 다른 일실시예에서, 상기 조성물은 주사용 제제일 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은, 주사용 증류수, 0.9% 생리식염수 및 5% 덱스트로스 수용액 등으로 재건할 수 있으며, 재건시 실온에서 탁산의 95% 이상이 석출되지 않고 최소 12시간 이상 안정하다는 특징을 갖는다.
본 발명은 또한, 본 발명의 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 따른 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 제조방법은,
a) 탁산과 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 공정;
b) 오스몰 농도 조절제를 포함하는 수용액을 가하여 공중합체를 미셀화하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 일실시예에서, 상기 b) 공정 이후에,
c) 동결건조 보조제를 가하는 공정; 및
d) 동결건조 하는 공정을 더 포함할 수 있다.
유기 용매를 사용하여 탁산을 미셀 조성물에 용매 증발법으로 봉입시키는 경우, 상기 탁산 함유 미셀 조성물은 주사용수에 재건 후, 실온에서 방치하게 되면 빠른 속도로 약물이 석출될 수 있다. 이는 사용한 유기용매가 조성물 내에 잔존하기 때문이다.
따라서, 본 발명의 제조방법은 약물의 석출을 방지하기 위하여 오스몰 농도 조절제를 사용함과 동시에 소량의 유기용매를 사용하는 특징을 지닌다. 최종 조성물 내의 잔류 유기용매를 최소화하기 위해서는, 감압 조건하에서 60℃ 이상의 고온에서 12시간 이상 건조하여야 한다. 그러나, 이러한 감압 고온 건조 조건하에서는 약물이 분해될 우려가 있다. 따라서, 상기 제조방법은 소량의 유기용매를 사용함으로써 사용한 유기용매를 제거하는 별도의 공정을 거치지 않고, 바로 동결건조 할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명에서는 오스몰 농도 조절제를 포함하고 유기용매의 사용을 최소화함에 따라, 주사용 제제 등으로 재건시 12시간 이상 탁산의 석출이 방지되는 동결건조 조성물을 제조할 수 있다.
일실시예에서, 상기 a) 공정의 유기용매는 아세톤, 에탄올, 메탄올, 아세트산 에틸, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세트산 및 다이옥산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 유기용매는 제조된 미셀 조성물의 중량 기준으로 0.5 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 15 중량%, 더 바람직하게는 1 내지 10 중량%가 되도록 사용할 수 있다. 만약 0.5 중량%미만이면 약물을 녹이기 어렵고, 30 중량%을 초과하면 본 발명의 동결건조 조성물을 재건시 약물이 석출되는 단점이 있다.
상기 b) 공정에서는, 오스몰 농도 조절제를 포함하는 수용액의 오스몰 농도(osmolality)를 30 내지 15,000 mOsm/kg, 바람직하게는 100 내지 5000, 더 바람직하게는 200 내지 2500 mOsm/kg로 조절하는 것이 바람직하다. 이는, 상기 오스몰 농도가 30 mOsm/kg 미만이면 조성물의 제조과정에서 약물이 석출될 수 있으며, 15,000 mOsm/kg 초과하면 고분자의 층분리 현상이 나타날 가능성이 있기 때문이다. 일실시예에서, 상기 오스몰 농도 조절제는 염화나트륨, 염화칼슘, 황산나트륨 및 염화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 또한, 상기 오스몰 농도 조절제의 함량은, 미셀 조성물 전체 건조중량을 기준으로, 0.1 내지 50 중량% 일 수 있다. 상기 b) 공정은 25℃ 이하에서 수행되는 것이 바람직하 다.
일실시예에서, 본 발명에 따른 제조방법은, 상기 d) 공정의 동결 건조 전에 c) 공정에서 얻은 고분자 미셀 수용액을 멸균 필터로 멸균하는 공정을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물은, 수용액에 녹이거나 분말 형태로 경구 투여 또는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여는 난용성 약물을 혈관, 근육, 피하, 복강, 경비, 직장, 눈 또는 폐 등의 경로로 투여하며, 경구 투여는 정제 또는 캡슐 형태, 또는 수용액으로 직접 투여하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 동결건조 조성물은, 시간이 지남에 따라 재건 후의 조성물 내 도세탁셀의 농도에 거의 변화가 없다. 그러나, 오스몰 농도 조절제를 첨가하지 않은 경우에는, 1 시간 이후부터 도세탁셀의 농도가 감소하게 된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하나, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 이들에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[제조예 1] 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드(mPEG-PLA) 블록　공중합체의 합성(A-B형)
모노메톡시폴리에틸렌글리콜(수평균 분자량: 2,000 달톤) 5.0 g을 2 구 100 ml 둥근바닥 플라스크에 넣은 후, 감압(1 ㎜Hg)하에서 3~4 시간 동안 130℃로 가열하여 수분을 제거하였다. 　 상기 플라스크 내부를 질소 가스로 충진하고, 주사기를 이용하여 반응 촉매인 스테이너스 옥토에이트(Sn(Oct)2)를 D,L-락타이드의 0.1 wt%(10.13 ㎎, 25 mmol)로 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 130℃에서 1 시간 동안 감압(1㎜Hg)하여, 촉매를 용해시킨 용매(톨루엔)를 제거하였다.　 정제한 락타이드 10.13 g을 가한 후, 130℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 가열 후 생성된 고분자를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 디에틸에테르에 가하여 고분자를 침전시켰다. 얻어진 고분자를 진공오븐에서 48 시간 동안 건조하였다.
상기 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드(mPEG-PLA)의 수평균 분자량은 2,000-1,765 달톤이었다. 또한, 1H-NMR을 이용하여 A-B형임을 확인하였다(도 1).
[제조예 2] 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리(락틱-co-글리콜라이드)(mPEG-PLGA) 블록 공중합체의 합성(A-B형)
상기　제조예 1의 방법에 따라 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(수평균 분자량: 5,000 달톤), 락타이드 및 글리콜라이드를 스테이노스옥토에이트 촉매와 함께 120℃에서 12 시간 동안 반응시켜 블록 공중합체를 합성하였다.
상기 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리(락틱-co-글리콜라이드)(mPEG-PLGA)의 수평균 분자량은 5,000-4,000 달톤이며, A-B형이다. 또한, 1H-NMR을 이용하여 A-B형 임을 확인하였다(도 2).
[실시예 1] 염화나트륨 및 도세탁셀 함유 mPEG-PLA 블록 공중합체 미셀 조성물 제조
상기 제조예 1에서 합성된 양친성 블록 공중합체 mPEG-PLA(수평균 분자량: 2,000-1,765 달톤) 760 ㎎을 60℃에서 에탄올 0.2 ml에 완전히 용해시켜 맑은 고분자 에탄올 용액을 제조하였다. 고분자 에탄올 용액의 온도를 25℃로 낮추고, 도세탁셀 20 mg을 첨가하고 완전히 녹을 때가지 교반하였다.
오스몰 농도(osmolality)가 300mOsm/kg, 600 mOsm/kg인, 0.9 중량%, 1.8 중량% 염화나트륨 수용액을 제조하였다. 오스몰 농도는 오스모미터(Gonotech GmbH, OSMOMAT030)를 이용하여 오스몰 농도를 측정하였다. 상기 수용액을 각각 상기 에탄올 고분자 용액에 4ml씩 가하고 40℃에서 10 분간 저어서 고분자 미셀 수용액을 제조하였다.
상기 각 용액에 D-만니톨 100 mg을 용해시키고, 구멍크기가 200 nm인 필터로 여과하여 용해되지 않은 도세탁셀을 제거한 후, 동결건조 하였다.
상기 동결건조된 조성물에 대하여 하기의 액체크로마토그래피를 이용하여 도세탁셀의 함량을 정량하였으며, 입자크기는 동적광산란(DLS; Dynamic Light Scattering)법으로 측정하였다 (표 1).
mPEG-PLA
(mg)		 도세탁셀
(mg)		 NaCl (mg)
(오스몰농도 (mOsm/Kg))		 도세탁셀 함량
(중량%)		 입자크기
(nm)
760 20 36 (300) 99.9 18
760 20 72 (600) 99.8 19
액체크로마토그래프법의 조건
1) 칼럼: 입경 5 ㎛, 공경 300 Å의 입자에 펜타플루오로페닐을 입힌 길이 250 mm, 내경 4.6 mm의 스테인레스 칼럼
2) 이동상: 아세토니트릴:메탄올:물 = 26:32:420
3) 유속: 1.5 ml/min
4) 주입량: 20 ㎕
5) 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 232 nm)
[실시예 2] 염화칼슘 및 파클리탁셀 함유 mPEG-PLA 블록 공중합체 고분자 미셀 조성물 제조
상기 제조예 1에서 합성된 양친성 블록 공중합체 mPEG-PLA(수평균 분자량: 2,000-1,765 달톤) 100 mg을 60℃에서 에탄올 0.1 ml에 완전히 용해시켜 맑은 고분자 에탄올용액을 제조하였다. 고분자 에탄올 용액의 온도를 25℃로 낮추고 파클리탁셀 20 mg을 가해 완전히 녹을 때가지 교반하였다.　
오스몰 농도(osmolality)가 230mOsm/kg, 460 mOsm/kg인, 0.9 중량%, 1.8 중량% 염화칼슘 수용액을 제조하였다. 상기 수용액을 각각 상기 에탄올 고분자 용액에 4ml씩 가하고 40℃에서 10 분간 저어서 고분자 미셀 수용액을 제조하였다.
상기 각 용액에 D-만니톨 39 mg을 용해시키고, 구멍크기가 200 nm인 필터로 여과하여 용해되지 않은 도세탁셀을 제거한 후, 동결건조 하였다.
상기 동결건조된 조성물에 대하여 하기의 액체크로마토그래피를 이용하여 도세탁셀의 함량을 정량하였으며, 입자크기는 동적광산란(DLS; Dynamic Light Scattering)법으로 측정하였다 (표 2).
mPEG-PLA
(mg)		 파클리탁셀
(mg)		 CaCl2 (mg)
(오스몰농도 (mOsm/Kg))		 파클리탁셀 함량
(중량%)		 입자크기
(nm)
100 20 36 (230) 99.5 24
100 20 72 (460) 99.8 24
[실시예 3] 염화나트륨 및 도세탁셀 함유 mPEG-PLGA 블록 공중합체 미셀 조성물 제조
상기 제조예 2에서 합성된 양친성 블록 공중합체 mPEG-PLGA(수평균 분자량: 5,000-4,000 달톤) 760 mg을 50℃에서 아세톤 0.2 ml에 완전히 용해시켜 맑은 고분자 아세톤용액을 제조하였다. 고분자 아세톤 용액의 온도를 25℃로 낮추고 도세탁셀 40 mg을 가해 완전히 녹을 때가지 교반하였다.
상기 약물 함유 고분자 아세톤 용액에 오스몰 농도 300 mOsm/kg인 0.9 중량% 염화나트륨 수용액 8 ml를 가하고, 25℃에서 20 분간 저어서 균질한 용액이 되면 D-만니톨 200 mg을 용해시켜 맑은 고분자 미셀 수용액을 제조하였다. 구멍크기가 200 nm인 필터로 여과하여 용해되지 않은 도세탁셀을 제거한 후, 동결건조 하였다.
동결건조된 조성물에 대하여 실시예 1의 액체크로마토그래피를 이용하여 도세탁셀의 함량을 정량하였으며, 입자크기는 동적광산란(DLS; Dynamic Light Scattering)법으로 측정하였다.
도세탁셀의 함량: 101.3 중량%
입자크기: 35 nm
[실시예 4] 염화칼슘 및 파클리탁셀 함유 mPEG-PLGA 블록 공중합체 고분자 미셀 조성물 제조
상기 제조예 2에서 합성된 양친성 블록 공중합체 mPEG-PLGA 수평균 분자량: 5,000-4,000 달톤) 100 mg을 50℃에서 아세톤 0.2 ml에 완전히 용해시켜 맑은 고분자 아세톤용액을 제조하였다. 고분자 아세톤 용액의 온도를 25℃로 낮추고 파클리탁셀 40 mg을 가해 완전히 녹을 때가지 교반하였다.
상기 약물 함유 고분자 아세톤 용액에 오스몰 농도 230 mOsm/kg인 0.9 중량% 염화칼슘 수용액 8 ml를 가하고, 25℃에서 20 분간 저어서 균질한 용액이 되면 D-만니톨 53 mg을 용해시켜 맑은 고분자 미셀 수용액을 제조하였다. 구멍크기가 200 nm인 필터로 여과하여 용해되지 않은 파클리탁셀을 제거한 후, 동결건조 하였다.
동결건조된 조성물에 HPLC를 이용하여 파클리탁셀의 함량을 정량하였으며, 입자크기는 동적광산란 (DLS)법으로 측정하였다.
파클리탁셀 함량: 101.1 중량%
입자크기: 35 ㎚
[비교예 1] 무기염류를 함유하지 않은 mPEG-PLA 블록 공중합체 고분자 미셀 조성물 제조
상기 제조예 1에서 합성된 양친성 블록 공중합체 mPEG-PLA(수평균 분자량: 2,000-1,765 달톤) 760 mg을 60℃에서 에탄올 0.2 ml에 완전히 용해시켜 맑은 고분자 에탄올용액을 제조하였다. 고분자 에탄올 용액의 온도를 25℃로 낮추고 도세탁셀 20 mg을 가해 완전히 녹을 때가지 교반하였다.　
상기 에탄올 고분자 용액에 주사용 증류수 4 ml(오스몰 농도 0 mOsm/kg)를 가하고, 40℃에서 10 분간 저어서 균질한 용액이 되면 D-만니톨 100 mg을 용해시켜 맑은 고분자 미셀 수용액을 제조하였다. 구멍크기가 200 nm인 필터로 여과하여 용해되지 않은 도세탁셀을 제거한 후, 동결건조 하였다.
동결건조된 조성물에 HPLC를 이용하여 파클리탁셀의 함량을 정량하였으며, 입자크기는 동적광산란 (DLS)법으로 측정하였다.
도세탁셀 함량: 100.3 중량%
입자크기: 18 ㎚
[실험예 1] 안정성 비교 실험
　상기 실시예 1의 염화나트륨 함유 조성물과 비교예 1의 무기염류가 함유되지 않은 조성물에 대하여, 37℃ 수용액에서의 안정성을 비교 평가하였다.
상기 동결 건조 조성물들을 각각 주사용 증류수 용액에 도세탁셀의 농도가 1 mg/ml가 되도록 희석하였다. 각각의 희석 용액들을 37℃에서 방치한 상태에서, 미셀 구조 내에 포함되어 있는 도세탁셀의 농도를 시간에 따라 측정하였다.　 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
mPEG-PLA
(mg)		 도세탁셀
(mg)		 NaCl (mg)
(오스몰농도 (mOsm/Kg))		 초기 도세탁셀 농도 (mg/ml) 12 시간 후 도세탁셀 농도(mg/ml)
비교예 1 760 20 0 (0) 1.0 0.41
실시예 1 760 20 36 (300) 1.0 0.95
760 20 72 (600) 1.0 0.99
표 3을 참조하면, 실시예 1의 조성물들에서는 12시간이 경과하여도 도세탁셀이 거의 석출되지 않았으나, 비교예 1의 경우에는 12시간 경과시 도세탁셀의 석출양이 59%에 달했다. 상기 결과로부터 염화나트륨 첨가시 미셀 조성물의 도세탁셀 보유능이 약 2 배 이상 증가함을 알 수 있다. 또한, 양친성 블록공중합체 대비 무기염류의 양이 증가함에 따라 안정성이 증가함을 알 수 있다.
도 1은 제조예 1에서 합성된 이중블록 공중합체 [mPEG-PLA]의 1H-NMR이다.
도 2는 제조예 2에서 합성된 이중블록 공중합체 [mPEG-PLGA]의 1H-NMR이다.

Claims (18)

  1. 삭제
  2. 조성물 전체 건조중량을 기준으로, 탁산 0.1 내지 30 중량%, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체 20 내지 98 중량% 및 오스몰 농도 조절제 0.1 내지 50 중량%을 포함하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체는, A-B, A-B-A 또는 B-A-B 형태인 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물.
  4. 제 2 항에서 있어서,
    상기 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-에피파클리탁셀, t-아세틸 파클리탁셀, 10-데스아세틸 파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀, 7-크실로실파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀, 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀, 7-L-알라닐파클리탁셀 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 친수성 블록(A)의 중량평균 분자량이 500 내지 20,000 달톤이고, 상기 소수성 블록(B)의 중량평균 분자량이 500 내지 20,000 달톤 범위인 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 친수성 블록(A)은 폴리에틸렌글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜이고, 상기 소수성 블록(B)은 폴리락트산 또는 폴리락트산과 글리콜산의 공중합체인 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    상기 오스몰 농도 조절제는 무기염류인 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 무기염류는 염화나트륨, 염화칼슘, 황산나트륨 및 염화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    상기 양친성 블록 공중합체 조성물은, 동결건조 보조제를 더 포함하는 동결건조 조성물인 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 동결건조 조성물은, 주사용 증류수, 0.9% 생리식염수 및 5% 덱스트로스 수용액으로 재건하였을 때, 12 시간 동안 탁산의 95% 이상 석출되지 않는 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 동결건조 보조제의 함량은, 동결 건조 조성물 전체 건조중량을 기준으로, 1 내지 90 중량%인 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 동결건조 보조제는 락토스, 만니톨, 솔비톨 및 슈크로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합 체 미셀 조성물.
  13. 탁산을 함유하는 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물의 제조방법으로서,
    상기 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물은,
    조성물 전체 건조중량을 기준으로, 탁산 0.1 내지 30 중량%, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체 20 내지 98 중량% 및 오스몰 농도 조절제 0.1 내지 50 중량%을 포함하며,
    상기 제조방법은,
    a) 탁산과 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 공정;
    b) 오스몰 농도 조절제를 포함하는 수용액을 가하여 고분자를 미셀화 하는 공정을 포함하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, b) 공정 이후
    c) 동결건조 보조제를 가하는 공정; 및
    d) 동결건조 하는 공정을 추가로 포함하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물의 제조방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 a) 공정의 유기용매는 아세톤, 에탄올, 메탄올, 아세트산 에틸, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세트산 및 다이옥산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물의 제조방법.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 유기용매의 함량은 미셀 조성물 중량 기준으로 0.5 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물의 제조방법.
  17. 제 13 항에 있어서,
    상기 b) 공정의 수용액은 오스몰 농도(osmolality)가 30 내지 15,000 mOsm/kg인 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물의 제조방법.
  18. 제 13 항에 있어서,
    상기 오스몰 농도 조절제는 염화나트륨, 염화칼슘, 황산나트륨 및 염화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물의 제조방법.
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JP2010540552A JP2011509322A (ja) 2007-12-31 2008-10-13 タキサン含有両親媒性ブロック共重合体ミセル組成物及びその製造方法
RU2010130427/15A RU2449785C2 (ru) 2007-12-31 2008-10-13 Мицеллярная композиция амфифильного блок-сополимера, содержащая таксан, и способ ее получения
US13/960,177 US9801818B2 (en) 2007-12-31 2013-08-06 Method for stabilizing amphiphilic block copolymer micelle composition containing poorly water-soluble drug
JP2014224575A JP5981514B2 (ja) 2007-12-31 2014-11-04 タキサン含有両親媒性ブロック共重合体ミセル組成物及びその製造方法
US14/717,641 US9795562B2 (en) 2007-12-31 2015-05-20 Method for stabilizing amphiphilic block copolymer micelle composition containing poorly water-soluble drug

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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110257253A1 (en) * 2008-12-26 2011-10-20 Samyang Corporation Preparation method of polymeric micellar nanoparticles composition containing a poorly water-soluble drug
KR101224004B1 (ko) 2009-12-29 2013-01-22 주식회사 삼양바이오팜 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법
EP2712611A1 (en) 2012-09-27 2014-04-02 B. Braun Melsungen AG Stabilized aqueous compositions of neuromuscular blocking agents
CN103772686B (zh) 2012-10-26 2015-01-07 苏州雷纳药物研发有限公司 一种两亲性嵌段共聚物及其制备方法、以及该共聚物与抗肿瘤药物形成的胶束载药系统
CN103768013A (zh) * 2014-01-17 2014-05-07 丽珠医药集团股份有限公司 以精制两亲性嵌段共聚物为载体的紫杉醇聚合物胶束
CN104761710B (zh) * 2014-02-14 2016-06-29 苏州海特比奥生物技术有限公司 一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法
CN104511021A (zh) * 2014-05-10 2015-04-15 上海珀理玫化学科技有限公司 一种不含赋形剂的紫杉醇冻干粉制剂及其制备方法
RU2617059C2 (ru) * 2014-11-11 2017-04-19 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова" (ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова) Способ получения амфифильных блок-сополимеров N,N-диметиламиноэтилметакрилата для доставки нуклеиновых кислот в живые клетки
EP3241546B1 (en) 2014-12-30 2021-02-17 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Polymer nanoparticle freeze-dried product, and preparation method therefor
CN104856974A (zh) * 2015-05-15 2015-08-26 海南圣欣医药科技有限公司 一种难溶性抗肿瘤药物胶束制剂及其制法
KR101787447B1 (ko) * 2015-07-28 2017-10-19 주식회사 삼양바이오팜 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법
KR101787451B1 (ko) * 2015-07-28 2017-10-19 주식회사 삼양바이오팜 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법
KR101787453B1 (ko) * 2015-07-28 2017-10-19 주식회사 삼양바이오팜 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법
KR101748191B1 (ko) * 2015-07-28 2017-06-19 주식회사 삼양바이오팜 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법
US20170028068A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Pharmaceutical composition with improved storage stability and method for preparing the same
JP6810239B2 (ja) * 2016-07-06 2021-01-06 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイションＳａｍｙａｎｇ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 難水溶性薬物を含む高分子ミセル製剤のインビトロ放出試験方法及び評価方法
WO2018053052A1 (en) * 2016-09-13 2018-03-22 Rasna Research Inc. Dactinomycin compositions and methods for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia
US11179466B2 (en) * 2016-12-14 2021-11-23 Samyang Holdings Corporation Amphiphilic block copolymer composition having enhanced micelle stability, and pharmaceutical composition comprising same
CN107625730B (zh) * 2017-09-21 2019-09-17 上海凯茂生物医药有限公司 制备极窄范围的8至35nm粒径的含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物的方法
CN107998405B (zh) * 2017-12-14 2019-05-07 江西本草天工科技有限责任公司 包含难溶性药物的no供体型聚合胶束组合物的制备方法及应用
US20190231689A1 (en) * 2018-01-29 2019-08-01 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Amphiphilic Block Copolymer Composition With Enhanced Micelle Stability
KR102072419B1 (ko) * 2018-04-19 2020-02-03 중앙대학교 산학협력단 항암제 봉입 마이셀 제제 조성물
CN111286204B (zh) * 2020-03-12 2021-08-20 复旦大学 一种遇含水溶剂快速溶解或分散的高分子复合物及其制备方法和应用
WO2023003384A1 (ko) * 2021-07-21 2023-01-26 주식회사 삼양홀딩스 조직 수복용 분말 제형 및 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 조직 수복용 주사제 조성물
KR102640099B1 (ko) * 2022-11-17 2024-02-23 주식회사 삼양홀딩스 조직 수복용 분말 제형 및 이를 포함하는 조직 수복용 주사제 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000071163A1 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
KR20020011992A (ko) * 1999-05-27 2002-02-09 오베르그 셰리 씨. 다공성 약품 매트릭스 및 그 제조방법
KR20060013377A (ko) * 2003-10-10 2006-02-09 주식회사 삼양사 양친성 블록 공중합체 및 이를 포함하는 약물 전달용고분자 조성물
US20070135519A1 (en) 2005-12-13 2007-06-14 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Chemoprotective methods and compositions

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0180334B1 (ko) * 1995-09-21 1999-03-20 김윤 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법
US6468782B1 (en) * 1996-12-05 2002-10-22 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Methods of preserving prokaryotic cells and compositions obtained thereby
EP1032428B1 (en) * 1997-11-20 2003-06-18 Vical Incorporated Treatment of cancer using cytokine-expressing polynucleotides and compositions therefor
US20050049359A1 (en) * 1998-10-23 2005-03-03 Keipert Peter E. Amelioration of ischemic damage using synthetic oxygen carriers
US6610317B2 (en) * 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
KR100360827B1 (ko) * 1999-08-14 2002-11-18 주식회사 삼양사 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법
US20050158271A1 (en) * 2000-10-11 2005-07-21 Lee Sang C. Pharmaceutical applications of hydrotropic polymer micelles
KR100446101B1 (ko) * 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
TWI246524B (en) * 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
US20040185101A1 (en) * 2001-03-27 2004-09-23 Macromed, Incorporated. Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
WO2002087563A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising an anti-microtubule agent and a polypeptide or a polysaccharide and the use thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions
JP3615721B2 (ja) * 2001-07-13 2005-02-02 ナノキャリア株式会社 薬物含有高分子ミセルの製造方法
JP4063510B2 (ja) * 2001-07-13 2008-03-19 ナノキャリア株式会社 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤
JP3955846B2 (ja) * 2001-10-18 2007-08-08 サムヤン コーポレイション 安定性を向上した高分子ミセル組成物
JP2003342168A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
US20040197408A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-07 Angiotech International Ag Amino acids in micelle preparation
EP1675908B1 (en) * 2003-10-07 2008-12-17 Coloplast A/S Composition useful as an adhesive ans use of such a composition
CN100471886C (zh) * 2003-10-10 2009-03-25 株式会社三养社 两亲嵌段共聚物以及包含它的用于给药的聚合组合物
EP1856037A1 (en) * 2005-02-24 2007-11-21 Novo Nordisk Health Care AG Amidino-compounds for stabilizing factor vii polypeptide formulations
AU2005234696B2 (en) * 2005-11-18 2012-02-16 Phanos Technologies, Inc. Fluorescent membrane intercalating probes and methods for their use
US20080095847A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Thierry Glauser Stimulus-release carrier, methods of manufacture and methods of treatment

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000071163A1 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
KR20020011992A (ko) * 1999-05-27 2002-02-09 오베르그 셰리 씨. 다공성 약품 매트릭스 및 그 제조방법
KR20060013377A (ko) * 2003-10-10 2006-02-09 주식회사 삼양사 양친성 블록 공중합체 및 이를 포함하는 약물 전달용고분자 조성물
US20070135519A1 (en) 2005-12-13 2007-06-14 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Chemoprotective methods and compositions

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