KR101125462B1 - 모다피닐의 제약 제제 - Google Patents

Abstract

모다피닐 조성물, 및 모다피닐을 투여하여 신경학적 관련 증상들을 치료하는 방법. 또한, 모다피닐 및 하나 이상의 부형제, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제 및 윤활제를 포함하는 조성물.

모다피닐, ADHD, 수면 발작, 혈액 프로파일

Description

모다피닐의 제약 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF MODAFINIL}

본 발명은 모다피닐의 조성물, 및 모다피닐을 투여하여 신경학적 관련 증상들을 치료하는 방법에 관한 발명이다. 본 발명은 또한, 모다피닐 및 하나 이상의 부형제, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제 및 윤활제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

2-(벤즈히드릴-술피닐)아세트아미드 또는 2-[(디페닐메틸)술피닐]아세트아미드로도 알려진 모다피닐, C₁₅H₁₅NO₂S는 각성-촉진 활성을 갖는 합성 아세트아미드 유도체이고, 그 구조는 프랑스 특허 제7805 510호 및 미국특허 제4,177,290호 ('290)에 기술되었으며, 수면 발작과 관련된 주간 과다 수면의 치료 용도로 미국 식품의약국의 승인을 받았다. 모다피닐은 상기 언급된 특허에 기술된 바와 같이, 아포모르핀, 암페타민, 레저르핀, 옥소트레모린, 수면제, 요힘빈, 5-히드록시트립토판, 및 모노아민 옥시다제 억제제를 포함하는 다양한 약제들과 함께 여러 가지 행동 증상의 치료에 대해 시험되어 왔다. 라세미 혼합물의 제조 방법은 '290 특허에 기술되어 있으며, 좌선성 이성체의 제조 방법은 미국특허 제4,927,855호 (모두 본원에 참고자료로 삽입됨)에 기술되어 있다. 좌선성 이성체는 수면 과다, 우울증, 알츠 하이머병의 치료에 유용하고, 특히 노인의 치매 및 기억 상실 증상에 대해 활성을 갖는 것으로 보고되고 있다. 모다피닐은 또한 피로의 치료, 특히 다발성 경화증과 관련된 피로의 치료 뿐만 아니라 졸음, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 수면 무호흡, 식이 장애, 주의력 결핍 과잉활동 장애 (이하 추가로 기술됨)의 치료, 식욕이나 체중 증가의 촉진, 각성 촉진, 또는 인지 기능장애의 개선을 위해 적용되는 것으로 밝혀졌다.

모다피닐의 주요 약리학적 활성은 각성을 촉진하는 것이다. 모다피닐은 래트 (Touret et al., 1995; Edgar and Seidel, 1997), 고양이 (Lin et al., 1992), 개 (Shelton et al, 1995) 및 인간 이외의 영장류 (Hernant et al, 1991), 및 수면 무호흡 (영국 불독 수면이상 호흡 모델) (Panckeri et al, 1996) 및 수면 발작 (수면 발작성 개) (Shelton et al, 1995)과 같은 임상적 상황을 모방한 모델에서 각성을 촉진시킨다.

또한 모다피닐은 중추 신경계에서 활성을 갖는 약제로서, 그리고 파킨슨병의 치료 (미국특허 제5,180,745호); 허혈로부터 대뇌 조직의 보호 (미국특허 제5,391,576호); 요실금 및 변실금의 치료 (미국특허 제5,401,776호); 및 수면 무호흡 및 중추 기원 질환의 치료 (미국특허 제5,612,379호)에 유용한 약제로서 기술되어 왔다. 미국특허 제5,618,845호는 약 200 미크론 미만의 한정된 입자 크기의 모다피닐 제조에 대해 기술하고 있다. 또한, 모다피닐은 식이 장애의 치료, 또는 인간이나 동물의 체중 증가 촉진 또는 식욕 자극 (미국 임시 특허출원 제60/150,071호, 본원에 참고자료로 삽입됨), 또는 미국특허 제6,346,548호에 기술된 바와 같이 주의력 결핍 과잉활동 장애 (ADHD)의 치료, 또는 피로, 특히 다발성 경화증과 관련된 피로의 치료 (미국 임시 특허출원 제60/149,612호, 본원에 참고자료로 삽입됨)에 사용될 수 있다. ADHD는 발달상 부적절한 과잉활동, 충동성 및 주의력 결핍으로 특징화되는 어린이의 만성 신경정신과적 질환이다. 취학연령 어린이의 3%-5%가 ADHD에 걸린 것으로 추산된다. 성인에 있어서 핵심적인 ADHD 증상은 주의력 결핍/주의 산만성 및(또는) 과잉활동-충동성의 잦고 지속적인 패턴을 포함한다. ADHD 성인에게서 나타나는 가장 흔한 증상은 현저한 주의력 결핍, 불량한 집중력, 쉽게 주의가 산만해지는 증상, 공상, 건망증 및 잦은 행동 변화이다. ADHD 성인은 또한 현저한 충동성, 참견 (intrusiveness), 욕구 불만/스트레스에 대한 낮은 인내력, 감정의 외적 표현, 과민성 및 극단적인 조급함을 나타낸다. 성인에게서 보다 덜 흔히 보고되고 있는 증상은 안절부절하는 행동으로 한정될 수 있는 과잉활동, 또는 내적인 신경과민 (jitteriness)이나 불안한 느낌을 포함한다. 핵심적인 ADHD 증상 이외에, ADHD 성인은 흔히 관련된 임상적 특징들, 예를 들어 태만함 (boredom), 사회적 부적응성, 및 사회 현상에 대한 만성적인 갈등을 나타낸다.

모다피닐은 프로비질 (Provigil

)이라는 명칭으로 판매되는 치료 패키지 형태로 당 분야에 공지되어 있다. 프로비질

은 세팔론 인크. (Cephalon Inc., 펜실바니아주 웨스트 체스터)가 판매하고 있는 제약 제품이다. 프로비질은 마그네슘 실리케이트 및 탈크를 포함하는 여러 가지의 부형제와 함께 100 mg 또는 200 mg의 모다피닐을 함유하는 정제로서 공급된다. 상업적인 용도에서, 모다피닐-함유 치료 패키지는 수면 발작과 관련된 주간 수면 과다 치료용으로 표시되고 있다.

발명의 요약

본 발명은 약 250 내지 약 350 mg의 모다피닐을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 약 250 내지 약 450 mg의 모다피닐을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 대상에게 약 250 내지 약 350 mg의 모다피닐을 투여하여 주의력 결핍 과잉활동 장애 및 주의력 결핍 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 대상에게 약 250 내지 약 450 mg의 모다피닐을 투여하여 주의력 결핍 과잉활동 장애 및 주의력 결핍 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 보다 높은 중량 백분율의 모다피닐을 가짐과 동시에, 전체 단위 용량의 크기 및(또는) 부피가 감소된 모다피닐의 단위 용량에 관한 것이다. 단위 용량은 마그네슘 실리케이트 또는 탈크를 갖지 않을 수 있고, 약 250 내지 약 350 mg의 모다피닐을 함유할 수 있는데, 여기서 단위 용량의 총 중량 중 약 70-90%가 모다피닐이다.

본 발명은 또한, 보다 높은 중량 백분율의 모다피닐을 가짐과 동시에, 전체 단위 용량의 크기 및(또는) 부피가 감소된 모다피닐의 단위 용량에 관한 것이다. 단위 용량은 마그네슘 실리케이트 또는 탈크를 갖지 않을 수 있고, 약 250 내지 약 450 mg의 모다피닐을 함유할 수 있는데, 여기서 단위 용량의 총 중량 중 약 70-90%가 모다피닐이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 100 mg 모다피닐의 최초 투여 4시간 후 200 mg의 모다피닐을 투여한 이후에 인간의 혈장 모다피닐 농도 곡선을 나타낸다.

도 2는 200 mg 모다피닐의 최초 투여 4시간 후 100 mg의 모다피닐을 투여한 이후에 인간의 혈장 모다피닐 농도 곡선을 나타낸다.

도 3은 300 mg 모다피닐의 단일 투여 이후에 인간의 혈장 모다피닐 농도 곡선을 나타낸다.

도 4는 100 mg 모다피닐의 단일 투여 이후에 인간의 혈장 모다피닐 농도 곡선을 나타낸다.

도 5는 ADHD 환자에서 340 mg 및 425 mg 용량의 모다피닐의 효능을 보여주는 임상 연구 결과를 나타내는 그래프이다.

발명의 상세한 설명

본원에 사용된 "약"은 명기한 수치의 ±10% 수치 범위를 나타낸다. 예를 들어, "약 20"은 20의 ±10%, 또는 18 내지 22를 포괄적으로 포함한다.

본원에 사용된 "모다피닐"은 모다피닐, 그의 라세미 혼합물, 개별적인 이성체 (예를 들어, 모다피닐의 (-) 이성체 또는 "R" 이성체), 산 부가염, 예를 들어 모다피닐의 대사 산, 벤즈히드릴술피닐아세트산, 및 그의 술폰형, 히드록실화형, 다형체, 유사체, 유도체, 그의 코게너 및 전구 약물을 나타낸다. 전구 약물은 대상의 신체 내에서 활성제 (모다피닐)로 전환되는 화합물로서 당해 기술 분야에 공지되어 있다.

본원에 사용된 "제약학상 허용되는"이란 용어는, 예를 들어 불허되는 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합당한 이익/위험 비율에 알맞은 기타 문제점 또는 합병증 없이 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 인간에게 투여하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 단위 용량을 나타낸다.

본원에 사용된 "제약 조성물"은 포유류, 예를 들어 인간을 치료하는데 사용하기 위한 모다피닐을 포함하는 약제를 의미한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 또한 (필수적인 것은 아니지만), 비독성인 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 "치료적 유효량"은, 본원에 기술된 질병 및 상태의 증상을 감소, 제거, 치료, 예방 또는 제어하는데 효과적인 양을 나타낸다.

이와 유사하게, "치료 방법"은 본원에 기술된 질병 및 상태를 감소, 제거, 치료, 예방 또는 제어하는 방법이다. 약리학적 약제의 효과는 큰 대상 집단 간에 변화할 것으로 이해된다.

본원에 사용된 "제약 단위 용량", "단위 용량" 또는 "단위 투여 형태"는 모다피닐, 또는 모다피닐을 포함하는 제약학상 허용되는 조성물을 포함하는 물리 화학적으로 안정한 단위 용량으로 유지되면서, 대상에게 투여될 수 있고 용이하게 취급 및 포장될 수 있는 단일 용량을 의미한다.

본원에 사용된 특정량의 제약학상 활성제로 "실질적으로 구성된"이란, 그 약제의 추가량이 없음을 의미한다. 기타 성분, 예를 들어 부형제 및(또는) 윤활제 등의 존재가 배제되지는 않는다. 추가적인 기타 제약학상 활성제의 존재도 배제되지 않는다.

본원에 사용된 "실질적으로"란, 큰 범위 또는 정도에 가까움을 의미한다.

1. 본 발명의 모다피닐의 양

하나의 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 모다피닐의 제약 조성물을 포함한다. 제약 조성물은 또한, 통상적으로 고체 단위 투여 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐인 하나 이상의 제약 단위 용량 (이하, "단위 용량"이라 함)의 모다피닐을 포함할 수 있다. 이하 설명하는 이유로 인해, 본 발명의 조성물은 약 250 내지 약 350 mg의 모다피닐, 또는 약 250 내지 약 450 mg의 모다피닐을 포함할 수 있다. 기타 실시태양에서, 조성물은 약 275 내지 약 325 mg의 모다피닐, 또는 약 325 내지 약 425 mg의 모다피닐을 포함할 수 있다. 다른 실시태양에서, 조성물은 약 255 mg의 모다피닐, 약 300 mg의 모다피닐, 약 340 mg의 모다피닐, 또는 약 425 mg의 모다피닐을 포함할 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 약 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345 또는 350 mg의 모다피닐, 또는 약 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 또는 450 mg의 모다피닐을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 단위 용량은 약 255, 300, 340 또는 425 mg의 모다피닐을 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 단위 용량은 355, 300, 340 또는 425 mg의 모다피닐을 포함할 수 있다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 약 250 내지 약 350 mg의 모다피닐, 또는 약 250 내지 약 450 mg의 모다피닐로 구성된다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 제약 조성물은 실질적으로 약 275 내지 325 mg의 모다피닐, 또는 약 325 내지 약 425 mg의 모다피닐로 구성된다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 약 255 mg의 모다피닐, 약 300 mg의 모다피닐, 약 340 mg의 모다피닐, 또는 약 425 mg의 모다피닐로 구성되고, 즉 대략 모다피닐을 함유하지 않지만 기타 성분, 예를 들어 부형제 또는 기타 활성제를 함유할 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 약 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345 또는 350 mg의 모다피닐, 또는 약 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 또는 450 mg의 모다피닐로 구성된다. 바람직하게는, 단위 용량은 실질적으로 약 255, 300, 340 또는 425 mg의 모다피닐로 구성된다. 가장 바람직하게는, 단위 용량은 실질적으로 255, 300, 340 또는 425 mg의 모다피닐로 구성된다.

본 발명의 제약 조성물은 또한 액체, 연질겔, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 복합체, 및 본원에 기술한 필요량의 모다피닐을 전달하는 방식으로 조제될 수 있는 고체 용액 형태일 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 또한 변형된 방출형, 예를 들어 이정 (bi-modal) 방출형 또는 서방형 (이에 한정되지는 않음)일 수 있다.

통상적인 모다피닐의 투여는 분리된 유효량의 모다피닐, 전형적으로는 단일의 100 mg 또는 200 mg 단위 용량을 포함한다. 임상 연구에서는 이러한 통상적인 단위 용량을 사용하여 ADHD를 치료하기 위해, 모다피닐이 100 mg 용량으로 투여된지 4-6시간 후 200 mg 용량으로 투여되거나, 별법으로 200 mg 용량으로 투여된지 4-6시간 후 100 mg 용량으로 투여되었다. 이러한 투여 요법은 "분할 투여 (split dose)"로 지칭되는데, ADHD를 치료하는데 특히 효과적이며 모다피닐의 혈액 농도가 바람직하지 못한 수준으로 되는 것을 예방하기 위해 필요한 것으로 생각된다.

도 4에 대략적으로 요악한 종래의 100 mg 연구로부터, 300 mg 용량은 바람직하지 못한 혈액 모다피닐 농도를 초래할 수 있기 때문에 300 mg 단일 투여에 의한 ADHD 치료시 불허되는 부작용이 야기될 수 있다는 것도 예측되었다. 따라서, 상기 기술한 바와 같은 방식으로 투여되는 100 mg 및 200 mg 용량의 모다피닐 분할 투여를 사용하면 특히 오후에 가장 유리한 결과가 나타날 것으로 예상되었다.

그러나 놀랍게도, 약 250 내지 약 350 mg의 모다피닐 또는 약 250 내지 약 450 mg, 특히 약 255, 300, 340 또는 425 mg의 모다피닐을 함유하는 모다피닐의 단일 단위 용량이 ADHD의 치료에 대해 유익한 신경학적 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 약 250 내지 약 350 mg 또는 약 250 내지 약 450 mg, 또는 약 275 내지 약 325 mg 또는 약 325 내지 약 425 또는 약 255, 300, 340 또는 425 mg의 모다피닐을 함유하는 단일 단위 용량은, 상기 기술한 분할 투여 요법에 따라 2가지의 용량을 투여할 경우 종래에 예측되었던 바람직하지 못한 부작용의 발생없이, 200 mg 용량 이후 100 mg 용량 또는 200 mg 용량, 또는 100 mg 용량 이후 200 mg 용량만큼 효과적일 수 있다.

또한 놀랍게도, 본 발명의 모다피닐 조성물은 주의력을 현저하게 개선시키고 ADHD 증상을 현저하게 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 주의력 및 ADHD 증상의 개선은 a) 100 mg의 모다피닐 이후 4-6시간 뒤 200 mg의 모다피닐, 및 b) 200 mg의 모다피닐 이후 4-6시간 뒤 100 mg의 모다피닐과 실질적으로 동일했으며, 그에 필적하는 시간 동안 지속되었다. 따라서, 본 발명의 단일 투여는 놀랍게도 상기 기술한 이중 투여 요법에 필적할 정도로 주의력 및 ADHD 증상을 개선시켰다.

도 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 모다피닐의 혈장 농도는 모다피닐을 투여한지 약 2시간 후에 감소하기 시작한다. 특히, 도 1 및 2는 상기, 및 도 1과 2의 간단한 설명에 기술한 요법에 따라 200 mg의 용량이 투여되기 전 (도 1) 또는 후 (도 2)에 100 mg의 용량이 투여된 경우, 모다피닐의 혈장 농도를 보여준다. 도 1 및 2는 또한, 모다피닐의 혈액 농도가 감소하기 시작한 후에 두번째 모다피닐 투여가 첫번째 투여에 의해 달성된 최대 혈액 농도를 초과할 수 있는 농도로 혈액 모다피닐 농도를 증가시킨다는 것을 보여주고 있다.

도 3은 본 발명에 따른 단일 용량, 즉 300 mg의 모다피닐을 투여한 후 모다피닐의 혈장 농도를 보여주고 있다. 도 3은 모다피닐의 혈액 농도가 상기 용량을 투여한지 약 2시간 후에 역시 감소하기 시작함을 보여주고 있다. 또한 도 3으로부터 놀랍게도, 100 mg 단위 용량 데이터의 외삽에 기초해 예측된 것보다 약 20-30% 낮은 혈중 모다피닐 농도에서 주의력이 개선되고 ADHD 증상이 개선된 것으로 밝혀졌으므로, 예측되는 바람직하지 못한 부작용의 발생을 피할 수 있을 것으로 예측되었다. 또한, 도 3에 나타낸 혈액 프로파일은 모다피닐에 의해 치료될 수 있고 본원에 기술된 특정 신경성 증상, 예를 들어 ADHD의 치료에 대해 바람직한 모다피닐 혈중 농도 프로파일을 제공했다. 따라서, 본 발명은 인간에 대한 경구 투여가 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 모다피닐 혈액 프로파일을 나타내도록 하는 단위 용량을 포함한다 .

도 5에 나타낸 바와 같이, ADHD의 현저하고 놀라운 개선은 340 mg 및 425 mg의 모다피닐의 단일 투여로도 얻어졌다.

따라서, 본 발명의 조성물 및 단위 용량은 100 mg 및 200 mg의 모다피닐을 함유하는 통상적인 단위 용량에 비해 모다피닐을 필요로 하는 대상에게 유용할 수 있다. 구체적으로, 본 발명은 대상에게 필요한 투여 사이의 시간을 증가시킬 수 있고(있거나), 소정의 시간 주기에 걸쳐 (예를 들어, 24시간 주기 내에 또는 하루마다) 대상에게 필요할 수 있는 모다피닐의 총 투여 횟수를 감소시킬 수 있다 (즉, 분할 투여 요법에 대한 필요성을 줄일 수 있다).

2. 본 발명의 모다피닐 조성물

상기 기술한 바와 같이, 본 발명은 약 250 내지 약 350 mg의 모다피닐, 또는 약 250 내지 약 450 mg의 모다피닐을 함유하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 약 275 내지 약 325 mg의 모다피닐, 약 325 내지 약 425 mg의 모다피닐, 또는 약 255, 300, 340 또는 425 mg의 모다피닐을 함유하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물은 단위 용량의 모다피닐일 수 있고, 본 발명의 바람직한 실시태양에서는 250 내지 350 mg의 모다피닐, 250 내지 450 mg의 모다피닐, 275 내지 325 mg의 모다피닐, 325 내지 425 mg의 모다피닐, 255 mg의 모다피닐, 300 mg의 모다피닐, 340 mg의 모다피닐 또는 425 mg의 모다피닐을 포함하는 정제 또는 캡슐형의 단위 용량 모다피닐일 수 있다.

일부 실시태양에서, 본 발명의 단위 용량은 통상적인 100 mg 및 200 mg의 단위 용량 모다피닐에 비해 모다피닐과 기타 제약 조성물 성분 (예를 들어, 윤활제 및 충전제)의 상대적인 비율을 유지하도록 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 실시태양은 일반적으로, 통상적인 100 mg 및 200 mg 단위 용량보다 크다 (크기 및(또는) 부피에 있어서). 본 발명의 이러한 단위 용량은 또한 하나 이상의 마그네슘 실리케이트 또는 탈크와 함께, 또는 하나 이상의 마그네슘 실리케이트 또는 탈크없이 제조될 수 있다.

본 발명의 기타 실시태양에서, 단위 용량 중 모다피닐의 비율은 통상적인 100 mg 및 200 mg의 모다피닐 단위 용량에서의 모다피닐 비율보다 현저히 높을 수 있다. 기타 성분의 중량%를 감소시킴과 동시에 모다피닐의 중량%를 증가시키면, 여전히 동일한 양의 모다피닐, 즉 250 mg 내지 450 mg의 모다피닐을 대상에게 투여하면서도 보다 작은 (크기 및(또는) 부피에 있어서) 단위 용량의 제조가 용이하게 된다. 본 발명의 이러한 단위 용량은 또한 하나 이상의 마그네슘 실리케이트 또는 탈크와 함께, 또는 하나 이상의 마그네슘 실리케이트 또는 탈크없이 제조될 수 있다.

일반적인 실시태양은 희석제, 붕해제, 결합제 및 윤활제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 하나 이상의 제약학상 허용되는 부형제를 갖는 모다피닐 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 부형제는 국민 의약품집 (National Formulary, "NF") 또는 미국 약전 ("USP")의 기준을 만족한다. 특정 실시태양에서, 하나 이상의 희석제, 붕해제, 결합제 및 윤활제를 갖는 모다피닐로 구성된 조성물이 제공된다.

특정의 바람직한 실시태양에서, 조성물은 모다피닐; 전분, 락토오스 일수화물 또는 미세결정성 셀룰로오스로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 희석제; 전젤라틴화 전분 또는 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 붕해제; 결합제; 및 윤활제를 포함한다. 기타 바람직한 실시태양에서, 결합제는 폴리비닐 피롤리돈이고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 특정의 보다 바람직한 실시태양에서, 희석제는 패스트플로 (FastFlo)

#316이며, 제2 희석제는 아비셀 (Avicel)

PH 102이고; 붕해제는 전분 1500

이며, 제2 붕해제는 악-디-솔 (Ac-Di-Sol)

이고; 결합제는 포비돈 K-29/32이다. 기타 바람직한 실시태양에서, 희석제는 락토오스 일수화물, NF이고; 붕해제는 크로스카르멜로오스 소듐, NF 또는 악-디-솔

이고; 결합제는 포비돈 K90 D, USP이다. 기타 실시태양에서는, 단위 용량에 하나 이상의 미세결정성 셀룰로오스 및 전젤라틴화 전분이 없을 수 있다.

특정의 보다 바람직한 실시태양에서, 락토오스 일수화물은 패스트플로

#316이고; 미세결정성 셀룰로오스는 아비셀

PH 102이며; 전젤라틴화 전분은 전분 1500

이고, 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스는 악-디-솔

이며, 폴리비닐 피롤리돈은 포비돈 K-29/32이다.

하나의 실시태양에서, 모다피닐은 중량에 기초하여 조성물의 상당한 비율을 차지한다. 기타 실시태양에서, 패스트플로

#316은 약 28.7%일 수 있고, 아비셀

PH 102는 약 10.4%일 수 있으며, 전분 1500

은 약 10.9%일 수 있고, 악-디-솔

은 약 4.0%일 수 있고, 포비돈 K-29/32는 약 5.2%일 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트는 약 0.8%일 수 있다.

일부 실시태양에서, 단위 용량에 존재하는 모다피닐의 총량은 총 단위 용량 중량의 약 45% 내지 약 90%일 수 있다. 바람직하게는, 단위 용량에 존재하는 모다피닐의 총량은 총 단위 용량 중량의 약 60% 내지 80%, 85% 내지 90%, 바람직하게는 70% 내지 90%, 70% 내지 75%, 가장 바람직하게는 70% 내지 80%일 수 있다.

기타 실시태양에서, 모다피닐은 중량에 기초하여 조성물의 약 80-90%를 구성한다. 조성물은 또한 희석제, 예를 들어 락토오스 일수화물을 바람직하게는 중량에 기초하여 조성물의 약 3-15%로; 붕해제, 예를 들어 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스를 바람직하게는 중량에 기초하여 조성물의 약 2-10%로; 결합제, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈을 바람직하게는 중량에 기초하여 조성물의 약 2-10%로; 그리고 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 바람직하게는 중량에 기초하여 조성물의 약 0.2-2.0%로 포함할 수 있다. 특정의 보다 바람직한 실시태양에서, 희석제는 락토오스 일수화물, NF이고, 붕해제는 크로스카르멜로오스 소듐, NF이며, 결합제는 포비돈 K90D, USP이고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, NF이다.

하나의 실시태양에서, 모다피닐은 중량에 기초하여 조성물의 약 70%를 차지한다. 조성물에서 락토오스 일수화물, NF는 약 20%, 크로스카르멜로오스 소듐, NF는 약 4%, 포비돈, USP는 약 5.2%이고, 마그네슘 스테아레이트, NF는 약 0.8%이다.

하나의 실시태양에서, 모다피닐은 중량에 기초하여 조성물의 약 75%를 차지한다. 조성물에서 락토오스 일수화물, NF는 약 15%, 크로스카르멜로오스 소듐, NF는 약 4%, 포비돈, USP는 약 5.2%이고, 마그네슘 스테아레이트, NF는 약 0.8%이다.

다른 실시태양에서, 모다피닐은 중량에 기초하여 본 발명의 조성물에 약 80%로, 락토오스 일수화물, NF는 약 10%로, 크로스카르멜로오스 소듐, NF는 약 4%로, 포비돈 K90 D, USP는 약 5.2%로, 그리고 마그네슘 스테아레이트, NF는 약 0.8%로 포함된다. 추가의 실시태양에서 마그네슘 스테아레이트, NF는 약 1%이다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 중량에 기초하여 조성물의 약 90%인 모다피닐을 포함하고, 락토오스 일수화물, NF는 약 3.5%, 크로스카르멜로오스 소듐, NF는 약 3%, 포비돈 K90 D, USP는 약 3%이고, 마그네슘 스테아레이트, NF는 약 1%이다.

정제와 같이 모다피닐이 단위 용량으로 포함된 실시태양에서, 정제는 375 mg의 정제 중에 300 mg의 모다피닐을 포함할 수 있다 (총 정제 중량의 약 80%가 모다피닐임). 기타 실시태양에서, 정제는 336 mg의 정제 중에 300 mg의 모다피닐을 포함할 수 있다 (정제 중량의 약 90%가 모다피닐임). 약 250 내지 450 mg의 모다피닐을 함유하는 정제에 대해서도 비슷하게 계산될 수 있다.

이와 유사하게, 캡슐은 375 mg의 캡슐 중에 300 mg의 모다피닐을 함유할 수 있다. 캡슐은 또한, 336 mg의 캡슐 중에 300 mg의 모다피닐을 함유할 수 있다. 약 250 내지 450 mg의 모다피닐을 함유하는 캡슐에 대해서도 비슷하게 계산될 수 있다.

약 250 내지 450 mg의 모다피닐을 포함하는 본 발명의 보다 큰, 그리고 보다 작은 (보다 높은 중량%의 모다피닐) 크기 단위 용량은 모두 상기 기술한 바와 같이 통상적인 단위 용량에 비해 장점, 예를 들어 ADHD 치료의 향상 및 대상이 하루에 필요로 하는 모다피닐의 총 투여 횟수의 감소를 나타낼 수 있으므로, 환자의 순응도를 향상시킨다. 그러나, 보다 높은 중량 백분율의 모다피닐을 함유하는 단위 용량은 또한, 이하 기술하는 바와 같은 추가의 장점들을 나타낼 수 있다.

첫째, 본 발명의 단위 용량, 특히 정제와 같은 고체 단위 투여 형태는 대상이 삼키기가 보다 용이하기 때문에 환자의 순응도가 증가될 수 있다. 또한, 본 발명의 단위 용량 중 일부는 보다 높은 중량 백분율의 모다피닐을 함유할 수 있으므로 250 내지 450 mg의 모다피닐을 함유하는 통상적으로 제조된 단위 용량보다 작은 전체 크기 및(또는) 부피를 가질 수 있기 때문에, 소아 대상자들에 대한 모다피닐 투여를 용이하게 할 수 있다.

모다피닐이 고체 형태로 투여되는 경우, 모다피닐의 입자 크기는 바람직하게는 약 95% 이상의 입자가 약 200 ㎛ 미만의 직경을 갖도록 하는 크기이다. 미국 RE 37,516호를 참조하고, 그 내용은 본원에 완전히 기술된 것처럼 참고자료로 삽입된다.

본 발명에 따라, 모다피닐은 액체 형태로 제제화되어 다양한 방식, 예를 들어 스푼으로, 음식이나 음료와 혼합되어, 캡슐 등으로 투여될 수도 있다. 액체 단위 용량의 모다피닐은 미국 RE 37,516에 기술되어 있으며, 기타 다른 제형은 미국특허 공개 제02-0099097호 및 02-0098240호, 및 PCT 공개 제02/056915호에 기술되어 있고, 그 내용은 본원에 완전히 기술된 것처럼 참고자료로 삽입된다.

실시예 1

ADHD에 대한 모다피닐의 영향을 결정하기 위해 일군의 어린이들 248명을 연구했다 (평균 연령: 9세, 평균 체중: 35.5 kg).

1주의 약효세척기 (washout period) 후에, 중등도 내지 중증의 ADHD인 어린이들을 분할된 아침/정오 용량으로 100/200 mg, 200/100 mg, 단일의 300 mg 용량, 및 200/200 mg (총 400 mg)의 위약 또는 모다피닐로 4주 동안 치료했다. 체중이 30 kg 이상인 어린이들만을 포함시킨 200/200 mg 용량군을 제외하고는, 무작위화로 어린이들을 체중을 기준으로 균등 분포시켰다. 주요한 효과는 교사가 측정하는 ADHD 평가 척도-IV (ADHD Rating Scale-IV)로 측정했다.

그 결과, 200/100 mg 및 300 mg 1일 1회 투여에 대한 1차 평가 결과에서 모다피닐이 ADHD 증상을 현저하게 개선시킨 것으로 나타났다. 또한, 연구 결과 모다피닐은 안전하고 일반적으로 잘 적응되는 (well-tolerated) 것으로 나타났지만, 400 mg의 모다피닐은 기타 용량보다 높은 부작용 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다.

실시예 2

2주 투여 기간 (1주의 적정 및 항정 상태에서의 1주) 후, 340-mg 및 425-mg 고정 용량의 안전성 및 효과를 평가했다. < 30 kg인 어린이에게 340-mg 용량을 투여했고, ≥ 30 kg의 어린이에게 425-mg 용량을 투여했다.

이 연구에 참여한 24명의 어린이들은 주로 남자아이였고 (17M:7F) 주로 백인이었다 (13W:9B:2기타). 평균 연령 (9.0세), 체중 (32.9 kg) 및 신장 (133.7 cm) 은 종래 어린이에 대한 ADHD 실험에서 관찰된 것과 유사했다. < 30 kg인 어린이와 ≥ 30 kg인 어린이를 거의 동일하게 나누었다. 기준선에서 평균적인 주의력 결핍 과잉활동 장애 평가 척도 (Attention Deficit Hyperactivity Disorder Rating Scale, ADHD-RS) 총 점수는 46.3이었다.

1일 당 단일 용량인 340 mg 또는 425 mg의 모다피닐로의 2주 치료 후 기준선 ADHD-RS 총 점수 (46.3)는 현저하게 감소하여, 기준선으로부터 약 70% 개선되었음을 보여주고 있다. 이 데이터는 도 5에 나타냈다.

실시예 3

제제

부형제	255 mg 정제 당 양 (mg)	340 mg 정제 당 양 (mg)	425 mg 정제 당 양 (mg)
모다피닐 약물 성분	255.0	340.0	425.0
락토오스, NF	51.0	68.0	85.0
포비돈 USP	17.7	23.6	29.5
크로스카르멜로오스 소듐, NF	13.5	18.0	22.5
정제수, USP	적당량	적당량	적당량
마그네슘 스테아레이트, NF	2.7	3.6	4.5
총 정제 중량	339.9	453.2	566.5

본 발명은 상당히 상세하게 기술했지만, 당업자들은 본 발명의 실시태양 및 바람직한 실시태양에 다수의 변화 및 변형을 가할 수 있고 그러한 변화 및 변형들은 본 발명의 영역에 속함을 알 것이다. 또한, 본원에 언급된 각각의 참고문헌들은 참고자료로 삽입된다.

Claims (46)

1. 250 내지 450 mg의 모다피닐을 포함하고, 정제 중량의 70 내지 90 중량%가 모다피닐인, 소아(pediatric subject)에 있어서 ADHD 치료를 위한 정제.
2. 제1항에 있어서, 250 내지 350 mg의 모다피닐을 포함하는 정제.
3. 제1항에 있어서, 275 내지 325 mg의 모다피닐을 포함하는 정제.
4. 제1항에 있어서, 325 내지 450 mg의 모다피닐을 포함하는 정제.
5. 삭제
6. 삭제
7. 제1항에 있어서, 255 mg의 모다피닐을 포함하는 정제.
8. 제1항에 있어서, 300 mg의 모다피닐을 포함하는 정제.
9. 제1항에 있어서, 340 mg의 모다피닐을 포함하는 정제.
10. 제1항에 있어서, 425 mg의 모다피닐을 포함하는 정제.
11. 삭제
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14. 삭제
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16. 삭제
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20. 제1항에 있어서, 정제 중의 모다피닐의 양이 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345 및 350 mg의 모다피닐로 구성되는 군으로부터 선택된 것인 정제.
21. 제1항에 있어서, 정제 중의 모다피닐의 양이 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 및 450 mg의 모다피닐로 구성되는 군으로부터 선택된 것인 정제.
22. 제1항에 있어서, 정제 중의 모다피닐의 양이 255, 300, 340 및 425 mg의 모다피닐로 구성되는 군으로부터 선택된 것인 정제.
23. 제1항에 있어서, 총 정제 중량의 70 내지 75%가 모다피닐인 정제.
24. 제1항에 있어서, 총 정제 중량의 80%가 모다피닐인 정제.
25. 제1항에 있어서, 450 mg의 모다피닐을 포함하는 정제.
26. 제1항에 있어서, 마그네슘 실리케이트 또는 탈크가 없는 정제.
27. 제26항에 있어서, 전분, 락토오스 일수화물 또는 미세결정성 셀룰로오스로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 희석제; 전젤라틴화 전분 또는 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 붕해제; 결합제; 및 윤활제를 포함하는 정제.
28. 제27항에 있어서, 상기 결합제가 폴리비닐 피롤리돈이고, 상기 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 정제.
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30. 제26항에 있어서, 정제 중량의 90%가 모다피닐인 정제.
31. 제26항에 있어서, 정제 중량의 80%가 모다피닐인 정제.
32. 제1항 내지 제4항, 제7항 내지 제10항, 제20항 내지 제28항, 제30항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 모다피닐이 R-(-)2-[(디페닐메틸)술피닐]아세트아미드인 정제.
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