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KR101072479B1 - 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 3―하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법 - Google Patents

라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 3―하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR101072479B1
KR101072479B1 KR1020080120353A KR20080120353A KR101072479B1 KR 101072479 B1 KR101072479 B1 KR 101072479B1 KR 1020080120353 A KR1020080120353 A KR 1020080120353A KR 20080120353 A KR20080120353 A KR 20080120353A KR 101072479 B1 KR101072479 B1 KR 101072479B1
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racemic
optically active
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hydroxypyrrolidine
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

본 발명은 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 3―하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 알킬 4-할로-3-하이드록시부티레이트를 환원반응을 통해 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 4-할로-1,3-부탄디올을 제조한 다음, 상기 제조된 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 4-할로-1,3-부탄디올을 할로겐화반응과 아민 고리화반응을 순차적으로 수행하여 광학적으로 순수한 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법은 값싼 원료인 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 알킬 4-할로-3-하이드록시부티레이트를 출발물질로하여 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 유도체를 경제적으로 제조할 수 있고, 반응 과정중에 별도의 정제과정 없이 광학적으로나 화학적으로 순수한 3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 마일드한 조건에서 반응이 이루어지므로 공업적으로 대량합성이 가능한 효과가 있다.
알킬 4-할로-3-하이드록시부티레이트, 3-하이드록시피롤리딘, 환원반응

Description

라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 3―하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법{Method for Preparing Racemic or Optically Active 3―Hydroxypyrrolidine or Derivatives Thereof}
본 발명은 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 간단한 제조공정과 저렴한 비용으로 순도가 높은 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체를 대량으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘(3-hydroxypyrrolidine) 및 그의 유도체는 항생제, 진통제, 전혈용해제, 항정신제 등의 다양한 키랄 의약품들의 핵심 중간체이다. 3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체로부터 유도되어진 다양한 유도체들이 의약품으로서 현재 시판중에 있으며, 여러 의약품이 임상 진행 중인 것으로 보고되고 있다. 이에, 3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체에 대한 수요는 더욱 증가될 전망이고, 높은 광학순도의 3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체들을 값싸고 효과적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 연구는 의약 산업에 있어서 매우 중요하다.
이와 같은 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 실제 의약품 제조에 사용되고 있는 예를 문헌에 근거하면 다음과 같다.
혈관 확장제(calcium antagonist: barnidipine)의 핵심중간체 원료[유럽공개특허 제160,451호; 일본공개특허 소61-267577호; 일본공개특허 소61-63652호], 카바페넴 항생제[국제공개특허 제1988-08845호], 퀴놀론계 항생제[미국등록특허 제4,916,141호; 유럽공개특허 제391,169호; 유럽공개특허 제304,087호], 진통제(κ-receptor agonists)[유럽특허공개 제398,720호; 유럽특허공개 제366,327호] 그리고 신경 전달제[국제공개특허 제2001-19817호]의 핵심 중간체 원료 등 다양한 광학활성 의약품 제조를 위한 핵심물질로 그 응용 범위가 매우 넓다.
이러한, 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물 제조의 핵심 중간체로서 유용한 3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법과 관련된 종래의 기술을 살펴보면 다음과 같다.
β-케토에스터에 촉매를 이용한 환원반응에 의해 4-할로겐-3-하이드록시부타노에이트를 제조하고 환원한 다음, 선택적으로 하이드록시기를 술폰산류로 활성화하고, 분자내 고리화반응을 수행하여 N-벤질-3-하이드록시피롤리딘을 합성하는 방법이 알려져 있으나(유럽공개특허 제450143호), 이 방법은 값비싼 귀금속 촉매를 사용하여 키랄 중심 탄소의 도입에 있어 한쪽방향으로만 선택적인 환원반응을 보내야 하는 어려움이 있다.
L-하이드록시피롤린을 이용한 탈카르복시화에 의해 (R)-3-하이드록시피롤리딘을 얻는 방법이 알려져 있다(Chem.Lett., 893, 1986; Syn.Commun., 23:2691, 1993; Syn.Commun., 24:1381, 1994). 이와 같은 방법은 고가인 출발물질의 L-하이드록시피롤린을 사용하는 단점이 있고, 3,4-에톡시-1-부탄올의 아민에 의한 에폭시고리 열림반응에 이은 5환 고리 형성반응으로 구성된 신규합성방법이 보고되었다(국제공개특허 제2003-097594호). 하지만, 이 방법은 원료수급에 많은 문제가 있다. 또한, 3,4-에톡시-1-부탄올의 유도체인 1,2,4-트리하이드록시부탄을 출발물질로하여, 하이드록시기의 활성화 반응에 이은 아민의 이중치환반응을 통한 (S)-3-하이드록시피롤리딘과 그것의 유도체의 합성에 관하여 보고되었으나(국제공개특허 제2000-015610호), 이 방법 또한 원료가 비싸다는 문제가 있다.
또한, 유사한 방법으로는 3,4-디하이드록시-1-부탄올의 유도체로부터의 합성방법(일본등록특허 제60104061호), 3,4-디하이드록시-1-부틸아민으로부터의 합성방법(일본등록특허 제57056457호), 3-클로로-1,2-프로판디올과 그것의 유도체로부터 시안치환반응과 시안기환원반응에 이은 고리형성반응을 이용한 합성방법(유럽공개특허 제431521호; 유럽공개특허 제347818호)등이 알려져 있으나, 이 제조방법들 또한 공업적으로 원료를 공급하기가 매우 어렵다는 문제가 있다.
한편, 4-할로-3-하이드록시부티르산에스테르(4-halo-3-hydroxybutyric acid ester)를 출발물질로 하여 환원반응으로 4-할로-1,3-부탄디올을 제조한 다음, 상기 제조된 4-할로-1,3-부탄디올의 하이드록시기를 술포닐 화합물과 선택적으로 활성화시켜 3-하이드록시피롤리딘을 제조하는 방법이 개시되어 있다(미국등록특허 제5144042호). 그러나, 이 방법은 선택적으로 하이드록시기를 활성화시키기가 어려워 다수의 부반응 물질이 생성되는 문제와 중간체 분리 및 정제를 위한 번거로운 과정을 수행하여야 하는 문제점이 있다.
또한, 이와 유사한 방법으로 4-클로로-부탄 다이올에서 다이메실레이션 시킨 다음, N-벤질 3-하이드록시피롤리딘을 만드는 방법이 알려져 있다(미국등록특허 제6861535호). 그러나, 이 방법 역시 상기 미국등록특허 제5144042호와 같이 다이메실레이션하는 과정에서 선택적으로 하이드록시기를 활성화시키기가 어려워 다수의 부반응 물질이 생성되는 문제와 중간체 분리 및 정제를 위한 번거로운 과정을 수행하여야 하는 문제점이 있고, 또한, 다이메실레이션하는 시간이 많이 걸리며 추출 과정에서도 pH를 조절하는 단계가 필요하므로 제조과정에 문제가 있고, 수율이 좋지 않아 상업적으로 어려움이 있다.
따라서, 공업적으로 대량생산이 가능하도록 값싼 원료를 출발물질로 하는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체 제조방법의 개발이 요구되고, 공업적으로 손쉽고 경제적으로, 대량으로 제조할 수 있는 3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법의 개발이 요구된다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 개선하고자 예의 노력한 결과, 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 알킬 4-할로-3-하이드록시부티레이트를 출발물질로 하여 환원반응을 통해 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 4-할로- 1,3-부탄디올을 제조한 다음, 상기 제조된 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 4-할로-1,3-부탄디올을 할로겐화반응 및 아민 고리화 반응을 시킨 경우, 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)- 3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체를 고순도와 고수율로 경제적이면서 용이하게 제조할 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 간단한 제조공정과 저렴한 비용으로 순도가 높은 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체를 대량으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 화학식 2로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-4- 할로-3-하이드록시부티레이트를 환원반응시켜 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-4-할로-1,3-부탄다이올을 수득하는 단계; (b) 상기 수득된 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-4-할로 -1,3-부탄다이올을 할로겐산 및 카르복실산과 반응시켜 화학식 4로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 수득하는 단계; (c) 상기 수득된 화학식 4로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 아민 유도체와 반응시켜 분자내 고리화 반응으로 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 수득하는 단계; 및 (d) 상기 수득된 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 가수분해시켜 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체를 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)- 3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112008082636423-pat00001
[화학식 2]
Figure 112008082636423-pat00002
[화학식 3]
Figure 112008082636423-pat00003
[화학식 4]
Figure 112008082636423-pat00004
[화학식 5]
Figure 112008082636423-pat00005
상기 화학식에서, 상기 *는 키랄센터이고, X1, X2는 서로 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이며, 서로 동일하거나 상이하고, Y는 H, CH2COOMe, CH2COOEt, CH2COOPh, CH2COOBu, CH2CONH2, CONH2, 벤질기 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이며, R1은 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 알케닐기, 벤질기 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기이고, R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 알케닐기를 의미한다.
본 발명에 따른 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤시딘 및 그의 유도체의 제조방법은 값싼 원료인 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 알킬 4-할로-3-하이드록시부티레이트를 출발물질로하여 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤시딘 유도체를 경제적으로 제조할 수 있고, 반응 과정중에 별도의 정제과정 없이 광학적으로나 화학적으로 순수한 3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 마일드한 조건에서 반응이 이루어지므로 공업적으로 대량합성이 가능한 효과가 있다.
본 발명은 (a) 화학식 2로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-4- 할로-3-하이드록시부티레이트를 환원반응시켜 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-4-할로-1,3-부탄다이올을 수득하는 단계; (b) 상기 수득된 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-4-할로-1,3-부탄다이올을 할로겐산 및 카르복실산과 반응시켜 화학식 4로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 수득하는 단계; (c) 상기 수득된 화학식 4로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 아민 유도체와 반응시켜 분자내 고리화 반응으로 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 수득하는 단계; 및 (d) 상기 수득된 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 가수분해시켜 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체를 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008082636423-pat00006
[화학식 2]
Figure 112008082636423-pat00007
[화학식 3]
Figure 112008082636423-pat00008
[화학식 4]
Figure 112008082636423-pat00009
[화학식 5]
Figure 112008082636423-pat00010
상기 화학식에서, 상기 *는 키랄센터이고, X1, X2는 서로 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이며, 서로 동일하거나 상이하고, Y는 H, CH2COOMe, CH2COOEt, CH2COOPh, CH2COOBu, CH2CONH2, CONH2, 벤질기 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이며, R1은 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 알케닐기, 벤질기 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기이고, R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 알케닐기를 의미한다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적 으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체는 하기 반응식 1로 표시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112008082636423-pat00011
상기 반응식 1에서, 상기 *, X1, X2, Y, R1 또는 R2는 전술한 바와 같다.
상기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 출발물질인 화학식 2로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-알킬-4-할로-3-하이드록시부티레이트(alkyl-4-halo-3-hydroxybutyrate)은 본 출원인이 대한민국 등록특허 제657212호에서 개시한 바와 같이, 라세믹 β-히드록시부틸산 에스테르 유도체를 리파제 효소 또는 리파제 효소 생산능을 갖는 미생물을 이용하여 고순도로 수득하거나, 또는 통상적인 방법으로 구입하여 용이하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법은 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-알킬-4-할로-3-하이드록시부티레이트(alkyl-4-halo-3-hydroxybutyrate)에 환원제를 첨가하여 환원반응으로 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-4-할로-1,3-부탄다이올을 제조할 수 있다. 이때, 사용되는 환원제는 소듐보로하이드라이드(NaBH4), 보란(BH3), 리듐알루미늄하이드라이드(LiAlH4), 리튬트리터트부톡시알루미노하이드레이드(LiAlH[OC(CH3)3]3), 소듐시아노볼로하이드레이드(NaBH3(CN)), 다이이소부틸알루미늄하이드라이드(AlH[CH2CH(CH3)2]2), Red-Al(NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2), 알루미늄하이드라이드(AlH3) 등으로 사용할 수 있으나, 이에 국한되지 않고, 환원제로 사용할 수 있는 것이면 모두 사용가능하다.
본 발명에 따른 환원반응의 온도는 20 ~ 80℃에서 수행되는 것으로, 만약 반응온도가 20℃ 미만인 경우, 반응이 진행되지 않는 문제가 발생될 수 있고, 반응온도가 80℃를 초과한 경우에는 부반응이 진행될 수 있는 문제점이 있다.
이렇게 제조된 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-4-할로-1,3-부탄다이올은 할로겐산 및 카르복실산의 혼합물과 반응시켜 할로겐화 반응으로 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-4-할로-1,3-부탄다이올 C-1 위치의 하이드록시기를 선택적으로 이탈기로 활성화하여 화학식 4로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 할로겐화 반응은 브롬산, 염산 등과 같은 할로겐산, 아세 트산, 프로피오닉산 등과 같은 카르복실산을 사용할 수 있고, 할로겐화 반응시 반응용매는 별도로 사용하지 않더라도 충분히 진행될 수 있으며, 필요에 따라 유기용매를 용매로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 할로겐화 반응은 20~60℃에서 수행되는 것으로, 만약 반응온도가 20℃ 미만인 경우, 반응이 진행되지 않는 문제가 발생될 수 있고, 반응온도가 60℃를 초과한 경우에는 부반응이 진행될 수 있는 문제점이 있다.
전술된 방법으로 제조된 화학식 4로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물은 아민 유도체와 반응시켜 분자내에서 고리화 반응을 통하여 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 아민 유도체는 H2NCH2COOMe, H2NCH2COOEt, H2NCH2COOPh, H2NCH2COOBu, H2NCH2CONH2, H2NCONH2, 벤질아민, 암모니아수 및 탄소수 1 내지 8의 알킬아민으로 구성된 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있고, 바람직하게는 벤질아민이다.
본 발명에 있어서, 아민 고리화 반응은 반응용매로 물 또는 C1~C4의 선형 또는 측쇄형 알코올 또는 이들의 혼합용매를 사용하며, 염기로는 Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택하는 것을 특징으로 할 수 있다. 또한, 고리화 반응의 반응온도는 40~90℃로, 만약 40℃ 미만에서 고리화 반응을 수행한 경우, 화합물에서 고리가 형성되지 않고, 단순한 치환 반응만 진행되는 문제가 발생될 수 있으며, 90℃를 초과한 온도에서 고리화 반응을 수행한 경우에는 부반응으로 진행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물은 통상적인 가수분해제, 효소, 산 및 알칼리로 구성된 군에서 선택되는 것으로 가수분해하여 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 3-하이드록시피롤리딘 유도체를 제조할 수 있다. 이때, 상기 효소로는 리파아제, 콜린에스테라아제, 포스파타아제, 아밀라아제, 글리코시다아제, 뉴클레오시다아제 등과 같은 가수분해능을 가지고 있는 효소이면 사용가능하고, 산으로는 염산, 황산, 인산 등을, 알칼리로는 수산화나트륨, 수산화칼슘, 칼슘카보네이트, 소듐카보네이트 등을 사용할 수 있으나, 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체를 제조하는 방법은 의약품 제조 등에 중요한 원료로 사용될 수 있는 3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체를 경제적이며, 저렴한 가격으로 산업적으로, 대량생산이 용이하게 생산할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명할 것이다.
실시예 1: 라세믹 3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조
1-1: 라세믹 (S)-4-클로로-부탄-1.3-다이올의 제조
250ml 반응기에 2-프로판올 77.05ml를 넣고, 여기에 라세믹 에틸-4-클로로-3-하이드록시부티레이트(15.41g, 0.11mol)를 첨가한 후에 상온에서 소듐보로하이드라이드(4.2g, 0.11mol)를 첨가시킨 다음, 3시간 동안 교반하였다. 교반된 상기 혼합물에 0℃에서 35% HCl(9.6ml, 0.11mol)을 넣고, 교반시킨 다음 여과하였다. 여과된 상기 여과액을 진공농축하여 라세믹 4-클로로-부탄-1.3-다이올 13.41g(수율 97%)을 수득하였다. 상기 수득된 라세믹 4-클로로-부탄-1.3-다이올에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ1.80 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.87(m, 2H), 4.08(m, 1H)
1-2: 라세믹 4-브로모-1-클로로부탄-2-일 아세테이트의 제조
100㎖ 반응기에 실시예 1-1에서 수득된 라세믹 4-클로로-부탄-1,3-다이올(86g, 0.69mol)과 33% 브롬산-아세트산(155.84g, 1.45mol)을 넣고, 40℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 상온에서 냉각하고, 디클로로메탄 150㎖와 소듐바이카보네이트 150㎖로 용해한 다음, 상기 혼합물을 층분리하여 유기층을 마그네슘설페이트로 건조한 후에 진공 농축하여 라세믹 4-브로모-1-클로로부탄-2-아세테이트 144.1g(수율 91%)을 수득하였다. 상기 수득된 라세믹 4-브로모-1-클로로부탄-2-일 아세테이트에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ 2.10 (s, 3H), 2.26(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.60-3.71(dd, 2H), 5.20(m, 1H)
1-3: 라세믹 3-아실옥시-N-벤질피롤리딘의 제조
실시예 1-2에서 수득된 라세믹 4-브로모-1-클로로부탄-2-일 아세테이트(41.93g, 0.18mol)을 테트라하이드록시퓨란 420㎖에 녹인 다음, 포타슘카보네이트(75.67g, 0.54mol), 포타슘아이오다이드(5.94g, 0.038mol), 벤질아민(25.6㎖, 0.234mol) 및 증류수 167㎖을 각각 첨가한 후에 85℃에서 6시간동안 반응시켰다. 반응완료 후에 상기 반응물을 상온으로 냉각하고, 에틸아세테이트와 증류수로 층분리하여 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공 농축하여 목적하는 화합물 라세믹 3-아세틸옥시-N-벤질피롤리딘 37.1g(수율 94%)을 수득하였다. 상기 수득된 라세믹 3-아실옥시-N-벤질피롤리딘에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ 1.84(m, 1H), 2.03(s, 3H), 2.25(m, 1H), 2.42(q, 1H), 2.64(dd, 1H), 2.77(m, 2H), 3.63(q, 2H), 5.16(m, 1H), 7.27(m, 5H)
1-4: 라세믹 3-하이드록시-N-벤질피롤리딘의 제조
실시예 1-3에서 수득된 라세믹 3-아세틸옥시-N-벤질피롤리딘(10g, 45.6mmol)을 메틸알코올 50㎖에 녹인 다음, 상기 혼합물에 소듐하이드록사이드(3.0g, 75mmol)을 메틸알코올 50㎖에 녹여서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 5시간 교반한 다음, 반응이 완료되면 반응액을 농축하고, 에틸아세테이트로 녹인 후에 증류수를 가지고 2회 세척하였다. 세척된 상기 혼합물의 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과 다음, 농축하여 목적하는 화합물 라세믹 3-하이드록시-N-벤질피롤리딘 7.9g(수율 98%)을 수득하였다. 상기 수득된 라세믹 3-하이드록시-N-벤질피롤리딘에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ1.63-1.76(m, 1H), 2.09-2.21(m, 1H), 2.26(2.37(m, 1H), 2.51-2.64(m, 2H), 2.75-2.85(m, 1H), 3.38(brs, 1H), 3.61(s, 2H), 4.24-4.33(m, 1H), 7.19-7.37(m, 5H)
1-5: 라세믹 3-하이드록시피롤리딘의 제조
실시예 1-4에서 수득된 라세믹 3-하이드록시-N-벤질피롤리딘(5.5g, 31mmol)을 메틸알코올 100㎖에 녹인 다음, 질소 가스를 사용하여 퍼징시켰다. 퍼징시킨 상기 혼합물에 5% 팔라듐/차콜 1.4g을 첨가하고, 수소가스 풍선을 달아 상온에서 14시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료되면 규조토를 깔고, 상기 혼합물을 메틸알코올로 2~3회 세척하여 여과하였다. 상기 여과액을 농축하여 목적하는 화합물 라세믹 3-하이드록시피롤리딘 2.5g(수율 93%)을 제조하였다. 상기 제조된 라세믹 3-하이드록시피롤리딘에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ 1.6-1.75(m, 1H), 1.85-2.0(m, 1H), 2.75-2.9(m, 3H), 3.0(brs, 2H), 3.05-3.15(m, 1H), 4.3-4.4(m, 1H)
1-6: 라세믹 3-하이드록시피롤리딘
실시예 1-2에서 수득된 라세믹 4-브로모-1-클로로부탄-2-일 아세테이트(1.57g, 0.00675mol)을 테트라하이드록시퓨란 50ml에 녹인 다음, 포타슘카보네이트(2.83g, 0.0205mol)과 포타슘아이오다이드(0.2245g, 0.00135mol) 및 28% 암모니아수(1.86㎖, 0.0135mol)을 각각 첨가한 후 60℃에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응완료 후에 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 여기에 에틸 아세테이트와 증류수를 넣고 층분리하여 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시킨 다음, 진공 농축한 후에 소듐하이드록사이드 1.2eq을 가하여 5시간동안 교반하였다. 반응이 모두 진행되면 진공 농축 한 다음, 정제하여 목적하는 화합물 라세믹 3-하이드록시피롤리딘 0.09g(수율 15%)을 제조하였다. 상기 제조된 라세믹 3-하이드록시피롤리딘에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ 1.6-1.75(m, 1H), 1.85-2.0(m, 1H), 2.75-2.9(m, 3H), 3.0(brs, 2H), 3.05-3.15(m, 1H), 4.3-4.4(m, 1H)
1-7: 라세믹 에틸-2-((3-2-옥소프로피) 피롤리딘-1-일)아세테이트의 제조
실시예 1-2에서 얻은 라세믹 4-브로모-1-클로로부탄-2-일 아세테이트(1.57g, 0.00675mol)을 테트라하이드록시퓨란 50㎖에 녹인 다음, 포타슘카보네이트(2.83g, 0.0205mol)과 포타슘아이오다이드(0.2245g, 0.00135mol) 및 글리신에틸에스테르(1.88㎖, 0.0135mol)을 각각 첨가한 다음, 85℃에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응완료 후에 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에틸아세테이트와 증류수를 첨가한 다음, 층분리하여 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 건조된 상기 혼합물을 진공 농축하여 목적하는 화합물 에틸 라세믹 2-((3-2-옥소프로피) 피롤리딘-1-일)아세테이트 0.61g(수율 45%)을 제조하였다. 상기 제조된 라세믹 에틸-2-((3-2-옥소프로피) 피롤리딘-1-일)아세테이트에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ 1.23(t, 3H), 1.85(m, 1H), 2.01(s, 3H), 2.23(m, 1H), 2.57(q, 1H), 2.79-2.93(m, 3H), 3.31(q, 2H), 4.14(q, 2H), 5.15(m, 1H)
실시예 2: (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조
2-1: (S)-4-클로로-부탄-1,3-다이올의 제조
250㎖ 반응기에 2-프로판올 77.05㎖과 (S)-에틸-4-클로로-3-하이드록시부티레이트(15.41g, 0.11mol)을 넣은 다음, 여기에 소듐보로하이드라이트(4.2g, 0.11mol)을 넣어준 후에 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응완료 후에 0℃에서 상기 혼합물에 35% HCl(9.6㎖, 0.11mol)을 넣고 교반시킨 다음, 상기 혼합물을 여과하여 여과액을 진공 농축한 후에 목적하는 화합물 (S)-4-클로로-부탄-1,3-다이올 13.42g(수율 98%)을 수득하였다. 상기 수득된 (S)-4-클로로-부탄-1,3-다이올에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ 1.80 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.87(m, 2H), 4.08(m, 1H)
2-2: (S)-4-브로모-1-클로로부탄-2-일 아세테이트의 제조
100㎖ 반응기에 실시예 2-1에서 수득된 (S)-4-클로로-부탄-1,3-다이올(86g, 0.69mol)과 33% 브롬산-아세트산(155.84g, 1.45mol)을 넣고, 40℃에서 6시간 반응시켰다. 반응완료 후에 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 디클로로메탄 150㎖와 소듐바이카보네이트 150㎖로 용해시켜 층분리한 다음, 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하고, 진공 농축하여 목적하는 화합물 (S)-4-브로모-1-클로로부탄-2-일 아세테이트 147.27g(수율 93%)을 수득하였다. 상기 수득된 (S)-4-브로모-1-클로로부탄-2-일 아세테이트에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ 2.10 (s, 3H), 2.26(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.60-3.71(dd, 2H), 5.20(m, 1H)
2-3: (S)-3-아실옥시-N-벤질피롤리딘의 제조
실시예 2-2에서 얻은 (S)-4-브로모-1-클로로부탄-2-일 아세테이트(41.93g, 0.18mol)을 테트라하이드록시퓨란 420㎖에 녹인 다음, 포타슘카보네이트(75.67g, 0.54mol)과 포타슘아이오다이드(5.94g, 0.038mol) 및 벤질아민(25.6㎖, 0.234mol), 증류수 167㎖을 각각 첨가한 후 85℃에서 6시간 반응시켰다. 반응완료 후에 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에틸아세테이트와 증류수를 첨가시킨 다음, 층분리하여 유기층을 마그네슘설페이트로 건조하고, 진공 농축하여 목적하는 화합물 (S)-3-아세틸옥시-N-벤질피롤리딘 36.3g(수율 92%)을 수득하였다. 상기 수득된 (S)-3-아실옥시-N-벤질피롤리딘에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ 1.84(m, 1H), 2.03(s, 3H), 2.25(m, 1H), 2.42(q, 1H), 2.64(dd, 1H), 2.77(m, 2H), 3.63(q, 2H), 5.16(m, 1H), 7.27(m, 5H)
2-4: (S)-3-하이드록시-N-벤질피롤리딘의 제조
실시예 2-3에서 수득된 (S)-3-아세틸옥시-N-벤질피롤리딘 (10g, 45.6mmol)을 메틸알코올 50㎖에 녹인 후에 소듐하이드록사이드(3.0g, 75mmol)을 메틸알코올 50㎖에 녹여서 첨가시켰다. 메틸알코올이 첨가된 상기 혼합물을 상온에서 5시간 교반하여 농축시키고, 에틸아세테이트로 녹인 다음, 증류수를 가지고 2회 세척하였다. 상기 혼합물의 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시키고, 여과한 후에 농축하여 목적하는 화합물 (S)-3-하이드록시-N-벤질피롤리딘 7.84g(수율 97%)을 수득하였다. 상기 수득된 (S)-3-하이드록시-N-벤질피롤리딘에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ 1.63-1.76(m, 1H), 2.09-2.21(m, 1H), 2.26(2.37(m, 1H), 2.51-2.64(m, 2H), 2.75-2.85(m, 1H), 3.38(brs, 1H), 3.61(s, 2H), 4.24-4.33(m, 1H), 7.19-7.37(m, 5H)
2-5: (S)-3-하이드록시피롤리딘의 제조
실시예 2-4에서 수득된 (S)-3-하이드록시-N-벤질피롤리딘(5.5g, 31mmol)을 메틸알코올 100㎖에 녹인 다음, 질소 가스를 사용하여 퍼징시켰다. 퍼징시킨 상기 혼합물에 5% 팔라듐/차콜 1.4g을 첨가하고, 수소가스 풍선을 달아 상온에서 14시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료되면 규조토를 깔고, 상기 혼합물을 메틸 알코올로 2~3회 세척하여 여과하였다. 상기 여과액을 농축하여 목적하는 화합물 라세믹 (S)-3-하이드록시피롤리딘 2.55g(수율 95%)을 제조하였다. 상기 제조된 (S)-3-하이드록시피롤리딘에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ 1.6-1.75(m, 1H), 1.85-2.0(m, 1H), 2.75-2.9(m, 3H), 3.0(brs, 2H), 3.05-3.15(m, 1H), 4.3-4.4(m, 1H)
2-6: (S)-하이드록시피롤리딘의 제조
실시예 2-2에서 수득된 (S)-4-브로모-1-클로로부탄-2-일 아세테이트(1.57g, 0.00675mol)을 테트라하이드록시퓨란 50㎖에 녹인 다음, 여기에 포타슘카보네이 트(2.83g, 0.0205mol), 포타슘아이오다이드(0.2245g, 0.00135mol) 및 28% 암모니아수(1.86㎖, 0.0135mol)을 각각 첨가한 후 60℃에서 7시간 반응시켰다. 반응완료 후에 상기 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 에틸아세테이트와 증류수를 넣고 층분리하여 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시킨 후에 진공 농축시켰다. 진공농축시킨 상기 혼합물에 소듐하이드록사이드 1.2eq을 가하여 5시간 교반시킨 다음, 진공농축시킨 후에 정제하여 목적하는 화합물 (S)-하이드록시피롤리딘 0.1g(수율 18%)을 제조하였다. 상기 제조된 (S)-3-하이드록시피롤리딘에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ 1.6-1.75(m, 1H), 1.85-2.0(m, 1H), 2.75-2.9(m, 3H), 3.0(brs, 2H), 3.05-3.15(m, 1H), 4.3-4.4(m, 1H)
2-7: 에틸-(S)-2-((3-2-옥소프로피) 피롤리딘-1-일)아세테이트의 제조
실시예 2-2에서 수득된 (S)-4-브로모-1-클로로부탄-2-일 아세테이트(1.57g, 0.00675mol)을 테트라하이드록시퓨란 50㎖에 녹인 다음, 여기에 포타슘카보네이트(2.83g, 0.0205mol)과 포타슘아이오다이드(0.2245g, 0.00135mol) 및 글리신에틸 에스테르(1.88㎖, 0.0135mol)을 각각 첨가한 후 85℃에서 7시간 반응시켰다. 반응완료 후에 상기 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 여기에 에틸아세테이트와 증류수를 넣고 층분리하여 유기층을 마그네슘설페이트로 건조한 후에 진공 농축하여 목적하는 화합물 에틸-(S)-2-((3-2-옥소프로피) 피롤리딘-1-일)아세테이트 0.65g(수 율 48%)을 제조하였다. 상기 제조된 에틸 (S)-2-((3-2-옥소프로피) 피롤리딘-1-일)아세테이트에 대한 NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ 1.23(t, 3H), 1.85(m, 1H), 2.01(s, 3H), 2.23(m, 1H), 2.57(q, 1H), 2.79-2.93(m, 3H), 3.31(q, 2H), 4.14(q, 2H), 5.15(m, 1H)
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

  1. 다음 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법:
    (a) 화학식 2로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-알킬 4-할로-3-하이드록시부티레이트를 환원제로 환원반응시켜 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-4-할로-1,3-부탄다이올을 수득하는 단계;
    (b) 상기 수득된 화학식 3으로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-4-할로-1,3-부탄다이올을 20~60℃에서 할로겐산 및 카르복실산과 반응시켜 화학식 4로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 상기 수득된 화학식 4로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 아민유도체와 반응시켜 분자내 고리화 반응으로 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 수득하는 단계; 및
    (d) 상기 수득된 화학식 5로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 화합물을 가수분해시켜 화학식 1로 표시되는 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 (R) 또는 (S)-3-하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체를 제조하는 단계:
    [화학식 1]
    Figure 112011002300966-pat00012
    [화학식 2]
    Figure 112011002300966-pat00013
    [화학식 3]
    Figure 112011002300966-pat00014
    [화학식 4]
    Figure 112011002300966-pat00015
    [화학식 5]
    Figure 112011002300966-pat00016
    상기 화학식에서, 상기 *는 키랄센터이고, X1, X2는 서로 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I이며, 서로 동일하거나 상이하고, Y는 H, CH2COOMe, CH2COOEt, CH2COOPh, CH2COOBu, CH2CONH2, CONH2, 벤질기 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이며, R1은 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 알케닐기, 벤질기 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기이고, R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 알케닐기를 의미함.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계는 20℃~80℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 환원제는 소듐보로하이드라이드(NaBH4), 보란(BH3), 리듐알루미늄하이드라이드(LiAlH4), 리튬트리터트부톡시알루미노하이드레이드(LiAlH[OC(CH3)3]3), 소듐시아노볼로하이드레이드(NaBH3(CN)), 다이이소부틸알루미늄하이드라이드(AlH[CH2CH(CH3)2]2), Red-Al(NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2) 및 알루미늄하이드라이드(AlH3)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 아민유도체는 아민 유도체는 H2NCH2COOMe, H2NCH2COOEt, H2NCH2COOPh, H2NCH2COOBu, H2NCH2CONH2, H2NCONH2, 벤질아민, 암모니아수 및 탄소수 1 내지 8의 알킬아민으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 (c) 단계의 고리화 반응은 염기조건하에서 40~90℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 염기는 Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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